DE60029439T2 - Neue 8a- und 9a-lactame mit 15 ringatomen - Google Patents
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Description
- Die Erfindung betrifft neue 15-gliedrige 8a- und 9a-Lactame der Klasse des Macrolid-Antibiotikums 6-O-Methyl-erythromycin A, Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, ein Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutisch verträgliche Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren, ihre Hydrate sowie die Verwendung dieser Verbindungen für die Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen für die Behandlung bakterieller Infektionen.
- Erythromycin A ist ein Macrolid-Antibiotikum, dessen Struktur durch einen 14-gliedrigen Lactonring mit einem C-9-Keton und zwei Zuckern, und zwar L-Cladinose und D-Desosamin, gekennzeichnet ist, die glycosinisch in C-3- und C-5-Stellung mit dem Aglyconfragment des Moleküls verknüpft sind (McGuire, Antibiot. Chemother. 1952, 2:281). Durch Oximierung des C-9-Ketons mit Hydroxylaminhydrochlorid, durch Beckmann-Umlagerung des erhaltenen 9(E)Oxims und durch Reduktion des gebildeten 6,9-Iminoethers erhält man 9-Deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A, das erste halbsynthetische Macrolid mit einem 15-gliedrigen Azalactonring (Kobrehel G. et al.,
US 4,328,334 , 5/1982). Durch reduktive Methylierung der 9a-Aminogruppe, wurde Azithromycin ein Prototyp einer neuen Klasse von 9a-Azalidantibiotika synthetisiert (Kobrehel G. et al.,BE 892 357 - Bekannt ist auch, daß durch O-Methylierung der C-6-Hydroxylgruppe Clarithromycin (6-O-Methyl-erythromycin A) erhalten wird (Morimoto S. et al., J. Antibiotics 1984. 37. 187). Verglichen mit Erythromycin A ist Clarithromycin weit beständiger in sauren Medien und zeigt erhöhte in vitro-Aktivität gegen gram-positive Bakterienstämme (Kirst H.A. et al., Antimicrobial Agents and Chemother., 1989, 1419).
- Durch neuere Untersuchungen an 14-gliedrigen Macroliden wurde ein neuer Typ Macrolidantibiotika, die Ketolide, entdeckt, deren Struktur durch eine 3-Ketogruppe anstatt eines neutralen Zuckers, der L-Cladinose, gekennzeichnet ist (Agouridas C. et al.,
EP 596802 A1 - Beschrieben wurde auch, daß durch Beckmann-Umlagerung von 6-O-Methyl-erythromycin A-9(E)- und 9(Z)-oximen, Hydrolyse der Cladinose der erhaltenen 8a- und 9a-Lactame, Schutz der 2'-Hydroxylgruppe des Desosamins, Acylierungsreaktion, Oxidation der 3-Hydroxylgruppe und Abspaltung der Schutzgruppe 15-gliedrige 8a- und 9a-Ketolide der Klasse des 6-O-Methyl-erythromycins A erhalten werden (Lazarevski G. et al., PCT/HR 99/00004, 4/99).
- Gemäß dem bekannten und nachgewiesenen Stand der Technik sind neue 15-gliedrige 8a- und 9a-Lactame aus der Klasse von 6-O-Methyl-erythromycin A, die Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, ihre pharmazeutisch verträglichen Additionssalze mit organischen und anorganischen Säuren, ihre Hydrate sowie die Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und die Verwendung für die Herstellung pharmazeutischer Präparate bisher nicht beschrieben worden.
- Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung der 11,12-substituierten Derivate der 6-O-Methyl-erythromycin-A-8a- und 9a-Lactame und ihrer 3-Hydroxy- und 3-Keton-Derivate. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind 3-Acylderivate der 6-O-Methylerythromycin A-8a- und 9a-Lactame und die β-Acyl-Derivate der 11,12-substituierten Methyl-erythromycin A-8a- und 9a-Lactame. Die erfindungsgemäßen 15-gliedrigen 8a- und 9a-Lactame sind wirksame Antibiotika für die Behandlung empfindlicher resistenter Stämme von gram-positiven und gram-negativen Bakterien.
- Die erfindungsgemäßen 15-gliedrigen 8a- und 9a-Lactame aus der Klasse von 6-O-Methylerythromycin A der allgemeinen Formel (I)ihre pharmazeutisch verträglichen Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren und ihre Hydrate,
worin
A die NH-Gruppe und B gleichzeitig die C=O-Gruppe oder
A die C=O-Gruppe und B gleichzeitig die NH-Gruppe,
R1 die OH-Gruppe,
oder R1 eine Gruppe der Formel (III) bedeuten,worin
Y Wasserstoff, eine C1-6-Alkyl-, eine C1-6-Alkyl-Gruppe mit wenigstens einem O-, N- oder S-Atom oder (CH2)n-Ar bedeutet, worin (CH2)n Alkyl und n 1-10 bedeuten, mit oder ohne O-, N- oder S-Atome, und Ar einen 5-10-gliedrigen monocyclischen oder bicyclischen aromatischen Ring mit 0-3 O-, N- oder S-Atomen, gegebenenfalls substituiert mit 1-3 Halogen-, OH-, OMe-, NO2-, NH2-, Amino-C1-3-alkyl- oder Amino-C1-3-dialkyl-, CN-, SO2NH2- oder C1-3-Alkyl-Gruppen, oder
R1 zusammen mit R2 ein Keton und
R2 Wasserstoff oder zusammen mit R1 ein Keton bedeuten, mit der Maßgabe, daß, falls R1 die OH-Gruppe ist, oder R1 und R2 zusammen ein Keton bedeuten, R5 nicht OH und R6 nicht Wasserstoff bedeuten,
R3 Wasserstoff oder eine C1-4-Alkanoylgruppe,
R4 Wasserstoff oder zusammen mit R5 ein Keton und
R5 OH, NH2, Amino-C1-3-alkyl oder Amino-C1-3-dialkyl, O(CH2)nAr oder S(CH2)n-Ar bedeuten, worin (CH2)n und Ar die obigen Bedeutungen haben, oder zusammen mit R4 ein Keton bedeuten,
R6 Wasserstoff, eine C1-6-Alkyl-, C1-6-Alkyl-Gruppe mit wenigstens einem O-, N- oder S-Atom oder eine (CH2)n-Ar-Gruppe, worin (CH2)n und Ar die obigen Bedeutungen haben, bedeutet, oder
R5 und R6 zusammen mit den dazwischen liegenden Atomen einen zusätzlichen Ring der Formel (IV)bilden, worin
Z CH3, C=O, C(NH), SO, SO2, CH2CO, COCH2, CH2CH2CO, COCH2CH2 oder CH2CH2 bedeutet und
X für Wasserstoff, eine C1-3-Alkyl-, NH2-, Amino-C1-3-alkyl- oder Amino-C1-3-dialkyl- oder (CH2)n-Ar-Gruppe steht, worin (CH2)n und Ar die obigen Bedeutungen haben, werden wie
folgt erhalten: - Stufe 1:
- Die erste Stufe der Erfindung umfaßt die Umsetzung des 6-O-Methyl-9a-aza-9a-homoerythromycins A bzw. des 6-O-Methyl-8a-aza-8a-homoerythromycins A, erhalten gemäß PCT/HR 99/0007, 4/99, mit Ethylencarbonat in Anwesenheit einer anorganischen oder organischen Base, vorzugsweise Kaliumcarbonat, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Ethylacetat, zu den entsprechenden 11,12-cyclischen Carbonaten der allgemeinen Formel (I), worin A die NH-Gruppe und B gleichzeitig die C=O-Gruppe bedeuten oder A die C=O-Gruppe und B gleichzeitig die NH-Gruppe bedeuten und R1 die L-Cladinosylgruppe der Formel (II) bedeutet, R2, R3 und R4 wechselweise dieselbe Bedeutung haben und Wasserstoff bedeuten und R5 und R6 zusammen mit den dazwischen liegenden Atomen einen zusätzlichen Ring der Formel (IVb) bilden, worin Z die C=O-Gruppe bedeutet.
- Stufe 2:
- Die auf Stufe 1 erhaltenen 11,12-cyclischen Carbonate werden mit starken Säuren, vorzugsweise mit 0,25-1,5 N Chlorwasserstoffsäure, in einem Gemisch aus Wasser und niederen Alkoholen, vorzugsweise Methanol, Ethanol oder Isopropanol, während 10-30 Stunden bei Raumtemperatur zu 3-Decladinosyl-Derivaten der allgemeinen Formel (I) hydrolysiert, worin A die NH-Gruppe und B gleichzeitig die C=O-Gruppe bedeuten oder A die C=O-Gruppe und B gleichzeitig die NH-Gruppe bedeuten, R1 die OH-Gruppe bedeutet, R2, R3 und R4 wechselweise dieselbe Bedeutung haben und Wasserstoff bedeuten und R5 und R6 zusammen mit den dazwischen liegenden Atomen einen zusätzlichen Ring der Formel (IVb) bilden, worin Z die C=O-Gruppe bedeutet.
- Stufe 3:
- Die 3-Decladinosylderivate von Stufe 2 werden einer selektiven Acylierung der Hydroxylgruppe in 2'-Stellung mit Chloriden oder Anhydriden von Carbonsäuren mit bis zu 4 C-Atomen, vorzugsweise mit Essigsäureanhydrid, in Anwesenheit anorganischer oder organischer Basen in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von 0-30°C zu 2'-O-Acylderivaten der allgemeinen Formel (I) unterworfen, worin A die NH-Gruppe und B gleichzeitig die C=O-Gruppe bedeuten oder A die C=O-Gruppe und B gleichzeitig die NH-Gruppe bedeuten, R1 die OH-Gruppe bedeutet, R2 und R4 wechselweise dieselbe Bedeutung haben und Wasserstoff bedeuten, R3 Acetyl bedeutet, und R5 und R6 zusammen mit den dazwischen liegenden Atomen einen zusätzlichen Ring der Formel (IVb) bilden, worin Z die C=O-Gruppe bedeutet.
- Als geeignete Basen werden Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Triethylamin, Pyridin, Tributylamin, vorzugsweise Natriumhydrogencarbonat verwendet. Als geeignetes reaktionsinertes Lösungsmittel werden Methylenchlorid, Dichlorethan, Aceton, Pyridin, Ethylacetat, Tetrahydrofuran und vorzugsweise Methylenchlorid verwendet.
