UA72246C2 - 15-ЧЛЕННІ 8а- ТА 9а-ЛАКТАМИ З КЛАСУ 6-О-МЕТИЛЕРИТРОМІЦИНУ А, СПОСІБ ЇХ ОДЕРЖАННЯ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ ТА СПОСІБ ЛІКУВАННЯ БАКТЕРІАЛЬНИХ ІНФЕКЦІЙ - Google Patents
15-ЧЛЕННІ 8а- ТА 9а-ЛАКТАМИ З КЛАСУ 6-О-МЕТИЛЕРИТРОМІЦИНУ А, СПОСІБ ЇХ ОДЕРЖАННЯ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ ТА СПОСІБ ЛІКУВАННЯ БАКТЕРІАЛЬНИХ ІНФЕКЦІЙ Download PDFInfo
- Publication number
- UA72246C2 UA72246C2 UA2001117855A UA2001117855A UA72246C2 UA 72246 C2 UA72246 C2 UA 72246C2 UA 2001117855 A UA2001117855 A UA 2001117855A UA 2001117855 A UA2001117855 A UA 2001117855A UA 72246 C2 UA72246 C2 UA 72246C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- group
- formula
- alkyl
- chg
- differs
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 title claims description 4
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 title claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 7
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 108
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 108
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 86
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 80
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 79
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 64
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 50
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 47
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 47
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 20
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N Ethylene carbonate Chemical compound O=C1OCCO1 KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 8
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 8
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 8
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 8
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 5
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N pyridine;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound C1=CC=NC=C1.OC(=O)C(F)(F)F NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- -1 p-toluenesulfonyl Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 2
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- DKVBOUDTNWVDEP-NJCHZNEYSA-N teicoplanin aglycone Chemical group N([C@H](C(N[C@@H](C1=CC(O)=CC(O)=C1C=1C(O)=CC=C2C=1)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)OC=1C=C3C=C(C=1O)OC1=CC=C(C=C1Cl)C[C@H](C(=O)N1)NC([C@H](N)C=4C=C(O5)C(O)=CC=4)=O)C(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3NC(=O)[C@@H]1C1=CC5=CC(O)=C1 DKVBOUDTNWVDEP-NJCHZNEYSA-N 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims 19
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 12
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims 3
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 2
- CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N ethenone Chemical compound C=C=O CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 abstract description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 9
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 9
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 6
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- YBADLXQNJCMBKR-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 YBADLXQNJCMBKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 3
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 3
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000003835 ketolide antibiotic agent Substances 0.000 description 3
- 238000006140 methanolysis reaction Methods 0.000 description 3
- NRPFNQUDKRYCNX-UHFFFAOYSA-N 4-methoxyphenylacetic acid Chemical compound COC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 NRPFNQUDKRYCNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- 229930006677 Erythromycin A Natural products 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- GWZLAOIJICWIRB-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;n-ethylethanamine;hexane Chemical compound CCNCC.CCCCCC.CCOC(C)=O GWZLAOIJICWIRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 125000003638 stannyl group Chemical group [H][Sn]([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- MWBJRTBANFUBOX-SQYJNGITSA-N (3r,4s,5s,6r,7r,9r,10e,11s,12r,13s,14r)-6-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-14-ethyl-12,13-dihydroxy-10-hydroxyimino-4-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-7-methoxy-3,5,7,9,11,13-hexamethyl-oxacyclot Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=N/O)/[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MWBJRTBANFUBOX-SQYJNGITSA-N 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOMFXATYAINJML-UHFFFAOYSA-N 2-Acetylthiazole Chemical group CC(=O)C1=NC=CS1 MOMFXATYAINJML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHVUVJYEERGYNU-UHFFFAOYSA-N 4',8-Di-Me ether-5,7,8-Trihydroxy-3-(4-hydroxybenzyl)-4-chromanone Natural products COC1(C)CC(O)OC(C)C1O YHVUVJYEERGYNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDPKJZJVTHSESZ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorophenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(Cl)C=C1 CDPKJZJVTHSESZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 238000006237 Beckmann rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- ZOYWWAGVGBSJDL-UHFFFAOYSA-N D-desosamine Natural products CC1CC(N(C)C)C(O)C(O)O1 ZOYWWAGVGBSJDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062717 Increased upper airway secretion Diseases 0.000 description 1
- 108010015795 Streptogramin B Proteins 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- AJSDVNKVGFVAQU-BIIVOSGPSA-N cladinose Chemical compound O=CC[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O AJSDVNKVGFVAQU-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- VTJCSBJRQLZNHE-CSMHCCOUSA-N desosamine Chemical compound C[C@@H](O)C[C@H](N(C)C)[C@@H](O)C=O VTJCSBJRQLZNHE-CSMHCCOUSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N methyl pentane Natural products CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006146 oximation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000021962 pH elevation Effects 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 208000026435 phlegm Diseases 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000012716 precipitator Substances 0.000 description 1
- YGXCETJZBDTKRY-DZCVGBHJSA-N pristinamycin IA Chemical compound N([C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(=CC=2)N(C)C)C(=O)N2CCC(=O)C[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@@H]1C)C=1C=CC=CC=1)=O)CC)C(=O)C1=NC=CC=C1O YGXCETJZBDTKRY-DZCVGBHJSA-N 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006485 reductive methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Цей винахід стосується нових 15-членних 8а- і 9а-лактамів з класу 6-О-метил-еритроміцину А загальної формули (І) (І), їх фармацевтично прийнятних адитивних солей з органічними або неорганічними кислотами та їх гідратів, де А являє собою групу NH, і В, водночас, означає групу С=O, або А являє собою групу С=O, і В, водночас, означає групу NH, R1 являє собою групу ОН, L-кладинозильну групу формули (II) (ІІ), або R1 являє собою групу формули (III), , (ІІІ) де Υ являє собою водень, С1-С6 алкіл, С1-С6 алкільну групу з, принаймні, одним наявним атомом О, N чи S, або Y являє собою (СН2)n-Ar, де (СН2)n являє собою алкіл, та n являє собою 1-10, з або без наявних атомів О, N або S, і Ar являє собою 5-10-членне моноциклічне або біциклічне ароматичне кільце, що містить 0-3 атомів О, N чи S, що є незаміщеним або заміщеним 1-3 групами, які являють собою галоген, ОН, ОМе, NO2, NH2, аміно-С1-С3 алкіл, аміно-С1-С3 діалкіл, CN, SO2NH2, С1-С3 алкіл, або R1 разом з R2 означає оксогрупу, R2 являє собою водень або разом з R1 означає оксогрупу, R3 являє собою водень або С1-С4 алканоїльну групу, R4 являє собою водень або разом з R5 означає оксогрупу, R5 являє собою ОН, NH2, аміно-С1-С3 алкіл або аміно-С1-С3 діалкіл, O(СН2)nAr або S(СН2)nAr, де (СН2)n та Ar мають зазначені вище значення, або разом з R4 означає оксогрупу, за умови, що коли R5 означає ОН, R1 не являє собою L-кладинозильну групу формули (II), R6 являє собою водень, С1-С6 алкіл, С1-С6 алкільну групу з, принаймні, одним наявним атомом О, N чи S, або (СН2)n-Ar-групу, де (СН2)n та Ar мають наведені вище значення, за умови, що коли R6 означає Н, R1 не являє собою L-кладинозильну групу формули (II), або R5 та R6 разом з проміжними атомами утворюють додаткове кільце формули (IV) , (IVa) , (IVb) де Ζ являє собою CH2, С=O, C(NH), SO, SO2, CH2CO, COCH2, CH2CH2CO, COCH2CH2 або CH2CH2, та X являє собою водень, С1-С3 алкіл, NH2, аміно-С1-С3 алкіл або аміно-С1-С3 діалкіл, або (СН2)n-Ar-групу, де (СН2)n та Ar мають наведені вище значення, проміжних сполук для їх одержання, способу їх одержання, фармацевтичних композицій та способу лікування бактеріальних інфекцій.
Description
Цей винахід стосується нових 15-членних 8а- і да-лактамів з класу макролідних антибіотиків 6-О-метил- еритроміцину А, проміжних сполук для їх одержання, способу їх одержання, їх фармацевтично прийнятних адитивних солей з неорганічними та органічними кислотами, їх гідратів, способу приготування фармацевтичних композицій, а також застосування фармацевтичних . композицій у лікуванні бактеріальних інфекцій.
Еритроміцин А є макролідним антибіотиком, структура якого характеризується наявністю 14-членного лактонового кільця з С-9 кетоном і двома цукрами: І -кладинозою та О-дезозаміном, глікозидно зв'язаними в С-
З та С-5 положеннях з агліконовою частиною молекули (Месиіге: Апіїбіої. СпетоїпПпег., 1952, 2:281).
Шляхом оксимування С-9 кетону солянокислим гідроксиламіном, перегрупування Бекмана одержаного 9(Е)-оксиму і відновлення отриманого 6,9-іміно ефіру одержують 9-деоксо-9а-аза-За-гомоеритроміцин А - перший напівсинтетичний макролідний антибіотик, що має 15-ч-ленне азалактонове кільце (Кобгепеї Г. еї аї., 4,328,334; 5/1982). Шляхом відновлювального метилування 9а-аміно групи синтезували азитроміцин - прототип нового класу З9а-азалідних антибіотиків (Коргепе! Г. еї аі. ВЕ 892 357; 71982), Окрім широкого спектру протимікробної дії, що включає також грам-негативні бактерії, азитроміцин також відрізняється довгим періодом біологічного напівперетворення, спеціальним механізмом транспортування до місця застосування та коротким строком терапії. Азитроміцин легко проникає і накопичується всередині фагоцитних клітин людини, що веде до покращеної дії на внутрішньоклітинні патогенні мікроорганізми класів І едіопейа, Спіатідіа та
Неїісобасіег.
Крім того, відомо, що шляхом О-метилування С-6 гідроксильної групи одержують кларитроміцин (6-0- метил-еритроміцин А) (Могітоїо 5. еї аїЇ., 9. Апііріоїс5, 1984, 37, 187). Порівняно з еритроміцином А кларитроміцин є значно більш стабільним в кислотному середовищі та демонструє кращу іп міо дію проти штамів грам-позитивних бактерій (Кігві Н. А. еї а!., Апіітісгоріа! Адепі5 апа Спетоїег., 1989, 1419).
Недавні дослідження 14-членних макролідів привели до відкриття нового типу макролідних антибіотиків - кетолідів - структура яких відрізняється наявністю 3-кето групи замість нейтральної цукрової І-кладинози (Адошгідаз С. еї аІ., ЕР596802А1, 5/1994; І е Майтгеї О., ЕК2697524А1, 5/94). Кетоліди демонструють значно кращу іп міо дію проти МІ5 (макролід, лінкосамід та стрептограмін В) індукованих-стійких організмів (Чат/іап
С, Апіїтісгор. Адепі5 Спетоїпег., 1997, 41, 485).
Також було описано, що шляхом перегрупування Бекмана 9(Е)- і 9(2)-оксимів 6-О-метил-еритроміцину А, гідролізу кладинози одержаних 8а- і ОУа-лактамів, захисту 2'-гідроксильної групи дезозаміну, реакції ацилування, окислення 3З-гідроксильної групи та знаття захисту одержують 15-членні ва- та За-кетоліди з класу 6-О-метил-еритроміцину А (І агагеу»кі Г. еї аІ., РСТ/НКУ9/00004, 4/99).
Відповідно до відомого нам та вивченого рівня техніки, 15-членні 8ва- та Зда-лактами з класу 6-О-метил- еритроміцину А, які становлять предмет цього винаходу, їх фармацевтично прийнятні адитивні солі з органічними або неорганічними кислотами, їх гідрати, способи і проміжні речовини для їх одержання та способи їх одержання, а також застосування в якості фармацевтичних препаратів досі не описувались.
Об'єктом цього винаходу є приготування 11,12-заміщених похідних в8а- та За-лактамів 6-О-метил-еритроміцину
А та їх 3-гідрокси та 3-кето похідних. Ще одним об'єктом цього винаходу є 3-ацил похідні да- та За-лактамів 6-
О-метил-еритроміцину А та 3-ацил-похідні 11,12-заміщених 8а- та За-лактамів 6-О-метил-еритроміцину А. Нові 15-членні ва- та За-лактами відповідно до цього винаходу є потенційними антибіотиками для лікування грам- позитивних і грам-негативних стійких до впливів штамів.
Опис технічного завдання з прикладами
Нові 15-членні ва- та За-лактами з класу 6-О-метил-еритроміцину А загальної формули (І)
А-В, но чо ве Не, ри з в Ко осн во м Б Ж, Во 3
Мо - нс, у Си сні о во о тонз сну (с пед сна ' Ф їх фармацевтично прийнятні адитивні солі з органічними або неорганічними кислотами та : їх гідрати, де
А являє собою групу МН, і В, водночас, означає групу СО, або
А являє собою групу СО, і В, водночас, означає групу МН, ЕЕ! являє собою групу ОН, І-кладинозильну групу формули (ІІ) че, бо Ок,» СНз д іх он нас оснз ав або ЕК! являє собою групу формули (І), -00-х
Ії о а де
М являє собою водень, С1і-Свалкіл, Сі-Свалкільну групу з, принаймні, одним наявним атомом 0, М чи 5, або У являє собою (СНг)п-Аг, де (СНг)п являє собою алкіл, та п являє собою 1-10, з або без наявних атомів 0,
М або 5, і Аг являє собою 5-10-членне моноциклічне або біциклічне ароматичне кільце, що містить 0-3 атомів
О, М чи 5, що є незаміщеним або заміщеним 1-3 групами, які являють собою галоген, ОН, ОМе, МО», МНе, аміно-С1-Сз алкіл, аміно-С1-Сз діалкіл, СМ, 5О2МН», Сі-Сзалкіл, або
В! разом з В2 означає кетон,
В2 являє собою водень або разом з Е! означає кетон,
ВЗ являє собою водень або С1і-Сзалканоїльну групу,
В" являє собою водень або разом з ЕР? означає кетон,
В? являє собою ОН, МН», аміно-С:і-Сзалкіл або аміно- Сі-Сздіалкіл, О(СНг)пАг або 5(СНг) Аг, де (СНг)п та
Аг мають зазначені вище значення, або разом з Р" означає кетон,
А? являє собою водень, Сі1-Свалкіл, Сі-Свалкільну групу з, принаймні, одним наявним атомом 0, М чи 5, або (СНг)п-Аг групу, де (СН2г)п та Аг мають наведені вище значення, або
В та 5 разом з проміжними атомами утворюють додаткове кільце формули (ІМ)
Х
! : 7 / . 7 х хо
СН СН» (Ма) (У де 27 являє собою СНго, С-О, С(МН), 50, 50», СН2СО, СОСНг:, СНоСНоСО, СОСНоСН» або СНоСНнН;», та
Х являє собою водень, Сі-Сзалкіл, МН», аміно-С1-Сзалкіл: або аміно-С1-Сздіалкіл, або (СНг)п-Аг групу, де (СНг)пта
Аг мають наведені вище значення, одержують у такий спосіб:
Етап 1:
Перший етап винаходу включає реакцію 6-О-метил-9а-аза-Зха-гомоеритроміцину А або 6-О-метил-8а-аза- в8а-гомоеритроміцину А, одержаних відповідно до РСТ/НК99/00004, 4/99, з етиленкар-бонатом у присутності неорганічних чи органічних основ, більш прийнятно, карбонату калію, у реакційно-інертному розчиннику, більш прийнятно, в етилацетаті, з одержанням відповідних 11,12-циклічних карбонатів загальної формули (І), де А являє собою МН, та В одночасно являє собою С-О групу, або А являє собою С-О групу та В одночасно являє собою МН групу, ВЕ! являє собою І -кладинозильну групу формули (ІІ) та 2, ВЗ і В" є, відповідно, однаковими і означають водень, РЕ? та ЕЗУ разом з проміжними атомами утворюють додаткове кільце формули (МБ), де 7 являє собою С-О групу.
