PT1181298E - Novas 8a-e 9a-lactamas de 15 membros. - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO

NOVAS 8A- E 9A-LACTAMAS DE 15 MEMBROS A invenção refere-se a novas 8a- e 9a-lactamas de 15 membros da classe do antibiótico macrólido 6-0-metileritromicina A, a intermediários para a sua preparação, a um processo para a sua preparação, aos seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis com ácidos inorgânicos e orgânicos, aos seus hidratos, bem como à utilização desses compostos para a preparação de composições farmacêuticas destinadas ao tratamento de infecções bacterianas. A eritromicina A é um antibiótico macrólido cuja estrutura se caracteriza por um anel lactona de 14 membros com C-9 cetona e dois açúcares, L-cladinose e D-desosamina, glicosidicamente ligados nas posições C-3 e C-5 a uma fracção aglicona da molécula (McGuire, Antibiot. Chemother. 1952; 2_:281) . Por uma oximação de C-9 cetona com cloridrato de hidroxilamina, por rearranjo de Beckmann da 9(E)-oxima obtida e por uma redução do 6,9-iminoéter formado obtém-se 9-desoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina A, o primeiro macrólido semi-sintético com um anel azalactona de 15 membros (Kobrehel G. et ai., US 4 328 334, 5/1982). Através de uma metilação redutora do grupo 9a-amino sintetizou-se azitromicina, um protótipo de uma nova classe de antibióticos 9a-azálidos (Kobrehel G. et ai., BE 892 357, 7/1982). Para além de ter um largo espectro antimicrobiano, incluindo também bactérias Gram-negativas, a azitromicina também se caracteriza por um longo tempo de semi-vida biológica, um mecanismo de transporte especifico para o sitio da utilização e um tempo de terapia curto. A azitromicina penetra facilmente e acumula-se dentro de 2 células de fagócitos humanos, resultando em actividade melhorada sobre microrganismos patogénicos intracelulares das classes Legionella, Chlamydia e Helicobacter.

Também é conhecido que por uma O-metilação do grupo C-6 hidroxilo se obtém claritromicina (6-O-metileritromicina A) (Morimoto S. et al., J. Antibiotics 1984, _37, 187). Relativamente à eritromicina A, a claritromicina é muito mais estável em meio acidico e exibe actividade in vitro melhorada contra estirpes bacterianas Gram-positivas (Kirst Η. A. et al., Antimicrobial Agents and Chemother., 1989, 1419).

Através da investigação recente de macrólidos de 14 membros descobriu-se um novo tipo de antibióticos macrólidos, cetólidos, cuja estrutura se caracteriza por um grupo 3-ceto em vez de um açúcar neutro, L-cladinose (Agouridas C. et al., EP 596802 Al 5/1994/ Le Martret O., FR 2697524 Al 5/94). Os cetólidos exibem actividade in vitro significativamente melhorada contra organismos induzidos-resistentes a MLS (macrólido, lincosamida e estreptogramina B) (Jamjian C., Antimicrob. Agents Chemother., 1997, _4jL, 485).

Também foi descrito que, por rearranjo de Beckmann de 9 (E) - e 9(Z)-oximas da 6-O-metileritromicina A, hidrólise de cladinose das 8a- e 9a-lactamas obtidas, protecção do grupo 2'-hidroxilo da desosamina, uma reacção de acilação, uma oxidação do grupo 3-hidroxilo e por desprotecção, se obtêm 8a- e 9a-cetólidos de 15 membros da classe da 6-O-metileritromicina A (Lazarevski G. et al., PCT/HR 99/00004, 4/99). 3

De acordo com a técnica anterior conhecida e estabelecida, ainda não foram descritas até à data novas 8a- e 9a-lactamas de 15 membros da classe da 6-0-metileritromicina A, que são o assunto da presente invenção, seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis com ácidos orgânicos ou inorgânicos, seus hidratos, métodos e intermediários para a sua preparação e utilização para a preparação de composições farmacêuticas. 0 objectivo desta invenção é a preparação de derivados 11,12-substituidos de 8a- e 9a-lactamas da 6-0-metileritromicina A e seus derivados 3-hidroxi e 3-ceto. Um objectivo suplementar da presente invenção consiste em derivados 3-acilo de 8a- e 9a-lactamas da 6-0-metileritromicina A e derivados 3-acilo de 8a- e 9a-lactamas da 6-0-metileritromicina A 11,12-substituídas. As 8a- e 9a-lactamas de 15 membros da presente invenção são antibióticos potenciais para o tratamento de estirpes susceptiveis e resistentes Gram-positivas e Gram-negativas.

As presentes 8a- e 9a-lactamas de 15 membros da classe da 6-0-metileritromicina A de fórmula geral (I):

seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis com ácidos inorgânicos ou orgânicos e seus hidratos, em que: 4 A significa grupo NH e B significa simultaneamente grupo C=0, ou A significa grupo C=0 e B significa simultaneamente grupo NH,

R1 significa grupo OH ou R1 significa um grupo de fórmula (III) . oe - v í! Q Cfii) em que: Y significa hidrogénio, Ci-C6 alquilo, grupo Ci-Cô alquilo com pelo menos um átomo de O, N ou S incorporado, ou Y significa (CH2)n-Ar, em que (CH2)n significa alquilo e n significa 1-10, com ou sem átomos de O, N ou S incorporados, e Ar significa um anel aromático monociclico ou biciclico de 5-10 membros contendo 0-3 átomos de O, N ou S, que não está substituído ou está substituído com 1-3 grupos que representam halogéneo, OH, OMe, N02, NH2, amino-Ci-C3 alquilo, amino-Ci-C3 dialquilo, CN, S02NH2, Ci-C3 alquilo, ou R1 juntamente com R2 significa cetona, R2 significa hidrogénio ou, juntamente com R1, significa cetona, com a condição de quando R1 for grupo OH ou R1 e R2 em conjunto significarem cetona, R5 não será OH e R6 não será hidrogénio, R3 significa hidrogénio ou grupo Ci-C4 alcanoílo, R4 significa hidrogénio ou, juntamente com R5, significa cetona, R5 significa OH, NH2, amino-Ci-C3 alquilo ou amino-Ci-C3 dialquilo, 0(CH2)nAr ou S(CH2)nAr, em que (CH2)n e Ar têm os significados acima, ou juntamente com R4 significa cetona, 5 R6 significa hidrogénio, Ci-C6 alquilo, grupo Ci-C6 alquilo com pelo menos um átomo de 0, N ou S incorporado, ou grupo (CH2)n-Ar, em que (CH2)n e Ar têm os significados acima, ou R5 e R6 em conjunto com átomos intervenientes formam um anel adicional de fórmula (IV): X. / \ "gçT>C% ãVã) \nJs- V / *ch3 (iVb) em que: Z significa CH2, C=0, C (NH) , SO, S02, CH2C0, C0CH2, CH2CH2CO, COCH2CH2 ou CH2CH2, e X significa hidrogénio, C1-C3 alquilo, NH2, amino-Ci-C3 alquilo ou amino-Ci-C3 dialquilo ou grupo (CH2)n-Ar, em que (CH2) n e Ar têm os significados acima, são obtidos do modo seguinte:

Passo 1: 0 primeiro passo da invenção inclui uma reacção de 6-0-metil-9a-aza-9a-homoeritromicina A ou 6-0-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina A, obtidas de acordo com PCT/HR 99/00004, 4/99, com carbonato de etileno na presença de bases inorgânicas ou orgânicas, preferivelmente carbonato de potássio, num solvente inerte para a reacção, preferivelmente em acetato de etilo, originando os correspondentes carbonatos 11,12-ciclicos de fórmula geral (I) , em que A significa NH e B significa simultaneamente grupo C=0, ou A significa grupo C=0 e B significa simultaneamente grupo NH, R1 significa grupo L-cladinosilo 6 de fórmula (II) e R2, R3 e R4 são mutuamente os mesmos e significam hidrogénio, R5 e R6 em conjunto com átomos intervenientes formam um anel adicional de fórmula (IVb), em que Z significa grupo C=0.

Passo 2:

Os carbonatos 11,12-ciclicos obtidos no Passo 1 são sujeitos a hidrólise com ácidos fortes, preferivelmente com ácido clorídrico 0,25 - 1,5 N, numa mistura de água e álcoois de cadeia curta, preferivelmente metanol, etanol ou isopropanol, durante 10-30 horas à temperatura ambiente, dando origem a derivados 3-descladinosilo de fórmula geral (I), em que A significa grupo NH e B significa simultaneamente grupo C=0, ou A significa grupo C=0 e B significa simultaneamente grupo NH, R1 significa grupo OH, R2, R3 e R4 são mutuamente os mesmos e significam hidrogénio e R5 e R6 em conjunto com átomos intervenientes formam um anel adicional de fórmula (IVb), em que Z significa grupo C=0.

Passo 3:

Os derivados 3-descladinosilo do Passo 2 são sujeitos a uma acilação selectiva do grupo hidroxilo na posição 2'. A acilação é efectuada com cloretos ou anidridos de ácidos carboxílicos contendo até 4 átomos de carbono, preferivelmente com anidrido do ácido acético, na presença de bases inorgânicas ou orgânicas, num solvente inerte para a reacção a uma temperatura entre 0-30°C, dando origem a derivados 2'-0-acilo de fórmula geral (I), em que A significa grupo NH e B significa simultaneamente grupo C=0, ou A significa grupo C=0 e B significa simultaneamente grupo NH, R1 significa grupo OH, R2 e R4 são mutuamente os mesmos e significam hidrogénio, R3 significa acetilo e R5 e 7 R6 em conjunto com átomos intervenientes formam um anel adicional de fórmula (IVb), em que Z significa grupo C=0.

Como bases adequadas utilizam-se hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, trietilamina, piridina, tributilamina, preferivelmente hidrogenocarbonato de sódio. Como solvente inerte adequado utiliza-se cloreto de metileno, dicloroetano, acetona, piridina, acetato de etilo, tetra-hidrofurano, preferivelmente cloreto de metileno.

Passo 4:

Os derivados 2'-acetilo do Passo 3 são opcionalmente sujeitos a uma reacção com anidridos misturados de ácidos carboxílicos de fórmula Y-COO-R', em que Y significa hidrogénio, Ci-C6 alquilo, grupo Ci-C6 alquilo com pelo menos um átomo de 0, N ou S incorporado, ou Y significa (CH2)n-Ar, em que (CH2)n significa alquilo e n é 1-10, sem ou com átomos de O, N ou S incorporados, e Ar significa um anel aromático monociclico ou biciclico de 5-10 membros contendo 0-3 átomos de O, N ou S, que não está substituído ou está substituído com 1-3 grupos que representam halogéneo, OH, OMe, N02, NH2, amino-Ci-C3 alquilo ou amino-C1-C3 dialquilo, CN, S02NH2, C1-C3 alquilo, e R' é um grupo que é habitualmente utilizado para a preparação de anidridos misturados, como grupo pivaloílo, p-toluenossulfonilo, isobutoxicarbonilo, etoxicarbonilo ou isopropoxicarbonilo, na presença de bases inorgânicas ou orgânicas, num solvente inerte para a reacção, preferivelmente em cloreto de metileno, a uma temperatura entre 0 - 30°C durante 3 - 100 horas, dando origem a derivados 3-acilo de fórmula geral (I), em que R1 significa um grupo de fórmula (III) , em que Y tem os significados acima, A significa grupo NH e B significa simultaneamente 8 grupo C=0, ou A significa grupo C=0 e B significa simultaneamente grupo NH, R2 e R4 são mutuamente os mesmos e significam hidrogénio, R3 significa acetilo e R5 e R6 em conjunto com átomos intervenientes formam um anel adicional de fórmula (IVb), em que Z significa grupo C=0, que são subsequentemente sujeitos a desprotecção com álcoois de cadeia curta, preferivelmente em metanol, a uma temperatura desde a temperatura ambiente até à temperatura de refluxo do solvente, dando origem a um composto de fórmula geral (I), em que R3 significa hidrogénio e todos os substituintes restantes têm os significados acima.