- Stufe 4:
- Die 2'-Acetylderivate von Stufe 3 werden gegebenenfalls mit Mischanhydriden von Carbonsäuren der Formel Y-COOR', worin Y Wasserstoff, eine C1-6-Alkyl-, eine C1-6-Alkyl-Gruppe mit wenigstens einem O-, N- oder S-Atom oder (CH2)n-Ar bedeutet, worin (CH2)n Alkyl und n 1-10 bedeuten, mit oder ohne O-, N- oder S-Atome, und Ar einen 5-10-gliedrigen monocyclischen oder bicyclischen aromatischen Ring mit 0-3 O-, N- oder S-Atomen, gegebenenfalls substituiert mit 1-3 Halogen-, OH-, OMe-, NO2-, NH2-, Amino-C1-3-alkyl- oder Amino-C1-3-dialkyl-, CN-, SO2NH2- oder C1-3-Alkyl-Gruppen bedeutet, und R' eine Gruppe darstellt, die man gewöhnlich für die Herstellung von Mischanhydriden wie Pivaloyl-, p-Toluolsulfonyl-, Isobutoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl- oder Isopropoxycarbonylgruppen verwendet, in Anwesenheit anorganischer oder organischer Basen in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid, bei einer Temperatur von 0-30°C während 3-100 Stunden zu 3-Acyl-dervaten der allgemeinen Formel (I) umgesetzt, worin R1 eine Gruppe der Formel (III) bedeutet, Y die obigen Bedeutungen hat, A die NH-Gruppe und B gleichzeitig die C=O-Gruppe bedeuten oder A die C=O-Gruppe und B gleichzeitig die NH-Gruppe bedeuten, R2 und R4 wechselweise dieselbe Bedeutung haben und Wasserstoff bedeuten, R3 Acetyl bedeutet und R5 und R6 zusammen mit den dazwischen liegenden Atomen einen zusätzlichen Ring der Formel (IVb) bilden, worin Z die C=O-Gruppe bedeutet, und von diesen Derivaten nachfolgend in niederen Alkoholen, vorzugsweise Methanol, bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels die Schutzgruppe entfernt wird, wodurch man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) erhält, worin R3 Wasserstoff bedeutet und alle übrigen Substituenten die oben angeführten Bedeutungen haben.
- Stufe 5:
- Die 2'-Acetylderivate von Stufe 3 werden gegebenenfalls der Oxidation der Hydroxylgruppe in C-3-Stellung des Aglyconringes gemäß einem modifizierten Moffat-Pfitzner-Verfahren mit N,N-Dimethylaminopropyl-3-ethyl-carbodiimid in Anwesenheit von Dimethylsulfoxid und Pyridiniumtrifluoracetat als Katalysatoren in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Methylenchlorid, bei einer Temperatur von 10°C bis Raumtemperatur zu 3-Oxoderivaten der allgemeinen Formel (I) unterworfen, worin A die NH-Gruppe und B gleichzeitig die C=O-Gruppe bedeuten oder A die C=O-Gruppe und B gleichzeitig die NH-Gruppe bedeuten, R1 zusammen mit R2 ein Keton bedeuten, R3 die Acetyl-Gruppe bedeutet, R4 Wasserstoff bedeutet, und R5 und R6 zusammen mit den dazwischen liegenden Atomen einen zusätzlichen Ring der Formel (IVb) bilden, worin Z die C=O-Gruppe bedeutet, und von diesen Derivaten nachfolgend in niederen Alkoholen, vorzugsweise Methanol, bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels die Schutzgruppe entfernt wird, wodurch man eine Verbindung der allgemeinen Formel I erhält, worin R3 Wasserstoff bedeutet und alle übrigen Substituenten die oben angeführten Bedeutungen haben.
- Stufe 6:
- Durch Hydrolyse von 6-O-Methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A oder 6-O-Methyl-8a-aza-8a-homoerythromycin A, erhalten gemäß PCT/HR 99/00004, 4/99, mit starken Säuren entsprechend Stufe 2 unter nachfolgender selektiver Acylierung der 2'-Stellung wie auf Stufe 3 und durch Umsetzung mit Mischanhydriden wie auf Stufe 4 erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R1 die Bedeutung einer Gruppe der Formel (III) hat, worin Y Wasserstoff, eine C1-6-Alkyl-, eine C1-6-Alkyl-Gruppe mit wenigstens einem O-, N- oder S-Atom oder (CH2)n-Ar bedeutet, worin (CH2)n Alkyl und n 1-10 bedeuten, mit oder ohne O-, N- oder S-Atome, und Ar einen 5-10-gliedrigen monocyclischen oder bicyclischen aromatischen Ring mit 0-3 O-, N- oder S-Atomen, gegebenenfalls substituiert mit 1-3 Halogen-, OH-, OMe-, NO2-, NH2-, Amino-C1-3-alkyl- oder Amino-C1-3-dialkyl-, CN-, SO2NH2- oder C1-3-Alkyl-Gruppen, und R2, R3, R4 und R6 wechselweise dieselbe Bedeutung haben und Wasserstoff bedeuten, und R5 die OH-Gruppe bedeutet.
- Stufe 7:
- Durch Hydrolyse von 6-O-Methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A oder 6-O-Methyl-8a-aza-8a-homoerythromycin A, erhalten gemäß PCT/HR 99/00004, 4/99, mit starken Säuren entsprechend Stufe 2 unter nachfolgender selektiver Acylierung der 2'-Stellung wie auf Stufe 3 und durch Oxidation und Entfernung der Schutzgruppe wie auf Stufe 5 erhält man nach Reinigung durch Niederdruckchromatographie an einer Silicagelsäule unter Verwendung des Systems Ethylacetat-/n-Hexan-/Diethylamin (10:10:2) und durch nachfolgende Eindampfung der chromatographisch homogenen Fraktionen bei niederem Rf-Wert und erneuter Chromatographie im System CH2Cl2/CH3OH/konz.NH4OH (90:9:0,5) gelangt man zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin A die NH-Gruppe und B gleichzeitig die C=O-Gruppe bedeuten oder A die C=O-Gruppe und B gleichzeitig die NH-Gruppe bedeuten, R1 zusammen mit R2 ein Keton bedeuten, R3 und R6 wechselweise gleich sind und Wasserstoff bedeuten und R4 zusammen mit R5 ein Keton bedeuten.
- Die Verbindungen von Stufe 4 können auch durch Umsetzung der Verbindungen von Stufe 6 mit Ethylencarbonat entsprechend Stufe 1 erhalten werden.
- Die Verbindungen von Stufe 2 können auch durch Wechsel in der Abfolge der Reaktionsstufen so erhalten werden, daß 6-O-Methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A oder 6-O-Methyl-8a-aza-8a-homoerythromycin A, erhalten gemäß PCT/HR 99/00004, 4/99, zuerst mit starken Säuren, wie für Stufe 2 beschrieben, hydrolysiert und dann mit Ethylencarbonat, wie für Stufe 1 beschrieben, umgesetzt werden.
- Die Verbindungen von Stufe 5 können so erhalten werden, daß man 3-Decladinosyl-3-oxo-6-O-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A oder 3-Decladinosyl-3-oxo-6-O-methyl-8a-aza-8a-homoerythromycin A, erhalten gemäß PCT/HR 99/0004, 4/99, mit Ethylencarbonat, wie für die Stufe 1 beschrieben, umsetzt.
- Die pharmazeutisch verträglichen Additionssalze, die ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, werden durch Umsetzung der neuen Verbindungen der Klasse von 6-O-Methyl-9a-aza-9a-homo- und 6-O-Methyl-8a-aza-8a-homoerythromycin der allgemeinen Formel (I), worin A, B, R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit wenigstens einer äquimolaren Menge einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure wie Chlorwasserstoff-, Iodwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Propion-, Trifluoressig-, Malein-, Zitronen-, Stearin-, Bernstein-, Ethylbernstein-, Methansulfon-, Benzolsulfon-, p-Toluolsulfon-, Laurylsulfonsäure in einem reaktionsinerten Lösungsmittel erhalten. Die Additionssalze werden durch Filtration, sofern sie im reaktionsinerten Lösungsmittel unlöslich sind, oder durch Verdampfung des Lösungsmittels, meist jedoch durch Lyophilisierung isoliert.
- Das Verfahren wird nachfolgend durch Beispiele illustriert.
- Beispiel 1
- 11,12-cyclisches Carbonat von 6-O-Methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A
- Ethylacetat (80ml) 6-O-Methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A (3g, 0,0039 M), erhalten gemäß PCT/HR 99/00004, 4/99, wurde mit K2CO3 (9g, 0,0651 M) und Ethylencarbonat (9g, 0,1022 M), versetzt, wonach das Reaktionsgemisch unter Erwärmung bei Rückflusstemperatur während 12 h gerührt wurde. Die Reaktionssuspension wurde dann mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt und anschließend mit gesättigter NaCl-Lösung (100ml) und Wasser (200 ml) gespült. Nach Abdampfen des organischen Lösungsmittels erhielt man einen öligen Rückstand, aus dem durch Niederdruckchromatographie an einer Silicagelsäule unter Verwendung des Systems CH2,Cl2,/CH3OH/konz.NH4OH (90:9:1,5) das Titelprodukt (2 g) erhalten wurde.
IR (KBr) cm–1 3452, 2974, 2939, 2833, 2787, 1815, 1737, 1668, 1531, 1456, 1379, 1287,1168, 1111, 1053, 1014, 955, 903.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5,76 (9a-CONH), 5,10 (H-1''), 4,87 (H-13), 4,41 (H-1'), 4,31 (H-10), 4,20 (H-11), 4,03 (H-5''), 3,97 (H-3), 3,65 (H-5), 3,47 (H-5'), 3,34 (3''-OCH3), 3,18 (H-2'), 3,14 (6-OCH3), 3,02 (H-4''), 2,84 (H-2), 2,43 (H-3'), 2,33 (H-2''a), 2,28 /3'-N(CH3)2/, 2,19 (H-8), 2,28 (H-7a), 2,19 (H-4), 1,79 (H-14a), 1,65 (H-4'a), 1,57 (H-2''b), 1,56 (H-14b), 1,49 (12-CH3), 1,38 (6-CH3), 1.29 (5''-CH3), 1,27 (H-7b), 1,24 (3''-CH3), 1,21 (5'-CH3), 1,20 (H-4'b), 1,20 (2-CH3), 1,18 (10-CH3), 1,07 (4-CH3), 1,06 (8-CH3), 0,90 (15-CH3).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 178,4 (C-9), 177,2 (C-1), 153,9 (C=O Carbonat), 102,7 (C-1'), 94,0 (C-1''), 84,7 (C-12), 83,6 (C-11), 79,1 (C-5), 78,7 (C-6), 77,9 (C-4''), 75,5 (C-3), 75,2 (C-13), 72,6 (C-3''), 70,7 (C-2'), 68,5 (C-5'), 65,3 (C-5''), 65,1 (C-3'), 51,0 (6-OCH3), 49,2 (3''-OCH3), 44,9 (C-2), 44,3 (C-10), 42,0 (C-4), 40,1 /3'-N(CH3)2/, 39,4 (C-7), 36,2 (C-8), 34,3 (C-2''), 28,6 (C-4'), 21,8 (C-14),. 21,3 (3''-CH3), 21,1 (5'-CH3), 21,0 (6-CH3), 19,6 (8-CH3), 18,0 (5''-CH3), 14,1 (2-CH3), 13,0 (10-CH3), 12,8 (12-CH3), 10,2 (15-CH3), 9,1 (4-CH3). - Beispiel 2
- 11,12-cyclisches Carbonat von 3-Decladinosyl-3-oxy-6-O-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A
- In 0,25 N Chlorwasserstoffsäure (45 ml) wurde die Substanz aus Beispiel 1 (1,5 g, 0,002 M) gelöst und bei Raumtemperatur während 48 h stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit CH2Cl2 (30 ml, pH 1,5) versetzt, wonach der pH des Gemisches mit konz. NH4OH auf pH 9,0 eingestellt wurde. Anschließend wurden die Schichten aufgetrennt, wonach die wäßrige Schicht zweimal mit CH2Cl2 (30 ml) extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Extrakte wurden dann mit 10%-iger wäßriger NaHCO3-Lösung und Wasser gespült und dann eingedampft, wodurch man das 11,12-cyclische Carbonat von 3-Decladinosyl-3-oxy-6-O-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A (1,1 g) erhielt.