Етап 2: 11,12-циклічні карбонати, одержані на Етапі 1, піддають гідролізу з сильними кислотами, більш прийнятно, 3 0,25-1,5 М соляною кислотою, у суміші води та нижчих спиртів, більш прийнятно, метанолу, етанолу або ізопропанолу, протягом 10-30 годин при кімнатній температурі, одержуючи З-декладинозильні похідні загальної формули (І), де А являє собою МН групу, та В одночасно являє собою С: групу, або А являє собою
СО групу та В одночасно являє собою МН групу, В' являє собою ОН групу, Б2, ВЗ та РЕ" є, відповідно, однаковими та означають водень, і КЗ та КЗ разом з проміжними атомами утворюють додаткове кільце формули (ІМБ), де 2 являє собою СО групу.
Етап 3:
З-Декладинозильні похідні з Етапу 2 піддають вибірковому ацилуванню гідроксильної групи у 2'-положенні.
Ацилування здійснюють з хлоридами або ангідридами карбонових кислот з аж до 4 атомами вуглецю, більш прийнятно, з ангідридом оцтової кислоти, у присутності неорганічних чи органічних основ, у реакційно- інертному розчиннику при температурі від 0-30"С, одержуючи 2"-О-ацильні похідні загальної формули (І), де А являє собою МН групу, та В одночасно являє собою С-О групу, або А являє собою С-О групу, та В одночасно являє собою МН групу, В! являє собою ОН групу, В: та РЕ" є, відповідно, однаковими та означають водень, КЗ являє собою ацетил, та ЕЗ і РУ разом з проміжними атомами утворюють додаткове кільце формули (ІМБ), де 7 являє собою С-О групу.
Як підхожі основи використовують водень-карбонат натрію, карбонат натрію, карбонат калію, триетиламін, піридин, трибути-ламін, більш прийнятно - водень-карбонат натрію. В якості підхожого інертного розчинника використовують метиленхлорид, дихлоретан, ацетон, піридин, етилацетат, тетрагідрофуран, більш прийнятно - метиленхлорид.
Етап 4: 2-Ацетильні похідні з Етапу З необов'язково піддають реакції з змішаними ангідридами карбонових кислот формули У-СОО-К", де ї являє собою водень, Сі-Свалкіл, Сі-Свалкільну групу з, принаймні, одним наявним атомом 0, М чи 5, або МУ являє собою (СНг)п-Аг, де (СНг)п являє собою алкіл, та п є 1-10, без або з наявними атомами 0, М чи 5, та Аг являє собою 5-10-членне моноциклічне або біциклічне ароматичне кільце, що містить 0-3 атоми О, М чи 5, що є незаміщеним або заміщеним 1-3 групами, які являють собою галоген, ОН, ОМе, МО»,
МН», аміно-Сі-Сзалкіл або аміно-Сі-Сздіалкіл, СМ, 5О2МНг, Сі-Сзалкіл, і ЕЕ є групою, яка зазвичай використовується для одержання змішаних ангідридів, така як півалоїл, л-толуолсульфоніл, ізобутокси- карбоніл, етоксикарбоніл або ізопропоксикарбонільна група, у присутності неорганічних чи органічних основ, у реакційно- інертному розчиннику, більш прийнятно, в метиленхлориді, при температурі від 0-30"С протягом 3-
100 годин, одержуючи З-ацильні похідні загальної формули (І), де Е" являє собою групу формули (ІІ), де У має наведені вище значення, А являє собою МН групу, та В одночасно являє собою С-О групу, або А являє собою С-О групу, та В одночасно являє собою МН групу, Б? і В" є, відповідно, однаковими та означають водень, РЕЗ являє собою ацетил, та Р? і РУ разом з проміжними атомами утворюють додаткове кільце формули (ІМБ), де 27 являє собою СО групу, які далі піддають зняттю захисту нижчими спиртами, більш прийнятно, в метанолі, при температурі від кімнатної до температури флегми розчинника, одержуючи сполуку загальної формули (І), де ЕЗ являє собою водень, та решта замісників мають наведені вище значення.
Етап 5: 2'-Ацетильні похідні з Етапу З необов'язково піддають окисленню гідроксильної групи в С-3 положенні агліконового кільця відповідно до модифікованого способу Моффата-Пфіцнера з М,М-диметиламінопропіл- етил-карбодіїмідом у присутності диметил-сульфоксиду та піридиній трифторацетату в якості каталізатора в інертному органічному розчиннику, більш прийнятно, в метиленхлориді, при температурі від 107С до кімнатної температури, одержуючи 3-оксо похідні загальної формули (І), де А являє собою МН групу, та В одночасно являє собою СО групу, або А являє собою СО групу, та В одночасно являє собою МН групу, В! разом з Б? являє собою кетон, ВЗ являє собою ацетил, РЕ" являє собою водень, та Р і З разом з проміжними атомами утворюють додаткове кільце формули (ІМБ), де 7 являє собою С-0О групу, які далі піддають зняттю захисту в нижчих спиртах, більш прийнятно, в метанолі, при температурі від кімнатної до температури флегми розчинника, одержуючи сполуку загальної формули (І), де З являє собою водень та решта замісників мають наведені вище значення.
Етап 6:
Шляхом піддання 6-О-метил-9а-аза-За-гомоеритроміцину А або 6-О-метил-8а-аза-ва-гомоеритроміцину А, одержаного відповідно до РСТ/НК99/00004, 4/99, гідролізу з сильними кислотами, як описано в Етапі 2, з подальшим вибірковим ацилуванням 2'-положення, як на Етапі 3, та реакцією зі змішаними ангідридами, як на
Етапі 4, одержують сполуки загальної формули (І), де КЕ! означає групу формули (ІІ), де У являє собою водень, Сі-Свалкіл, Сі-Свалкільну групу з, принаймні, одним наявним атомом 0, М чи 5, або М являє собою (СНг)п-Аг, де (СНг)п являє собою алкіл, і п являє собою 1-10, без або з наявними атомами 0, М чи 5, та Аг являє собою 5-10-членне моноциклічне або біциклічне ароматичне кільце, що містить 0-3 атоми О, М чи 5, що є незаміщеним або заміщеним 1-3 групами, які являють собою галоген, ОН, ОМе, МО», МН», аміно-С1і-Сз-алкіл або аміно-Сі-Сздіалкіл, СМ, 5О2МН», Сі-Сзалкіл, 2, ВЗ, В", та Р є, відповідно, однаковими та означають водень та ЕР? є ОН групою.
Етап 7:
Шляхом піддання 6-О-метил-9а-аза-За-гомоеритроміцину А або 6-О-метил-8а-аза-ва-гомоеритроміцину А, одержаного відповідно до РСТ/НКУ99/00004, 4/99, гідролізу з сильними кислотами, як описано в Етапі 2, з подальшим вибірковим ацилуванням 2" - положення, як на Етапі 3, і окисленням та зняттям захисту, як на
Етапі 5, після очищення хроматографією низького тиску на силікагельній колонці з використанням системи етилацетат-(н-гексан)-діетиламін 10:10:22 та з подальшим випарюванням хроматографічно гомогенних фракцій з нижчим КІ і повторною хроматографією в системі СНаСІ»-СНзОН-конц.МнНаОнН 90:9:0,5, одержують сполуку загальної формули (І), де А являє собою МН групу, та В одночасно являє собою С: групу, або А являє собою
СО групу, та В одночасно являє собою МН групу, ЕЕ" разом з Б? означає кетон, БЕЗ та Ре є, відповідно, однаковими та означають водень, і РЕ" разом з ЕЗ означає кетон.
Альтернативно, сполуки Етапу 4 можна одержати, піддаючи сполуки Етапу 6 реакції з етиленкарбонатом у спосіб, описаний в Етапі 1.
Альтернативно, сполуки Етапу 2 можна одержати, змінивши послідовність етапів реакції таким чином, що 6-О-метил-9а-аза-Зха-гомоеритроміцин А або 6-О-метил-ва-аза-ва-гомоеритроміцин А, одержані відповідно до
РСТ/НКУ9/00004, 4/99, спочатку піддають гідролізу з сильними кислотами як описано в Етапі 2, а потім - реакції з етиленкарбонатом у спосіб, описаний в Етапі 1.
Альтернативно, сполуки Етапу 5 можна одержати у такий спосіб, що З-декладинозил-3-оксо-6-О-метил-9а- аза-За-гомоеритроміцин А або З-декладинозил-3-оксо-6-0О-метил-ва-аза-ва-гомоеритроміцин А, одержані відповідно до РСТ/НК99/00004, 4/99, піддають реакції з етиленкарбонатом у спосіб, описаний в Етапі 1.
Фармацевтично прийнятні адитивні солі, які також є предметом даного винаходу, одержують шляхом реакції нових сполук з класу 6-О-метил-9а-аза-9а-гомо- та 6-О-метил-д8а-аза-ва-гомоеритроміцинів А загальної формули (І), де А, В, Б", В, ВЗ, В", В? та ЕУ мають наведені вище значення, з, принаймні, еквімолярною кількістю підхожої неорганічної чи органічної кислоти, такої як соляна, йодистоводнева, сірчана, фосфорна, оцтова, пропіонова, трифтороцтова, малеїнова, лимонна, стеаринова, бурштинова, етилбурштинова, метансульфонова, бензо-лсульфонова, п-толуолсульфонова, лаурилсульфонова кислота тощо, у інертному до реакції розчиннику. Адитивні солі виділяють шляхом фільтрування, якщо вони нерозчинні в інертному до реакції розчиннику, осадження осаджувачем або випаровуванням розчинника, частіше за все, у спосіб ліофілізації.
Спосіб проілюстровано наведеними далі прикладами, які жодним чином не обмежують обсягів винаходу.
Приклад 1 11,12-циклічний карбонат 6-О-метил-9а-аза-За-гомоеритроміцину А
До етилацетату (8Омл) додають 6-О-метил-9а-аза-Зха-гомоеритроміцин А (Зг, 0,0039моль), одержаний відповідно до РСТ/НК99/00004, 4/99, К»СОз (9г, 0,0651моль) та етиленкарбонат (9г, 0,1022моль), а потім реакційну суміш перемішували при нагріванні при температурі флегми протягом 12 годин. Реакційну суспензію розчиняли етилацетатом (100мл) та промивали насиченим розчином Мас! (10О0мл) і водою (200мл).
Випарювання органічного розчинника давало масляний залишок, з якого шляхом хроматографії низького тиску на силікагель колонці з використанням системи СН2гСіІ2-СНзОН-конц.МНаОН, 90:9:1,5 одержаний зазначений у заголовку продукт (2г).
ІЧ (КВ) см" 3452, 2974, 2939, 2833, 2787, 1815, 1737, 1668, 1531, 1456, 1379, 1287,1168, 1111, 1053, 1014, 955, 903.
ІН ЯМР (З300МГЦц, СОС з) 5 5,76 (9да-СОМН), 5,10 (Н-1"), 4,87 (Н-13), 4,41 (Н-1У, 4,31 (Н-10), 4,20 (Н-11), 4,03 (Н-57),3,97 (Н-3), 3,65 (Н-5), 3,47 (Н-5), 3,34 (3"-ОСН»), 3,18 (Н-2), 3,14 (6-ОСН»), 3,02 (Н-4"), 2,84 (Н-2), 2,43 (Н- 33,2,33 (Н-2"а), 2,28 /3'-М(СНЗз)»/, 2,19 (Н-8), 2,28 (Н-7а),2,19 (Н-4), 1,79 (Н-14а), 1,65 (Н-2Га), 1,57 (Н-2"Б), 1,56 (Н-1465), 1,49 (12-СН»), 1,38 (6-СНз), 1,29 (5"-СНЗ), 1,27 (Н-7Б), 1,24 (3"-СН»з), 1,21 (5-СН»з), 1,20 (Н-2Б), 1,20 (2-
СнНз).1,18 (10-СН3з), 1,07 (4-СН3»з), 1,06 (8-СН3з), 0,90 (15-СНз). 136 ЯМР (75МГу, СОСІз) 6 178,4 (0-9), 177,2 (0-1), 153,9 (СО карбонат), 102,7 (0-13, 94,0 (С-1"), 84,7 (С- 12), 83,6 (0-11), 79,1 (0-5), 78,7 (0-6), 77,9 (0-47), 75,5 (0-3), 75,2 (0-13), 72,6 (0-37), 70,7 (0-2), 68,5 (0-5), 65,3 (0-57), 65,1 (С-3), 51,0 (6-ОСН»З), 49,2 (3"-ОСН»), 44,9 (С-2), 44,3 (0-10), 42,0 (С-4), 40,1 /3-Щ(СНз)»/, 39,4 (С-7), 36,2 (0-8), 34,3 (0-27), 28,6 (0-43, 21,8 (0-14), 21,3 (3"-СНаз),21,1 (5-СНз), 21,0 (6-СН»з), 19,6 (8-СНв), 18,0 (5"-
СнНз), 14,1(2-СН»з), 13,0 (10-СН3»з), 12,8 (12-СНз), 10,2 (15-СНз), 9,1 (4-СН»).