Passo 5:

Os derivados 2'-acetilo do Passo 3 são opcionalmente sujeitos a oxidação do grupo hidroxilo na posição C-3 de um anel aglicona, de acordo com um processo modificado de Mof f at-Pf itzner, com N, IV-dimetilaminopropil-3-etilcarbo-diimida na presença de dimetilsulfóxido e trifluoroacetato de piridinio como catalisador num solvente orgânico inerte, preferivelmente em cloreto de metileno, a uma temperatura desde 10°C até à temperatura ambiente, dando origem a derivados 3-oxo de fórmula geral (I), em que A significa grupo NH e B significa simultaneamente grupo C=0, ou A significa grupo C=0 e B significa simultaneamente grupo NH, R1 juntamente com R2 significa cetona, R3 significa acetilo, R4 significa hidrogénio e R5 e R6 em conjunto com átomos intervenientes formam um anel adicional de fórmula (IVb), em que Z significa grupo C=0, que são subsequentemente sujeitos a desprotecção em álcoois de cadeia curta, preferivelmente em metanol, a uma temperatura desde a temperatura ambiente até à temperatura de refluxo do solvente, dando origem a um composto de fórmula geral (I), 9 em que R3 significa hidrogénio e todos os substituintes restantes têm os significados acima.

Passo 6:

Sujeitando 6-0-metil-9a-aza-9a-homoeritromicina A ou 6-0-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina A obtidos de acordo com PCT/HR 99/00004, 4/99, a hidrólise com ácidos fortes como descrito no Passo 2, seguida de uma acilação selectiva da posição 2' como no Passo 3 e por uma reacção com anidridos misturados como no Passo 4, obtêm-se compostos de fórmula geral (I) em que R1 tem o significado de um grupo de fórmula (III), em que Y significa hidrogénio, Ci-C6 alquilo, grupo Ci-C6 alquilo com pelo menos um átomo de O, N ou S incorporado, ou Y significa (CH2)n-Ar, em que (CH2)n significa alquilo e n significa 1-10, sem ou com átomos de O, N ou S incorporados, e Ar significa um anel aromático monociclico ou biciclico de 5-10 membros contendo 0-3 átomos de O, N ou S, que não está substituído ou está substituído com 1-3 grupos que representam halogéneo, OH, OMe, N02, NH2, amino-Ci-C3 alquilo, amino-Ci-C3 dialquilo, CN, S02NH2, C1-C3 alquilo, R2, R3, R4 e R6 são mutuamente os mesmos e significam hidrogénio e R5 é grupo OH.

Passo 7:

Sujeitando 6-0-metil-9a-aza-9a-homoeritromicina A ou 6-0-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina A obtidos de acordo com PCT/HR 99/00004, 4/99, a hidrólise com ácidos fortes como descrito no Passo 2, seguida de uma acilação selectiva da posição 2' como no Passo 3 e por oxidação e desprotecção como no Passo 5, após purificação com cromatograf ia de baixa pressão numa coluna de sílica gel utilizando o sistema acetato de etilo-(n-hexano)-dietilamina 10:10:2 e por evaporação subsequente de fracções cromatograficamente 10 homogéneas com Rf inferior e nova cromatografia no sistema CH2CI2-CH3OH-NH4OH concentrado 90:9:0,5, obtém-se um composto de fórmula geral (I), em que A significa grupo NH e B significa simultaneamente grupo C=0, ou A significa grupo C=0 e B significa simultaneamente grupo NH, R1 juntamente com R2 significa uma cetona, R3 e R6 são mutuamente os mesmos e significam hidrogénio e R4 juntamente com R5 significa uma cetona.

Alternativamente, podem obter-se compostos do Passo 4 sujeitando os compostos do Passo 6 a uma reacção com carbonato de etileno de um modo como descrito no Passo 1.

Alternativamente, podem obter-se os compostos do Passo 2 alterando a sequência dos passos reaccionais de uma forma tal que 6-0-metil-9a-aza-9a-homoeritromicina A ou 6-0-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina A obtidos de acordo com PCT/HR 99/00004, 4/99, são primeiramente sujeitos a uma hidrólise com ácidos fortes como descrito no Passo 2 e depois a uma reacção com carbonato de etileno do modo descrito no Passo 1.

Alternativamente, podem obter-se os compostos do Passo 5 de um modo tal que 3-descladinosil-3-oxo-6-0-metil-9a-aza-9a-homoeritromicina A ou 3-descladinosil-3-oxo-6-0-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina A obtidos de acordo com PCT/HR 99/00004, 4/99, são sujeitos a uma reacção com carbonato de etileno da forma descrita no Passo 1.

Obtêm-se sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, que também constituem um objectivo da presente invenção, por uma reacção de novos compostos da classe das 6-O-metil-9a-aza-9a-homo- e 6-0-metil-8a-aza-8a-homo-eritromicinas A 11 de fórmula geral (I), em que A, B, R1, R2, R3, R4, R5 e R6 têm os significados acima, com uma quantidade pelo menos equimolar de um ácido inorgânico ou orgânico correspondente adequado, como ácido clorídrico, iodidrico, sulfúrico, fosfórico, acético, propiónico, trifluoroacético, maleico, citrico, esteárico, succinico, etilsuccinico, metanossulfónico, benzenossulfónico, p-toluenossulfónico, laurilsulfónico, num solvente inerte para a reacção. Os sais de adição são isolados por filtração se forem insolúveis no solvente inerte para a reacção, por precipitação através de um não solvente ou por evaporação do solvente, muito frequentemente por liofilização. 0 processo é ilustrado pelos exemplos seguintes.

Exemplo 1

Carbonato 11,12-cíclico de 6-0-metil-9a-aza-9a-homo-eritromicina A A acetato de etilo (80 ml) adicionaram-se 6-O-metil-9a-aza-9a-homoeritromicina A (3 g, 0,0039 mol) obtida de acordo com PCT/HR 99/00004, 4/99, K2CO3 (9 g, 0,0651 mol) e carbonato de etileno (9 g, 0,1022 mol) e, em seguida, agitou-se a mistura reaccional sob aquecimento à temperatura de refluxo durante 12 horas. A suspensão reaccional foi diluida com acetato de etilo (100 ml) e enxaguada com solução saturada de NaCl (100 ml) e água (200 ml) . A evaporação do solvente orgânico deu origem a um resíduo oleoso, a partir do qual se obteve o produto do título (2 g) por cromatografia de baixa pressão numa coluna de sílica gel utilizando o sistema CH2CI2-CH3OH-NH4OH concentrado 90:9:1,5. 12 IR (KBr) cm-1 3452, 2974, 2939, 2833, 2787, 1815, 1737, 1668, 1531, 1456, 1379, 1287, 1168, 1111, 1053, 1014, 955, 903. XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 5,76 (9a-CONH) , 5,10 (H-l"), 4,87 (H-13) , 4,41 (H-l'), 4,31 (H-10), 4,20 (H-ll), 4,03 (H-5") , 3,97 (H-3), 3,65 (H-5), 3,47 (H-5') , 3,34 (3"- OCH3), 3,18 (H-2' ) , 3,14 (6-OCH3), 3,02 (H-4"), 2,84 (H-2), 2,43 (H-3'), 2,33 (H-2"a), 2,28 /3' -N (CH3) 2/, 2,19 (H-8), 2,28 (H-7a), 2,19 (H-4), 1,79 (H-14a) , 1,65 (Η-4'a), 1,57 (H-2 "b) , 1,56 (H-14b) , 1,49 (12-CH3), 1,38 (6-CH3), 1,29 (5"-CH3) , 1,27 (H-7b) , 1,24 (3"-CH3) , 1,21 (5'-CH3), 1,20 (H-4' b) , 1,20 (2-CH3) , 1,18 (10-CH3), 1,07 (4-CH3) , 1,06 (8-CH3) , 0,90 (15-CH3) . 13C NMR (75 MHz, CDC13) δ 178,4 (C-9) , 177,2 (C-l), 153,9(C=0 carbonato), 102,7 (C-l'), 94,0 (C-l"), 84,7 (C- 12), 83,6 (C-ll), 79-1 (C-5), 78,7 (C-6), 77,9 (C-4"), 75,5 (C-3), 75,2 (C-13), 72,6 (C-3"), 70,7 (C-2'), 68,5 (C-5'), 65.3 (C-5"), 65,1 (C-3'), 51,0 (6-OCH3), 49,2 (3"-OCH3) , 44,9 (C-2), 44,3 (C-10), 42,0 (C-4), 40,1 /3'-N (CH3) 2/, 39.4 (C-l), 36,2 (C-8), 34,3 (C-2"), 28,6 (C-4'), 21,8 (C-14), 21,3 (3"-CH3), 21,1 (5'-CH3), 21,0 (6-CH3), 19,6 (8- CH3), 18,0 (5"-CH3), 14,1 (2-CH3) , 13,0 (10-CH3), 12,8 (12-CH3), 10,2 (15-CH3), 9,1 (4-CH3) .

Exemplo 2

Carbonato 11,12-ciclico de 3-descladinosil-3-oxi-6-0-metil-9a-aza-9a-homoeritromicina A

Em ácido clorídrico 0,25 N (45 ml), a substância do Exemplo 1 (1,5 g, 0,002 mol) foi dissolvida e deixada repousar à temperatura ambiente durante 48 horas. Adicionou-se à mistura reaccional CH2CI2 (30 ml, pH 1,5), ajustou-se o pH da mistura, com NH4OH concentrado, para pH 9,0, separaram-se as camadas e extraiu-se a aquosa mais 13 duas vezes com CH2CI2 (30 ml) . Os extractos orgânicos combinados foram enxaguados com solução aquosa de NaHC03 a 10% e água e foram evaporados, dando origem a carbonato 11,12-cíclico de 3-descladinosil-3-oxi-6-0-metil-9a-aza-9a-homoeritromicina A (1,1 g). IR (KBr)cm'1 3440, 2974, 2939, 1822, 1729, 1650, 1525, 1457, 1380, 1241, 1167, 1113, 1073, 1047, 983. FAB-MS m/z 731 (MH+) .

Exemplo 3

Carbonato 11,12-cíclico de 2'-0-acetil-3-descladinosil-3-oxi-6-0-metil-9a-aza-9a-homoeritromicina A A uma solução de carbonato 11,12-cíclico de 3-descladinosil-3-oxi-6-0-metil-9a-aza-9a-homoeritromicina A do Exemplo 2 (1,0 g, 0,0016 mol) em CH2CI2 (100 ml) adicionaram-se NaHC03 (0,62 g, 0,0074 mol) e anidrido do ácido acético (0,36 ml, 0,0038 mol) e, em seguida, agitou-se o sistema durante 4 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se à mistura reaccional uma solução saturada de NaHC03 (50 ml), separaram-se as camadas e extraiu-se a aquosa mais duas vezes com CH2CI2 (20 ml) . Os extractos orgânicos combinados foram enxaguados com solução saturada de NaHC03 e água e foram evaporados, dando origem ao produto do título (1,15 g) com as seguintes constantes físico-químicas: IR (KBr)cm-1 3444, 2975, 2936, 1816, 1737, 1666, 1539, 1461, 1376, 1237, 1166, 1113, 1046, 1015, 985, 943 NMR (300 MHz, CDC13) δ 6,97 (9a-CONH) , 4,97 (H-13) , 4, 80 (H-2'), 4,69 (H-l') , 4,29 (H-ll), 4,27 (H-10), 3,89 (H-5) , 3,62 (H-3), 3,53 (H-5'), 3,22 (6"-OCH3), 2,87 (H- 3'), 2,74 (H-2), 2,30 /3' -N(CH3)2/, 2,30 (H-8), 1,98 (H-4), 14 1,81 (H-7a), 1,86 (H-14a), 1,78 (Η-4'a), 1, 64 (H-14b) 1,41* (12-CH3), 1,35 (Η-4'b), 1,30 (2-CH3) , 1,30 (H-7b) 1,29* (6-CH3), 1,26 (5'-CH3), 1,19 (10-CH3) , 1,12 (8-CH3) 0,94 (4-CH3), 0,92 (15-CH3) . 13C NMR (75 MHz, CDC13) δ 178,4 (C-l)*, 177,2 (C-9) * 170, Ο (2'-COCH3) , 153, 3 (C=0 carbonato), 99,3 (C-l') , 85,5 (C-12), 83,8 (C-ll), 79,6 (06) , 78-8 (05) , 76,9 (013) , 76,5 (03) , 70,9 (02'), 68,5 (05' ) , 62,5 ( 03' ) , 50,2 (6-OCH3), 43, 9 (02), 43,8 (OlO), 39,9 /3'-N (CH3) 2/, 38,9 (O 7), 36,7 (04), 34,1 (08), 30,8 (04'), 21,7 (014), 20,8 (5"-CH3), 21,1 (2'-C0NH3) , 19,1 (6-CH3), 18,1 (8-CH3) , 17,5 (10-CH3), 15,4 (2-CH3), 12,2 (12-CH3), 10,0 (15-Cfl3), 7,7 (4-CH3) .