IR (KBr) cm–1 3440, 2974, 2939, 1822, 1729, 1650, 1525, 1457, 1380, 1241, 1167, 1113, 1073, 1047, 983.
FAB-MS m/z 731 (MH+). - Beispiel 3
- 11,12-cyclisches Carbonat von 2'-O-Acetyl-3-decladinosyl-3-oxy-6-O-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A
- Eine Lösung von 3-Decladinosyl-3-oxy-6-O-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A 11,12-cyclischem Carbonat aus Beispiel 2 (1,0 g, 0,0016 M) in CH2Cl2 (100 ml), wurde mit NaHCO3 (0,62 g, 0,0074 M) und Essigsäureanhydrid (0,36 ml, 0,0038 M) versetzt, wonach man 4 h lang bei Raumtemperatur rührte. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit gesättigter NaHCO3-Lösung (50 ml) versetzt, wonach die Schichten aufgetrennt wurden, und die wäßrige Schicht zweimal mit CH2Cl2 (20 ml) extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Extrakte wurden dann mit einer gesättigten NaHCO3-Lösung und Wasser gespült und dann eingedampft, wodurch man das Titelprodukt (1,15 g) bei den folgenden physikalischchemischen Konstanten erhielt:
IR (KBr) cm–1 3444, 2975, 2936, 1816, 1737, 1666, 1539, 1461, 1376, 1237, 1166, 1113, 1046, 1015, 985, 943.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 6,97 (9a-CONH), 4,97 (H-13), 4,80 (H-2'), 4,69 (H-1'), 4,29 (H-11), 4,27 (H-10), 3,89 (H-5), 3,62 (H-3), 3,53 (H-5'), 3,22 (6-OCH3), 2,87 (H-3'), 2,74 (H-2), 2,30 /3'-N(CH3)2/, 2,30 (H-8), 1,98 (H-4), 1,81 (H-7a), 1,86 (H-14a), 1,78 (H-4'a), 1,64 (H-14b), 1,41* (12-CH3), 1,35 (H-4'b), 1,30 (2-CH3), 1,30 (H-7b), 1,29* (6-CH3), 1,26 (5'-CH3), 1,19 (10-CH3), 1,12 (8-CH3), 0,94 (4-CH3), 0,92 (15-CH3).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 178,4 (C-1)*, 177,2 (C-9)*, 170,0 (2'-COCH3), 153,3 (C=O Carbonat), 99,3 (C-1'), 85,5 (C-12), 83,8 (C-11), 79,6 (C-6), 78,8 (C-5), 76,9 (C-13), 76,5 (C-3), 70,9 (C-2'), 68,5 (C-5'), 62,5 (C-3'), 50,2 (6-OCH3), 43,9 (C-2), 43,8 (C-10), 39,9 /3'-N(CH3)2/, 38,9 (C-7), 36,7 (C-4), 34,1 (C-8), 30,8 (C-4'), 21,7 (C-14), 20,8 (5'-CH3), 21,1 (2'-CONH3), 19,1 (6-CH3), 18,1 (8-CH3), 17,5 (10-CH3), 15,4 (2-CH3), 12,2 (12-CH3),10,0 (15-CH3), 7,7 (4-CH3). - Beispiel 4
- 11,12-cyclisches Carbonat von 3-Decladinosyl-3-oxo-6-O-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A
- Eine Lösung von 2'-O-Acetyl-3-decladinosyl-3-oxy-6-O-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A 11,12-cyclischem Carbonat aus Beispiel 3 (1 g, 0,0015 M) in CH2Cl2 (20 ml), wurde mit Dimethylsulfoxid (2,5 ml) und N,N-Dimethyl-aminopropyl-ethylcarbodiimid (2,64 g, 0,014 M) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 15° C abgekühlt, wonach unter Rühren und Halten der Temperatur eine Lösung von Pyridiniumtrifluoracetat (2,7 g, 0,014 M) in CH2Cl2 (12 ml) während 1 h langsam zugetropft wurde. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wurde dann allmählich auf Raumtemperatur angehoben, wonach man während 4 h weiter rührte. Die Reaktion wurde dann durch Zugabe von gesättigter NaCl-Lösung (20 ml) und CH2Cl2 (20 ml) eingestellt. Nach Alkalischstellen mit 2N NaOH auf pH 9,5 wurde das Reaktionsgemisch mit CH2Cl2 extrahiert, wonach die organischen Extrakte mit einer gesättigten NaCl-Lösung und Wasser gespült wurden, wonach anschließend über K2CO3 getrocknet wurde. Nach Filtration und Abdampfen des Methylenchlorids unter vermindertem Druck erhielt man einen öligen Rückstand, der während 24 h bei Raumtemperatur der Methanolyse (70 ml) unterworfen wurde. Das Methanol wurde dann unter vermindertem Druck abgedampft und der erhaltene Rückstand durch Niederdruckchromatographie an einer Silicagelsäule unter Verwendung von Chloroform und des Lösungsmittelsystems CHCl3/CH3OH/konz.NH4OH (6:1:0,1) gereinigt. Durch Eindampfen der chromatographisch homogenen Fraktionen erhielt man das Titelprodukt (0,2 g) bei den folgenden physikalisch-chemischen Konstanten:
IR (KBr) cm–1 3442, 3380, 2975, 2940, 2881, 2840, 2787, 1813, 1750, 1717, 1666, 1586, 1526,1458, 1381, 1325,1237,1166,1111, 1079,1050,1017,991, 957.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6,39 (9a-CONH), 4,96 (H-13),4,44 (H-1'), 4,34 (H-10), 4,21 (H-11), 4,14 (H-5), 3,94 (H-2), 3,60 (H-5'), 3,27 (H-4), 3,20 (H-2'), 2,85 (6-OCH3), 2,50 (H-3'), 2,27 /3'-N(CH3)2/, 2,27 (H-8), 2,27 (H-7a), 1,84 (H-14a), 1,67 (H-4'a), 1,62 (H-14b), 1,52 (6-CH3), 1,45 (2-CH3), 1,45 (H-7b), 1,34 (4-CH3), 1,27 (12-CH3), 1,24 (5'-CH3), 1,23 (H-4'b), 1,22 (10-CH3), 1,12 (8-CH3), 0,91 (15-CH3).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 206,7 (C-3), 177,0 (C-9)*, 170,1* (C-1), 153,6 (C=O Carbonat), 103,4 (C-1'), 84,4 (C-12), 84,1 (C-11), 78,5 (C-5), 78,1 (C-6), 75,7 (C13), 70,1 (C-2'), 69,2 (C-5'), 65,4 (C-3'), 50,1 (6-OCH3), 50,0 (C-2), 47,7 (C-4), 44,2 (C-10), 39,9 /3'-N(CH3)2/, 39,1 (C-7), 36,2 (C-8), 28,0 (C-4'), 21,7 (C-14), 20,9 (5'-CH3), 20,5 (12-CH3), 19,8 (8-CH3), 16,3 (2-CH3), 14,8 (4-CH3), 13,6 (10-CH3), 13,0 (6-CH3), 10,0 (15-CH3). - Beispiel 5
- 11,12-cyclisches Carbonat von 3-Decladinosyl-3-oxy-6-O-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A
- Durch Umsetzung von 3-Decladinosyl-3-oxy-6-O-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A mit Ethylencarbonat erhalten gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhielt man 3-Decladinosyl-3-oxy-6-O-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A 11,12-cyclisches Carbonat mit den in Beispiel 2 angeführten physikalisch-chemischen Konstanten.
- Beispiel 6
- 11,12-cyclisches Carbonat von 3-Decladinosyl-3-O-(4-nitrophenyl)acetyl-6-O-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A
- Eine Lösung von 4-Nitrophenylessigsäure (0,263 g, 0,0015 M) in trockenem CH2Cl2 (5 ml) wurde mit Triethylamin (0,202 ml, 0,0015 M) versetzt und auf 0° C abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Pivaloylchlorid (0,180 ml, 0,0015 M) versetzt und 30 min lang bei derselben Temperatur gerührt, wonach Pyridin (0,4 ml) und eine Lösung von 2'-O-Acetyl-3-decladinosyl-3-oxy-6-O-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A 11,12-cyclisches Carbonat aus Beispiel 3 (0,3 g, 0,0004 M) zugesetzt wurden. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde dann bei derselben Temperatur während 3 h weiter gerührt, wonach eine gesättigte NaCl-Lösung (20 ml) zugesetzt wurde. Die Schichten wurden dann aufgetrennt und die wäßrige Schicht zweimal mit CH2Cl2 (20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über K2CO3 getrocknet und anschließend bei vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wurde dann mit Methanol (30 ml) versetzt, wonach man bei Raumtemperatur über Nacht stehen ließ. Das Methanol wurde dann bei vermindertem Druck abgedampft und der erhaltene Rückstand durch Chromatographie an einer Silicagelsäule unter Verwendung des Systems CH2Cl2/CH3OH/konz.NH4OH, (90:4:0,5) und durch Kristallisation aus einem Gemisch aus Methylenchlorid/Ether/n-Hexan gereinigt, wodurch das chromatographisch homogene Titelprodukt erhalten wurde.
IR (KBr) cm–1 3417, 3380, 2975, 2939, 1813, 1750,1742, 1669, 1524, 1526, 1458, 1348, 1167, 1076, 1046. - Beispiel 7
- 3-Decladinosyl-3-O-(4-nitrophenyl)acetyl-6-O-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A
- Durch Umsetzung von 2'-O-Acetyl-3-decladinosyl-3-oxy-6-O-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A (0,3 g, 0,0004M), erhalten gemäß dem Verfahren in PCT/HR 99/0004, 4/99, mit 4-Nitrophenylessigsäure (0,263 g, 0,0015 M) und Pivaloylchlorid (0,180 ml, 0,015 M) erhielt man entsprechend dem Verfahren in Beispiel 6 das chromatographisch homogene Titelprodukt mit den folgenden physikalisch-chemischen Konstanten:
IR (KBr) cm–1 3396, 2976, 2941, 2879, 2791, 1732, 1698, 1669, 1601, 1521, 1456, 1380, 1346, 1232, 1182, 1111, 1073, 1051, 983.