Приклад 2 11,12-циклічний карбонат З-декладинозил-3-окси-6-О-метил-9а-аза-да-гомоеритроміцин А
У 0,25М соляній кислоті (45мл) розчиняли речовину з Прикладу 1 (1,5г, 0,002моль) та залишили стояти при кімнатній температурі протягом 48 годин. До реакційної суміші додавали СНеосСі» (ЗОмл, рН 1,5), рН суміші доводили конц. МНАОН до рН 9,0, шари поділяли, а водний шар екстрагували двічі чи більше разів СНосСі» (ЗОмл). Об'єднані органічні екстракти промивали 1095 водним розчином МанаОнН і водою та випарювали, одержуючи 11,12-циклічний карбонат З-декладинозил-3-окси-6-О-метил-9а-аза-да-гомоеритроміцину А (1,1г).
ІЧ (КВО) см"! 3440, 2974, 2939, 1822, 1729, 1650, 1525, 1457, 1380, 1241, 1167, 1113, 1073,1047,983.
ЕАВ-М5 т/а 731 (МНУ).
Приклад З 11,12-циклічний карбонат 2'-О-ацетил-3-декладинозил-3-окси-6-О-метил-да-аза-За-гомоеритроміцину А
До розчину 11,12-циклічного карбонату З-декладинозил-3-окси-6-О-метил-9а-аза-За-гомоеритроміцину А з
Прикладу 2 (1,0г, 0,001бмоль) у СНоСІ» (100мл) додавали Мансоз (0,62г, 0,0074моль) та ангідрид оцтової кислоти (0,3бмл, 0,0038моль) та перемішували протягом 4 годин при кімнатній температурі. У реакційну суміш додавали насичений розчин БіанСОз (5О0мл), шари поділяли та водний шар екстрагували двічі чи більшу кількість разів СНоСі» (20мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином Мансоз і водою та випарювали, одержуючи зазначений у заголовку продукт (1,15г) з такими фізико-хімічними властивостями:
ІЧ (КВ) см"! 3444, 2975, 2936, 1816, 1737, 1666, 1539, 1461, 1376, 1237, 1166, 1113, 1046, 1015, 985, 943.
ІН ЯМР (З00МГЦц, СОСІз) 5 6,97 (9а-СОМН), 4,97 (Н-13), 4,80 (Н-2"), 4,69 (Н-17), 4,29 (Н-11), 4,27 (Н-10), 3,89 (Н-5), 3,62 (Н-3), 3,53 (Н-5), 3,22 (6-ОСН»), 2,87 (Н-3, 2,74 (Н-2), 2,30 /3-М(СНз)»г/, 2,30 (Н-8), 1,98 (Н-4), 1,81 (Н-7а), 1,86 (Н-14а), 1,78 (Н-Га), 1,64 (Н-14Б), 1,417 (12-СН»з), 1,35 (Н-2Б), 1,30 (2-СН»з), 1,30 (Н-7Б), 1,297 (6-
СнНз), 1,26 (5-СНз), 1,19 (10-СН»з), 1,12 (8-СНз), 0,94 (4-СНз), 0,92 (15-СНЗ). 136 ЯМР (75МГц, СОСІз) 6 178,4 (0-137, 177,2 (606-937, 170,0 (2-СОСН»), 153,3 (С5О карбонат), 99,3 (С-1), 85,5 (С-12), 83.8 (0-11), 79,6 (0-6), 78,8 (0-5), 76,9 (0-13), 76,5 (0-3), 70.9 (0-2), 68,5 (0-5), 62,5 (0-3), 50,2 (6-
ОСН»), 43,9 (С-2), 43,8 (С-10), 39,9 /3-М (СНз)г/, 38,9 (0-7), 36,7 (С-4), 34,1 (С-8), 30,8 (0-4), 21,7 (0-14), 20,8 (5-Сн3з), 21,1 (2-СОМН»), 19,1 (6-СНз), 18,1 (8-СНз), 17,5 (10-СНЗз), 15,4 (2-СНЗз), 12,2 (12-СНз), 10,0 (15-СНЗ), 7,7 (4-СНЗ).
Приклад 4 11,12-циклічний карбонат З-декладинозил-3-оксо-6-О-метил-9а-аза-да-гомоеритроміцину А
До о розчину /11,12-циклічного карбонату 2'-О-ацетил-З-декладинозил-3-окси-6-Ю-метил-За-аза-9а- гомоеритроміцину А з Прикладу З (1г, 0,0015моль) у СНосСі2 (20мл) додавали диметилсульфоксид (2,5мл) та
М,М-диметил-амінопропіл-етил-карбодіїмід (2,64г, 0,014моль). Реакційну суміш охолоджували до 157С а потім, перемішуючи та підтримуючи температуру, поступово краплями додавали розчин піридинійтрифторацетату (2,7г, О0,014моль) у СНеосСі» (12мл) протягом 1 години. Температуру реакційної суміші поступово збільшували до кімнатної, продовжували перемішування ще 4 години, і реакція припинялась при доданні насиченого розчину масі (20мл) та СНесі» (20мл). Після підлужування до рН 9,5 (2М Маон), реакційну суміш екстрагували СНесСі», і органічні екстракти промивали насиченим розчином Мас! та водою і висушували над КгСО»з. Після фільтрування та випарювання метиленхлориду за пониженого тиску, одержували масляний залишок, який піддавали метанолізу (7/Омл) протягом 24 годин при кімнатній температурі. Метанол випарювали за пониженого тиску, і одержаний залишок очищали хроматографією низького тиску на силікагельній колонці з використанням хлороформу, а потім системи розчинників СНСІзЗ-СНзОН-конц.МНАОнН, 6:1:0,1. Шляхом випарювання хроматографічно гомогенних фракцій одержували зазначений у заголовку продукт (0,2г) з такими фізико-хімічними властивостями:
ІЧ (КВ) см"! 3442, 3380, 2975, 2940, 2881, 2840, 2787, 1813, 1750, 1717, 1666, 1586, 1526, 1458, 1381, 1325, 1237, 1166, 1111, 1079, 1050, 1017, 991, 957.
ІН ЯМР (З300МГЦ, СОСІз) 6 6,39 (да-СОМН), 4,96 (Н-13), 4,44 (Н-17), 4,34 (Н-10), 4,21 (Н-11), 4,14 (Н-5), 3,94 (Н-2), 3,60 (Н-5), 3,27 (Н-4), 3,20 (Н-2"), 2,85 (6-ОСН»), 2,50 (Н-3), 2,27 /3-М(СНз)»/, 2,27 (Н-8), 2,27 (Н-7а), 1,84 (Н-14а), 1,67 (Н-Га), 1,62 (Н-14Б), 1,52 (6-СН»з), 1,45 (2-СН»з), 1,45 (Н-7Б), 1,34 (4-СНЗз), 1,27 (12-СН3»), 1,24 (5-
СнНз), 1,23 (Н-ТБ), 1,22 (10-СНЗ), 1,12 (8-СН»з), 0,91 (15-СНз). 136 ЯМР (75МГц, СОСІв) 6 206,7 (0-3), 177,0 (С-937, 170,17 (0-1), 153,6 (С2О карбонат), 103,4 (С-1, 84,4 (С- 12), 84,1 (0-11), 78,5 (0-5), 78,1 (0-6), 75,7 (С-13), 70,1 (С-23, 69,2 (0-5), 65,4 (0-3), 50,1 (6-ОСН»), 50,0 (с-г),
АТ, (0-4), 44,2 (0-10), 39,9 /3-М(СНЗз)г/, 39,1 (С-7), 36,2 (С-8), 28,0 (0-43, 21,7 (0-14), 20,9 (5-СН»з), 20,5 (12-
СнНз), 19,8 (8-СНз), 16,3 (2-СНЗз), 14,8 (4-СНЗ), 13,6 (10-СНз), 13,0 (6-СНз), 10,0 (15-СНЗ).
Приклад 5 11,12-циклічний карбонат З-декладинозил-3-окси-6-О-метил-9а-аза-да-гомоеритроміцину А
Шляхом реакції З-декладинозил-3-окси-6-0О-метил-9а-аза-Зха-гомоеритроміцину А та етиленкарбонату у спосіб, описаний в Прикладі 1, одержували 11,12-циклічний карбонат З-декладинозил-3-окси-6-0О-метил-9а- аза-За-гомоеритроміцину А з фізико-хімічними властивостями, наведеними в Прикладі 2.
Приклад 6
11,12-циклічний карбонат З-декладинозил-3-0О-(4-нітрофеніл)ацетил-6-О-метил-9а-аза-9а- гомоеритроміцину А
До розчину 4-нітрофенілоцтової кислоти (0,263г, 0,0015моль) у сухому СНесСі» (5мл) додавали триетиламін (0,202мл, 0,0015моль) і охолоджували його до 0"С. До реакційної суміші додавали півалоїлхлорид (0,180мл, 0,0015моль), перемішували її протягом 30 хвилин при тій самій температурі, а потім додавали піридин (0,4мл) та розчин 11,12-циклічного карбонат 2'-О-ацетил-З-декладинозил-3-окси-6-О-метил-9а-аза-9а- гомоеритроміцину А з Прикладу З (0,3г, 0,0004моль). Її перемішували при тій самій температурі ще протягом З годин, до реакційної суміші додавали насичений розчин Масі (20мл), шари поділяли, та водний шар екстрагували двічі чи більшу кількість разів СНоСі» (20мл). Об'єднані органічні екстракти висушували над
КСО» та випарювали за пониженого тиску. До масляного залишку додавали метанол (ЗОмл) та залишали його стояти кімнатній температурі протягом ночі. Метанол випарювали за пониженого тиску та одержаний залишок очищали хроматографією на силікагельній колонці з використанням системи СНоСіІ--СНзОН-конц.МнНАОнН, 90:4:0,5 та кристалізацією з суміші метиленхлорид-ефір-(н-гексан), одержуючи хроматографічно гомогенний зазначений у заголовку продукт.
ІЧ (КВ) см"! 3417, 3380, 2975, 2939, 1813, 1750, 1742, 1669, 1524, 1526, 1458, 1348, 1167, 1076, 1046.
Приклад 7
З-Декладинозил-3-О-(4-нітрофеніл)ацетил-6-О-метил-З9а-аза-да-гомоеритроміцин А
Шляхом реакції 2'-О-ацетил-3-декладинозил-3-окси-6-О-метил-9а-аза-За-гомоеритроміцину А (0,3г, 0,0004моль), одержаного у спосіб, описаний в РСТ/НК99/00004, 4/99, 4-нітрофенілоцтової кислоти (0,263Гг, 0,0015моль) та півалоїл-хлориду (0,130мл, 0,015моль), одержували у спосіб, описаний в Прикладі 6, хроматографічно гомогенний зазначений у заголовку продукт з такими фізико-хімічними властивостями:
ІЧ (КВО) см"! 3396, 2976, 2941, 2879, 2791, 1732, 1698, 1669, 1601, 1521, 1456, 1380, 1346, 1232, 1182, 1111, 1073, 1051,983.
ЕАВ-М5 ті/а 7 68 (МНУ).
Приклад 8
З-Декладинозил-3,11-діоксо-6-О-метил-9а-аза-За-гомоеритроміцин А
До розчину /2'-О-ацетил-З-декладинозил-3-окси-6-О-метил-9а-аза-зжха--гомоеритроміцину А (0,76б0г, 0,0012моль), одержаного у спосіб, описаний в РСТ/НК99/00004, 44/99, у СНоСі» (25мл) додавали диметилсульфоксид (2,5мл) та М,М-диметил-амінопропіл-етил-карбодіїмід (2,7г, 0,014моль). Реакційну суміш охолоджували до 15"С а потім, перемішуючи та підтримуючи температуру, поступово краплями додавали розчин піридиній-трифторацетату (2,75г, 0,0014моль) в СНа2Сі» (1О0мл) протягом 45 хвилин. Температуру реакційної суміші поступово збільшували до кімнатної, суміш перемішували ще 10 годин, а потім реакцію припиняли доданням насиченого розчину Масі (25мл) та СНесСі» (25мл). Після підлуговування 2М Маон до рН 9,5 реакційну суміш екстрагували СНеосСіг, органічні екстракти потім промивали насиченим розчином Масі,
Мансо»з і водою та висушували над КгСОз. Після фільтрування та випарювання СНосСі» за пониженого тиску одержували продукт (1,2г). Масляний залишок піддавали метанолізу (5Омл) протягом 24 годин при кімнатній температурі. Метанол випарювали за пониженого тиску, та одержаний залишок очищали хроматографією низького тиску на силікагельній колонці з використанням системи етилацетат-(н-гексан)-діетиламін, 10:10:2.
Шляхом випарювання хроматографічно гомогенних фракцій з нижчим КІ та повторної хроматографії у системі
СН»Сі-СНзОН-конц.МНаАОН, 90:9:0,5, одержували хроматографічно гомогенний зазначений у заголовку продукт з такими фізико-хімічними властивостями:
ІЧ (КВО) см"! 3291, 2975, 2940, 2879, 2788, 1732, 1715, 1661, 1557, 1457, 1378, 1339, 1300, 1264, 1174, 1110, 1079, 1051, 1010, 982. гН ЯМР (З30ОМГЦц, СОСІз) 5 7,57 (да-СОМН), 5,05 (Н-10), 4,85 (Н-13), 4,62 (Н-5), 4,35 (Н-1, 3,77 (Н-2), 3,65 (Н-5, 3,47 (Н-4), 3,23 (Н-2), 3,09 (6-ОСН»), 2,57 (Н-8), 2,57 (Н-7а), 2,50 (Н-3), 2,28 /3-Щ(СНз)»/, 2,02 (Н-14а), 1,72 (10-СНЗ), 1,70 (Н-Га), 1,58 (Н-145Б), 1,43 (Н-7Б), 1,38 (4-СН»з), 1,337 (6-СНвз), 1,91 (2-СНз), 1,28 (5-СНз), 1,227 (12-СН3»), 1,21 (Н-2Б), 1,11 (8-СНЗз), 0,89 (15-СН»). 130 ЯМР (75МГц, СОСІв) 6 211,0 (0-11), 208,5 (0-3), 179,0 (С-937, 172,47 (0-1), 102,8 (С-13, 79,67 (С-12), 79,17 (0-6), 76,7 (С-13), 73,8 (0-5), 70,0 (0-23, 69,1 (С-5), 65,5 (0-3), 53,6 (С-10), 49,2 (6-ОСН»), 48,5 (С-г2), 44,9 (С-4), 40,0 /3-М(СіНЗз)2/, 38,8 (С-7), 32,7 (0-8), 28,2 (0-4), 21,1 (5-СН3з), 20,4 (С-14), 18,87 (12-СНз), 18,67 (6-
СнНз), 17,7 (8-СНз), 16,1 (10-СНЗз), 14,3 (4-СНз), 13,3 (2-СНз), 10,5 (15-СНЗ).