Exemplo 4

Carbonato 11,12-ciclico de 3-descladinosil-3-oxo-6-0-metil-9a-aza-9a-homoeritromicina A A uma solução de carbonato 11,12-cíclico de 2'-O-acetil-3-descladinosil-3-oxi-6-0-metil-9a-aza-9a-homo-eritromicina A do Exemplo 3 (1 g, 0,0015 mol) em CH2CI2 (20 ml) adicionaram-se dimetilsulfóxido (2,5 ml) e N,N-dimetil-aminopropiletilcarbodiimida (2,64 g, 0,014 mol). Arrefeceu-se a mistura reaccional para 15°C e depois, sob agitação e mantendo a temperatura, adicionou-se gradualmente, gota-a-gota e durante 1 hora, uma solução de trifluoroacetato de piridinio (2,7 g, 0,014 mol) em CH2CI2 (12 ml). Aumentou-se gradualmente a temperatura da mistura reaccional para a temperatura ambiente, manteve-se a agitação durante mais 4 horas e terminou-se a reacção pela adição de uma solução saturada de NaCl (20 ml) e CH2CI2 (20 ml) . Depois de alcalinizar para pH 9,5 (NaOH 2 N) , a mistura reaccional foi extraída com CH2CI2, os extractos orgânicos foram enxaguados com uma solução saturada de NaCl e água e foram 15 secos em K2CO3. Após filtração e evaporação do cloreto de metileno a pressão reduzida obteve-se um resíduo oleoso, que foi sujeito a metanólise (70 ml) durante 24 horas à temperatura ambiente. Evaporou-se o metanol a pressão reduzida e purificou-se o residuo obtido por cromatografia de baixa pressão numa coluna de silica gel, utilizando clorofórmio e depois o sistema solvente CHCI3-CH3OH-NH4OH concentrado 6:1:0,1. Por evaporação das fracções cromatograficamente homogéneas obteve-se o produto do titulo (0,2 g) , com as seguintes constantes fisico-quimicas: IR (KBr)cm-1 3442, 3380, 2975, 2940, 2881, 2840, 2787, 1813, 1750, 1717, 1666, 1586, 1526, 1458, 1381, 1325, 1237, 1166, 1111, 1079, 1050, 1017, 991,957. NMR (300 MHz, CDC13) δ 6,39 (9a-CONH) , 4,96 (H-13) , 4.44 (H-l'), 4,34 (H-10), 4,21 (H-ll), 4,14 (H-5), 3,94 (H-2), 3,60 (H-5'), 3,27 (H-4), 3,20 (H-2' ) , 2,85 (6-OCH3), 2,50 (H-3'), 2,27 /3'-N (CH3) 2/, 2,27 (H-8), 2,27 (H-7a) , 1,84 (H-14a) , 1,67 (Η-4'a), 1,62 (H-14b) , 1,52 (6-CH3), 1.45 (2-CH3), 1,45 (H-7b) , 1,34 (4-CH3) , 1,27 (12-CH3) , 1,24 (5'-CH3), 1,23 (Η-4'b), 1,22 (10-CH3), 1,12 (8-CH3), 0,91 (I5-CH3) . 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 206, 7 (C-3), 177,0 (C-9) *, 170,1* (C—1), 153,6 (C=0 carbonato), 103,4 (C-l'), 84,4 (C-12), 84,1 (C-ll) , 78,5 (05) , 78,1 (C-6) , 75,7 (C-13) , 70,1 (C-2' ) , 69,2 (C-5' ) , 65,4 (C-3'), 50,1 (6-OCH3), 50,0 (C- 2), 47,7 (C—4) , 44,2 (C-10), 39,9 /3' -N (CH3) 2/, 39,1 (C-7), 36,2 (C — 8) , 28,0 (C-4'), 21,7 (C-14), 20,9 (5'-CH3), 20,5 (I2-CH3), 19,8 (8-CH3), 16,3 (2-CH3), 14,8 (4-CH3) , 13,6 (IO-CH3), 13,0 (6-CH3), 10,0 (I5-CH3).

Exemplo 5 16

Carbonato 11,12-cíclico de 3-descladinosil-3-oxi-6-0-metil-9a-aza-9a-homoeritromicina A

Por intermédio de uma reacção de 3-descladinosil-3-oxi-6-0-metil-9a-aza-9a-homoeritromicina A e carbonato de etileno de acordo com o processo descrito no Exemplo 1 obteve-se carbonato 11,12-cíclico de 3-descladinosil-3-oxi-6-0-metil-9a-aza-9a-homoeritromicina A com as constantes físico-químicas apresentadas no Exemplo 2.

Exemplo 6

Carbonato 11,12-cíclico de 3-descladinosil-3-0-(4-nitro-fenil)acetil-6-0-metil-9a-aza-9a-homoeritromicina A A uma solução de ácido 4-nitrofenilacético (0,263 g, 0,0015 mol) em CH2C12 seco (5 ml) adicionou-se trietilamina (0,202 ml, 0,0015 mol) e arrefeceu-se o sistema para 0°C. Adicionou-se à mistura reaccional cloreto de pivaloílo (0,180 ml, 0,0015 mol), agitou-se o sistema à mesma temperatura durante 30 minutos e depois adicionaram-se piridina (0,4 ml) e uma solução de carbonato 11,12-cíclico de 2'-0-acetil-3-descladinosil-3-oxi-6-0-metil-9a-aza-9a-homoeritromicina A do Exemplo 3 (0,3 g, 0,0004 mol).

Agitou-se o sistema à mesma temperatura durante mais 3 horas, adicionou-se à mistura reaccional uma solução saturada de NaCl (20 ml), separaram-se as camadas e extraiu-se a aquosa mais duas vezes com CH2C12 (20 ml) . Os extractos orgânicos combinados foram secos em K2C03 e evaporados a pressão reduzida. Adicionou-se metanol (30 ml) ao resíduo oleoso e deixou-se repousar à temperatura ambiente durante a noite. Evaporou-se o metanol a pressão reduzida, purificou-se o resíduo obtido por cromatografia numa coluna de sílica gel utilizando o sistema CH2C12-CH30H-NH4OH concentrado 90:4:0,5 e por cristalização a partir de uma mistura de cloreto de metileno-éter-(n-hexano), de modo 17 que se obteve o produto do título cromatograficamente homogéneo. IR (KBr)cirT1 3417, 3380, 2975, 2939, 1813, 1750, 1742, 1669, 1524, 1526, 1458, 1348, 1167, 1076,1046.

Exemplo 7

3-Descladinosil-3-0- (4-nitrofenil)acetil-6-0-metil-9a-aza-9a-homoeritromicina A

Por reacção de 2'-0-acetil-3-descladinosil-3-oxi-6-0-metil-9a-aza-9a-homoeritromicina A (0,3 g, 0,0004 mol), obtido de acordo com o processo descrito em PCT/HR 99/00004, 4/99, ácido 4-nitrofenilacético (0,263 g, 0,0015 mol) e cloreto de pivaloílo (0,180 ml, 0,015 mol) obteve-se, de acordo com o processo descrito no Exemplo 6, o produto do título cromatograficamente homogéneo com as seguintes constantes físico-químicas: IR (KBr)cm-1 3396, 2976, 2941, 2879, 2791, 1732, 1698, 1669, 1601, 1521, 1456, 1380, 1346, 1232, 1182, 1111, 1073, 1051, 983. FAB-MS m/z 7 68 (MH+) .

Exemplo 8

3-Descladinosil-3,ll-dioxo-6-0-metil-9a-aza-9a-homo-eritromicina A

A uma solução de 2'-0-acetil-3-descladinosil-3-oxi-6-0-metil-9a-aza-9a-homoeritromicina A (0,760 g, 0,0012 mol), obtido de acordo com o processo descrito em PCT/HR 99/00004, 4/99, em CH2CI2 (25 ml) adicionaram-se dimetilsulfóxido (2,5 ml) e N, iV-dimetilaminopropiletil-carbodiimida (2,7 g, 0,014 mol). Arrefeceu-se a mistura reaccional para 15°C e depois, sob agitação e mantendo a 18 temperatura, adicionou-se gradualmente, gota-a-gota e durante 45 minutos, uma solução de trifluoroacetato de piridinio (2,75 g, 0,0014 mol) em CH2CI2 (10 ml). Aumentou-se gradualmente a temperatura da mistura reaccional para a temperatura ambiente, agitou-se a mistura durante mais 10 horas e depois terminou-se a reacção pela adição de uma solução saturada de NaCl (25 ml) e CH2CI2 (25 ml) . Depois de alcalinizar com NaOH 2 N para pH 9,5, a mistura reaccional foi extraida com CH2CI2, os extractos orgânicos foram subsequentemente enxaguados com uma solução saturada de NaCl, NaHCCç e água e foram secos em K2CO3. Após filtração e evaporação do CH2CI2 a pressão reduzida obteve-se um produto (1,2 g) . O residuo oleoso foi sujeito a metanólise (50 ml) durante 24 horas à temperatura ambiente. Evaporou-se o metanol a pressão reduzida e purificou-se o residuo obtido por cromatografia de baixa pressão numa coluna de sílica gel, utilizando o sistema acetato de etilo-(n-hexano)-dietilamina 10:10:2. Por evaporação das fracções cromatograficamente homogéneas com Rf inferior e por nova cromatograf ia no sistema CH2CI2-CH3OH-NH4OH concentrado 90:9:0,5, obteve-se o produto do título cromatograficamente homogéneo com as seguintes constantes físico-químicas: IR (KBr)cm'1 3291, 2975, 2940, 2879, 2788, 1732, 1715, 1661, 1557, 1457, 1378, 1339, 1300, 1264, 1174, 1110, 1079, 1051, 1010,982. ΧΗ NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,57 (9a-CONH) , 5,05 (H-10), 4,85 (H-13), 4,62 (H-5), 4,35 (H-l'), 3,77 (H-2), 3,65 (H-5'), 3,47 (H-4) , 3,23 (H-2'), 3,09 (6-OCH3), 2,57 (H-8), 2,57 (H-7a) , 2,50 (H-3') , 2,28 /3'-N (CH3) 2/, 2,02 (H-14a) , 1,72 (IO-CH3), 1,70 (Η-4'a), 1,58 (H-14b) , 1,43 (H-7b) , 19 1,38 (4-CH3), 1,33* (6-CH3), 1,31 (2-CH3) , 1,28 (5'CH3), 1,22* (12-CH3), 1,21 (Η-4'b), 1,11 (8-CH3), 0,89 (15-CH3) . 13C NMR (75 MHz, CDC13) δ 211,0 (C-ll), 208,5 (C-3) , 17 9,0* (C — 9), 172,4* (C-l), 102,8 (C-l'), 79,6* (C-12), 79,1* (C — 6), 76-7 (C-13), 73,8 (C-5), 70,0 (C-2'), 69,1 (C-5'), 65,5 (C-3'), 53,6 (C-10), 49,2 (6-OCH3), 48,5 (C-2), 44,9 (C — 4) , 40,0 /3'-N(CH3)2// 38,8 (C-7) , 32,7 (C-8), 28,2 (C-4' ) , 21,1 (5'-CH3), 20,4 (C-14) , 18,8** (12-CH3) , 18,6** (6-CH3), 17,7 (8-CH3), 16,1 (IO-CH3), 14,3 (4-CH3) , 13,3 (2- CH3), 10,5 (I5-CH3). FAB-MS m/z 601 (MH+) .