FAB-MS m/z 768 (MH+). - Beispiel 8
- 3-Decladinosyl-3,11-dioxo-6-O-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A
- Eine Lösung von 2'-O-Acetyl-3-decladinosyl-3-oxy-6-O-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A (0,760 g, 0,0012 M), erhielt man gemäß dem Verfahren in PCT/HR 99/00004, 4/99 in CH2Cl2 (25 ml) wurde mit Dimethylsulfoxid (2,5 ml) und N,N-Dimethyl-aminopropyl-ethyl-carbodiimid (2,7 g, 0,014 M) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 15° C abgekühlt, wonach unter Rühren und Aufrechterhaltung der Temperatur allmählich eine Lösung von Pyridiniumtrifluoracetat (2,75 g, 0,0014 M) in CH2Cl2 (10 ml) während 45 min zugetropft wurde. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wurde dann allmählich auf Raumtemperatur angehoben, wonach man während 10 h weiter rührte. Die Reaktion wurde dann durch Zugabe von gesättigter NaCl-Lösung (25 ml) und CH2Cl2 (25 ml) eingestellt. Nach Alkalischstellen mit 2N NaOH auf pH 9,5 wurde das Reaktionsgemisch mit CH2Cl2 extrahiert, wonach die organischen Extrakte nacheinander mit einer gesättigten NaCl-Lösung, NaHCO3 und Wasser gespült und über K2CO3 getrocknet wurden. Nach Filtration und Abdampfen des CH2Cl2 unter vermindertem Druck erhielt man ein Produkt (1,2 g). Der ölige Rückstand wurde dann 24 h lang bei Raumtemperatur methanolisiert (50 ml). Anschließend wurde das Methanol unter vermindertem Druck abgedampft, wonach der erhaltene Rückstand durch Niederdruckchromatographie an einer Silicag elsäule unter Verwendung des Systems Ethylacetat/n-Hexan/Diethylamin (10:10:2) gereinigt wurde. Durch Eindampfen der chromatographisch homogenen Fraktionen bei niedrigem Rf-Wert und durch erneute Chromatographie im System CH2Cl2/CH3OH/konz.NHaOH (90:9:0,5) erhielt man das chromatographisch homogene Titelprodukt bei den folgenden physikalischchemischen Konstanten:
IR (KBr) cm–1 3291, 2975, 2940, 2879, 2788, 1732, 1715, 1661, 1557, 1457, 1378, 1339, 1300, 1264, 1174, 1110, 1079, 1051, 1010, 982.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,57 (9a-CONH), 5,05 (H-10), 4,85 (H-13), 4,62 (H-5), 4,35 (H-1'), 3,77 (H-2), 3,65 (H-5'), 3,47 (H-4), 3,23 (H-2'), 3,09 (6-OCH3), 2,57 (H-8), 2,57
(H-7a), 2,50 (H-3'), 2,28 /3'-N(CH3)2/, 2,02 (H-14a), 1,72 (10-CH3), 1,70 (H-4'a), 1,58 (H-14b), 1,43 (H-7b), 1,38 (4-CH3), 1,33* (6-CH3), 1,31 (2-CH3), 1,28 (5'-CH3), 1,22* (12-CH3), 1,21 (H-4'b), 1,11 (8-CH3), 0,89 (15-CH3).
12C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 211,0 (C-11), 208,5 (C-3), 179,0 (C-9)*, 172,4* (C-1), 102,8 (C-1'), 79,6* (C-12), 79,1* (C-6), 76,7 (C-13), 73,8 (C-5), 70,0 (C-2'), 69,1 (C-5'), 65,5
(C-3'), 53,6 (C-10), 49,2 (6-OCH3), 48,5 (C-2), 44,9 (C-4), 40,0 /3'-N(CH3)2/, 38,8 (C-7), 32,7 (C-8), 28,2 (C-4'), 21,1 (5'-CH3), 20,4 (C-14), 18,8** (12-CH3), 18,6** (6-CH3), 17,7 (8-CH3), 16,1 (10-CH3), 14,3 (4-CH3), 13,3 (2-CH3), 10,5 (15-CH3).
FAB-MS m/z 601 (MH+). - Beispiel 9
- 11,12-cyclisches Carbonat von 3-Decladinosyl-3-oxy-6-O-methyl-8a-aza-8a-homoerythromycin A
- Ethylacetat (15 ml) wurde mit 3-Decladinosyl-3-oxy-6-O-methyl-8a-aza-8a-homoerythromycin A (1,9 g, 0,0031 M), erhalten gemäß dem Verfahren in PCT/HR 99/00004, 4/99, K2CO3 (2,5 g, 0,0018 M) und Ethylencarbonat (5,5 g, 0,063 M) versetzt, wonach das erhaltene Reaktionsgemisch 10 h lang bei 90° C gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann erneut mit Ehtylencarbonat (2,5 g) versetzt und während weiterer 7 h bei derselben Temperatur gerührt. Dem abgekühlten Reaktionsgemisch wurde dann Wasser (30 ml) zugesetzt, wonach die Schichten aufgetrennt wurden und die wäßrige Schicht mit CH2Cl2 (2 × 30 ml) extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über K2CO3 getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wodurch man einen rohen Rückstand (2,5 g) erhielt. Durch Chromatographie an einer Silicagelsäule unter Verwendung des Systems CH2Cl2/CH3OH/konz.NH4OH (90:4:0,5) erhielt man das chromatographisch homogene Titelprodukt (1,3 g).
IR (KBr) cm–1 3444, 2975, 2940, 2833, 1817, 1733, 1651, 1545, 1461, 1384, 1340, 1235, 1165, 1111, 1082, 1049.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 5,90 (8a-CONH), 5,27 (H-13), 4,53 (H-11), 4,40 (H-1'), 3,99 (H-3), 3,88 (H-5), 3,77 (H-8), 3,55 (H5'), 3,24 (H-2'), 3,12 (6-OCH3), 2,60 (H-2), 2,51 (H-10), 2,49 (H-3'), 2,26 /3'-N(CH3)2/, 1,76 (H-14a), 1,70 (H-7a), 1,67 (H-4'a), 1,67 (H-14b), 1,65 (H-7b), 1,61 (H-4), 1,37 (12-CH3), 1,34 (10-CH3), 1,32 (6-CH3), 1,30 (2-CH3), 1,29 (8-CH3), 1,26 (5'-CH3), 1,25 (H-4'b), 1,01 (4-CH3), 0,93 (15-CH3).
13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 175,5 (C-1), 170,4 (C-9), 153,1 (C=O Carbonat), 106,9 (C-1'), 91,7 (C-5), 86,8 (C-12), 82,9 (C-11), 79,1 (C-6), 76,8 (C-3),74,8 (C-13), 70,4 (C-2'), 69,8 (C-5'), 65,5 (C-3'), 49,3 (6-OCH3), 43,9 (C-2), 43,8 (C-8), 42,5 (C-10), 41,1 (C-7), 40,2 /3'-N(CH3)2/, 37,1 (C-4), 28,1 (C-4'), 22,2 (C-14), 21,7 (8-CH3), 21,3 (6-CH3), 20,8 (5'-CH3), 16,3 (12-CH3), 15,6 (2-CH3), 14,8 (10-CH3), 10,2 (15-CH3), 7,9 (4-CH3).
FAB-MS m/z 631 (MH+). - Beispiel 10
- 11,12-cyclisches Carbonat von 2'-O-Acetyl-3-decladinosyl-3-oxy-6-O-methyl-8a-aza-8a-homoerythromycin A
- Einem Gemisch aus den Lösungsmitteln CH2Cl2 (10 ml) und Aceton (1 ml) wurden 3-Deeladinosyl-3-oxy-6-O-methyl-8a-aza-8a-homoerythromycin A 11,12-cyclisches Carbonat (0,75 g, 0,0012 M) aus Beispiel 9, NaHCO3 (0,5 g, 0,0059 M) und Essigsäureanhydrid (0,28 ml, 0,003 M) zugesetzt und bei Raumtemperatur während 3 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit einer gesättigten NaHCO3-Lösung (10 ml) versetzt, wonach die Schichten aufgetrennt wurden und die wäßrige Schicht mit CH2Cl2 (2 × 20 ml) extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten NaCl-Lösung gespült, über K2CO3 getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft, wodurch man das Titelprodukt (0,8 g) erhielt.
IR (KBr) cm–1 3389, 2975, 2940, 1813, 1741, 1659, 1540, 1458, 1374, 1237, 1166, 1058. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 6,22 (8a-CONH), 5,16 (H-13), 4,78 (H-2'), 4,63 (H-1'), 4,53 (H-11), 3,89 (H-8), 3,84 (H-5), 3,83 (H-3), 3,54 (H-5'), 3,13 (6-OCH3), 2,87 (H-3'), 2,61 (H-2), 2,49 (H-10), 2,30 /3'-N(CH3)2/, 2,09 (COCH3), 1,82 (H-14a), 1,80 (H-7a), 1,78 (H-4'a), 1,75 (H-4), 1,64 (H-14b), 1,60 (H-7b), 1,39 (12-CH3), 1,36 (H-4'b), 1,32 (10-CH3), 1,28 (2-CH3), 1,26 (6-CH3), 1,26 (5'-CH3), 1,23 (8-CH3), 0,92 (15-CH3), 0,91 (4-CH3).
13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 174,7 (C-1), 170,6 (C-9),170,3 (COCH3), 153,2 (C=O Carbonat), 101,5 (C-1'), 86,3 (C-5), 85,5 (C-12), 82,4 (C-11), 78,6 (C-6), 76,0 (C-3), 75,5 (C-13), 71,3 (C-2'), 68,8 (C-5'), 63,0 (C-3'), 49,9 (6-OCH3), 43,8 (C-2), 42,5 (C-8), 42,4 (C-10), 41,1 (C-7), 40,0 /3'-N(CH3)2/, 37,7 (C-4), 30,5 (C-4'), 22,1 (C-8), 22,1 (C-14), 21,4 (6-CH3), 21,2 (COCH3), 21,0 (5'-CH3), 15,7 (12-CH3), 15,3 (2-CH3), 13,9 (10-CH3), 10,1 (4-CH3), 8,2 (15-CH3). - Beispiel 11
- 11,12-cyclisches Carbonat von 3-Decladinosyl-3-O-(4-nitrophenyl)acetyl-6-O-methyl-8a-aza-8a-homoerythromycin A
- Durch Umsetzung von 2'-O-Acetyl-3-decladinosyl-3-oxy-6-O-methyl-8a-aza-8a-homoerythromycin A 11,12-cyclisches Carbonat (0,3 g, 0,0004M), erhalten gemäß dem in Beispiel 10 beschriebenen Verfahren mit 4-Nitrophenylessigsäure (0,263 g, 0,0015 M) und Pivaloylchlorid (0,180 ml, 0,015 M) erhielt man entsprechend dem Verfahren in Beispiel 6 das chromatographisch homogene Titelprodukt mit den folgenden physikalisch-chemischen Konstanten:
IR (KBr) cm–1 3437, 2976, 2940, 1809, 1666, 1524, 1459, 1348, 1233, 1166, 1111.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9,20 und 7,52 (Ph), 6,19 (8a-CONH), 5,47 (H-3), 5,01 (H-13), 4,47 (H-11), 4,05 (H-1'), 3,92 (H-8), 3,84 und 3,80 (PhCH2), 3,74 (H-5), 3,30 (H-5'), 3,20 (6-OCH3), 3,16 (H-2'), 2,83 (H-2), 2,48 (H-10), 2,38 (H-3'), 2,28 /3'-N(CH3)2/, 2,09 (COCH3), 2,07 (H-4), 1,86 (H-14a), 1,83 (H-7a), 1,63 (H-4'a), 1.61 (H-14b), 1,55 (H-7b), 1,44 (12-CH3), 1,31 (10-CH3), 1,30 (6-CH3), 1,19 (H-4'b), 1,20 (5'-CH3), 1,24 (8-CH3), 1,02 (2-CH3), 0,91 (15-CH3), 0,8 (4-CH3).