ЕАВ-М5 т/а2 601 (МНУ).
Приклад 9 11,12-циклічний карбонат З-декладинозил-3-окси-6-О-метил-да-аза-да-гомоеритроміцину А
До етилацетату (15мл) додавали З-декладинозил-3-окси-6-О-метил-ва-аза-да-гомоеритроміцин А (1,9г, 0,0031моль), одержаний у спосіб, описаний в РСТ/НК 99/00004, 4/99, К»СОз (2,5г, 0,0018моль) та етиленкарбонат (5,5г, 0,06Змоль), а потім реакційну суміш перемішували протягом 10 годин при температурі 90"С. До реакційної суміші знову додавали етиленкарбонат (2,5г), і її перемішували ще 7 годин при тій самій температурі. До охолодженої реакційної суміші додавали воду (ЗОмл), шари поділяли та водний шар екстрагували СНоСіІ» (2х3Омл). Об'єднані органічні екстракти висушували над К»СбОз та випарювали за пониженого тиску, одержуючи неочищений залишок (2,5г). Шляхом хроматографії на силікагельній колонці з використанням системи СНеСіІ2-СНзОН-конц.МНАОН, 90:4:0,5 одержували хроматографічно гомогенний зазначений у заголовку продукт (1, 3Гг).
ІЧ (КВ) см"! 3444, 2975, 2940, 2833, 1817, 1733, 1651, 1545, 1461, 1384, 1340, 1235, 1165, 1111, 1082, 1049.
ІН ЯМР (600МГЦц, СОСІз) 5 5,90 (ва-СОМН), 5,27 (Н-13), 4,53 (Н-11), 4,40 (Н-1У), 3,99 (Н-3), 3,88 (Н-5), 3,77 (Н-8), 3,55 (Н-5), 3,24 (Н-2), 3,12 (6-ОСН»), 2,60 (Н-2), 2,51 (Н-10), 2,49 (Н-3), 2,26 /3-М(СНЗз)»2/, 1,76 (Н-14а), 1,70 (Н-
Та), 1,67 (Н-га), 1,67 (Н-14Б), 1,65 (Н-7Б), 1,61 (Н-4), 1,37 (12-СНЗз), 1,34 (10-СНз), 1,32 (6-СНЗз), 1,30 (2-СН3З), 1,29 (8-СНЗз), 1,26 (5-СНз), 1,25 (Н-ТБ), 1,01 (4-СН»з), 0,93 (15-СНЗ). 136 ЯМР (150МГЦц, СОСІв) 6 175,5 (С-І), 170,4 (С-9), 153,1 (С5О карбонат), 106,9 (С-1, 91,7 (С-5), 86,8 (С- 12), 82,9 (0-11), 79,1 (С-6), 76,8 (С-3), 74,8 (С-13), 70,4 (С-23, 69,8 (0-5), 65,5 (С-3), 49,3 (6-ОСН»), 43,9 (с-г),
43,8 (С-8), 42,5 (0-10), 41,1 (0-7), 40,2 /3'-М(СНз)г/, 37,1 (0-4), 28,1 (0-43, 22,2 (0-14), 21,7 (8-СНЗз), 21,3 (6-СН3Зз), 20,8 (5-СНз), 16,3 (12-СНз), 15,6 (2-СНз), 14,8 (10-СНз), 10,2 (15-СНз), 7,9 (4-СН»).
ЕАВ-М5 т/а 631 (МНУ).
Приклад 10 11,12-циклічний карбонат 2'-О-ацетил-3-декладинозил-3-окси-6-О-метил-8а-аза-ва-гомоеритроміцину А
До суміші розчинників СНоСі» (1Омл) та ацетону (Імл) додавали 11,12-циклічний карбонат 3- декладинозил-3-окси-6-О-метил-8а-аза-Зва-гомоеритроміцину А (0,75г, 0,0012моль) з Прикладу 9, Мансоз (0,5г, 0,0059моль) та ангідрид оцтової кислоти (0,28мл, 0,00Змоль), та перемішували протягом З годин при кімнатній температурі. До реакційної суміші додавали насичений розчин МансСоО»з (10мл), шари поділяли і водний шар екстрагували СНоСіІ» (2х20мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином масі, висушували над К»СОз і випарювали за пониженого тиску, одержуючи зазначений у заголовку продукт (0,8г).
ІЧ (КВ) см" 3389, 2975, 2940, 1813, 1741, 1659, 1540, 1458, 1374, 1237, 1166, 1058.
ІН ЯМР (600МГЦц, СОС) 6 6,22 (Ва-СОМН), 5,16 (Н-13), 4,78 (Н-2, 4,63 (Н-1), 4,53 (Н-11), 3,89 (Н-8), 3,84 (Н-5), 3,83 (Н-3), 3,54 (Н-5), 3,13 (6-ОСН»), 2,87 (Н-3), 2,61 (Н-2), 2,49 (Н-10), 2,30 /3-М(СНз)»г/, 2,09 (СОСН5З), 1,82 (Н-14а), 1,80 (Н-7а), 1,78 (Н-Га), 1,75 (Н-4), 1,64 (Н-14Б), 1,60 (Н-7Б), 1,39 (12-СНз), 1,36 (Н-ГЬ), 1,32 (10-
Сн), 1,28 (2-СН3»з), 1,26 (6-СНз), 1,26 (5'-СН»з), 1,23 (8-СН»з), 0,92 (15-СНЗз), 0,91(4-СНЗ). 130 ЯМР (150МГЦц, СОСІв) 6 174,7 (С-1), 170,6 (С-9), 170,3 (СОСН»), 153,2 (С-О карбонат), 101,5 (0-17), 86,3 (0-5), 85,5 (0-12), 82,4 (0-11), 78,6 (0-6), 76,0 (0-3), 75,5 (0-13), 71.3 (0-2), 68,8 (0-5), 63,0 (0-3), 49,9 (6-
ОСН»5»), 43,8 (0-2), 42,5 (С-8), 42,4 (0-10), 41,1 (С-7), 40,0 /3'-М(СНЗз)г/, 37,7 (0-4), 30,5 (0-43, 22,1 (0-8), 221 (6- 14), 21.4 (6-СНз), 21,2 (СОСН»), 21,0 (5-СНз), 15,7 (12-СНз), 15,3 (2-СНЗз), 13,9 (10-СН3з), 10,1 (4-СН3»), 8,2 (15-
СнНз).
Приклад 11 11,12-циклічний карбонат З-декладинозил-3-О-(4-нітрофеніл)ацетат-6-О-метил-ва-аза-ва- гомоериатроміцину А
Шляхом реакції 11,12-циклічного карбонату 2'-О-ацетил-З-декладинозил-3-окси-6-О-метил-ва-аза-8а- гомоеритроміцину А (0,3г, 0,0004моль), одержаного у спосіб, описаний в Прикладі 10, 4-нітрофенілоцтової кислоти (0,263г, 0,0015моль) та півалоїлхлориду (0,18Омл, 0,0015моль), відповідно до процесу, описаного в
Прикладі 6, одержували хроматографічно гомогенний зазначений у заголовку продукт з такими фізико- хімічними властивостями:
ІЧ (КВо) см" 3437, 2976, 2940, 1809, 1666, 1524, 1459, 1348, 1233, 1166, 1111.
ІН ЯМР (600МГц, СОС з) 6 8,20 та 7,52 (РІ), 6,19 (ва-СОМН), 5,47 (Н-3), 5,01 (Н-13), 4,47 (Н-11), 4,05 (Н-1, 3,92 (Н-8), 3,84 та 3,80 (РИСН5»), 3,74 (Н-5), 3,30 (Н-5), 3,20 (6-ОСН»), 3,16 (Н-2), 2,83 (Н-2), 2,48 (Н-10), 2,38 (Н- 3), 2,28 /3-М(СНз)»г/, 2,09 (СОоСН»), 2,07 (Н-4), 1,86 (Н-14а), 1,83 (Н-7а), 1,63 (Н-Га), 1,61 (Н-14Б), 1,55 (Н-75Б), 1,44 (12-СН»з), 1,931 (10-СНвз), 1,30 (6-СНз), 1,19 (Н-2Б), 1,20 (5-СНз), 1,24 (8-СН»з), 1,02 (2-СН»з), 0,91 (15-СН»), 0,8 (4-СН»). 130 ЯМР (150МГц, СОСІзв) 6 173,57 (0-1), 170,87 (С-9), 169,87 (3-ОСОСН»), 153,1 (СО карбонат), 147,2, 141,2, 130,5, 123,7 (РП), 103,9 (0-1), 85,9 (0-12), 82,4 (0-5), 82,0 (0-11), 79,0 (0-6), 76,7 (0-3), 76,0 (0-13), 70,3 (С-23, 69,6 (0-5), 65,9 (0-3), 50,7 (6-ОСНз), 43,8 (С-2), 43,1 (0-10), 43.0 (0-8), 41,7 (0-7), 41,2 (-СНеРП), 40,3 /3'-
М(СНЗз)»г/, 38,4 (0-4), 28,3 (0-43, 22,3 (8-СНз), 22,3 (0-14), 21,3 (6-СНз), 21.1 (5-СНвз), 15,0 (12-СНЗ), 14,2 (2-СНЗ), 13,8 (10-СНЗз), 10,6 (4-СНз), 10,2 (15-СНЗ).
ЕАВ-М5 т/аг 794 (МНУ).
Приклад 12
З-Декладинозил-3-О-(4-нітрофеніл)ацетил-6-О-метил-8а-аза-ва-гомоеритроміцин А
Шляхом реакції 2'-О-ацетил-3-декладинозил-3-окси-6-О-метил-да-аза-Зза--омоеритроміцину А (0,3г, 0,0004моль), одержаного у спосіб, описаний в РСТ/НК99/00004, 4/99, 4-нітрофенілоцтової кислоти (0,263Гг, 0,0015моль), півалоїлхлориду (0,180мл, 0,0015моль) та триетиламіну (0,202мл, 0,0015моль) у спосіб, описаний в Прикладі 6, одержували хроматографічно гомогенний зазначений у заголовку продукт з такими фізико-хімічними властивостями:
ІЧ (КВо) см" 3440, 2976, 2937, 1741, 1651, 1525, 1461, 1348, 1168, 1076, 1050.
ЕАВ-М5 т/2 768 (МН).
ІН ЯМР (600МГу, СОСІв) 6 8,20 (а, РН), 7,54 (РІ), 5,91 (ва-СОМН), 5,38 (Н-3), 5,03 (Н-13), 3,96 (Н-1), 3,87 (РИСН»), 3,82 (Н-8), 3,81 (РИСН»), 3,74 (Н-5), 3,42 (Н-11), 3,25 (Н-5), 3,19 (Н-2), 3,19 (6-ОМЕе), 2,77 (Н-2), 2,38 (Н-10), 2,33 (Н-3), 2,27 /3'-М(СНз)»/, 2,14. (Н-4), 1,92 (Н-14а), 1,86 (Н-7а), 1,60 (Н-2а), 1,51 (Н-75), 1,47 (Н-14Б), 1,29 (6-СНЗз), 1,24 (8-СНЗз), 1,19 (10-СН»з), 1,19 (Н-2Б), 1,18 (5-СН»з), 1,13 (4-СН»з), 1,10 (12-СН»з), 0,92 (2-СНЗ), 0,84 (15-СНЗ). 135 ЯМР (150МГЦц, СОСІз) 6 174,9 (С-9), 174,7 (С-І), 169,7 (3-ОСОоСН»-), 147,2, 141,1, 130,4, 123,7 (РІ), 1041 (0-13, 83,3 (0-5), 78,7 (0-3), 78,6 (0-13), 77,5 (0-6), 74,8 (0-12), 70,5 (0-11), 70,4 (С-2), 69,6 (0-53, 66,1 (0-3), 51,0 (6-ОСН»Зз), 43,2 (С-г2), 42,9 (0-10), 42,6 (0-8), 42,2. (0-7), 41,3 (-«СН2РИ), 40,3 /3'-М(СНз)»г/, 37,1 (0-4), 28,3 (С- 24), 23,1 (8-СНз), 21,3 (0-14), 21,1 (5-СНз), 20,9 (6-СНз), 16,3 (12-СНвз), 15,6 (2-СНвз), 10,8 (15-СНз), 10,1 (10-СНз), 9,53 (4-СНЗ).
Приклад 13 11,12-Циклічний карбонат З-декладинозил-3-0-(4-хлорфеєніл)ацетил-6-О-метил-ва-аза-ва- гомоеритроміцину А
Шляхом реакції 11,12-циклічного карбонату 2'-О-ацетил-З-декладинозил-3-окси-6-О-метил-ва-аза-8а- гомоеритроміцину А (0,2г, 0,000Змоль), одержаного у спосіб, описаний в Прикладі 10, 4-хлорфенілоцтової кислоти (0,330г, 0,0019моль), півалоїлхлориду (0,239мл, 0,0019моль) та триетиламіну (0,27О0мл, 0,0019моль) протягом З днів при кімнатній температурі у спосіб, описаний в Прикладі 6, одержували хроматографічно гомогенний зазначений у заголовку продукт з такими фізико-хімічними властивостями:
ІЧ (КВ) см"! 3388, 2976, 2941, 2883, 2787, 1812, 1744, 1667, 1541, 1493, 1458, 1380, 1957, 1332, 1234, 1165, 1111, 1051, 1017, 981.
ЕАВ-М5 т/2 783 (МНУ).
Приклад 14
З-Декладинозил-3-0-(4-метоксифеніл)ацетил-6-О-метил-ва-аза-За-гомоеритроміцин А
Шляхом реакції 2-О-ацетил-3-декладинозил-3-окси-6-О-метил-ва-аза-за-- омоеритроміцину А (0,250Гг, 0,0004моль), одержаного у спосіб, описаний в РСТ/НК99/00004, 4/99, 4-метоксифенілоцтової кислоти (0,321г, 0,0019моль), півалоїлхлориду (0,239мл, 0,0019моль) та триетиламіну (0,27О0мл, 0,0019моль) протягом 5 днів при кімнатній температурі у спосіб, описаний в Прикладі б, одержували хроматографічно гомогенний зазначений у заголовку продукт:
ІЧ (КВо) см" 3444, 2975, 2939, 2836, 2787, 1740, 1651, 1514, 1462, 1379, 1337, 1257, 1167, 1110, 1076, 1035, 984, 959.