Exemplo 9

Carbonato 11,12-cíclico de 3-descladinosil-3-oxi-6-0-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina A A acetato de etilo (15 ml) adicionaram-se 3- descladinosil-3-oxi-6-0-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina A (1,9 g, 0,0031 mol), obtida de acordo com o processo descrito em PCT/HR 99/00004, 4/99, K2C03 (2,5 g, 0,0018 mol) e carbonato de etileno (5,5 g, 0,063 mol) e, em seguida, agitou-se a mistura reaccional durante 10 horas à temperatura de 90°C. À mistura reaccional adicionou-se novamente carbonato de etileno (2,5 g) e agitou-se o sistema durante mais 7 horas à mesma temperatura. À mistura reaccional arrefecida adicionou-se água (30 ml), separaram-se as camadas e extraiu-se a aguosa com CH2CI2 (2 χ 30 ml) . Os extractos orgânicos combinados foram secos em K2CO3 e evaporados sob pressão reduzida, dando origem a um resíduo em bruto (2,5 g) . Por cromatografia numa coluna de sílica gel, utilizando o sistema CH2CI2-CH3OH-NH4OH concentrado 90:4:0,5, obteve-se o produto do título cromatograficamente homogéneo (1,3 g). 20 IR (KBr)cm-1 3444, 2975, 2940, 2833, 1817, 1733, 1651, 1545, 1461, 1384, 1340, 1235, 1165, 1111, 1082, 1049. ΧΗ NMR (600 MHz, CDC13) δ 5,90 (8a-CONH) , 5,27 (H-13) , 4,53 (H-ll), 4,40 (H-l'), 3,99 (H-3), 3,88 (H-5), 3,77 (H-8), 3,55 (H-5'), 3,24 (H-2'), 3,12 (6-OCH3), 2,60 (H-2), 2,51 (H-10) , 2,49 (H-3'), 2,26 /3'-N (CH3) 2/, 1,76 (H-14a) , 1,70 (H-7a), 1,67 (Η-4'a), 1,67 (H-14b), 1,65 (H-7b), 1,61 (H-4), 1,37 (12-CH3), 1,34 (10-CH3), 1,32 (6-CH3), 1,30 (2- CH3), 1,29 (8-CH3), 1,26 (5'-CH3), 1,25 (Η-4'b), 1,01 (4-CH3), 0,93 (15-CH3) 13C NMR (150 MHz, cdci3 ) δ 175,5 (c-i: 1 , 170 ,4 (C -9) , 153 , 1 (C =0 carbonato) , 106, 9 (C-l '), 91,7 (C- -5) , 86 ,8 (C- 12) , 82, 9 (C -11), 79, 1 (C — 6) r 76, 8 (C- 3: >, 74,8 (C- -13) r 70,4 (c- 2' ) , 69, 8 (C-5' ) , * 55,5 (C -3'), 49, r 3 (6- •och3) , 43 ,9 (c- 2) , 43, 8 (C- 8), 42 ,5 (C-10) r 41,1 (c-· 7) , 40 ,2 /3' -N(CH3)2/, 37, 1 (C- 4) , 28,1 (C — 4 '), 22, 2 (C -14) r 21, 7 (8-CH3) r 21,3 (6- CH3) , 20, 8 (5' - ch3) , 16, 3 (12- CH3) r 15, 6 (2-CH3) r 14,8 (10 -ch3) , 10, 2 (15- -ch3) , 7,9 ( 1 O co ). FAB-MS m/z 631 (MH+) .

Exemplo 10

Carbonato 11,12-cíclico de 2’-0-acetil-3-descladinosil-3-oxi-6-0-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina A A uma mistura de solventes CH2CI2 (10 ml) e acetona (1 ml) adicionaram-se carbonato 11,12-ciclico de 3-descladinosil-3-oxi-6-0-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina A (0,75 g, 0,0012 mol) do Exemplo 9, NaHC03 (0,5 g, 0,0059 mol) e anidrido do ácido acético (0,28 ml, 0,003 mol) e agitou-se o sistema durante 3 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se à mistura reaccional uma solução saturada de NaHC03 (10 ml), separaram-se as camadas e extraiu-se a camada aquosa com CH2C12 (2 χ 20 ml) . Os extractos orgânicos combinados foram enxaguados com uma solução 21 saturada de NaCl, foram secos em K2CO3 e evaporados a pressão reduzida, dando origem ao produto do titulo (0,8 g) · IR (KBr)cm-1 3389, 2975, 2940, 1813, 1741, 1659, 1540, 1458, 1374, 1237, 1166, 1058. XH NMR (600 MHz, CDCI3) δ 6,22 (8a-CONH) , 5,16 (H-13) , 4,78 (H-2'), 4,63 (H-l'), 4,56 (H-ll), 3,89 (H-8), 3,84 (H-5), 3,83 (H-3) , 3,54 (H-5'), 3,13 (6-OCH3), 2,87 (H-3' ) , 2,61 (H-2), 2,49 (H-10), 2,30 /3' -N (CH3) 2/, 2,09 (COCH3) , 1,82 (H-14a), 1,80 (H-7a), 1,78 (Η-4'a), 1,75 (H-4), 1,64 (H-14b), 1,60 (H-7b) , 1,39 (12-CH3), 1,36 (Η-4'b), 1,32 (IO-CH3), 1,28 (2-CH3), 1,26 (6-CH3), 1,26 (5'-CH3), 1,23 (8-CH3) Cs] V O (I5-CH3) , 0,91 (4-CH3). 13c NMR (150 MHz, CDCI3) δ 174,7 (C-l), 170, 6 (C-9) , 170,3 (coch3: ), 153,2 (C=0 carbonato), 101,5 (C-l') , 86,3 (C — 5) , 85,5 (C — 12), 82,4 (C-ll), 78,6 (C-6) , 76, 0 (C—3), 75,5 (C-13) , 71,3 (C-2' ) , 68,8 (C-5' ) , 63,0 (03' ) , 49,9 (6-OCH3), 43,8 (C-2), 42,5 (C-8), 42,4 (C-10), 41,1 (C-7), 40.0 /3'-N (CH3)2/, 37,7 (C-4) , 30,5 (C-4'), 22,1 (C-8), 22.1 (C—14) , 21,4 (6-CH3) , 21,2 (COCfl3) , 21,0 (5'-CH3), 15,7 (I2-CH3), 15,3 (2-CH3), 13,9 (IO-CH3), 10,1 (4-CH3), 8,2 (I5-CH3) .

Exemplo 11

Carbonato 11,12-cíclico de 3-descladinosil-3-0-(4-nitro-fenil)acetil-6-0-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina A

Fazendo reagir carbonato 11,12-cíclico de 2'-O-acetil-3-descladinosil-3-oxi-6-0-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina A (0,3 g, 0,0004 mol), obtido de acordo com o processo descrito no Exemplo 10, ácido 4-nitrofenilacético (0,263 g, 0,0015 mol) e cloreto de pivaloílo (0,180 ml, 0,0015 mol) de acordo com o processo descrito no Exemplo 6 obteve-se o 22 produto do título cromatograficamente homogéneo, com as seguintes constantes físico-químicas: IR (KBr)cm-1 3437, 2976, 2940, 1809, 1666, 1524, 1459, 1348, 1233, 1166, 1111. ’-Η NMR (600 MHz, CDC13) δ 8,20 e 7,52 (Ph) , 6,19 (8a-CONH), 5,47 (H-3), 5,01 (H-13), 4,47 (H-ll), 4,05 (H-l'), 3,92 (H-8) , 3,84 e 3,80 (PhCH2) , 3,74 (H-5) , 3,30 (H-5'), 3,20 (6-OCH3), 3,16 (H-2' ) , 2,83 (H-2) , 2,48 (H-10), 2,38 (H-3'), 2,28 /3' -N (CH3) 2/, 2,09 (CO CH3) , 2,07 (H-4), 1,86 (H-14a), 1,83 (H-7a), 1,63 (Η-4'a), 1,61 (H-14b), 1,55 (H-7b), 1,44 (12-CH3), 1,31 (10-CH3), 1,30 (6-CH3), 1,19 (H- 4' b) , 1,20 (5'-CH3), 1,24 (8-CH3), 1,02 (2-CH3) , 0,91 (15-CH3) , 0,8 (4-CH3). 13C NMR (150 MHz, CDC13) δ 173,5* (C-l) , 170,8* (C-9) , 169,8* (3-OCOCH2-), 153,1 (C=0 carbonato), 147,2, 141,2, 130,5, 123,7 (Ph), 103,9 (C-l'), 85,9 (C-12), 82,4 (C-5), 82.0 (C-ll), 79,0 (C-6) , 76,7 (C-3) , 76,0 (C-13) , 70,3 (C- 2'), 69,6 (C-5'), 65,9 (C-3'), 50,7 (6-OCH3), 43,8 (C-2) , 43.1 (C-10), 43,0 (C-8), 41,7 (C-7), 41,2 (-Ctf2Ph) , 40,3 /3' -N (CH3) 2/, 38,4 (C-4), 28,3 (C-4' ) , 22,3 (8-CH3) , 22,3 (C-14), 21,3 (6-CH3), 21,1 (5'-CH3), 15,0 (12-CH3), 14,2 (2-CH3), 13,8 (10-CH3), 10,6 (4-CH3) , 10,2 (15-CH3) . FAB-MS m/z 7 94 (MH+) .

Exemplo 12

3-Descladinosil-3-0- (4-nitrofenil)acetil-6-0-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina A

Fazendo reagir 2'-0-acetil-3-descladinosil-3-oxi-6-0-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina A (0,3 g, 0,0004 mol) , obtido de acordo com o processo descrito em PCT/HR 99/00004, 4/99, ácido 4-nitrofenilacético (0,263 g, 0,0015 mol), cloreto de pivaloílo (0,180 ml, 0,0015 mol) e 23 trietilamina (0,202 ml, 0,0015 mol) de acordo com o processo descrito no Exemplo 6 obteve-se o produto do título cromatograficamente homogéneo, com as seguintes constantes físico-químicas: IR (KBr)cm-1 3440, 2976, 2937, 1741, 1651, 1525, 1461, 1348, 1168, 1076, 1050. FAB-MS m/z 7 68 (MH+) . NMR (600 MHz, CDC13) δ 8,20 (d, Ph) , 7,54 (Ph), 5,91 (8a-CONH), 5,38 (H-3), 5,03 (H-13), 3,96 (H-l'), 3,87 (PhCH2), 3,82 (H-8), 3,81 (PhCH2), 3,74 (H-5) , 3,42 (H-ll), 3,25 (H-5'), 3,19 (H-2'), 3,19 (6-OMe), 2,77 (H-2), 2,38 (H-10), 2,33 (H-3'), 2,27 /3'N(CH3)2/, 2,14 (H-4), 1,92 (H-14a), 1,86 (H-7a), 1,60 (Η-4'a), 1,51 (H-7b), 1,47 (H-14b), 1,29 (6-CH3), 1,24 (8-CH3), 1,19 (10-CH3), 1,19 (Η-4'b), 1,18 (5'-CH3), 1,13 (4-CH3), 1,10 (12-CH3),, 0,92 )2-CH3), 0,84 (15-CH3) . 13 C NMR (150 MHz, CDCI3) δ 174,9 (C-9) , 174,7 (C-l), 169, 7 (3-OCOCH2-), 147,2, 141,1, 130,4, 123,7 (Ph) , 104,1 (C-l' ), 83,3 (C-5), 78,7 (C-3), 78,6 (C-13) , 77,5 (C-6) , 74,8 (C-12), 70,5 (C-ll), 70,4 (C-2'), 69,6 (C-5') , 66,1 (C-3' ), 51,0 (6-OCH3), 43,2 (C-2) , 42,9 (C-10), 42, 6 (C-8), 42,2 (C~l), 41,3 (-Ctf2Ph), 40,3 /3' -N (CH3) 2/, 37,1 (C-4), 28,3 (C-4'), 23,1 (8-CH3), 21,3 (C-14), 21,1 (5'-CH3) , 20,9 (6-CH3), 16,3 (I2-CH3), 16,6 (2-CH3), 10,8 (15-CH3) , 10,1 (IO-CH3), 9,53 (4-CH3) .