13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 173,5* (C-1), 170,8* (C-9), 169,8* (3-OCOCH2-), 153,1 (C=O Carbonat), 147,2, 141,2, 130,5, 123,7 (Ph), 103,9 (C-1'), 85,9 (C-12), 82,4 (C-5), 82,0 (C-11), 79,0 (C-6), 76,7 (C-3), 76,0 (C-13), 70,3 (C-2'), 69,6 (C-5'), 65,9 (C-3''), 50,7 (6-OCH3), 43,8 (C-2), 43,1 (C-10), 43,0 (C-8), 41,7 (C-7), 41,2 (-CH2Ph), 40,3 /3'-N(CH3)2/, 38,4 (C-4), 28,3 (C-4'), 22,3 (8-CH3), 22,3 (C-14), 21,3 (6-CH3), 21,1 (5'-CH3), 15,0 (12-CH3), 14,2 (2-C H3), 13,8 (10-CH3), 10,6 (4-CH3), 10,2 (15-CH3).
FAB-MS m/z 794 (MH+). - Beispiel 12
- 3-Decladinosyl-3-O-(4-nitrophenyl)acetyl-6-O-methyl-8a-aza-8a-homoerythromycin A
- Durch Umsetzung von 2'-O-Acetyl-3-decladinosyl-3-oxy-6-O-methyl-8a-aza-8a-homoerythromycin A (0,3 g, 0,0004M), erhalten gemäß dem Verfahren in PCT/HR 99/0004, 4/99, mit 4-Nitrophenylessigsäure (0,263 g, 0,0015 M), Pivaloylchlorid (0,180 ml, 0,015 M) und Triethylamin (0,202 ml, 0,0015 M) erhielt man entsprechend dem Verfahren in Beispiel 6 das chromatographisch homogene Titelprodukt mit den folgenden physikalischchemischen Konstanten:
IR (KBr) cm–1 3440, 2976, 2937, 1741, 1651, 1525, 1461, 13489 1168, 1076, 1050. FAB-MS m/z 768 (MH+).
1H NMR(600 MHz, CDCl3), δ 8,20 (d, Ph), 7,54 (Ph), 5,91 (8a-CONH), 5,38 (H-3), 5,03 (H-13), 3,96 (H-1'), 3,87 (PhCH2), 3,82 (H-8), 3,81 (PhCH2), 3,74 (H-5), 3,42 (H-11), 3,25 (H-5'), 3,19 (H-2'), 3,19 (6-OMe), 2,77 (H-2), 2,38 (H-10), 2,33 (H-3'), 2,27 /3'-N(CH3)2/, 2,14 (H-4), 1,92 (H14a), 1,86 (H-7a), 1,60 (H-4'a), 1,51 (H-7b), 1,47 (H-14b), 1,29 (6-CH3), 1,24 (--CH3), 1,19 (10-CH3), 1,19 (H-4'b), 1,18 (5'-CH3), 1,13 (4-CH3), 1,10 (12-CH3), 0,92 (2-CH3), 0,84 (15-CH3).
13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 174,9 (C-9), 174,7 (C-1), 169,7 (3-OCOCH2-), 147,2, 141,1, 130,4, 123,7 (Ph), 104,1 (C-1'), 83,3 (C-5), 78,7 (C-3), 78,6 (C-13), 77,5 (C-6), 74,8 (C-12), 70,5 (C-11), 70,4 (C-2'), 69,6 (C-5'), 66,1 (C-3'), 51,0 (6-OCH3), 43,2 (C-2), 42,9 (C-10), 42,6 (C-8), 42,2 (C-7), 41,3 (-CH2Ph), 40,3 /3'-N(CH3)2/, 37,1 (C-4), 28,3 (C-4'), 23,1 (8-CH3), 21,3 (C-14), 21,1 (5'-CH3), 20,9 (6-CH3), 16,3 (12-CH3), 15,6 (2-CH3), 10,8 (15-CH3), 10,1 (10-CH3), 9,53 (4-CH3). - Beispiel 13
- 11,12-cyclisches Carbonat von 3-Decladinosyl-3-O-(4-chlorphenyl)acetyl-6-O-methyl-8a-aza-8a-homoerythromycin A
- Durch Umsetzung von 2'-O-Acetyl-3-decladinosyl-3-oxy-6-O-methyl-8a-aza-8a-homoerythromycin A 11,12-cyclisches Carbonat (0,2 g, 0,0003M), erhalten gemäß dem in Beispiel 10 beschriebenen Verfahren mit 4-Chlorphenylessigsäure (0,330 g, 0,0019 M), Pivaloylchlorid (0,239 ml, 0,019 M) und Triethylamin (0,270 ml, 0,0019 M) erhielt man während 3 Tagen bei Raumtemperatur entsprechend dem Verfahren in Beispiel 6 das chromatographisch homogene Titelprodukt mit den folgenden physikalisch-chemischen Konstanten:
IR (KBr) cm–1 3388, 2976, 2941, 2883, 2787, 1812, 1744, 1667, 1541, 1493, 1458, 1380, 1357, 1332, 1234, 1165, 1111, 1051, 1017, 981.
FAB-MS m/z 783 (MH+). - Beispiel 14
- 3-Decladinosyl-3-O-(4-methoxyphenyl)acetyl-6-O-methyl-8a-aza-8a-homoerythromycin A
- Durch Umsetzung von 2'-O-Acetyl-3-decladinosyl-3-oxy-6-O-methyl-8a-aza-8a-homoerythromycin A (0,250 g, 0,0004M), erhalten gemäß dem Verfahren in PCT/HR 99/0004, 4/99, mit 4-Methoxyphenylessigsäure (0,321 g, 0,0019 M), Pivaloylchlorid (0,239 ml, 0,019 M) und Triethylamin (0,270 ml, 0,0019 M), erhielt man während 5 Tagen bei Raumtemperatur entsprechend dem Verfahren in Beispiel 6 das chromatographisch homogene Titelprodukt:
IR (KBr) cm–1 3444, 2975, 2939, 2836, 2787, 1740, 1651, 1514, 1462, 1379, 1337, 1257, 1167, 1110, 1076, 1035, 984, 959.
FAB-MS m/z 753 (MH+). - Beispiel 15
- 11,12-cyclisches Carbonat von 3-Decladinosyl-3-oxo-6-O--methyl-8a-aza-8a-homoerythromycin A
- Eine Lösung von 2'-O-Acetyl-3-decladinosyl-3-oxy-6-O-methyl-8a-aza-8a-homoerythromycin A 11,12-cyclisches Carbonat aus Beispiel 10 (0,4 g, 0,00059 M) in CH2Cl2 (20 ml) wurde mit Dimethylsulfoxid (0,7 ml) und N,N-Dimethyl-aminopropyl-ethylcarbodiimid (0,7 g, 0,0036 M) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 15° C abgekühlt, wonach unter Rühren unter Aufrechterhaltung der Temperatur eine Lösung von Pyridinumtrifluoracetat (0,7 g, 0,0036 M) in CH2Cl2 (5 ml) während 15 min zugetropft wurde. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wurde dann auf Raumtemperatur angehoben, wonach dieses über Nacht weiter gerührt wurde. Nach Zugabe einer gesättigten NaCl-Lösung (30 ml) und von CH2Cl2 (30 ml) wurde das Reaktionsgemisch mit 2N NaOH alkalisch gestellt (pH 10) und mit CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Extrakte wurden dann mit einer gesättigten NaCl-Lösung und Wasser gespült, über K2CO3 getrocknet und dann unter vermindertem Druck abgedampft, wodurch man 0,5 g eines öligen Rückstandes erhielt, der dann bei Raumtemperatur während 24 h methanolisiert (30 ml) wurde. Das Methanol wurde unter vermindertem Druck abgedampft, wonach man den erhaltenen Rückstand (0,49 g) durch Niederdruckchromatographie an einer Silicagelsäule unter Verwendung von Chloroform und des Lösungsmittelsystems CH2Cl2/CH3OH/konz.NH4OH (90:4:0,5) reinigte, wodurch man das chromatographisch homogene Titelprodukt mit den folgenden physikalisch-chemischen Konstanten erhielt:
IR (KBr) cm 13379, 2976, 1814, 1755, 1713, 1668, 1539, 1457, 1381, 1243, 1166, 1110, 1062, 995.
FAB-MS m/z 629 (MH+).