ЕАВ-М5 т/а 753 (МН")
Приклад 15 11,12-Циклічний карбонат З-декладинозил-3-оксо-6-О-метил-ва-аза-да-гомоеритроміцину А
До о розчину /11,12-циклічного карбонату 2'-О-ацетил-З-декладинозил-3-окси-6-Ю-метил-ва-аза-ва- гомоеритроміцину А з Прикладу 10 (0,4г, 0,00059моль) у СНесСі: (20мл) додавали диметилсульфоксид (0,7мл) та М,М-диметил-амінопроліл-етил-карбодіїмід (0,7г, 0,003бмоль). Реакційну суміш охолоджували до 15"С, перемішуючи та підтримуючи температуру, додавали краплями розчин піридинійтрифторацетату (0,7г, 0О,003бмоль) у СНесСі» (5мл) протягом 15 хвилин, температуру реакційної суміші піднімали до кімнатної, та перемішування реакції продовжували протягом ночі. Після додання насиченого розчину Масі (ЗОмл) та СНоСі» (ЗОмл) реакційну суміш підлуговували до рН 10 (2М Ммаон) і екстрагували СНесСі». Органічні екстракти промивали насиченим розчином Масі і водою, висушували над Кг2СОз та випарювали за пониженого тиску, одержуючи 0,5г масляного залишку, який піддавали метанолізу (ЗОмл) при кімнатній температурі протягом 24 годин. Метанол випарювали за пониженого тиску, одержаний залишок (0,49г) очищали хроматографією низького тиску на силікагельній колонці, використовуючи хлороформ, а потім систему розчинників СНесСі»-
СНзОН-конц.МНАОнН, 90:4:0,5 одержуючи хроматографічно гомогенний зазначений у заголовку продукт з такими фізико-хімічними властивостями:
ІЧ (КВ) см" 3379, 2976, 1814, 1755, 1713, 1668, 1539, 1457, 1381, 1243, 1166, 1110, 1062, 995.
ЕАВ-М5 т/2 629 (МНУ).
Claims (62)
1. 15-членні ва- та да-лактами з класу 6-О-метилеритроміцину А загальної формули (І) А-В ньс у З «и Н3 нас сна 48 чи А М
Щ. осНЗ - вбо ! : "ес ки в| Ір; Нзс сНЗ «СК нас, що моя !., Ще) сно о 2 (в) сНЗ З сНЗ Ге! з, в! сна (1) їх фармацевтично прийнятні адитивні солі з органічними або неорганічними кислотами та їх гідрати, де А являє собою групу МН, і В, водночас, означає групу С-О, або А являє собою групу С-О, і В, водночас, означає групу МН, В! являє собою групу ОН, І -кладинозильну групу формули (Ії) т о Ох СНз а" З он я Нас осн З З (ФО або В! являє собою групу формули (ПІ) -0С-У ЇЇ о (ФП де М являє собою водень, С1-Св алкіл, С1і-Свє алкільну групу 3, принаймні, одним наявним атомом 0, М чи 5, або У являє собою (СНг)п-Аг, де (СНг)п являє собою алкіл, та п являє собою 1-10, з або без наявних атомів СО, М або 5, і Аг являє собою 5-10-ч-ленне моноциклічне або біциклічне ароматичне кільце, що містить 0-3 атоми О, М чи 5, Що є незаміщеним або заміщеним 1-3 групами, які являють собою галоген, ОН, ОМе, МО», МН», аміно-С1-Сз алкіл, аміно-С1-Сз діалкіл, СМ, 5О2МН», Сі1-Сз алкіл, або В! разом з Р? означає оксогрупу, В2 являє собою водень або разом з Е! означає оксогрупу, ВЗ являє собою водень або С1-Са алканоїльну групу, В" являє собою водень або разом з ЕЗ означає оксогрупу, АВ? являє собою ОН, МН», аміно-С1-Сз алкіл або аміно-С1-Сз діалкіл, О(СНг)пАг або 5(СНг)пАг, де (СНг)п та Аг мають зазначені вище значення, або разом з Р" означає оксогрупу, за умови, що коли Е? означає ОН, В! не являє собою І -кладинозильну групу формули (І), ВЗ являє собою водень, С1і-Сє алкіл, С1-Сє алкільну групу з, принаймні, одним наявним атомом 0, М чи 5, або (СНг)п-Аг-групу, де (СНг)п та Аг мають наведені вище значення, за умови, що коли КЗ означає Н, КЕ! не являє собою І -кладинозильну групу формули (Ії) або В та 5 разом з проміжними атомами утворюють додаткове кільце формули (ІМ)
Х . /й /? у 2 СНз СНз (Ма) (М) де 27 являє собою СНг, С-0О, С(МН), 50, 50», СН2СО, СОСН»:, СНЄСНЬСО, СОСНоСН» або СНеСн», та Х являє собою водень, С1-Сз алкіл, МН», аміно-С1-Сз алкіл або аміно-С1-Сз діалкіл, або (СНг)п-Аг-групу, де (СНг)п та Аг мають наведені вище значення.
2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що А являє собою МН, та В одночасно являє собою С-:О-групу, В' являє собою І -кладинозильну групу формули (Ії) та Р, ВЗ і В" є, відповідно, однаковими і означають водень, Р? та 5 разом з проміжними атомами утворюють додаткове кільце формули (ІМ), де 7 являє собою СН», СО, С(МН), 50, 5О», СН»5СО, СОСНг:, СНСНгСО, СОСНоСН» або СНоСН», та Х являє собою водень, С1-Сз алкіл, МН», аміно-С1-Сз алкіл або аміно-С1-Сз діалкіл, або (СНг)п-Аг групу, де (СН2о)п та Аг-мають наведені у п. 1 значення.
3. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що А являє собою МН, та В одночасно являє собою С-О-групу, В' являє собою І -кладинозильну групу формули (ІІ) та Р, ВЗ і Р: є, відповідно, однаковими і означають водень, РЕ? та 5 разом з проміжними атомами утворюють додаткове кільце формули (МБ), де 7 являє собою С-О-групу.
4. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що А являє собою С-:О-групу, та В одночасно являє собою МН, ЕВ! являє собою І -кладинозильну групу формули (Ії) та Р, ВЗ і В" є, відповідно, однаковими і означають водень, Р? та 5 разом з проміжними атомами утворюють додаткове кільце формули (ІМ), де 7 являє собою СН»г, СО, С(МН), 50, 5О», СН26СО, СОСНг, СНгСНогСО, СОСНеСН» або СНеСн», та Х являє собою водень, С1-Сз алкіл, МН», аміно-С1-Сз алкіл або аміно-С1-Сз діалкіл, або (СНг)п-Аг-групу, де (СНг)п та Аг мають наведені у п. 1 значення.
5. Сполука за п. 4, яка відрізняється тим, що А являє собою С-:О-групу, та В одночасно являє собою МН, ЕВ! являє собою І -кладинозильну групу формули (ІІ) та Р, ВЗ і Р: є, відповідно, однаковими і означають водень, РЕ? та 5 разом з проміжними атомами утворюють додаткове кільце формули (ІМбБ), де 7 являє собою С-:О-групу.
6. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що А являє собою МН-групу, та В одночасно являє собою С-:О-групу, В! являє собою ОН, і В2, ВЗ та В" є, відповідно, однаковими та означають водень, і РЕ? та Ве разом з проміжними атомами утворюють додаткове кільце формули (ІМ), де 7 являє собою СН», СО, С(МН), 50, 50», СН2СО, СОСН», СНСНЬСО, СОСНеСН» або СНеСН», та Х являє собою водень, С1-Сз алкіл, МН»о, аміно-С1-Сз алкіл або аміно-С1-Сз діалкіл, або (СНег)п-Аг-групу, де (СН?г)п та Аг мають наведені у п. 1 значення.
7. Сполука за п. 6, яка відрізняється тим, що А являє собою МН-групу, та В одночасно являє собою С-:О-групу, В! являє собою ОН, і В, ВЗ та РЕ" є, відповідно, однаковими та означають водень, і ЕЗ та РЕЯ разом з проміжними атомами утворюють додаткове кільце формули (ІМбБ), де 7 являє собою С-:О-групу.
8. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що А являє собою МН-групу, та В одночасно являє собою С-О-групу, В! являє собою ОН-групу, Б? та Б" є, відповідно, однаковими та означають водень, ВЗ являє собою Сі-С4 алканоїльну групу, та Р? і РЄ разом з проміжними атомами утворюють додаткове кільце формули (ІМб), де 7 являє собою С-О-групу.
9. Сполука за п. 8, яка відрізняється тим, що А являє собою МН-групу, та В одночасно являє собою С-О-групу, В! являє собою ОН-групу, В: та РЕ" є, відповідно, однаковими та означають водень, КЗ являє собою ацетильну групу, та З і 5 разом з проміжними атомами утворюють додаткове кільце формули (ІМб), де 7 являє собою С:О-групу.
10. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що А являє собою С-О-групу, та В одночасно являє собою МН-групу, В! являє собою ОН, і Р, ВЗ та РЕ" є, відповідно, однаковими та означають водень, і ЕЗ та РУ разом з проміжними атомами утворюють додаткове кільце формули (ІМ), де 7 являє собою СНг, СО, С(МН), 50, 50», СН2СО, СОСН», СНСНЬСО, СОСНеСН» або СНеСН», та Х являє собою водень, С1-Сз алкіл, МН»о, аміно-С1-Сз алкіл або аміно-С1-Сз діалкіл, або (СНег)п-Аг-групу, де (СН?г)п та Аг мають наведені у п. 1 значення.
11. Сполука за п. 10, яка відрізняється тим, що А являє собою С-О-групу, та В одночасно являє собою МН-групу, В! являє собою ОН та м, ВЗ та Р" є, відповідно, однаковими та означають водень, ЕЗ та ЕЗ разом з проміжними атомами утворюють додаткове кільце формули (ІМ), де 7 являє собою С:О-групу.
12. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що А являє собою С-О-групу, та В одночасно являє собою МН-групу, В! являє собою ОН, РЕ: та В" є, відповідно, однаковими та означають водень, КЗ являє собою С1-Са4 алканоїльну групу, та Р? і РУ разом з проміжними атомами утворюють додаткове кільце формули (ІМ), де 2 являє собою С-О- групу.
13. Сполука за п. 12, яка відрізняється тим, що А являє собою С-:О-групу, та В одночасно являє собою МН-групу, В! являє собою ОН, Р: та В є, відповідно, однаковими та означають водень, РЕЗ являє собою ацетильну групу, та В і Е5 разом з проміжними атомами утворюють додаткове кільце формули (Мб), де 7 являє собою С:О-групу.
14. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що А являє собою МН-групу, та В одночасно являє собою С-О-групу, В! являє собою групу формули (ІІ), де М являє собою водень, С1-Св алкіл, С1-Свє алкільну групу з, принаймні, одним наявним атомом 0, М чи 5, або У являє собою (СНг)п-Аг, де (СНо)п являє собою алкіл, та п є 1-10, без або з наявними атомами ОС, М чи 5, та Аг являє собою 5-10-членне моноциклічне або біциклічне ароматичне кільце, що містить 0-3 атоми О, М чи 5, що є незаміщеним або заміщеним 1-3 групами, які являють собою галоген, ОН, ОМе,
МО», МН», аміно-С1-Сз алкіл або аміно-Сі-Сз діалкіл, СМ, 5О2МН», Сі-Сз алкіл, 2, ВЗ та В є, відповідно, однаковими та означають водень, Е? та РУ разом з проміжними атомами утворюють додаткове кільце формули (ІМ), де 7 являє собою СН», С-О, С(МН), 50, 50», СНг2СО, СОСН»г, СНСНгСО, СОСНоСН» або СНоСН», та Х являє собою водень, С1-Сз алкіл, МН», аміно-С1-Сз алкіл або аміно-С1-Сз діалкіл, або (СНг)п-Аг-групу, де (СНг)п та Аг мають наведені вище значення.
15. Сполука за п. 14, яка відрізняється тим, що А являє собою МН-групу, та В одночасно являє собою С-:О-групу, В! являє собою групу формули (ІІІ), де М являє собою (СНг)п-Аг, де (СНг)п являє собою алкіл, та п є 1, і Аг являє собою 6б-членне моноциклічне ароматичне кільце, заміщене п-МОг-групою, Р, ВЗ та В є, відповідно, однаковими та означають водень, Е? та РУ разом з проміжними атомами утворюють додаткове кільце формули (МБ), де 7 являє собою С-0.
16. Сполука за п. 14, яка відрізняється тим, що А являє собою МН-групу, та В одночасно являє собою С-О-групу, В! являє собою групу формули (ІІІ), де М являє собою (СНг)п-Аг, де (СНг)п являє собою алкіл, та п є 1, і Аг являє собою б-членне моноциклічне ароматичне кільце, заміщене п-ОСНз-групою, 2, ВЗ та Б" є, відповідно, однаковими та означають водень, РЕ? та ЕЄ разом з проміжними атомами утворюють додаткове кільце формули (ІМБ), де 7 являє собою С-0.
17. Сполука за п. 14, яка відрізняється тим, що А являє собою МН-групу, та В одночасно являє собою С-О-групу, В' являє собою групу формули (Ії), де У являє собою (СНг)п-Аг, де (СНг)п являє собою алкіл, та п є 1, і Аг являє собою 6б-членне моноциклічне ароматичне кільце, заміщене п-МНе-групою, В, ВЗ та ВР є, відповідно, однаковими та означають водень, Е? та РУ разом з проміжними атомами утворюють додаткове кільце формули (МБ), де 7 являє собою С-0.
18. Сполука за п. 14, яка відрізняється тим, що А являє собою МН-групу, та В одночасно являє собою С-О-групу, В! являє собою групу формули (ІІІ), де М являє собою (СНг)п-Аг, де (СНг)п являє собою алкіл, та п є 1, і Аг являє собою б-членне моноциклічне ароматичне кільце, заміщене п-ОН-групою, Рг, ВЗ та Р" є, відповідно, однаковими та означають водень, Е? та БЕЗ разом з проміжними атомами утворюють додаткове кільце формули (МБ), де 7 являє собою С-0.
19. Сполука за п. 14, яка відрізняється тим, що А являє собою МН-групу, та В одночасно являє собою С-О-групу, В' являє собою групу формули (Ії), де У являє собою (СНг)п-Аг, де (СНг)п являє собою алкіл, та п є 1, і Аг являє собою б-членне моноциклічне ароматичне кільце, заміщене п-СІ, В?, ВЗ та В" є, відповідно, однаковими та означають водень, РЕ: та РЗ разом з проміжними атомами утворюють додаткове кільце формули (ІМ), де 7 являє собою С-0.