Exemplo 13

Carbonato 11,12-cíclico de 3-descladinosil-3-0-(4-cloro-fenil)acetil-6-0-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina A

Fazendo reagir carbonato 11,12-cíclico de 2'-0-acetil-3-descladinosil-3-oxi-6-0-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina A (0,2 g, 0,0003 mol), obtido de acordo com o processo 24 descrito no Exemplo 10, ácido 4-clorofenilacético (0,330 g, 0,0019 mol), cloreto de pivaloilo (0,239 ml, 0,0019 mol) e trietilamina (0,270 ml, 0,0019 mol) durante 3 dias à temperatura ambiente de acordo com o processo descrito no Exemplo 6 obteve-se o produto do titulo cromatograficamente homogéneo, com as seguintes constantes fisico-quimicas: IR (KBr)cm-1 3388, 2976, 2941, 2883, 2787, 1812, 1744, 1677, 1541, 1493, 1458, 1380, 1357, 1332, 1234, 1165, 1111, 1051, 1017, 981. FAB-MS m/z 7 83 (MH+)

Exemplo 14

3-Descladinosil-3-0-(4-metoxifenil)acetil-6-0-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina A

Fazendo reagir 2'-0-acetil-3-descladinosil-3-oxi-6-0-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina A (0,250 g, 0,0004 mol), obtido de acordo com o processo descrito em PCT/HR 99/00004, 4/99, ácido 4-metoxifenilacético (0,321 g, 0,0019 mol), cloreto de pivaloilo (0,239 ml, 0,0019 mol) e trietilamina (0,270 ml, 0,0019 mol) durante 5 dias à temperatura ambiente de acordo com o processo descrito no Exemplo 6 obteve-se o produto do titulo cromatograficamente homogéneo: IR (KBr)cm-1 3444, 2975, 2939, 2836, 2787, 1740, 1651, 1514, 1462, 1379, 1337, 1257, 1167, 1110, 1076, 1035, 984, 959. FAB-MS m/z 753 (MH+)

Exemplo 15

Carbonato 11,12-cíclico de 3-descladinosil-3-oxo-6-0-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina A 25 A uma solução de carbonato 11,12-cíclico de 2'-0-acetil-3-descladinosil-3-oxi-6-0-metil-8a-aza-8a-homo-eritromicina A do Exemplo 10 (0,4 g, 0,00059 mol) em CH2CI2 (20 ml) adicionaram-se dimetilsulfóxido (0,7 ml) e N, N-dimetilaminopropiletilcarbodiimida (0,7 g, 0,0036 mol). Arrefeceu-se a mistura reaccional para 15°C, sob agitação e mantendo a temperatura adicionou-se gota-a-gota, durante 15 minutos, uma solução de trifluoroacetato de piridinio (0,7 g, 0,0036 mol) em CH2CI2 (5 ml), aumentou-se a temperatura da mistura reaccional para a temperatura ambiente e manteve-se a reacção com agitação durante a noite. Após a adição de uma solução saturada de NaCl (30 ml) e CH2CI2 (30 ml), a mistura reaccional foi alcalinizada para pH 10 (NaOH 2 N) e extraida com CH2C12. Os extractos orgânicos foram enxaguados com uma solução saturada de NaCl e água, foram secos em K2C03 e evaporados a pressão reduzida, dando origem a 0,5 g de um residuo oleoso que foi sujeito a metanólise (30 ml) à temperatura ambiente durante 24 horas. Evaporou-se o metanol a pressão reduzida e purificou-se o residuo obtido (0,49 g) por cromatografia de baixa pressão numa coluna de silica gel, utilizando clorofórmio e depois o sistema solvente CH2CI2-CH3OH-NH4OH concentrado 90:4:0,5, dando origem ao produto do titulo cromatograficamente homogéneo com as seguintes constantes fisico-quimicas: IR (KBr)cm-1 3379, 2976, 1814, 1755, 1713, 1668, 1539, 1457, 1381, 1243, 1166, 1110, 1062, 995. FAB-MS m/z 62 9 (MH+)

Lisboa, 28 de Setembro de 2006

Claims (58)

1 REIVINDICAÇÕES 1. 8a- e 9a-Lactamas de 15 membros da classe da 6-0- metileritromicina A de fórmula geral (I):

seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis com ácidos inorgânicos ou orgânicos e seus hidratos, em que: A significa grupo NH e B significa simultaneamente grupo C=0, ou A significa grupo C=0 e B significa simultaneamente grupo NH, R1 significa grupo OH, ou R1 significa um grupo de fórmula (III): (lil) em que: em que Y significa hidrogénio, Ci-C6 alquilo, grupo Ci~C6 alquilo com pelo menos um átomo de 0, N ou S incorporado, ou Y significa (CH2)n-Ar, 2 (CH2) n significa alquilo e n é 1-10, com ou sem átomos de O, N ou S incorporados, e Ar significa um anel aromático monociclico ou bicíclico de 5-10 membros contendo 0-3 átomos de O, N ou S, que não está substituído ou está substituído com 1-3 grupos que representam halogéneo, OH, OMe, NO2, NH2, amino-Ci-C3 alquilo ou amino-Ci-C3 dialquilo, CN, SO2NH2, C1-C3 alquilo, ou R1 juntamente com R2 significa cetona, R2 significa hidrogénio ou, juntamente com R1, significa cetona, com a condição de quando R1 for grupo OH ou R1 e R2 em conjunto significarem cetona, R5 não será OH e R6 não será hidrogénio, R3 significa hidrogénio ou grupo C1-C4 alcanoílo, R4 significa hidrogénio ou, juntamente com R5, significa cetona, R5 significa OH, NH2, amino-Ci-C3 alquilo ou amino-Ci-C3 dialquilo, 0(CH2)nAr ou S(CH2)nAr, em que (CH2)n e Ar têm os significados acima, ou juntamente com R4 significa cetona, significa hidrogénio, Ci-Ce alquilo, grupo Ci -C6 alquilo com pelo menos um átomo de 3 d ou S incorporado, ou grupo (CH2)n- -Ar, em que (CH2)n e Ar têm os significados acima, ou R5 e R6 em conjunto com átomos intervenientes formam um anel adicional de fórmula (IV): 2 ..0' 3 V^/V S s oha (IV a) CHs (ÍVM em que: Z significa CH2, C=0, C (NH) , S0, S02, CH2C0, C0CH2, CH2CH2CO, COCH2CH2 ou CH2CH2, e X significa hidrogénio, C1-C3 alquilo, NH2, amino-Ci-C3 alquilo ou amino-Ci-C3 dialquilo ou grupo (CH2)n-Ar, em que (CH2)n e Ar têm os significados acima.

2. Composto de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por A significar grupo NH e B significar simultaneamente grupo C=0, R1 significar OH e R2, R3 e R4 serem mutuamente os mesmos e significarem hidrogénio, R5 e R6 em conjunto com átomos intervenientes formarem um anel adicional de fórmula (IV), em que Z significa CH2, C=0, C(NH), SO, S02, CH2C0, C0CH2, CH2CH2CO, COCH2CH2 ou CH2CH2, e X significa hidrogénio, C1-C3 alquilo, NH2, amino-Ci-C3 alquilo ou amino-Ci-C3 dialquilo ou grupo (CH2)n-Ar, em que (CH2)n e Ar têm os significados apresentados na Reivindicação 1.

3. Composto de acordo com a Reivindicação 2, caracterizado por A significar grupo NH e B significar simultaneamente grupo C=0, R1 significar OH e R2, R3 e R4 serem mutuamente os mesmos e significarem hidrogénio, R5 e R6 em conjunto com átomos 4 intervenientes formarem um anel adicional de fórmula (IVb), em que Z significa grupo C=0.

4. Composto de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por A significar grupo NH e B significar simultaneamente grupo C=0, R1 significar OH e R2 e R4 serem mutuamente os mesmos e significarem hidrogénio, R3 significar grupo Ci-C4 alcanoilo, R5 e R6 em conjunto com átomos intervenientes formarem um anel adicional de fórmula (IVb), em que Z significa grupo C=0.

5. Composto de acordo com a Reivindicação 4, caracterizado por A significar grupo NH e B significar simultaneamente grupo C=0, R1 significar OH e R2 e R4 serem mutuamente os mesmos e significarem hidrogénio, R3 significar grupo acetilo, R5 e R6 em conjunto com átomos intervenientes formarem um anel adicional de fórmula (IVb), em que Z significa grupo C=0.

6. Composto de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por A significar grupo C=0 e B significar simultaneamente grupo NH, R1 significar OH e R2, R3 e R4 serem mutuamente os mesmos e significarem hidrogénio, R5 e R6 em conjunto com átomos intervenientes formarem um anel adicional de fórmula (IV), em que Z significa CH2, C=0, C(NH), so, so2, ch2co, coch2, ch2ch2co, COCH2CH2 ou CH2CH2, e X significa hidrogénio, C1-C3 alquilo, NH2, amino-Ci-C3 alquilo ou amino-Ci-C3 dialquilo ou grupo (CH2)n-Ar, em que (CH2)n e Ar têm os significados apresentados na Reivindicação 1.

7. Composto de acordo com a Reivindicação 6, caracterizado por A significar grupo C=0 e B significar simultaneamente grupo NH, R1 significar OH e R2, R3 e R4 5 serem mutuamente os mesmos e significarem hidrogénio, R5 e R6 em conjunto com átomos intervenientes formarem um anel adicional de fórmula (IV), em que Z significa grupo C=0.

8. Composto de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por A significar grupo C=0 e B significar simultaneamente grupo NH, R1 significar OH, R2 e R4 serem mutuamente os mesmos e significarem hidrogénio, R3 significar grupo C1-C4 alcanoilo, R5 e R6 em conjunto com átomos intervenientes formarem um anel adicional de fórmula (IVb), em que Z significa grupo C=0.

9. Composto de acordo com a Reivindicação 8, caracterizado por A significar grupo C=0 e B significar simultaneamente grupo NH, R1 significar OH, R2 e R4 serem mutuamente os mesmos e significarem hidrogénio, R3 significar grupo acetilo, R5 e R6 em conjunto com átomos intervenientes formarem um anel adicional de fórmula (IVb), em que Z significa grupo C=0.

10. Composto de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por A significar grupo NH e B significar simultaneamente grupo C=0, R1 significar um grupo de fórmula (III), em que Y significa hidrogénio, Ci-Cô alquilo, grupo Ci-Cõ alquilo com pelo menos um átomo de O, N ou S incorporado, ou Y significa (CH2)n-Ar, em que (CH2) n significa alquilo e n é 1-10, sem ou com átomos de O, N ou S incorporados, e Ar significa um anel aromático monociclico ou biciclico de 5-10 membros contendo 0-3 átomos de O, N ou S, que não está substituído ou está substituído com 1-3 grupos que representam halogéneo, OH, OMe, N02, NH2, amino-Ci-C3 alquilo ou amino-Ci-C3 dialquilo, CN, SO2NH2, C1-C3 6 alquilo, R2, R3 e R4 serem mutuamente os mesmos e significarem hidrogénio, R5 e R6 em conjunto com átomos intervenientes formarem um anel adicional de fórmula (IV), em que Z significa CH2, C=0, C (NH) , SO, S02, CH2CO, COCH2, CH2CH2CO, COCH2CH2 ou CH2CH2, e X significa hidrogénio, C1-C3 alquilo, NH2, amino-Ci-C3 alquilo ou amino-Ci-C3 dialquilo ou grupo (CH2)n-Ar, em que (CH2)n e Ar têm os significados acima.

11. Composto de acordo com a Reivindicação 10, caracterizado por A significar grupo NH e B significar simultaneamente grupo C=0, R1 significar um grupo de fórmula (III) em que Y significa (CH2)n_Ar, em que (CH2) n significa alquilo e n é 1 e Ar significa um anel aromático monociclico de 6 membros substituído com grupo p-N02, R2, R3 e R4 serem mutuamente os mesmos e significarem hidrogénio, R5 e R6 em conjunto com átomos intervenientes formarem um anel adicional de fórmula (IVb), em que Z significa C=0.