Claims (58)
15-gliedrige 8a- und 9a-Lactame aus der Klasse
von 6-O-Methylerythromycin
A der allgemeinen Formel (I) 
ihre pharmazeutisch
verträglichen
Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren und
ihre Hydrate,
worin
A die NH-Gruppe und B gleichzeitig
die C=O-Gruppe oder
A die C=O-Gruppe und B gleichzeitig die
NH-Gruppe,
R1 die OH-Gruppe,
oder
R1 eine Gruppe der Formel (III) bedeuten, 
worin
Y Wasserstoff,
eine C1-6-Alkyl-, eine C1-6-Alkyl-Gruppe
mit wenigstens einem O-, N- oder S-Atom oder (CH2)n-Ar bedeutet, worin (CH2)n Alkyl und n 1-10 bedeuten, mit oder ohne
O-, N- oder S-Atome, und Ar einen 5-10-gliedrigen monocyclischen
oder bicyclischen aromatischen Ring mit 0-3 O-, N- oder S-Atomen, gegebenenfalls
substituiert mit 1-3 Halo gen-, OH-, OMe-, NO2-,
NH2-, Amino-C1-3-alkyl-
oder Amino-C1-3-dialkyl-, CN-, SO2NH2- oder C1-3-Alkyl-Gruppen,
oder
R1 zusammen mit R2 ein
Keton und
R2 Wasserstoff oder zusammen
mit R1 Keton bedeuten, mit der Maßgabe, dass,
falls
R1 die OH-Gruppe ist, oder R1 und
R2 zusammen ein Keton bedeuten, R5 nicht OH und R6 nicht
Wasserstoff bedeuten,
R3 Wasserstoff
oder eine C1-4-Alkanoylgruppe,
R4 Wasserstoff oder zusammen mit R5 ein Keton und
R5 OH,
NH2, Amino-C1-3-alkyl
oder Amino-C1-3-dialkyl, O(CH2)nAr oder S(CH2)n-Ar bedeuten, worin (CH2)n und Ar die obigen Bedeutungen haben, oder
zusammen mit R4 ein Keton bedeuten,
R6 Wasserstoff, eine C1-6-Alkyl-,
C1-6-Alkyl-Gruppe mit wenigstens einem O-,
N- oder S-Atom oder (CH2)n-Ar, worin
(CH2)n und Ar die
obigen Bedeutungen haben, oder
R5 und
R6 zusammen mit den dazwischenliegenden
Atomen einen zusätzlichen
Ring der Formel (IV) 
bilden, worin
Z CH3, C=O, C (NH), SO, SO2,
CH2CO, COCH2, CH2CH2CO, COCH2CH2 oder CH2CH2 und
X Wasserstoff,
eine C1-3-Alkyl-, NH2-,
Amino-C1-3-alkyl- oder oder Amino-C1-3-dialkyl- oder (CH2)n-Ar-Gruppe bedeuten, worin (CH2)n und Ar die obigen Bedeutungen haben.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass
A die NH-Gruppe und B gleichzeitig die C=O-Gruppe und
R1 OH bedeuten,
R2,
R3 und R4 wechselweise
dieselbe Bedeutung haben und für
H stehen,
R5 und R6 zusammen
mit den dazwischenliegenden Atomen einen zusätzlichen Ring der Formel (IV)
bilden, worin Z CH2, C=O, C(NH), SO,
SO2, CH2CO, COCH2, CH2CH2CO,
COCH2CH2 oder CH2CH2 bedeuten und
X
für H,
C1-3-Alkyl, NH2,
Amino-C1-3-alkyl oder Amino-C1-3-dialkyl
oder die (CH2)n-Ar-Gruppe
steht, worin (CH2)n und
Ar die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,
dass
A die NH-Gruppe und
B gleichzeitig die C=O-Gruppe
bedeuten,
R1 OH bedeutet und
R2, R3 und R4 wechselweise dieselbe Bedeutung haben und
für H stehen,
R5 und R6 zusammen
mit den dazwischenliegenden Atomen einen zusätzlichen Ring der Formel (IVb)
bilden, worin
Z die C=O-Gruppe bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass
A die NH-Gruppe und
B gleichzeitig die C=O-Gruppe
bedeuten,
R1 OH bedeutet und
R2 und R4 wechselweise
dieselbe Bedeutung haben und für
H stehen,
R3 die C1-4-Alkanoylgruppe
bedeutet,
R5 und R6 zusammen
mit den dazwischenliegenden Atomen einen zusätzlichen Ring der Formel (IVb)
bilden, worin
Z die C=O-Gruppe bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,
dass
A die NH-Gruppe und
B gleichzeitig die C=O-Gruppe
bedeuten,
R1 OH bedeutet und
R2 und R4 wechselweise
dieselbe Bedeutung haben und für
H stehen,
R3 die C1-4-Acetylgruppe
bedeutet,
R5 und R6 zusammen
mit den dazwischenliegenden Atomen einen zusätzlichen Ring der Formel (IVb)
bilden, worin
Z die C=O-Gruppe bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass
A die C=O-Gruppe und
B gleichzeitig die NH-Gruppe
und
R1 OH bedeuten und
R2, R3 und R4 wechselweise dieselbe Bedeutung haben und
Wasserstoff bedeuten,
R5 und R6 zusammen mit den dazwischenliegenden Atomen
einen zusätzlichen
Ring der Formel (IV) bilden, worin
Z CH2,
C=O, C (NH), SO, SO2, CH2CO,
COCH2, CH2CH2CO, COCH2CH2 oder CH2CH2 bedeutet und
X Wasserstoff, eine C1-3-Alkyl-, NH2-,
Amino-C1-3-alkyl- oder Amino-C1-3-dialkyl-
oder (CH2)n-Ar-Gruppe
bedeuten, worin (CH2)n und
Ar die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet,
dass
A die C=O-Gruppe und
B gleichzeitig die NH-Gruppe
und
R1 OH bedeuten und
R2, R3 und R4 wechselweise dieselbe Bedeutung haben und
für Wasserstoff
bedeuten,
R5 und R6 zusammen
mit den dazwischenliegenden Atomen einen zusätzlichen Ring der Formel (IV)
bilden, worin
Z die C=O-Gruppe bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass
A die C=O-Gruppe und
B gleichzeitig die NH-Gruppe
und
R1 OH bedeuten,
R2 und
R4 wechselweise dieselbe Bedeutung haben
und Wasserstoff bedeuten,
R3 eine C1-4-Alkanoylgruppe bedeutet,
R5 und R6 zusammen
mit den dazwischenliegenden Atomen einen zusätzlichen Ring der Formel (IVb)
bilden, worin
Z die C=O-Gruppe bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet,
dass
A die C=O-Gruppe und
B gleichzeitig die NH-Gruppe
und
R1 OH bedeuten,
R2 und
R4 wechselweise dieselbe Bedeutung haben
und Wasserstoff bedeuten,
R3 die Acetylgruppe
bedeutet, und
R5 und R6 zusammen
mit den dazwischenliegenden Atomen einen zusätzlichen Ring der Formel (IVb)
bilden, worin
Z die C=O-Gruppe bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass
A die NH-Gruppe und
B gleichzeitig die C=O-Gruppe
bedeuten,
R1 eine Gruppe der Formel
(III) bedeutet, worin
Y Wasserstoff, eine C1-6-Alkyl-,
eine C1-6-Alkyl-Gruppe mit wenigstens einem
O-, N- oder S-Atom oder (CH2)n-Ar bedeutet,
worin (CH2)n Alkyl
und n 1-10 bedeuten, mit oder ohne O- N- oder S-Atome, und Ar einen
5-10-gliedrigen monocyclischen oder bicyclischen aromatischen Ring
mit 0-3 O-, N- oder S-Atomen, gegebenenfalls substituiert mit 1-3
Halogen-, OH-, OMe-, NO2-, NH2-,
Amino-C1-3-alkyl- oder Amino-C1-3-dialkyl-,
CN-, SO2NH2- oder
C1-3-Alkyl-Gruppen,
R2,
R3 und R4 wechselweise
dieselbe Bedeutung haben und für
Wasserstoff stehen,
R5 und R6 zusammen mit den dazwischenliegenden Atomen
einen zusätzlichen
Ring der Formel (IV) bilden, worin
Z CH2,
C=O, C (NH), SO, SO2, CH2CO,
COCH2, CH2CH2CO, COCH2CH2 oder CH2CH2 bedeuten und
X für Wasserstoff, C1-3-Alkyl,
NH2, Amino-C1-3-alkyl
oder Amino-C1-3-dialkyl oder die (CH2)n-Ar-Gruppe steht, worin
(CH2)n und Ar die
obigen Bedeutungen haben.
Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet,
dass
A die NH-Gruppe und
B gleichzeitig die C=O-Gruppe
bedeuten,
R1 eine Gruppe der Formel
(III) bedeutet, worin
Y (CH2)n-Ar bedeutet, worin (CH2)n Alkyl, n 1 und Ar einen 6-gliedrigen monocyclischen
aromatischen Ring, substituiert mit einer p-NO2-Gruppe
bedeuten,
R2, R3 und
R4 wechselweise dieselbe Bedeutung haben
und für
Wasserstoff stehen,
R5 und R6 zusammen mit den dazwischenliegenden Atomen
einen zusätzlichen
Ring der Formel (IVb) bilden, worin
Z C=O bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet,
dass
A die NH-Gruppe und
B gleichzeitig die C=O-Gruppe
bedeuten,
R1 eine Gruppe der Formel
(III) bedeutet, worin
Y (CH2)n-Ar bedeutet, worin (CH2)n Alkyl, n 1 und Ar einen 6-gliedrigen monocyclischen
aromatischen Ring, substituiert mit einer p-OCH3-Gruppe
bedeuten,
R2, R3 und
R4 wechselweise dieselbe Bedeutung haben
und für
Wasserstoff stehen,
R5 und R6 zusammen mit den dazwischenliegenden Atomen
einen zusätzlichen
Ring der Formel (IVb) bilden, worin
Z C=O bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet,
dass
A die NH-Gruppe und
B gleichzeitig die C=O-Gruppe
bedeuten,
R1 eine Gruppe der Formel
(III) bedeutet, worin
Y (CH2)n-Ar bedeutet, worin (CH2)n Alkyl, n 1 und Ar einen 6-gliedrigen monocyclischen
aromatischen Ring, substituiert mit einer p-NH2-Gruppe,
bedeuten,
R2, R3 und
R4 wechselweise dieselbe Bedeutung haben
und für
Wasserstoff stehen,
R5 und R6 zusammen mit den dazwischenliegenden Atomen
einen zusätzlichen
Ring der Formel (IVb) bilden, worin
Z C=O bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet,
dass
A die NH-Gruppe und
B gleichzeitig die C=O-Gruppe
bedeuten,
R1 eine Gruppe der Formel
(III) bedeutet, worin
Y (CH2)n-Ar bedeutet, worin (CH2)n Alkyl, n 1 und Ar einen 6-gliedrigen monocyclischen
aromatischen Ring, substituiert mit einer p-OH-Gruppe bedeuten,
R2, R3 und R4 wechselweise dieselbe Bedeutung haben und
für Wasserstoff
stehen,
R5 und R6 zusammen
mit den dazwischenliegenden Atomen einen zusätzlichen Ring der Formel (IVb)
bilden, worin
Z C=O bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet,
dass
A die NH-Gruppe und
B gleichzeitig die C=O-Gruppe
bedeuten,
R1 eine Gruppe der Formel
(III) bedeutet, worin
Y (CH2)n-Ar bedeutet, worin (CH2)n Alkyl, n 1 und Ar einen 6-gliedrigen monocyclischen
aromatischen Ring, substituiert mit p-Cl bedeuten,
R2, R3 und R4 wechselweise dieselbe Bedeutung haben und
für Wasserstoff
stehen,
R5 und R6 zusammen
mit den dazwischenliegenden Atomen einen zusätzlichen Ring der Formel (IVb)