20. Сполука за п. 14, яка відрізняється тим, що А являє собою МН-групу, та В одночасно являє собою С-:О-групу, В! являє собою групу формули (ІІ), де М являє собою (СНг)п-Аг, де (СНг)п являє собою алкіл, та п є 1, і Аг являє собою 6б-членне моноциклічне ароматичне кільце, заміщене п-5О2МНе, В, ВЗ та В" є, відповідно, однаковими та означають водень, ЕЗ та РЗ разом з проміжними атомами утворюють додаткове кільце формули (ІМбБ), де 7 являє собою С-0.
21. Сполука за п. 14, яка відрізняється тим, що А являє собою МН-групу, та В одночасно являє собою С-:О-групу, В! являє собою групу формули (ІІІ), де М являє собою (СНг)п-Аг, де (СНг)п являє собою алкіл, та п є 1, і Аг являє собою б-членне моноциклічне ароматичне кільце, заміщене п-МН-(СНз)-групою, 2, ВЗ та В є, відповідно, однаковими та означають водень, ЕЗ та РУ разом з проміжними атомами утворюють додаткове кільце формули (ІМБ), де 7 являє собою С-0.
22. Сполука за п. 14, яка відрізняється тим, що А являє собою МН-групу, та В одночасно являє собою С-:О-групу, В' являє собою групу формули (Ії), де У являє собою (СНг)п-Аг, де (СНг)п являє собою алкіл, та п є 1, і Аг являє собою б-членне моноциклічне ароматичне кільце, заміщене п-М(СНз)»-групою, К2, ВЗ та Р" є, відповідно, однаковими та означають водень, РЕ? та РУ разом з проміжними атомами утворюють додаткове кільце формули (ІМБ), де 7 являє собою С-0.
23. Сполука за п. 14, яка відрізняється тим, що А являє собою МН-групу, та В одночасно являє собою С-:О-групу, В! являє собою групу формули (ІІІ), де М являє собою (СНг)п-Аг, де (СНг)п являє собою алкіл, та п є 1, і Аг являє собою 6б-членне моноциклічне ароматичне кільце, заміщене п-СНз-групою, Рг, ВЗ та Р" є, відповідно, однаковими та означають водень, Е? та БЕЗ разом з проміжними атомами утворюють додаткове кільце формули (МБ), де 7 являє собою С-0.
24. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що А являє собою С-:О-групу, та В одночасно являє собою МН-групу, В' являє собою групу формули (ІІ), У являє собою водень, С1-Свє алкіл, Сі-Сє алкільну групу з, принаймні, одним наявним атомом 0, М чи 5, або У являє собою (СНг)п-Аг, де (СНг)п являє собою алкіл, та п є 1-10, без або з наявними атомами ОС, М чи 5, та Аг являє собою 5-10-членне моноциклічне або біциклічне ароматичне кільце, що містить 0-3 атоми О, М чи 5, що є незаміщеним або заміщеним 1-3 групами, які являють собою галоген, ОН, ОМе, МО», МН», аміно-С1-Сз алкіл або аміно-С1-Сз діалкіл, СМ, 5О2МН», Сі-Сз алкіл, 2, ВЗ та Р є, відповідно, однаковими та означають водень, ЕЗ та РУ разом з проміжними атомами утворюють додаткове кільце формули (ІМ), де 7 являє собою СН», С-О, С(МН), 50, 50», СНг2СО, СОСН»г, СНСНгСО, СОСНоСН» або СНоСН», та Х являє собою водень, С1-Сз алкіл, МН», аміно-С1-Сз алкіл або аміно-С1-Сз діалкіл, або (СНг)п-Аг-групу, де (СНг)п та Аг мають наведені вище значення.
25. Сполука за п. 24, яка відрізняється тим, що А являє собою С-О-групу, та В одночасно являє собою МН-групу, В! являє собою групу формули (ІІ), де М являє собою (СНг)п-Аг, де (СНг)п являє собою алкіл, та п є 1, і Аг являє собою 6б-членне моноциклічне ароматичне кільце, заміщене п-МОг-групою, В-, ВЗ та Р є, відповідно, однаковими та означають водень, Е? та РЄ разом з проміжними атомами утворюють додаткове кільце формули (ІМБ), де 7 являє собою С-0.
26. Сполука за п. 24, яка відрізняється тим, що А являє собою С-О-групу, та В одночасно являє собою МН-групу, В' являє собою групу формули (Ії), де У являє собою (СНг)п-Аг, де (СНг)п являє собою алкіл, та п є 1, і Аг являє собою б-членне моноциклічне ароматичне кільце, заміщене п-ОСНз-групою, Б2, ВЗ та В є, відповідно,
однаковими та означають водень, РЕ? та РУ разом з проміжними атомами утворюють додаткове кільце формули (ІМБ), де 7 являє собою С-0.
27. Сполука за п. 24, яка відрізняється тим, що А являє собою С-О-групу, та В одночасно являє собою МН-групу, В! являє собою групу формули (ІІІ), де М являє собою (СНг)п-Аг, де (СНг)п являє собою алкіл, та п є 1, і Аг являє собою 6б-членне моноциклічне ароматичне кільце, заміщене п-МНео-групою, Рг, ВЗ та Р" є, відповідно, однаковими та означають водень, Е? та БЕЗ разом з проміжними атомами утворюють додаткове кільце формули (МБ), де 7 являє собою С-0.
28. Сполука за п. 24, яка відрізняється тим, що А являє собою С-О-групу, та В одночасно являє собою МН-групу, В' являє собою групу формули (Ії), де У являє собою (СНг)п-Аг, де (СНг)п являє собою алкіл, та п є 1, і Аг являє собою 6б-членне моноциклічне ароматичне кільце, заміщене п-ОН-групою, В, ВЗ та В" є, відповідно, однаковими та означають водень, Е? та РУ разом з проміжними атомами утворюють додаткове кільце формули (МБ), де 7 являє собою С-0.
29. Сполука за п. 24, яка відрізняється тим, що А являє собою С-О-групу, та В одночасно являє собою МН-групу, В! являє собою групу формули (ІІІ), де М являє собою (СНг)п-Аг, де (СНг)п являє собою алкіл, та п є 1, і Аг являє собою б-членне моноциклічне ароматичне кільце, заміщене п-СІ, В, ВЗ та В" є, відповідно, однаковими та означають водень, РЕ: та РЗ разом з проміжними атомами утворюють додаткове кільце формули (МБ), де 7 являє собою С-0.
30. Сполука за п. 24, яка відрізняється тим, що А являє собою С-О-групу, та В одночасно являє собою МН-групу, В' являє собою групу формули (Ії), де У являє собою (СНг)п-Аг, де (СНг)п являє собою алкіл, та п є 1, і Аг являє собою 6б-членне моноциклічне ароматичне кільце, заміщене п-5О2МНе, В, ВЗ та В" є, відповідно, однаковими та означають водень, РЕ: та РЗ разом з проміжними атомами утворюють додаткове кільце формули (МБ), де 2 являє собою С-0.
31. Сполука за п. 24, яка відрізняється тим, що А являє собою С-О-групу, та В одночасно являє собою МН-групу, В! являє собою групу формули (ІІІ), де М являє собою (СНг)п-Аг, де (СНг)п являє собою алкіл, та п є 1, і Аг являє собою б-членне моноциклічне ароматичне кільце, заміщене п-МН-(СНз)-групою, 2, ВЗ та В" є, відповідно, однаковими та означають водень, Е? та РУ разом з проміжними атомами утворюють додаткове кільце формули (ІМБ), де 7 являє собою С-0.
32. Сполука за п. 24, яка відрізняється тим, що А являє собою С-О-групу, та В одночасно являє собою МН-групу, В! являє собою групу формули (ІІІ), де М являє собою (СНг)п-Аг, де (СНг)п являє собою алкіл, та п є 1, і Аг являє собою б-членне моноциклічне ароматичне кільце, заміщене п-М(СНз)г2-групою, 2, ВЗ та В є, відповідно, однаковими та означають водень, ЕР? та Б? разом з проміжними атомами утворюють додаткове кільце формули (ІМБ), де 7 являє собою С-0.
33. Сполука за п. 24, яка відрізняється тим, що А являє собою С-О-групу, та В одночасно являє собою МН-групу, В' являє собою групу формули (Ії), де У являє собою (СНг)п-Аг, де (СНг)п являє собою алкіл, та п є 1, і Аг являє собою 6б-членне моноциклічне ароматичне кільце, заміщене п-СНз-групою, В, ВЗ та ВР є, відповідно, однаковими та означають водень, Е? та РУ разом з проміжними атомами утворюють додаткове кільце формули (МБ), де 7 являє собою С-0.
34. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що А являє собою МН-групу, та В одночасно являє собою С-О-групу, В! являє собою групу формули (ІІ), де ХУ являє собою водень, С1-Св алкіл, С1-Свє алкільну групу з, принаймні, одним наявним атомом 0, М чи 5, або У являє собою (СНг)п-Аг, де (СНо)п являє собою алкіл, та п є 1-10, без або з наявними атомами ОС, М чи 5, та Аг являє собою 5-10-членне моноциклічне або біциклічне ароматичне кільце, що містить 0-3 атоми О, М чи 5, що є незаміщеним або заміщеним 1-3 групами, які являють собою галоген, ОН, ОМе, МО», МН», аміно-С1-Сз алкіл або аміно-С1-Сз діалкіл, СМ, 5О2МН», Сі1-Сз алкіл, В2, ВЗ, В" та Ре є, відповідно, однаковими та означають водень та РЕ: є ОН-групою.
35. Сполука за п. 34, яка відрізняється тим, що А являє собою МН-групу, та В одночасно являє собою С-О-групу, В! являє собою групу формули (ІІІ), де М являє собою (СНг)п-Аг, де (СНг)п являє собою алкіл, та п є 1, і Аг являє собою б-членне моноциклічне ароматичне кільце, заміщене п-МОг-групою, 2, ВЗ, В" та 5 є, відповідно, однаковими та означають водень, та РЕ? є ОН.
36. Сполука за п. 34, яка відрізняється тим, що А являє собою МН-групу, та В одночасно являє собою С-:О-групу, В' являє собою групу формули (Ії), де У являє собою (СНг)п-Аг, де (СНг)п являє собою алкіл, та п є 1, і Аг являє собою б-членне моноциклічне ароматичне кільце, заміщене п-ОСНз-групою, 2, ВЗ, В" та Ре є, відповідно, однаковими та означають водень, та РЕ? є ОН.
37. Сполука за п. 34, яка відрізняється тим, що А являє собою МН-групу, та В одночасно являє собою С-О-групу, В! являє собою групу формули (ІІІ), де М являє собою (СНг)п-Аг, де (СНг)п являє собою алкіл, та п є 1, і Аг являє собою б-членне моноциклічне ароматичне кільце, заміщене п-МНо-групою, В2, ВЗ, В? та Р є, відповідно, однаковими та означають водень, та РЕ? є ОН.
38. Сполука за п. 34, яка відрізняється тим, що А являє собою МН-групу, та В одночасно являє собою С-О-групу, В' являє собою групу формули (ІІІ), де У являє собою (СНг)п-Аг, де (СНг)п являє собою алкіл, та п є 1, і Аг являє собою б-членне моноциклічне ароматичне кільце, заміщене п-ОН-групою, В, ВЗ, В' та Р є, відповідно, однаковими та означають водень, та РЕ? є ОН.
39. Сполука за п. 34, яка відрізняється тим, що А являє собою МН-групу, та В одночасно являє собою С-О-групу, В! являє собою групу формули (ІІІ), де М являє собою (СНг)п-Аг, де (СНг)п являє собою алкіл, та п є 1, і Аг являє собою б-членне моноциклічне ароматичне кільце, заміщене п-СІ, В2, ВУ, В" та Р? є, відповідно, однаковими та означають водень, та Р? є ОН.
40. Сполука за п. 34, яка відрізняється тим, що А являє собою МН-групу, та В одночасно являє собою С-О-групу, В' являє собою групу формули (Ії), де У являє собою (СНг)п-Аг, де (СНг)п являє собою алкіл, та п є 1, і Аг являє собою 6б-членне моноциклічне ароматичне кільце, заміщене п-5О2МНе, В2, ВУ, В" та Р: є, відповідно, однаковими та означають водень, та ЕЗ є ОН.
41. Сполука за п. 34, яка відрізняється тим, що А являє собою МН-групу, та В одночасно являє собою С-:О-групу, В' являє собою групу формули (Ії), де У являє собою (СНг)п-Аг, де (СНг)п являє собою алкіл, та п є 1, і Аг являє собою 6б-членне моноциклічне ароматичне кільце, заміщене п-МН-(СНз)-групою, 2, ВУ, В" та Ре є, відповідно, однаковими та означають водень, та РЕ? є ОН.
42. Сполука за п. 34, яка відрізняється тим, що А являє собою МН-групу, та В одночасно являє собою С-:О-групу, В! являє собою групу формули (ІІІ), де М являє собою (СНг)п-Аг, де (СНг)п являє собою алкіл, та п є 1, і Аг являє собою б-членне моноциклічне ароматичне кільце, заміщене п-М(СНз)2-групою, 2, ВЗ, В" та Р є, відповідно, однаковими та означають водень, та РЕ? є ОН.
43. Сполука за п. 34, яка відрізняється тим, що А являє собою МН-групу, та В одночасно являє собою С-:О-групу, В' являє собою групу формули (Ії), де У являє собою (СНг)п-Аг, де (СНг)п являє собою алкіл, та п є 1, і Аг являє собою б-членне моноциклічне ароматичне кільце, заміщене п-СНз-групою, Б, ВЗ, В?" та РУ є, відповідно, однаковими та означають водень, та РЕ? є ОН.
44. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що А являє собою С-:О-групу, та В одночасно являє собою МН-групу, В! являє собою групу формули (ІІ), де ХМ являє собою водень, С1-Св алкіл, С1-Свє алкільну групу з, принаймні, одним наявним атомом 0, М чи 5, або У являє собою (СНг)п-Аг, де (СНо)п являє собою алкіл, та п є 1-10, без або з наявними атомами ОС, М чи 5, та Аг являє собою 5-10-членне моноциклічне або біциклічне ароматичне кільце, що містить 0-3 атоми О, М чи 5, що є незаміщеним або заміщеним 1-3 групами, які являють собою галоген, ОН, ОМе, МО», МН», аміно-С1-Сз алкіл або аміно-С1-Сз діалкіл, СМ, 5О2МН», Сі1-Сз алкіл, В2, ВЗ, В" та Ре є, відповідно, однаковими та означають водень, та РЕ? є ОН-групою.