12. Composto de acordo com a Reivindicação 10, caracterizado por A significar grupo NH e B significar simultaneamente grupo C=0, R1 significar um grupo de fórmula (III) em que Y significa (CH2)n-Ar, em que (CH2) n significa alquilo e n é 1 e Ar significa um anel aromático monociclico de 6 membros substituído com grupo P-OCH3, R2, R3 e R4 serem mutuamente os mesmos e significarem hidrogénio, R5 e R6 em conjunto com átomos intervenientes formarem um anel adicional de fórmula (IVb), em que Z significa C=0.

13. Composto de acordo com a Reivindicação 10, caracterizado por A significar grupo NH e B significar simultaneamente grupo C=0, R1 significar um grupo de 7 fórmula (III) em que Y significa (CH2)n-Ar, em que (CH2) n significa alquilo e n é 1 e Ar significa um anel aromático monocíclico de 6 membros substituído com grupo p-NH2, R2, R3 e R4 serem mutuamente os mesmos e significarem hidrogénio, R5 e R6 em conjunto com átomos intervenientes formarem um anel adicional de fórmula (IVb), em que Z significa C=0.

14. Composto de acordo com a Reivindicação 10, caracterizado por A significar grupo NH e B significar simultaneamente grupo C=0, R1 significar um grupo de fórmula (III) em que Y significa (CH2)n-Ar, em que (CH2) n significa alquilo e n é 1 e Ar significa um anel aromático monocíclico de 6 membros substituído com grupo p-OH, R2, R3 e R4 serem mutuamente os mesmos e significarem hidrogénio, R e R em conjunto com átomos intervenientes formarem um anel adicional de fórmula (IVb), em que Z significa C=0.

15. Composto de acordo com a Reivindicação 10, caracterizado por A significar grupo NH e B significar simultaneamente grupo C=0, R1 significar um grupo de fórmula (III) em que Y significa (CH2)n_Ar, em que (CH2) n significa alquilo e n é 1 e Ar significa um anel aromático monocíclico de 6 membros substituído com p- Cl, R2, R3 e R4 serem mutuamente os mesmos e significarem hidrogénio, R5 e R6 em conjunto com átomos intervenientes formarem um anel adicional de fórmula (IVb), em que Z significa C=0.

16. Composto de acordo com a Reivindicação 10, caracterizado por A significar grupo NH e B significar simultaneamente grupo C=0, R1 significar um grupo de fórmula (III) em que Y significa (CH2)n-Ar, em que 8 (0¾) n significa alquilo e n é 1 e Ar significa um anel aromático monociclico de 6 membros substituído com p-SO2NH2, R2, R3 e R4 serem mutuamente os mesmos e significarem hidrogénio, R5 e R6 em conjunto com átomos intervenientes formarem um anel adicional de fórmula (IVb), em que Z significa C=0.

17. Composto de acordo com a Reivindicação 10, caracterizado por A significar grupo NH e B significar simultaneamente grupo C=0, R1 significar um grupo de fórmula (III) em que Y significa (CH2)n-Ar, em que (CH2) n significa alquilo e n é 1 e Ar significa um anel aromático monociclico de 6 membros substituído com grupo p-NH- (CH3) , R2, R3 e R4 serem mutuamente os mesmos e significarem hidrogénio, R5 e R6 em conjunto com átomos intervenientes formarem um anel adicional de fórmula (IVb), em que Z significa C=0.

18. Composto de acordo com a Reivindicação 10, caracterizado por A significar grupo NH e B significar simultaneamente grupo C=0, R1 significar um grupo de fórmula (III) em que Y significa (CH2)n-Ar, em que (CH2) n significa alquilo e n é 1 e Ar significa um anel aromático monociclico de 6 membros substituído com grupo p-N(CH3)2, R2, R3 e R4 serem mutuamente os mesmos e significarem hidrogénio, R5 e R6 em conjunto com átomos intervenientes formarem um anel adicional de fórmula (IVb), em que Z significa C=0.

19. Composto de acordo com a Reivindicação 10, caracterizado por A significar grupo NH e B significar simultaneamente grupo C=0, R1 significar um grupo de fórmula (III) em que Y significa (CH2)n-Ar, em que (CH2) n significa alquilo e n é 1 e Ar significa um anel 9 aromático monocíclico de 6 membros substituído com grupo P-CH3, R2, R3 e R4 serem mutuamente os mesmos e significarem hidrogénio, R5 e R6 em conjunto com átomos intervenientes formarem um anel adicional de fórmula (IVb), em que Z significa C=0.

20. Composto de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por A significar grupo C=0 e B significar simultaneamente grupo NH, R1 significar um grupo de fórmula (III) , Y significar hidrogénio, Ci~Ce alquilo, grupo Ci-Cô alquilo com pelo menos um átomo de O, N ou S incorporado, ou Y significar (CH2)n-Ar, em que (CH2)n significa alquilo e n é 1-10, sem ou com átomos de O, N ou S incorporados, e Ar significa um anel aromático monocíclico ou bicíclico de 5-10 membros compreendendo 0-3 átomos de O, N ou S, que não está substituído ou está substituído com 1-3 grupos que representam halogéneo, OH, OMe, N02, NH2, amino-Ci-C3 alquilo ou amino-Ci-C3 dialquilo, CN, S02NH2, C1-C3 alquilo, R2, R3 e R4 serem mutuamente os mesmos e significarem hidrogénio, R5 e R6 em conjunto com átomos intervenientes formarem um anel adicional de fórmula (IV), em que Z significa CH2, C=0, C (NH) , SO, S02, CH2CO, COCH2, CH2CH2CO, COCH2CH2 ou CH2CH2, e X significa hidrogénio, C1-C3 alquilo, NH2, amino-Ci-C3 alquilo ou amino-Ci-C3 dialquilo ou grupo (CH2)n-Ar, em que (CH2)n e Ar têm os significados acima.

21. Composto de acordo com a Reivindicação 20, caracterizado por A significar grupo C=0 e B significar simultaneamente grupo NH, R1 significar um grupo de fórmula (III) em que Y significa (CH2)n-Ar, em que (CH2) n significa alquilo e n é 1 e Ar significa um anel aromático monocíclico de 6 membros substituído com 10 grupo p-N02, R2, R3 e R4 serem mutuamente os mesmos e significarem hidrogénio, R5 e R6 em conjunto com átomos intervenientes formarem um anel adicional de fórmula (IVb), em que Z significa C=0.

22. Composto de acordo com a Reivindicação 20, caracterizado por A significar grupo C=0 e B significar simultaneamente grupo NH, R1 significar um grupo de fórmula (III) em que Y significa (CH2)n-Ar, em que (CH2) n significa alquilo e n é 1 e Ar significa um anel aromático monociclico de 6 membros substituído com grupo p-OCH3, R2, R3 e R4 serem mutuamente os mesmos e significarem hidrogénio, R5 e R6 em conjunto com átomos intervenientes formarem um anel adicional de fórmula (IVb), em que Z significa C=0.

23. Composto de acordo com a Reivindicação 20, caracterizado por A significar grupo C=0 e B significar simultaneamente grupo NH, R1 significar um grupo de fórmula (III) em que Y significa (CH2)n-Ar, em que (CH2)n significa alquilo e n é 1 e Ar significa um anel aromático monociclico de 6 membros substituído com grupo p-NH2, R2, R3 e R4 serem mutuamente os mesmos e significarem hidrogénio, R5 e R6 em conjunto com átomos intervenientes formarem um anel adicional de fórmula (IVb), em que Z significa C=0.

24. Composto de acordo com a Reivindicação 20, caracterizado por A significar grupo C=0 e B significar simultaneamente grupo NH, R1 significar um grupo de fórmula (III) em que Y significa (CH2)n-Ar, em que (CH2) n significa alquilo e n é 1 e Ar significa um anel aromático monociclico de 6 membros substituído com grupo p-OH, R2, R3 e R4 serem mutuamente os mesmos e 11 significarem hidrogénio, R5 e R6 em conjunto com átomos intervenientes formarem um anel adicional de fórmula (IVb), em que Z significa C=0.

25. Composto de acordo com a Reivindicação 20, caracterizado por A significar grupo C=0 e B significar simultaneamente grupo NH, R1 significar um grupo de fórmula (III) em que Y significa (CH2)n-Ar, em que (CH2) n significa alquilo e n é 1 e Ar significa um anel aromático monociclico de 6 membros substituído com p-Cl, R2, R3 e R4 serem mutuamente os mesmos e significarem hidrogénio, R5 e R6 em conjunto com átomos intervenientes formarem um anel adicional de fórmula (IVb), em que Z significa C=0.

26. Composto de acordo com a Reivindicação 20, caracterizado por A significar grupo C=0 e B significar simultaneamente grupo NH, R1 significar um grupo de fórmula (III) em que Y significa (CH2)n-Ar, em que (CH2) n significa alquilo e n é 1 e Ar significa um anel aromático monociclico de 6 membros substituído com p-S02NH2, R2, R3 e R4 serem mutuamente os mesmos e significarem hidrogénio, R e R em conjunto com átomos intervenientes formarem um anel adicional de fórmula (IVb), em que Z significa C=0.

27. Composto de acordo com a Reivindicação 20, caracterizado por A significar grupo C=0 e B significar simultaneamente grupo NH, R1 significar um grupo de fórmula (III) em que Y significa (CH2)n-Ar, em que (CH2) n significa alquilo e n é 1 e Ar significa um anel aromático monociclico de 6 membros substituído com grupo p-NH- (CH3) , R2, R3 e R4 serem mutuamente os mesmos e significarem hidrogénio, R5 e R6 em conjunto com 12 átomos intervenientes formarem um anel adicional de fórmula (IVb), em que Z significa C=0.

28. Composto de acordo com a Reivindicação 20, caracterizado por A significar grupo C=0 e B significar simultaneamente grupo NH, R1 significar um grupo de fórmula (III) em que Y significa (CH2)n-Ar, em que (CH2) n significa alquilo e n é 1 e Ar significa um anel aromático monociclico de 6 membros substituído com grupo p-N(CH3)2, R2, R3 e R4 serem mutuamente os mesmos e significarem hidrogénio, R5 e R6 em conjunto com átomos intervenientes formarem um anel adicional de fórmula (IVb), em que Z significa C=0.

29. Composto de acordo com a Reivindicação 20, caracterizado por A significar grupo C=0 e B significar simultaneamente grupo NH, R1 significar um grupo de fórmula (III) em que Y significa (CH2)n-Ar, em que (CH2) n significa alquilo e n é 1 e Ar significa um anel aromático monociclico de 6 membros substituído com grupo p-CH3, R2, R3 e R4 serem mutuamente os mesmos e significarem hidrogénio, R e R em conjunto com átomos intervenientes formarem um anel adicional de fórmula (IVb), em que Z significa C=0.

30. Composto de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por A significar grupo NH e B significar simultaneamente grupo C=0, R1 ter o significado do grupo de fórmula (III), em que Y significa hidrogénio, C1-C6 alquilo, grupo C1-C6 alquilo com pelo menos um átomo de O, N ou S incorporado, ou Y significa (CH2)n_ Ar, em que (CH2)n significa alquilo e n significa 1-10, sem ou com átomos de O, N ou S incorporados, e Ar significa um anel aromático monociclico ou bicíclico de 13 5-10 membros contendo 0-3 átomos de O, N ou S, que não está substituído ou está substituído com 1-3 grupos que representam halogéneo, OH, OMe, NO2, NH2, amino-Ci-C3 alquilo ou amino-Ci-C3 dialquilo, CN, SO2NH2, C1-C3 alquilo, R2, R3, R4 e R6 serem mutuamente os mesmos e significarem hidrogénio e R5 ser grupo OH.

31. Composto de acordo com a Reivindicação 30, caracterizado por A significar grupo NH e B significar simultaneamente grupo C=0, R1 ter o significado do grupo de fórmula (III), em que Y significa (CH2)n-Ar, em que (CH2)n significa alquilo e n significa 1 e Ar significa um anel aromático monocíclico de 6 membros substituído com grupo p-N02, R2, R3, R4 e R6 serem mutuamente os mesmos e significarem hidrogénio e R5 ser OH.