bilden, worin
Z C=O bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet,
dass A die NH-Gruppe und
B gleichzeitig die C=O-Gruppe bedeuten,
R1 eine Gruppe der Formel (III) bedeutet,
worin
Y (CH2)n-Ar
bedeutet, worin (CH2)n Alkyl,
n 1 und Ar einen 6-gliedrigen monocyclischen aromatischen Ring, substituiert
mit p-SO2NH2, bedeuten,
R2, R3 und R4 wechselweise dieselbe Bedeutung haben und
für Wasserstoff
stehen,
R5 und R6 zusammen
mit den dazwischenliegenden Atomen einen zusätzlichen Ring der Formel (IVb)
bilden, worin
Z C=O bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet,
dass
A die NH-Gruppe und
B gleichzeitig die C=O-Gruppe
bedeuten,
R1 eine Gruppe der Formel
(III) bedeutet, worin
Y (CH2)n-Ar bedeutet, worin (CH2)n Alkyl, n 1 und Ar einen 6-gliedrigen monocyclischen
aromatischen Ring, substituiert mit einer p-NH-(CH3)-Gruppe,
bedeuten,
R2, R3 und
R4 wechselweise dieselbe Bedeutung haben
und für
Wasserstoff stehen,
R5 und R6 zusammen mit den dazwischenliegenden Atomen
einen zusätzlichen
Ring der Formel (IVb) bilden, worin
Z C=O bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet,
dass
A die NH-Gruppe und
B gleichzeitig die C=O-Gruppe
bedeuten,
R1 eine Gruppe der Formel
(III) bedeutet, worin
Y (CH2)n-Ar bedeutet, worin (CH2)n Alkyl, n 1 und Ar einen 6-gliedrigen monocyclischen
aromatischen Ring, substituiert mit einer p-NH-(CH3)-Gruppe,
bdeuten,
R2, R3 und
R4 wechselweise dieselbe Bedeutung haben
und für
Wasserstoff stehen,
R5 und R6 zusammen mit den dazwischenliegenden Atomen
einen zusätzlichen
Ring der Formel (IVb) bilden, worin
Z C=O bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet,
dass
A die NH-Gruppe und
B gleichzeitig die C=O-Gruppe
bedeuten,
R1 eine Gruppe der Formel
(III) bedeutet, worin
Y (CH2)n-Ar bedeutet, worin (CH2)n Alkyl, n 1 und Ar einen 6-gliedrigen monocyclischen
aromatischen Ring, substituiert mit einer p-CH3-Gruppe,
bedeuten,
R2, R3 und
R4 wechselweise dieselbe Bedeutung haben
und für
Wasserstoff stehen,
R5 und R6 zusammen mit den dazwischenliegenden Atomen
einen zusätzlichen
Ring der Formel (IVb) bilden, worin
Z C=O bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass
A die C=O-Gruppe und
B gleichzeitig die NH-Gruppe
bedeuten,
R1 eine Gruppe der Formel
(III) bedeutet,
Y Wasserstoff, eine C1-6-Alkyl-,
eine C1-6-Alkyl-Gruppe mit wenigstens einem
O-, N- oder S-Atom oder (CH2)n-Ar bedeutet,
worin (CH2)n Alkyl
und n 1-10 bedeuten, mit oder ohne O-, N- oder S-Atome, und Ar einen
5-10-gliedrigen monocyclischen oder bicyclischen aromatischen Ring
mit 0-3 O-, N- oder S-Atomen, gegebenenfalls substituiert mit 1-3
Halogen-, OH-, OMe-, NO2-, NH2-,
Amino-C1-3-alkyl- oder Amino-C1-3-dialkyl-,
CN-, SO2NH2- oder
C1-3-Alkyl-Gruppen
bedeuten, oder
R2, R3 und
R4 wechselweise dieselbe Bedeutung haben
und für
Wasserstoff stehen,
R5 und R6 zusammen mit den dazwischenliegenden Atomen
einen zusätzlichen
Ring der Formel (IV) bilden, worin
Z CH2,
C=O, C (NH), SO, SO2, CH2CO,
COCH2, CH2CH2CO, COCH2CH2 oder CH2CH2 bedeuten und
X für Wasserstoff, C1-3-Alkyl,
NH2, Amino-C1-3-alkyl
oder Ami no-C1-3-dialkyl oder die (CH2)n-Ar-Gruppe steht, worin
(CH2)n und Ar die
obigen Bedeutungen hat.
Verbindung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet,
dass
A die C=O-Gruppe und
B gleichzeitig die NH-Gruppe
bedeuten,
R1 eine Gruppe der Formel
(III) bedeutet, worin
Y (CH2)n-Ar bedeutet, worin (CH2)n Alkyl, n 1 und Ar einen 6-gliedrigen monocyclischen
aromatischen Ring, substituiert mit einer p-NO2-Gruppe,
bedeuten,
R2, R3 und
R4 wechselweise dieselbe Bedeutung haben
und für
Wasserstoff stehen,
R5 und R6 zusammen mit den dazwischenliegenden Atomen
einen zusätzlichen
Ring der Formel (IVb) bilden, worin
Z C=O bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet,
dass
A die C=O-Gruppe und
B gleichzeitig die NH-Gruppe
bedeuten,
R1 eine Gruppe der Formel
(III) bedeutet, worin
Y (CH2)n-Ar bedeutet, worin (CH2)n Alkyl, n 1 und Ar einen 6-gliedrigen monocyclischen
aromatischen Ring, substituiert mit einer p-OCH3-Gruppe,
bedeuten,
R2, R3 und
R4 wechselweise dieselbe Bedeutung haben
und für
Wasserstoff stehen,
R5 und R6 zusammen mit den dazwischenliegenden Atomen
einen zusätzlichen
Ring der Formel (IVb) bilden, worin
Z C=O bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet,
dass
A die C=O-Gruppe und
B gleichzeitig die NH-Gruppe
bedeuten,
R1 eine Gruppe der Formel
(III) bedeutet, worin
Y (CH2)n-Ar bedeutet, worin (CH2)n Alkyl, n 1 und Ar einen 6-gliedrigen monocyclischen
aromatischen Ring, substituiert mit einer p-NH2-Gruppe,
bedeuten,
R2, R3 und
R4 wechselweise dieselbe Bedeutung haben
und für
Wasserstoff stehen,
R5 und R6 zusammen mit den dazwischenliegenden Atomen
einen zusätzlichen
Ring der Formel (IVb) bilden, worin
Z C=O bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet,
dass
A die C=O-Gruppe und
B gleichzeitig die NH-Gruppe
bedeuten,
R1 eine Gruppe der Formel
(III) bedeutet, worin
Y (CH2)n-Ar bedeutet, worin (CH2)n Alkyl, n 1 und Ar einen 6-gliedrigen monocyclischen
aromatischen Ring, substituiert mit einer p-OH-Gruppe, bedeuten,
R2, R3 und R4 wechselweise dieselbe Bedeutung haben und
für Wasserstoff
stehen,
R5 und R6 zusammen
mit den dazwischenliegenden Atomen einen zusätzlichen Ring der Formel (IVb)
bilden, worin
Z C=O bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet,
dass
A die C=O-Gruppe und
B gleichzeitig die NH-Gruppe
bedeuten,
R1 eine Gruppe der Formel
(III) bedeutet, worin
Y (CH2)n-Ar bedeutet, worin (CH2)n Alkyl, n 1 und Ar einen 6-gliedrigen monocyclischen
aromatischen Ring, substituiert mit p-Cl, bedeuten,
R2, R3 und R4 wechselweise dieselbe Bedeutung haben und
für Wasserstoff
stehen, und
R5 und R6 zusammen
mit den dazwischenliegenden Atomen einen zusätzlichen Ring der Formel (IVb)
bilden, worin
Z C=O bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass
A
die C=O-Gruppe und
B gleichzeitig die NH-Gruppe bedeuten,
R1 eine Gruppe der Formel (III) bedeutet,
worin
Y (CH2)n-Ar
bedeutet, worin (CH2)n Alkyl,
n 1 und Ar einen 6-gliedrigen monocyclischen aromatischen Ring, substituiert
mit p-SO2NH2, bedeuten,
R2, R3 und R4 wechselweise dieselbe Bedeutung haben und
für Wasserstoff
stehen,
R5 und R6 zusammen
mit den dazwischenliegenden Atomen einen zusätzlichen Ring der Formel (IVb)
bilden, worin
Z C=O bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet,
dass
A die C=O-Gruppe und
B gleichzeitig die NH-Gruppe
bedeuten,
R1 eine Gruppe der Formel
(III) bedeutet, worin
Y (CH2)n-Ar bedeutet, worin (CH2)n Alkyl, n 1 und Ar einen 6-gliedrigen monocyclischen
aromatischen Ring, substituiert mit einer p-NH-(CH3)-Gruppe,
bedeuten,
R2, R3 und
R4 wechselweise dieselbe Bedeutung haben
und für
Wasserstoff stehen,
R5 und R6 zusammen mit den dazwischenliegenden Atomen
einen zusätzlichen
Ring der Formel (IVb) bilden, worin
Z C=O bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet,
dass
A die C=O-Gruppe und
B gleichzeitig die NH-Gruppe
bedeuten,
R1 eine Gruppe der Formel
(III) bedeutet, worin
Y (CH2)n-Ar bedeutet, worin (CH2)n Alkyl, n 1 und Ar einen 6-gliedrigen monocyclischen
aromatischen Ring, substituiert mit einer p-N(CH3)2-Gruppe, bedeuten,
R2,
R3 und R4 wechselweise
dieselbe Bedeutung haben und für
Wasserstoff stehen, und
R5 und R6 zusammen mit den dazwischenliegenden Atomen
einen zusätzlichen
Ring der Formel (IVb) bilden, worin
Z C=O bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet,
dass
A die C=O-Gruppe und
B gleichzeitig die NH-Gruppe
bedeuten,
R1 eine Gruppe der Formel
(III) bedeutet, worin
Y (CH2)n-Ar bedeutet, worin (CH2)n Alkyl, n 1 und Ar einen 6-gliedrigen monocyclischen
aromatischen Ring, substituiert mit einer p-CH3-Gruppe,
bedeuten,
R2, R3 und
R4 wechselweise dieselbe Bedeutung haben
und für
Wasserstoff stehen und
R5 und R6 zusammen mit den dazwischenliegenden Atomen
einen zusätzlichen
Ring der Formel (IVb) bilden, worin
Z C=O bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass
A die NH-Gruppe und
B gleichzeitig die NH-Gruppe
bedeuten,
R1 eine Gruppe der Formel
(III) bedeutet, worin
Y Wasserstoff, eine C1-6-Alkyl-,
eine C1-6-Alkyl-Gruppe mit wenigstens einem
O-, N- oder 5-Atom oder (CH2)n-Ar bedeutet,
worin (CH2)n Alkyl
und n 1-10 bedeuten, mit ohne oder mit O- N- oder S-Atome, und Ar
einen 5-10-gliedrigen monocyclischen oder bicyclischen aromatischen
Ring mit 0-3 O-, N- oder S-Atomen, gegebenenfalls substituiert mit
1-3 Halogen-, OH-, OMe-, NO2-, NH2-, Amino-C1-3-alkyl-
oder Amino-C1-3-dialkyl-, CN-, SO2NH2- oder C1-3-Alkyl-Gruppen,
R2, R3, R4 und
R6 wechselweise dieselbe Bedeutung haben
und für
Wasserstoff stehen, und
R5 OH bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet,
dass
A die NH-Gruppe und