45. Сполука за п. 44, яка відрізняється тим, що А являє собою С-О-групу, та В одночасно являє собою МН-групу, В! являє собою групу формули (ІІІ), де М являє собою (СНг)п-Аг, де (СНг)п являє собою алкіл, та п є 1, і Аг являє собою б-членне моноциклічне ароматичне кільце, заміщене п-МОг-групою, 2, ВЗ, В" та 5 є, відповідно, однаковими та означають водень та ЕЗ5 є ОН.
46. Сполука за п. 44, яка відрізняється тим, що А являє собою С-О-групу, та В одночасно являє собою МН-групу, В' являє собою групу формули (Ії), де У являє собою (СНг)п-Аг, де (СНг)п являє собою алкіл, та п є 1, і Аг являє собою б-членне моноциклічне ароматичне кільце, заміщене п-ОСНз-групою, 2, ВЗ, В" та Ре є, відповідно, однаковими та означають водень, та РЕ? є ОН.
47. Сполука за п. 44, яка відрізняється тим, що А являє собою С-О-групу, та В одночасно являє собою МН-групу, В! являє собою групу формули (ІІІ), де М являє собою (СНг)п-Аг, де (СНг)п являє собою алкіл, та п є 1, і Аг являє собою б-членне моноциклічне ароматичне кільце, заміщене п-МНо-групою, В2, ВЗ, В? та Р є, відповідно, однаковими та означають водень, та РЕ? є ОН.
48. Сполука за п. 44, яка відрізняється тим, що А являє собою С-О-групу, та В одночасно являє собою МН-групу, В' являє собою групу формули (Ії), де У являє собою (СНг)п-Аг, де (СНг)п являє собою алкіл, та п є 1, і Аг являє собою б-членне моноциклічне ароматичне кільце, заміщене п-ОН-групою, В, ВЗ, В' та Р є, відповідно, однаковими та означають водень, та РЕ? є ОН.
49. Сполука за п. 44, яка відрізняється тим, що А являє собою С-О-групу, та В одночасно являє собою МН-групу, В! являє собою групу формули (ІІІ), де М являє собою (СНг)п-Аг, де (СНг)п являє собою алкіл, та п є 1, і Аг являє собою б-членне моноциклічне ароматичне кільце, заміщене п-СІ, В2, ВУ, В" та Р? є, відповідно, однаковими та означають водень, та Р? є ОН.
50. Сполука за п. 44, яка відрізняється тим, що А являє собою С-О-групу, та В одночасно являє собою МН-групу, В' являє собою групу формули (Ії), де М являє собою (СНг)п-Аг, де (СНг)п являє собою алкіл, та п є 1, і Аг являє собою 6б-членне моноциклічне ароматичне кільце, заміщене п-5О2МНе, В2, ВУ, В" та Р: є, відповідно, однаковими та означають водень, та ЕЗ є ОН.
51. Сполука за п. 44, яка відрізняється тим, що А являє собою С-О-групу, та В одночасно являє собою МН-групу, В! являє собою групу формули (ІІІ), де М являє собою (СНг)п-Аг, де (СНг)п являє собою алкіл, та п є 1, і Аг являє собою 6б-членне моноциклічне ароматичне кільце, заміщене п-МН-(СНз)-групою, В2, ВЗ, В" та Р? є, відповідно, однаковими та означають водень, та РЕ? є ОН.
52. Сполука за п. 44, яка відрізняється тим, що А являє собою С-О-групу, та В одночасно являє собою МН-групу, В! являє собою групу формули (ІІІ), де М являє собою (СНг)п-Аг, де (СНг)п являє собою алкіл, та п є 1, і Аг являє собою б-членне моноциклічне ароматичне кільце, заміщене п-М(СНз)»-групою, 2, ВЗ, В? та Р є, відповідно, однаковими та означають водень, та РЕ? є ОН.
53. Сполука за п. 44, яка відрізняється тим, що А являє собою С-О-групу, та В одночасно являє собою МН-групу, В' являє собою групу формули (Ії), де У являє собою (СНг)п-Аг, де (СНг)п являє собою алкіл, та п є 1, і Аг являє собою б-членне моноциклічне ароматичне кільце, заміщене п-СНз-групою, В2, ВЗ, В? та Р є, відповідно, однаковими та означають водень, та РЕ? є ОН.
54. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що А являє собою МН-групу, та В одночасно являє собою С-О-групу, В! ї В2 разом означають оксогрупу, ВЗ і 29 є, відповідно, однаковими та означають водень, та Б" і З разом означають оксогрупу.
55. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що А являє собою С-О-групу, та В одночасно являє собою МН-групу, В! ї В? разом означають оксогрупу, ВЗ і РЗ є, відповідно, однаковими та означають водень, та Б" і ЕЕ? разом означають оксогрупу.
56. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що А являє собою МН-групу, та В одночасно являє собою С-О-групу, А! ї В? разом означають оксогрупу, ВЗ і Б" є, відповідно, однаковими та означають водень, КЕ? і Б5 разом з проміжними атомами утворюють додаткове кільце формули (ІМ), де 7 являє собою СНо, СО, С(МН), 50, 50», СНгСО, СОСН»г, СН2СН»СО, СОСНоСН» або СНоСН», та Х являє собою водень, С1-Сз алкіл, МН», аміно-С1-Сз алкіл або аміно-С1-Сз діалкіл, або (СНг)п-Аг-групу, де (СН»г)п та Аг мають наведені у п. 1 значення.
57. Сполука за п. 56, яка відрізняється тим, що А являє собою МН-групу, та В одночасно являє собою С-О-групу, В! ї В? разом означають оксогрупу, ЕЗ і В" є, відповідно, однаковими та означають водень, Р? і РУ разом з проміжними атомами утворюють додаткове кільце формули (ІМ), де 7 являє собою СО.
58. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що А являє собою С-О-групу, та В одночасно являє собою МН-групу, В! та 22 разом означають оксогрупу, ЕЗ та В" є, відповідно, однаковими та означають водень, Е? та Ре разом з проміжними атомами утворюють додаткове кільце формули (ІМ), де 7 являє собою СН», СО, С(МН), 50, 50», СНгСО, СОСН»г, СН2СН»СО, СОСНоСН» або СНоСН», та Х являє собою водень, С1-Сз алкіл, МН», аміно-С1-Сз алкіл або аміно-С1-Сз діалкіл, або (СНг)п-Аг-групу, де (СН2г)п та Аг мають наведені у п. 1 значення.
59. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що А являє собою С-О-групу, та В одночасно являє собою МН-групу, В! ї 2 разом означають оксогрупу, ВЗ і В" є, відповідно, однаковими та означають водень, КЗ та РУ разом з проміжними атомами утворюють додаткове кільце формули (ІМбБ), де 7 являє собою С-О.
60. Спосіб одержання 15-членних 8а- та Зда-лактамів з класу 6-О-метилеритроміцину А загальної формули (І) А-В нас З АЙ СН Нас СНз Бб4 8 хи «В М К, ОосСНЗз - вбо ц : до 7 ЗО... Ку КО 6 -., І 2' Нас СНз «СК нас, . и 1г, що Ге) З СНаЗ Ге) "г, д! сн З Ф їх фармацевтично прийнятних адитивних солей з органічними або неорганічними кислотами та їх гідратів, де А являє собою групу МН, і В, водночас, означає групу СО, або А являє собою групу СО, і В, водночас, означає групу МН, В! являє собою групу ОН, І -кладинозильну групу формули (Ії) м Ще; ра ЧИ сн З 4" х он че Нас осн або В! являє собою групу формули (ПІ) -0С0-У ЦІ о (п) де МУ являє собою водень, С1-Св алкіл, Сі-Св алкільну групу з, принаймні, одним наявним атомом 0, М чи 5, або У являє собою (СНг)п-Аг, де (СНг)п являє собою алкіл, та п являє собою 1-10, з або без наявних атомів СО, М або 5, і Аг являє собою 5-10-членне моноциклічне або біциклічне ароматичне кільце, що містить 0-3 атомів О, М чи 5, що є незаміщеним або заміщеним 1-3 групами, які являють собою галоген, ОН, ОМе, МО», МН», аміно-С1-Сз алкіл, аміно-С1-Сз діалкіл, СМ, 5О2МН», С1-Сз алкіл, або В! разом з В2 означає оксогрупу, В? являє собою водень або разом з В! означає оксогрупу, ВЗ являє собою водень або С1-Са алканоїльну групу, В" являє собою водень або разом з РЕ? означає оксогрупу, В? являє собою ОН, МН», аміно-С1-Сз алкіл або аміно-С1-Сз діалкіл, О(СНг)пАг або 5(СНг)пАг, де (СНг)п та Аг мають зазначені вище значення, або разом з В? означає оксогрупу, за умови, що коли ЕЗ означає ОН, В" не являє собою І -кладинозильну групу формули (І), А? являє собою водень, С1-Сє алкіл, Сі-Сє алкільну групу з, принаймні, одним наявним атомом 0, М чи 5, або (СНг)п-Ат-групу, де (СНг)п та Аг мають наведені вище значення, за умови, що коли БУ означає Н, ВЕ! не являє собою І -кладинозильну групу формули (ІІ), або В? та 25 разом з проміжними атомами утворюють додаткове кільце формули (ІМ)
Х / /? 2 7 СНз СНз (ІМа) (МВ) де 27 являє собою СНг, С-0О, С(МН), 50, 50», СН2СО, СОСН»:, СНЄСНЬСО, СОСНоСН» або СНеСн», та Х являє собою водень, С1-Сз алкіл, МН», аміно-С1-Сз алкіл або аміно-С1-Сз діалкіл, або (СНг)п-Аг-групу, де (СНг)п та Аг мають наведені вище значення, який відрізняється тим, що А/ а) 6-О-метил-9да-аза-Зда-гомоеритроміцин А або 6-О-метил-8а-аза-ва-гомоеритроміцин А загальної формули (І), де А являє собою МН-групу, та В одночасно являє собою С-О групу, або А являє собою С-О-групу, та В одночасно являє собою МН-групу, Е' являє собою І-кладинозильну групу формули (І), та 2, ВЗ, В і Р? є, відповідно, однаковими та означають водень, та Б? являє собою ОН-групу, піддають реакції з етиленкарбонатом у присутності неорганічних чи органічних основ, більш прийнятно, карбонату калію, у реакційно-інертному розчиннику, більш прийнятно, в етилацетаті, одержуючи відповідні 11,12-циклічні карбонати загальної формули (І), де А являє собою МН-групу, та В одночасно являє собою С-О-групу, або А являє собою С-О-групу, та В одночасно являє собою МН-групу, В! являє собою І -кладинозильну групу формули (ІІ), та Б, ВЗ і В" є, відповідно, однаковими та означають водень, ЕЗ та РУ разом з проміжними атомами утворюють додаткове кільце формули (ІМБ), де 7 являє собою С-О-групу, які далі піддають р) гідролізу з сильними кислотами, більш прийнятно, з 0,25 - 1,5 М соляною кислотою, у суміші води та нижчих спиртів, більш прийнятно, метанолу, етанолу або ізопропанолу, протягом 10-30 годин при кімнатній температурі, одержуючи З-декладинозильні похідні загальної формули (І), де А являє собою МН-групу, та В одночасно являє собою С-О групу, або А являє собою С-О-групу, та В одночасно являє собою МН-групу, В' являє собою ОН- групу, 2, ВЗ та Р є, відповідно, однаковими та означають водень, і РЕ? та РУ разом з проміжними атомами утворюють додаткове кільце формули (ІМ), де 7 являє собою С-О-групу, які далі піддають с) вибірковому ацилюванню гідроксильної групи у 2'-положенні хлоридами або ангідридами карбонових кислот з аж до 4 атомами вуглецю, більш прийнятно, ангідридом оцтової кислоти, у присутності неорганічних чи органічних основ, таких як водень-карбонат натрію, карбонат натрію, карбонат калію, триетиламін, піридин, трибутиламін, більш прийнятно - водень-карбонат натрію, у реакційно-інертному розчиннику, такому як метиленхлорид, дихлоретан, ацетон, піридин, етилацетат, тетрагідрофуран, більш прийнятно - метиленхлорид, при температурі від 0 - З30"С, одержуючи 2'-О-ацильні похідні загальної формули (І), де А являє собою МН-групу, та В одночасно являє собою С-О-групу, або А являє собою С-:О-групу, та В одночасно являє собою МН-групу, В! являє собою ОН-групу, В2 та В: є, відповідно, однаковими та означають водень, ЕЗ являє собою ацетил, та РЕ і 5 разом з проміжними атомами утворюють додаткове кільце формули (ІМбБ), де 7 являє собою С-О-групу, які необов'язково піддають а1) реакції зі змішаними ангідридами карбонових кислот формули У-СОО-К, де М являє собою водень, С1-Св алкіл, С1і-Св алкільну групу з, принаймні, одним наявним атомом 0, М чи 5, або У являє собою (СНг)п-Аг, де (СН?