32. Composto de acordo com a Reivindicação 30, caracterizado por A significar grupo NH e B significar simultaneamente grupo C=0, R1 ter o significado do grupo de fórmula (III), em que Y significa (CH2)n-Ar, em que (CH2)n significa alquilo e n significa 1 e Ar significa um anel aromático monocíclico de 6 membros substituído com grupo P-OCH3, R2, R3, R4 e R6 serem mutuamente os mesmos e significarem hidrogénio e R5 ser OH.

33. Composto de acordo com a Reivindicação 30, caracterizado por A significar grupo NH e B significar simultaneamente grupo C=0, R1 ter o significado do grupo de fórmula (III), em que Y significa (CH2)n-Ar, em que (CH2)n significa alquilo e n significa 1 e Ar significa um anel aromático monocíclico de 6 membros substituído com grupo p-NH2, R2, R3, R4 e R6 serem 14 mutuamente os mesmos e significarem hidrogénio e R5 ser OH.

34. Composto de acordo com a Reivindicação 30, caracterizado por A significar grupo NH e B significar simultaneamente grupo C=0, R1 ter o significado do grupo de fórmula (III), em que Y significa (CH2)n-Ar, em que (CH2)n significa alquilo e n significa 1 e Ar significa um anel aromático monociclico de 6 membros substituído com grupo p-OH, R2, R3, R4 e R6 serem mutuamente os mesmos e significarem hidrogénio e R5 ser OH.

35. Composto de acordo com a Reivindicação 30, caracterizado por A significar grupo NH e B significar simultaneamente grupo C=0, R1 ter o significado do grupo de fórmula (III), em que Y significa (CH2)n_Ar, em que (CH2)n significa alquilo e n significa 1 e Ar significa um anel aromático monociclico de 6 membros substituído com p-Cl, R2, R3, R4 e R6 serem mutuamente os mesmos e significarem hidrogénio e R5 ser OH.

36. Composto de acordo com a Reivindicação 30, caracterizado por A significar grupo NH e B significar simultaneamente grupo C=0, R1 ter o significado do grupo de fórmula (III), em que Y significa (CH2)n-Ar, em que (CH2)n significa alquilo e n significa 1 e Ar significa um anel aromático monociclico de 6 membros substituído com p-S02NH2 R2, R3, R4 e R6 serem mutuamente os mesmos e significarem hidrogénio e R5 ser OH.

37. Composto de acordo com a Reivindicação 30, caracterizado por A significar grupo NH e B significar simultaneamente grupo C=0, R1 ter o significado do 15 grupo de fórmula (III), em que Y significa (CH2)n~Ar, em que (CH2)n significa alquilo e n significa 1 e Ar significa um anel aromático monociclico de 6 membros substituído com grupo p-NH-CH3, R2, R3, R4 e R6 serem mutuamente os mesmos e significarem hidrogénio e R5 ser OH.

38. Composto de acordo com a Reivindicação 30, caracterizado por A significar grupo NH e B significar simultaneamente grupo C=0, R1 ter o significado do grupo de fórmula (III), em que Y significa (CH2)n-Ar, em que (CH2)n significa alquilo e n significa 1 e Ar significa um anel aromático monociclico de 6 membros substituído com grupo p-N(CH3)2, R2, R3, R4 e R6 serem mutuamente os mesmos e significarem hidrogénio e R5 ser OH.

39. Composto de acordo com a Reivindicação 30, caracterizado por A significar grupo NH e B significar simultaneamente grupo C=0, R1 ter o significado do grupo de fórmula (III), em que Y significa (CH2)n_Ar, em que (CH2)n significa alquilo e n significa 1 e Ar significa um anel aromático monociclico de 6 membros substituído com grupo p-CH3, R2, R3, R4 e R6 serem mutuamente os mesmos e significarem hidrogénio e R5 ser OH.

40. Composto de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por A significar grupo C=0 e B significar simultaneamente grupo NH, R1 ter o significado do grupo de fórmula (III), em que Y significa hidrogénio, Ci~Ce alquilo, grupo Ci-C6 alquilo com pelo menos um átomo de O, N ou S incorporado, ou Y significa (CH2)n_Ar, em que (CH2) n significa alquilo e n significa 1-10, sem ou com 16 átomos de O, N ou S incorporados, e Ar significa um anel aromático monociclico ou biciclico de 5-10 membros contendo 0-3 átomos de O, N ou S, que não está substituído ou está substituído com 1-3 grupos que representam halogéneo, OH, OMe, NO2, NH2, amino-Ci-C3 alquilo ou amino-Ci-C3 dialquilo, CN, SO2NH2, C1-C3 alquilo, R2, R3, R4 e R6 serem mutuamente os mesmos e significarem hidrogénio e R5 ser grupo OH.

41. Composto de acordo com a Reivindicação 40, caracterizado por A significar grupo C=0 e B significar simultaneamente grupo NH, R1 ter o significado do grupo de fórmula (III), em que Y significa (CH2)n_Ar, em que (CH2) n significa alquilo e n significa 1 e Ar significa um anel aromático monociclico de 6 membros substituído com grupo p-N02, R2, R3, R4 e R6 serem mutuamente os mesmos e significarem hidrogénio e R5 ser OH.

42. Composto de acordo com a Reivindicação 40, caracterizado por A significar grupo C=0 e B significar simultaneamente grupo NH, R1 ter o significado do grupo de fórmula (III), em que Y significa (CH2)n-Ar, em que (CH2)n significa alquilo e n significa 1 e Ar significa um anel aromático monociclico de 6 membros substituído com grupo p-OCH3, R2, R3, R4 e R6 serem mutuamente os mesmos e significarem hidrogénio e R5 ser OH.

43. Composto de acordo com a Reivindicação 40, caracterizado por A significar grupo C=0 e B significar simultaneamente grupo NH, R1 ter o significado do grupo de fórmula (III), em que Y significa (CH2)n-Ar, em que (CH2) n significa alquilo e n significa 1 e Ar significa um anel aromático monociclico de 6 membros substituído 17 com grupo p-NH2, R2, R3, R4 e R6 serem mutuamente os mesmos e significarem hidrogénio e R5 ser OH.

44. Composto de acordo com a Reivindicação 40, caracterizado por A significar grupo C=0 e B significar simultaneamente grupo NH, R1 ter o significado do grupo de fórmula (III), em que Y significa (CH2)n-Ar, em que (CH2) n significa alquilo e n significa 1 e Ar significa um anel aromático monociclico de 6 membros substituído com grupo p-OH, R2, R3, R4 e R6 serem mutuamente os mesmos e significarem hidrogénio e R5 ser OH.

45. Composto de acordo com a Reivindicação 40, caracterizado por A significar grupo C=0 e B significar simultaneamente grupo NH, R1 ter o significado do grupo de fórmula (III), em que Y significa (CH2)n-Ar, em que (CH2) n significa alquilo e n significa 1 e Ar significa um anel aromático monociclico de 6 membros substituído com p-Cl, R2, R3, R4 e R6 serem mutuamente os mesmos e significarem hidrogénio e R5 ser OH.

46. Composto de acordo com a Reivindicação 40, caracterizado por A significar grupo C=0 e B significar simultaneamente grupo NH, R1 ter o significado do grupo de fórmula (III), em que Y significa (CH2)n-Ar, em que (CH2) n significa alquilo e n significa 1 e Ar significa um anel aromático monociclico de 6 membros substituído com p-S02NH2 R2, R3, R4 e R6 serem mutuamente os mesmos e significarem hidrogénio e R5 ser OH.

47. Composto de acordo com a Reivindicação 40, caracterizado por A significar grupo C=0 e B significar simultaneamente grupo NH, R1 ter o significado do grupo de fórmula (III), em que Y significa (CH2)n-Ar, em que 18 (CH2)n significa alquilo e n significa 1 e Ar significa um anel aromático monociclico de 6 membros substituido com grupo p-NH-CH3, R2, R3, R4 e R6 serem mutuamente os mesmos e significarem hidrogénio e R5 ser OH.

48. Composto de acordo com a Reivindicação 40, caracterizado por A significar grupo C=0 e B significar simultaneamente grupo NH, R1 ter o significado do grupo de fórmula (III), em que Y significa (CH2)n-Ar, em que (CH2) n significa alquilo e n significa 1 e Ar significa um anel aromático monociclico de 6 membros substituido com grupo p-N(CH3)2, R2, R3, R4 e R6 serem mutuamente os mesmos e significarem hidrogénio e R5 ser OH.

49. Composto de acordo com a Reivindicação 40, caracterizado por A significar grupo C=0 e B significar simultaneamente grupo NH, R1 ter o significado do grupo de fórmula (III), em que Y significa (CH2)n-Ar, em que (CH2) n significa alquilo e n significa 1 e Ar significa um anel aromático monociclico de 6 membros substituido com grupo p-CH3, R2, R3, R4 e R6 serem mutuamente os mesmos e significarem hidrogénio e R5 ser OH.

50. Composto de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por A significar grupo NH e B significar simultaneamente grupo C=0, R1 e R2 em conjunto significarem uma cetona, R3 e R6 serem mutuamente os mesmos e significarem hidrogénio e R4 e R5 em conjunto significarem uma cetona.

51. Composto de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por A significar grupo C=0 e B significar simultaneamente grupo NH, R1 e R2 em conjunto significarem uma cetona, R3 e R6 serem mutuamente os 19 mesmos e significarem hidrogénio e R4 e R5 em conjunto significarem uma cetona.

52. Composto de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por A significar grupo NH e B significar simultaneamente grupo C=0, R1 e R2 em conjunto significarem uma cetona, R3 e R4 serem mutuamente os mesmos e significarem hidrogénio, R5 e R6 em conjunto com átomos intervenientes formarem um anel adicional de fórmula (IV), em que Z significa CH2, C=0, C (NH) , SO, S02, CH2CO, COCH2, CH2CH2CO, COCH2CH2 ou CH2CH2, e X significa hidrogénio, C1-C3 alquilo, NH2, amino-Ci-C3 alquilo ou amino-Ci-C3 dialquilo ou grupo (CH2)n-Ar, em que (CH2) n e Ar têm os significados apresentados na Reivindicação 1.

53. Composto de acordo com a Reivindicação 52, caracterizado por A significar grupo NH e B significar simultaneamente grupo C=0, R1 e R2 em conjunto significarem uma cetona, R3 e R4 serem mutuamente os mesmos e significarem hidrogénio, R5 e R6 em conjunto com átomos intervenientes formarem um anel adicional de fórmula (IVb), em que Z significa C=0.

54. Composto de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por A significar grupo C=0 e B significar simultaneamente grupo NH, R1 e R2 em conjunto significarem uma cetona, R3 e R4 serem mutuamente os mesmos e significarem hidrogénio, R5 e R6 em conjunto com átomos intervenientes formarem um anel adicional de fórmula (IV), em que Z significa CH2, C=0, C(NH), SO, S02, CH2CO, coch2, CH2CH2CO, COCH2CH2 ou CH2CH2, e X significa hidrogénio, C1-C3 alquilo, NH2, amino-Ci-C3 alquilo ou amino-Ci-C3 dialquilo ou grupo (CH2)n-Ar, em 20 que (CH2) n e Ar têm os significados apresentados na Reivindicação 1.

55. Composto de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por A significar grupo C=0 e B significar simultaneamente grupo NH, R1 e R2 em conjunto significarem uma cetona, R3 e R4 serem mutuamente os mesmos e significarem hidrogénio, R5 e R6 em conjunto com átomos intervenientes formarem um anel adicional de fórmula (IVb), em que Z significa C=0.

56. Processo para a preparação de 8a- e 9a-lactamas de 15 membros da classe da 6-O-metileritromicina A de fórmula geral (I):

dos seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis com ácidos inorgânicos ou orgânicos e seus hidratos, em que: A significa grupo NH e B significa simultaneamente grupo C=0, ou A significa grupo C=0 e B significa simultaneamente grupo NH, R1 significa grupo OH 21 ou R1 significa um grupo de fórmula (III) : m em que: Y significa hidrogénio, Ci-C6 alquilo, grupo Ci-Cô alquilo com pelo menos um átomo de O, N ou S incorporado, ou Y significa (CH2)n-Ar, em que (CH2) n significa alquilo e n significa 1-10, com ou sem átomos de O, N ou S incorporados, e Ar significa um anel aromático monociclico ou biciclico de 5-10 membros contendo 0-3 átomos de O, N ou S, que não está substituído ou está substituído com 1-3 grupos que representam halogéneo, OH, OMe, N02, NH2, amino-Ci-C3 alquilo ou amino-Ci-C3 dialquilo, CN, S02NH2, C1-C3 alquilo, ou R1 juntamente com R2 significa cetona, 2 1 R significa hidrogénio ou, juntamente com R , significa cetona, com a condição de quando R1 for grupo OH ou R1 e R2 em conjunto significarem cetona, R5 não será OH e R6 não será hidrogénio, R significa hidrogénio ou grupo C1-C4 alcanoílo, R4 significa hidrogénio ou, juntamente com R5, significa cetona, R5 significa OH, NH2, amino-Ci-C3 alquilo ou amino-Ci-C3 dialquilo, 0(CH2)nAr ou S(CH2)nAr, em que (CH2)n e Ar têm os significados acima, ou juntamente com R4 significa cetona, 22 R6 significa hidrogénio, Ci-C6 alquilo, grupo Ci-C6 alquilo com pelo menos um átomo de 0, N ou S incorporado, ou grupo (CH2)n-Ar, em que (CH2)n e Ar têm os significados acima, ou R5 e R6 em conjunto com átomos intervenientes formam um anel adicional de fórmula (IV): X

em que: Z significa CH2, C=0, C (NH) , SO, S02, CH2C0, C0CH2, CH2CH2CO, COCH2CH2 ou CH2CH2, e X significa hidrogénio, C1-C3 alquilo, NH2, amino-Ci-C3 alquilo ou amino-Ci-C3 dialquilo ou grupo (CH2)n-Ar, em que (CH2)n e Ar têm os significados acima, caracterizado por: A/ a) 6-0-metil-9a-aza-9a-homoeritromicina A ou 6-0-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina A de fórmula geral (I), em que A significa grupo NH e B significa simultaneamente grupo C=0, ou A significa grupo C=0 e B significa simultaneamente grupo NH, R1 significa grupo L- cladinosilo de fórmula (II) e R2, R3, R4 e R6 são mutuamente os mesmos e significam hidrogénio e R5 significa grupo OH, serem sujeitos a uma reacção com 23 carbonato de etileno na presença de bases inorgânicas ou orgânicas, preferivelmente carbonato de potássio, num solvente inerte para a reacção, preferivelmente em acetato de etilo, originando os correspondentes carbonatos 11,12-ciclicos de fórmula geral (I), em que A significa grupo NH e B significa simultaneamente grupo C=0, ou A significa grupo C=0 e B significa simultaneamente grupo NH, R1 significa grupo L-cladinosilo de fórmula (II) e R2, R3 e R4 são mutuamente os mesmos e significam hidrogénio, R5 e R6 em conjunto com átomos intervenientes formam um anel adicional de fórmula (IVb) , em que Z significa grupo C=0, que são subsequentemente sujeitos a: b) hidrólise com ácidos fortes, preferivelmente com ácido clorídrico 0,25 - 1,5 N, numa mistura de água e álcoois de cadeia curta, preferivelmente metanol, etanol ou isopropanol, durante 10-30 horas à temperatura ambiente, dando origem a derivados 3-descladinosilo de fórmula geral (I), em que A significa grupo NH e B significa simultaneamente grupo C=0, ou A significa grupo C=0 e B significa simultaneamente grupo NH, R1 significa grupo OH, R2, R3 e R4 são mutuamente os mesmos e significam hidrogénio e R5 e R6 em conjunto com átomos intervenientes formam um anel adicional de fórmula (IVb), em que Z significa grupo C=0, que são subsequentemente sujeitos a: c) uma acilação selectiva de um grupo hidroxilo na posição 2' com cloretos ou anidridos de ácidos carboxilicos contendo até 4 átomos de carbono, preferivelmente com anidrido do ácido acético, na 24 presença de bases inorgânicas ou orgânicas, tais como hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, trietilamina, piridina, tributilamina, preferivelmente hidrogenocarbonato de sódio, num solvente inerte para a reacção, tal como cloreto de metileno, dicloroetano, acetona, piridina, acetato de etilo, tetra-hidrofurano, preferivelmente cloreto de metileno, a uma temperatura entre 0 - 30°C, dando origem a derivados 2'-0-acilo de fórmula geral (I), em que A significa grupo NH e B significa simultaneamente grupo C=0, ou A significa grupo C=0 e B significa simultaneamente grupo NH, R1 significa grupo OH, R2 e R4 são mutuamente os mesmos e significam hidrogénio, R3 significa acetilo e R5 e R6 em conjunto com átomos intervenientes formam um anel adicional de fórmula (IVb), em que Z significa grupo C=0, que são opcionalmente sujeitos a: dl) uma reacção com anidridos misturados de ácidos carboxilicos de fórmula Y-COO-R', em que Y significa hidrogénio, Ci-Cõ alquilo, grupo C\-C^ alquilo com pelo menos um átomo de 0, N ou S incorporado, ou Y significa (CH2)n-Ar, em que (CH2)n significa alquilo e n é 1-10, sem ou com átomos de O, N ou S incorporados, e Ar significa um anel aromático monociclico ou biciclico de 5-10 membros compreendendo 0-3 átomos de O, N ou S, que não está substituído ou está substituído com 1-3 grupos que representam halogéneo, OH, OMe, N02, NH2, amino-Ci-C3 alquilo ou amino-Ci-C3 dialquilo, CN, S02NH2, C1-C3 alquilo, e R' representa um grupo que é habitualmente utilizado para a preparação de anidridos misturados, como grupos pivaloilo, p-toluenossulfonilo, isobutoxi- 25 carbonilo, etoxicarbonilo ou isopropoxicarbonilo, na presença de bases inorgânicas ou orgânicas, num solvente inerte para a reacção, preferivelmente em cloreto de metileno, a uma temperatura entre 0 - 30°C durante 3 - 100 horas, dando origem a derivados 3-acilo de fórmula geral (I), em que R1 significa um grupo de fórmula (III), Y tem os significados acima, A significa grupo NH e B significa simultaneamente grupo C=0, ou A significa grupo C=0 e B significa simultaneamente grupo NH, R2 e R4 são mutuamente os mesmos e significam hidrogénio, R3 significa acetilo e R5 e R6 em conjunto com átomos intervenientes formam um anel adicional de fórmula (IVb), em que Z significa grupo C=0, que são subsequentemente sujeitos a desprotecção com álcoois de cadeia curta, preferivelmente em metanol, a uma temperatura desde a temperatura ambiente até à temperatura de refluxo do solvente, dando origem a um composto de fórmula geral (I), em que R3 significa hidrogénio e todos os substituintes restantes têm os significados acima, ou a d2) oxidação de um grupo hidroxilo na posição C-3 do anel aglicona, de acordo com um processo modificado de Mof f at-Pf i t zner, com N, iV-dimetilaminopropil-3- etilcarbodiimida na presença de dimetilsulfóxido e trifluoroacetato de piridínio como catalisador, num solvente orgânico inerte, preferivelmente em cloreto de metileno, a uma temperatura desde 10°C até à temperatura ambiente, dando origem a derivados 3-oxo de fórmula geral (I), em que A significa grupo NH e B significa simultaneamente grupo C=0, ou A significa grupo C=0 e B significa simultaneamente grupo NH, R1 26 juntamente com R2 significa cetona, R3 significa grupo acetilo, R4 significa hidrogénio e R5 e R6 em conjunto com átomos intervenientes formam um anel adicional de fórmula (IVb) , em que Z significa grupo C=0, que são subsequentemente sujeitos a desprotecção em álcoois de cadeia curta, preferivelmente em metanol, a uma temperatura desde a temperatura ambiente até à temperatura de refluxo do solvente, dando origem a um composto de fórmula geral (I), em que R3 significa hidrogénio e todos os substituintes restantes têm os significados acima, ou B/ a) 6-0-metil-9a-aza-9a-homoeritromicina A ou 6-0-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina A de fórmula geral (I), em que A significa grupo NH e B significa simultaneamente grupo C=0, ou A significa grupo C=0 e B significa simultaneamente grupo NH, R1 significa grupo L-cladinosilo de fórmula (II) e R2, R3, R4 e R6 são mutuamente os mesmos e significam hidrogénio e R5 significa grupo OH, serem sujeitos a hidrólise com ácidos fortes, depois a uma acilação selectiva da posição 2', que em seguida são sujeitos a: bl) uma reacção com anidridos misturados e desprotecção como apresentado acima, dando origem a um composto de fórmula geral (I), em que R1 tem o significado de um grupo de fórmula (III), em que Y significa hidrogénio, C1-C6 alquilo, grupo C1-C6 alquilo com pelo menos um átomo de 0, N ou S incorporado, ou Y significa (CH2)n-Ar, em que (CH2)n significa alquilo e n é 1-10, sem ou 27 com átomos de 0, N ou S incorporados, e Ar significa um anel aromático monociclico ou biciclico de 5-10 membros contendo 0- 3 átomos de 0, N ou S, que não substituído ou está substituído com 1-3 grupos representam halogéneo , OH, OMe, N02, nh2, amino- alquilo ou amino-Ci-C3 dialquilo, CN, SO2NH2, C1-C3 alquilo, R2, R3, R4 e R6 são mutuamente os mesmos e significam hidrogénio e R5 é grupo OH, ou a b2) oxidação de grupos hidroxilo nas posições C-3 e C-11 de um anel aglicona de acordo com um processo modificado de Moffat-Pfitzner como apresentado acima, e desprotecção, dando origem a um composto de fórmula geral (I) , em que A significa grupo NH e B significa simultaneamente grupo C=0, ou A significa grupo C=0 e B significa simultaneamente grupo NH, R1 juntamente com R2 significa uma cetona, R3 e R6 são mutuamente os mesmos e significam hidrogénio e R4 juntamente com R5 significam uma cetona, ou alternativamente, compostos obtidos de acordo com o processo Adi) podem ser preparados sujeitando os compostos do passo Bbl) a uma reacção com carbonato de etileno de um modo como descrito em Aa), ou alternativamente, compostos do passo Ab) podem ser obtidos alterando a sequência dos passos reaccionais de forma tal que 6-0-metil-9a-aza-9a-homoeritromicina A ou 28 6-0-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina A são primeiramente sujeitos a hidrólise com ácidos fortes como descrito em Ab) e depois a uma reacção com carbonato de etileno de um modo descrito em Aa), ou alternativamente, os compostos de Ad2) podem ser obtidos de um modo tal que 3-descladinosil-3-oxo-6-0-metil-9a-aza-9a-homoeritromicina A ou 3-descladinosil-3-oxo-6-0-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina A são sujeitos a uma reacção com carbonato de etileno de uma forma descrita no passo Aa), e para obter os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, os novos compostos da classe das 6-O-metil-9a-aza-9a-homo- e 6-0-metil-8a-aza-8a-homoeritromicinas A de fórmula geral (I), em que A, B, R1, R2, R3, R4, R5 e R6 têm os significados acima, reagem com uma quantidade pelo menos equimolar de um ácido inorgânico ou orgânico adequado, como ácido clorídrico, iodidrico, sulfúrico, fosfórico, acético, propiónico, trifluoro-acético, maleico, cítrico, esteárico, succínico, etilsuccínico, metanossulfónico, benzenossulfónico, p-toluenossulfónico, laurilsulfónico, num solvente inerte para a reacção, e por isolamento através de filtração se forem insolúveis no solvente inerte para a reacção ou precipitação através de um não solvente ou evaporação do solvente, muito frequentemente por liofilização.

57. Composição farmacêutica útil para o tratamento de infecções bacterianas em humanos e animais, 29 compreendendo quantidades terapeuticamente eficazes de um composto de fórmula geral (I) ou seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a Reivindicação 1, em combinação com um transportador farmaceuticamente aceitável.

58. Utilização de um composto de fórmula geral (I) ou respectivos sais de adição farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a Reivindicação 1, em combinação com um transportador farmaceuticamente aceitável, para a preparação de uma composição farmacêutica destinada ao tratamento de infecções bacterianas em humanos e animais. Lisboa, 28 de Setembro de 2006