е)п являє собою алкіл, та п є 1-10, без або з наявними атомами О, М чи 5, та Аг являє собою 5-10-членне моноциклічне або біциклічне ароматичне кільце, що містить 0-3 атоми О, М чи 5, що є незаміщеним або заміщеним 1-3 групами, які являють собою галоген, ОН, ОМе, МО», МН», аміно-С1-Сз алкіл або аміно-С1-Сз діалкіл, СМ, 5О2МН», С1-Сз алкіл, і Е" є групою, яка зазвичай використовується для одержання змішаних ангідридів, такою як півалоїл, п-толуолсульфоніл, ізобутоксикарбоніл, етоксикарбоніл або ізопропоксикарбонільна групи, у присутності неорганічних чи органічних основ, у реакційно-інертному розчиннику, більш прийнятно, в метиленхлориді, при температурі 0-307С протягом 3-100 годин, одержуючи 3-ацильні похідні загальної формули (), де Е! являє собою групу формули (ІІ), де ХУ має наведені вище значення, А являє собою МН-групу, та В одночасно являє собою С-О-групу, або А являє собою С-:О-групу, та В одночасно являє собою МН-групу, В? і В: є, відповідно, однаковими та означають водень, РЗ являє собою ацетил, та Р і РУ разом з проміжними атомами утворюють додаткове кільце формули (ІМБ), де 7 являє собою С-О-групу, які далі піддають зняттю захисту нижчими спиртами, більш прийнятно, в метанолі, при температурі від кімнатної до температури флегми розчинника, одержуючи сполуку загальної формули (І), де ЕЗ являє собою водень, та решта замісників мають наведені вище значення, або аг) окисленню гідроксильної групи в С-3 положенні агліконового кільця відповідно до модифікованого способу Моффата-Пфіцнера з М,М-диметиламінопропіл-З-етил-карбодімідом у присутності диметилсульфоксиду та піридинійтрифторацетату як каталізатора в інертному органічному розчиннику, більш прийнятно, в метиленхлориді, при температурі від 107С до кімнатної температури, одержуючи З-оксопохідні загальної формули (І), де А являє собою МН-групу, та В одночасно являє собою С-О-групу, або А являє собою С-О-групу, та В одночасно являє собою МН-групу, Б! разом з КЕ? являє собою оксогрупу, ВЗ являє собою ацетильну групу, В" являє собою водень, та ЕЕ? і З разом з проміжними атомами утворюють додаткове кільце формули (ІМБ), де 7 являє собою С-:О-групу, які далі піддають зняттю захисту в нижчих спиртах, більш прийнятно, в метанолі, при температурі від кімнатної до температури флегми розчинника, одержуючи сполуку загальної формули (І), де ВЗ являє собою водень та решта замісників мають наведені вище значення, або в/ а) 6-О-метил-да-аза-За-гомоеритроміцин А або 6-О-метил-8а-аза-ва-гомоеритроміцин А загальної формули (І), де А являє собою МН-групу, та В одночасно являє собою С-О-групу, або А являє собою С-О-групу, та В одночасно являє собою МН-групу, В' являє собою І-кладинозильну групу формули (ІІ), та В, ВЗ, В" і Ре є, відповідно, однаковими та означають водень, і БУ являє собою ОН-групу, піддають гідролізу з сильними кислотами з подальшим вибірковим ацилюванням 2 -положення, які потім необов'язково піддають РІ) реакції зі змішаними ангідридами та зняттю захисту, як описано вище, одержуючи сполуку загальної формули (), де Е! означає групу формули (ІІ), де М являє собою водень, С1-Св алкіл, С1-Сє алкільну групу з, принаймні, одним наявним атомом 0, М чи 5, або У являє собою (СНг)п-Аг, де (СН»е)п являє собою алкіл, і п являє собою 1-10, без або з наявними атомами 0, М чи 5, та Аг являє собою 5-10-членне моноциклічне або біциклічне ароматичне кільце, що містить 0-3 атоми О, М чи 5, що є незаміщеним або заміщеним 1-3 групами, які являють собою галоген, ОН, ОМе, МО», МН», аміно-С1-Сз-алкіл або аміно-С1-Сз діалкіл, СМ, 5О2МН», Сі-Сз алкіл, В2, ВУ, В" та Ре є, відповідно, однаковими та означають водень, та Р? є ОН-групою, або рг) окисленню гідроксильних груп у С-3 та С-11 положеннях агліконового кільця відповідно до модифікованого способу Моффата-Пфіцнера, як зазначено вище, та зняттю захисту, одержуючи сполуку загальної формули (І), де А являє собою МН-групу, та В одночасно являє собою С-О-групу, або А являє собою С-О-групу, та В одночасно являє собою МН-групу, КЕ! разом з 2 являє собою оксогрупу, ВЗ та Ре є, відповідно, однаковими та означають водень, та ЕР" разом з ЕЕ: являє собою оксогрупу, або альтернативно, сполуки, одержані у спосіб дат), можуть одержувати шляхом піддання сполук з етапу Вр) реакції з етиленкарбонатом у спосіб, описаний в Аа), або альтернативно, сполуки з етапу АБ) можна одержати, змінюючи послідовність етапів реакції таким чином, що 6-0- метил-9да-аза-За-гомоеритроміцин А або 6-О-метил-ва-аза-Ва-гомоеритроміцин А спочатку піддають гідролізу з сильними кислотами, як описано в АБ), а потім - реакції з етилен карбонатом у спосіб, описаний в Аа), або альтернативно, сполуки з Ай2) можна одержати у такий спосіб, що З-декладинозил-3-оксо-6-О-метил-З9а-аза-9а- гомоеритроміцин А або З3-декладинозил-3-оксо-6-О-метил-вВа-аза-За--гомоеритроміцин А піддають реакції з етиленкарбонатом у спосіб, описаний в етапі Аа), і для одержання їх фармацевтично прийнятних адитивних солей, нові сполуки з класу 6-О-метил-Зда-аза-За-гомо- та 6-О-метил-ва-аза-За-гомоеритроміцини А загальної формули (І), де А, В, В", 82, ВЗ, ВУ, В? та ВУ мають наведені вище значення, піддають реакції з, принаймні, еквімолярною кількістю підхожої неорганічної чи органічної кислоти, такої як соляна, йодистоводнева, сірчана, фосфорна, оцтова, пропіонова, трифтороцтова, малеїнова, лимонна, стеаринова, бурштинова, етилбурштинова, метансульфонова, бензолсульфонова, п- толуолсульфонова, лаурилсульфонова кислота тощо, у інертному до реакції розчиннику, і шляхом виділення фільтруванням, якщо вони нерозчинні в інертному до реакції розчиннику, осадженням осаджувачем або випаровуванням розчинника, частіше за все, у спосіб ліофілізації.
61. Фармацевтична композиція, корисна для лікування бактеріальних інфекцій у людей та тварин, яка містить терапевтично ефективні кількості сполуки загальної формули (І) або її фармацевтично прийнятних адитивних солей за п. 1 у поєднанні з фармацевтично прийнятним носієм.
62. Спосіб лікування бактеріальних інфекцій у людей та тварин, який відрізняється тим, що людям або тваринам вводять потрібну терапевтично ефективну кількість сполуки загальної формули (І) або її фармацевтично прийнятних адитивних солей за п. 1 у поєднанні з фармацевтично прийнятним носієм.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HR990116A HRP990116B1 (en) | 1999-04-20 | 1999-04-20 | NOVEL 8a AND 9a- 15-MEMBERED LACTAMES |
| PCT/HR2000/000009 WO2000063223A1 (en) | 1999-04-20 | 2000-04-19 | Novel 8a- and 9a-15-membered lactams |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA72246C2 true UA72246C2 (uk) | 2005-02-15 |
Family
ID=10946907
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2001117855A UA72246C2 (uk) | 1999-04-20 | 2000-04-19 | 15-ЧЛЕННІ 8а- ТА 9а-ЛАКТАМИ З КЛАСУ 6-О-МЕТИЛЕРИТРОМІЦИНУ А, СПОСІБ ЇХ ОДЕРЖАННЯ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ ТА СПОСІБ ЛІКУВАННЯ БАКТЕРІАЛЬНИХ ІНФЕКЦІЙ |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6593360B1 (uk) |
| EP (1) | EP1181298B1 (uk) |
| JP (1) | JP2002542254A (uk) |
| KR (1) | KR20020007379A (uk) |
| CN (1) | CN1246327C (uk) |
| AR (1) | AR028823A1 (uk) |
| AT (1) | ATE333461T1 (uk) |
| AU (1) | AU772272B2 (uk) |
| BG (1) | BG65281B1 (uk) |
| BR (1) | BR0009943A (uk) |
| CA (1) | CA2370273A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ20013730A3 (uk) |
| DE (1) | DE60029439T2 (uk) |
| DK (1) | DK1181298T3 (uk) |
| EA (1) | EA003928B1 (uk) |
| EE (1) | EE04553B1 (uk) |
| ES (1) | ES2267519T3 (uk) |
| GE (1) | GEP20032929B (uk) |
| HK (1) | HK1049842B (uk) |
| HR (1) | HRP990116B1 (uk) |
| HU (1) | HUP0200868A3 (uk) |
| IL (1) | IL145990A0 (uk) |
| IS (1) | IS6110A (uk) |
| MX (1) | MXPA01010627A (uk) |
| NO (1) | NO320704B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ515279A (uk) |
| PL (1) | PL351523A1 (uk) |
| PT (1) | PT1181298E (uk) |
| SK (1) | SK14942001A3 (uk) |
| TR (1) | TR200103019T2 (uk) |
| UA (1) | UA72246C2 (uk) |
| WO (1) | WO2000063223A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200108481B (uk) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0025688D0 (en) * | 2000-10-19 | 2000-12-06 | Glaxo Group Ltd | Macrolides |
| HRP20020779A2 (en) | 2002-09-27 | 2005-02-28 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | NEW 3-DECLADINOSYL DERIVATIVES OF 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERYTHROMICIN A 9a, 11-CYCLIC CARBAMATES |
| US7435805B2 (en) * | 2003-05-30 | 2008-10-14 | Glaxpsmithkline Istrazivacki | O-alkyl macrolide and azalide derivatives and regioselective process for their preparation |
| EP1879903A1 (en) | 2005-05-10 | 2008-01-23 | GlaxoSmithKline istrazivacki centar Zagreb d.o.o. | Ether linked macrolides useful for the treatment of microbial infections |
| AU2014248014B2 (en) | 2013-04-04 | 2018-11-08 | President And Fellows Of Harvard College | Macrolides and methods of their preparation and use |
| CA2963815A1 (en) | 2014-10-08 | 2016-04-14 | President And Fellows Of Harvard College | 14-membered ketolides and methods of their preparation and use |
| US10640528B2 (en) | 2015-03-25 | 2020-05-05 | President And Fellows Of Havard College | Macrolides with modified desosamine sugars and uses thereof |
| GB201608236D0 (en) | 2016-05-11 | 2016-06-22 | Fidelta D O O | Seco macrolide compounds |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| YU43116B (en) * | 1979-04-02 | 1989-04-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for preparing 11-aza-4-o-cladinosyl-6-o-desosaminyl-15-ethyl-7,13,14-trihydroxy-3,5,7,9,12,14-hexamethyl-oxacyclopentadecane-2-one(11-aza-10-deox |
| SI9011409A (en) * | 1990-07-18 | 1995-10-31 | Pliva Pharm & Chem Works | O-methyl azitromycin derivates, methods and intermediates for their preparation and methods for preparation of pharmaceuticals products which comprise them |
| IL114589A (en) * | 1990-11-21 | 1999-12-22 | Roussel Uclaf | Intermediates for the preparation of the history of erythromycin |
| US5527780A (en) * | 1992-11-05 | 1996-06-18 | Roussel Uclaf | Erythromycin derivatives |
| AU2340797A (en) * | 1996-05-07 | 1997-11-26 | Abbott Laboratories | 6-o-substituted erythromycins and method for making them |
| WO1999019331A1 (en) * | 1997-10-16 | 1999-04-22 | Merck & Co., Inc. | 8a-azalides, compositions containing such compounds and methods of treatment |
| HRP980189B1 (en) * | 1998-04-06 | 2004-04-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Novel 15-membered lactams ketolides |
-
1999
- 1999-04-20 HR HR990116A patent/HRP990116B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-04-19 TR TR2001/03019T patent/TR200103019T2/xx unknown
- 2000-04-19 JP JP2000612313A patent/JP2002542254A/ja active Pending
- 2000-04-19 SK SK1494-2001A patent/SK14942001A3/sk unknown
- 2000-04-19 US US09/959,204 patent/US6593360B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-19 AT AT00920937T patent/ATE333461T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 GE GEAP20006202A patent/GEP20032929B/en unknown
- 2000-04-19 EE EEP200100544A patent/EE04553B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 CN CNB008078238A patent/CN1246327C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-19 CA CA002370273A patent/CA2370273A1/en not_active Abandoned
- 2000-04-19 AU AU41347/00A patent/AU772272B2/en not_active Ceased
- 2000-04-19 WO PCT/HR2000/000009 patent/WO2000063223A1/en active IP Right Grant
- 2000-04-19 MX MXPA01010627A patent/MXPA01010627A/es active IP Right Grant
- 2000-04-19 NZ NZ515279A patent/NZ515279A/xx unknown
- 2000-04-19 HU HU0200868A patent/HUP0200868A3/hu unknown
- 2000-04-19 CZ CZ20013730A patent/CZ20013730A3/cs unknown
- 2000-04-19 UA UA2001117855A patent/UA72246C2/uk unknown
- 2000-04-19 PL PL00351523A patent/PL351523A1/xx unknown
- 2000-04-19 DK DK00920937T patent/DK1181298T3/da active
- 2000-04-19 KR KR1020017013433A patent/KR20020007379A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-04-19 DE DE60029439T patent/DE60029439T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-19 PT PT00920937T patent/PT1181298E/pt unknown
- 2000-04-19 ES ES00920937T patent/ES2267519T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-19 EP EP00920937A patent/EP1181298B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-19 EA EA200101103A patent/EA003928B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 IL IL14599000A patent/IL145990A0/xx unknown
- 2000-04-19 BR BR0009943-0A patent/BR0009943A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-04-24 AR ARP000101906A patent/AR028823A1/es unknown
-
2001
- 2001-10-16 IS IS6110A patent/IS6110A/is unknown
- 2001-10-16 ZA ZA200108481A patent/ZA200108481B/xx unknown
- 2001-10-18 NO NO20015068A patent/NO320704B1/no unknown
- 2001-11-20 BG BG106117A patent/BG65281B1/bg unknown
-
2003
- 2003-01-23 HK HK03100592.9A patent/HK1049842B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2327775C (en) | 15-membered lactams ketolides with antibacterial activity | |
| DE69836697T2 (de) | Neue 3,6-Hemiketale der 9a-Azalidklasse | |
| UA72246C2 (uk) | 15-ЧЛЕННІ 8а- ТА 9а-ЛАКТАМИ З КЛАСУ 6-О-МЕТИЛЕРИТРОМІЦИНУ А, СПОСІБ ЇХ ОДЕРЖАННЯ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ ТА СПОСІБ ЛІКУВАННЯ БАКТЕРІАЛЬНИХ ІНФЕКЦІЙ | |
| EP1631575B1 (en) | NEW 3-DECLADINOSYL 9a-N -CARBAMOYL AND 9a-N -THIOCARBAMOYL DERIVATIVES OF 9-DEOX-9-DIHYDRO-9a-AZA-9A-HOMOERYTHROMYCIN A | |
| US5780604A (en) | 11,12-cyclic phosphite or phosphate derivatives of erythromycin and related macrolides | |
| MXPA00009875A (es) | Cetolidos de lactamas de 15 miembros con actividad antibacteriana | |
| JPH11255793A (ja) | ９−デオキソ−９ａ−Ｎ−エテニル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡのβ，β−ジ置換誘導体 | |
| CZ20003704A3 (cs) | 15-členné laktamové ketolidy s antibakteriální účinností | |
| HRP980497A2 (en) | NOVEL 3,6-HEMIKETALS FROM THE CLASS OF 9a-AZALIDES | |
| MXPA00003644A (en) | NOVEL 3,6-HEMIKETALS FROM THE CLASS OF 9a-AZALIDES | |
| HRP970551A2 (en) | Novel o-methyl azythromycin derivatives |