B gleichzeitig die C=O-Gruppe
bedeuten,
R1 die Gruppe der Formel
(III) bedeutet, worin
Y (CH2)n-Ar bedeutet, worin (CH2)n Alkyl, n 1 und Ar einen 6-gliedrigen monocyclischen
aromatischen Ring, substituiert mit einer p-NO2-Gruppe,
bedeuten,
R2, R3,
R4 und R6 wechselweise
dieselbe Bedeutung haben und für
Wasserstoff stehen, und
R5 OH bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet,
dass
A die NH-Gruppe und
B gleichzeitig die C=O-Gruppe
bedeuten,
R1 eine Gruppe der Formel
(III) bedeutet, worin
Y (CH2)n-Ar bedeutet, worin (CH2)n Alkyl, n 1 und Ar einen 6-gliedrigen monocyclischen
aromatischen Ring, substituiert mit einer p-OCH3-Gruppe,
bedeuten,
R2, R3,
R4 und R6 wechselweise
dieselbe Bedeutung haben und für
Wasserstoff stehen, und
R5 OH bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet,
dass
A die NH-Gruppe und
B gleichzeitig die C=O-Gruppe
bedeuten,
R1 eine Gruppe der Formel
(III) bedeutet, worin
Y (CH2)n-Ar bedeutet, worin (CH2)n Alkyl, n 1 und Ar einen 6-gliedrigen monocyclischen
aromatischen Ring, substituiert mit einer p-NH2-Gruppe,
bedeuten,
R2, R3,
R4 und R6 wechselweise
dieselbe Bedeutung haben und für
Wasserstoff stehen, und
R5 OH bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet,
dass
A die NH-Gruppe und
B gleichzeitig die C=O-Gruppe
bedeuten,
R1 eine Gruppe der Formel
(III) bedeutet, worin
Y (CH2)n-Ar bedeutet, worin (CH2)n Alkyl, n 1 und Ar einen 6-gliedrigen monocyclischen
aromatischen Ring, substituiert mit einer p-OH-Gruppe, bedeuten,
R2, R3, R4 und
R6 wechselweise dieselbe Bedeutung haben
und für
Wasserstoff stehen, und
R5 OH bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet,
dass
A die NH-Gruppe und
B gleichzeitig die C=O-Gruppe
bedeuten,
R1 eine Gruppe der Formel
(III) bedeutet, worin
Y (CH2)n-Ar bedeutet, worin (CH2)n Alkyl, n 1 und Ar einen 6-gliedrigen monocyclischen
aromatischen Ring, substituiert mit p-Cl, bedeuten,
R2, R3, R4 und
R6 wechselweise dieselbe Bedeutung haben
und für
Wasserstoff stehen, und
R5 OH bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet,
dass
A die NH-Gruppe und
B gleichzeitig die C=O-Gruppe
bedeuten,
R1 eine Gruppe der Formel
(III) bedeutet, worin
Y (CH2)n-Ar bedeutet, worin (CH2)n Alkyl, n 1 und Ar einen 6-gliedrigen monocyclischen
aromatischen Ring, substituiert mit p-SO2NH2, bedeuten,
R2,
R3, R4 und R6 wechselweise dieselbe Bedeutung haben und
für Wasserstoff
stehen, und
R5 OH bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet,
dass
A die NH-Gruppe und
B gleichzeitig die C=O-Gruppe
bedeuten,
R1 eine Gruppe der Formel
(III) bedeutet, worin
Y (CH2)n-Ar bedeutet, worin (CH2)n Alkyl, n 1 und Ar einen 6-gliedrigen monocyclischen
aromatischen Ring, substituiert mit einer p-NH-CH3-Gruppe,
bedeuten,
R2, R3,
R4 und R6 wechselweise
dieselbe Bedeutung haben und für
Wasserstoff stehen, und
R5 OH bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet,
dass
A die NH-Gruppe und
B gleichzeitig die C=O-Gruppe
bedeuten,
R1 eine Gruppe der Formel
(III) bedeutet, worin
Y (CH2)n-Ar bedeutet, worin (CH2)n Alkyl, n 1 und Ar einen 6-gliedrigen monocyclischen
aromatischen Ring, substituiert mit einer p-N(CH3)2-Gruppe, bedeuten,
R2,
R3, R4 und R6 wechselweise dieselbe Bedeutung haben und
für Wasserstoff
stehen, und
R5 OH bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet,
dass
A die NH-Gruppe und
B gleichzeitig die C=O-Gruppe
bedeuten,
R1 eine Gruppe der Formel
(III) bedeutet, worin
Y (CH2)n-Ar bedeutet, worin (CH2)n Alkyl, n 1 und Ar einen 6-gliedrigen monocyclischen
aromatischen Ring, substituiert mit einer p-CH3-Gruppe,
bedeuten,
R2, R3,
R4 und R6 wechselweise
dieselbe Bedeutung haben und für
Wasserstoff stehen, und
R5 OH bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass
A die C=O-Gruppe und
B gleichzeitig die NH-Gruppe
bedeuten,
R1 eine Gruppe der Formel
(III) bedeutet, worin
Y Wasserstoff, eine C1-6-Alkyl-,
eine C1-6-Alkyl-Gruppe mit wenigstens einem
O-, N- oder S-Atom oder (CH2)n-Ar bedeutet,
worin (CH2)n Alkyl
und n 1-10 bedeuten, ohne oder mit O- N- oder S-Atome, und Ar einen
5-10-gliedrigen monocyclischen oder bicyclischen aromatischen Ring
mit 0-3 O-, N- oder S-Atomen, gegebenenfalls substituiert mit 1-3
Halogen-, OH-, OMe-, NO2-, NH2-,
Amino-C1-3-alkyl- oder Amino-C1-3-dialkyl-,
CN-, SO2NH2- oder
C1-3-Alkyl-Gruppen,
R2, R3, R4 und
R6 wechselweise dieselbe Bedeutung haben
und für
Wasserstoff stehen, und
R5 OH bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet,
dass
A die C=O-Gruppe und
B gleichzeitig die NH-Gruppe
bedeuten,
R1 eine Gruppe der Formel
(III) bedeutet, worin
Y (CH2)n-Ar bedeutet, worin (CH2)n Alkyl, n 1 und Ar einen 6-gliedrigen monocyclischen
aromatischen Ring, substituiert mit einer p-NO2-Gruppe,
bedeuten,
R2, R3,
R4 und R6 wechselweise
dieselbe Bedeutung haben und für
Wasserstoff stehen, und
R5 OH bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet,
dass
A die C=O-Gruppe und
B gleichzeitig die NH-Gruppe
bedeuten,
R1 eine Gruppe der Formel
(III) bedeutet, worin
Y (CH2)n-Ar bedeutet, worin (CH2)n Alkyl, n 1 und Ar einen 6-gliedrigen monocyclischen
aromatischen Ring, substituiert mit einer p-OCH3-Gruppe,
bedeuten,
R2, R3,
R4 und R6 wechselweise
dieselbe Bedeutung haben und für
Wasserstoff stehen, und
R5 OH bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet,
dass A die C=O-Gruppe und
B gleichzeitig die NH-Gruppe bedeuten,
R1 eine Gruppe der Formel (III) bedeutet,
worin
Y (CH2)n-Ar
bedeutet, worin (CH2)n Alkyl,
n 1 und Ar einen 6-gliedrigen monocyclischen aromatischen Ring, substituiert
mit einer p-NH2-Gruppe, bedeuten,
R2, R3, R4 und
R6 wechselweise dieselbe Bedeutung haben
und für
Wasserstoff stehen, und
R5 OH bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet,
dass
A die C=O-Gruppe und
B gleichzeitig die NH-Gruppe
bedeuten,
R1 eine Gruppe der Formel
(III) bedeutet, worin
Y (CH2)n-Ar bedeutet, worin (CH2)n Alkyl, n 1 und Ar einen 6-gliedrigen monocyclischen
aromatischen Ring, substituiert mit einer p-OH-Gruppe, bedeuten,
R2, R3, R4 und
R6 wechselweise dieselbe Bedeutung haben
und für
Wasserstoff stehen, und
R5 OH bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet,
dass
A die C=O-Gruppe und
B gleichzeitig die NH-Gruppe
bedeuten,
R1 eine Gruppe der Formel
(III) bedeutet, worin
Y (CH2)n-Ar bedeutet, worin (CH2)n Alkyl, n 1 und Ar einen 6-gliedrigen monocyclischen
aromatischen Ring, substituiert mit p-Cl, bedeuten,
R2, R3, R4 und
R6 wechselweise dieselbe Bedeutung haben
und für
Wasserstoff stehen, und
R5 OH bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet,
dass
A die C=O-Gruppe und
B gleichzeitig die NH-Gruppe
bedeuten,
R1 eine Gruppe der Formel
(III) bedeutet, worin
Y (CH2)n-Ar bedeutet, worin (CH2)n Alkyl, n 1 und Ar einen 6-gliedrigen monocyclischen
aromatischen Ring, substituiert mit p-SO2NH2, bedeuten,
R2,
R3, R4 und R6 wechselweise dieselbe Bedeutung haben und
für Wasserstoff
stehen, und
R5 OH bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet,
dass
A die C=O-Gruppe und
B gleichzeitig die NH-Gruppe
bedeuten,
R1 eine Gruppe der Formel
(III) bedeutet, worin
Y (CH2)n-Ar bedeutet, worin (CH2)n Alkyl, n 1 und Ar einen 6-gliedrigen monocyclischen
aromatischen Ring, substituiert mit einer p-NH-CH3-Gruppe,
bedeuten,
R2, R3,
R4 und R6 wechselweise
dieselbe Bedeutung haben und für
Wasserstoff stehen, und
R5 OH bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet,
dass
A die C=O-Gruppe und
B gleichzeitig die NH-Gruppe
bedeuten,
R1 eine Gruppe der Formel
(III) bedeutet, worin
Y (CH2)n-Ar bedeutet, worin (CH2)n Alkyl, n 1 und Ar einen 6-gliedrigen monocyclischen
aromatischen Ring, substituiert mit einer p-N(CH3)2-Gruppe, bedeuten,
R2,
R3, R4 und R6 wechselweise dieselbe Bedeutung haben und
für Wasserstoff
stehen, und
R5 OH bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet,
dass
A die C=O-Gruppe und
B gleichzeitig die NH-Gruppe
bedeuten,
R1 eine Gruppe der Formel
(III) bedeutet, worin
Y (CH2)n-Ar bedeutet, worin (CH2)n Alkyl, n 1 und Ar einen 6-gliedrigen monocyclischen
aromatischen Ring, substituiert mit einer p-CH3-Gruppe,
bedeuten,
R2, R3,
R4 und R6 wechselweise
dieselbe Bedeutung haben und für
Wasserstoff stehen, und
R5 OH bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass
A die NH-Gruppe und
B gleichzeitig die C=O-Gruppe
bedeuten, und
R1 und R2 zusammen
ein Keton bilden,
R3 und R6 wechselweise
dieselbe Bedeutung haben und Wasserstoff bedeuten, und
R4 und R5 zusammen
ein Keton bilden.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass
A die C=O-Gruppe und
B gleichzeitig die NH-Gruppe
bedeuten, und
R1 und R2 zusammen
ein Keton bilden,
R3 und R6 wechselweise
dieselbe Bedeutung haben und Wasserstoff bedeuten, und
R4 und R5 zusammen
ein Keton bilden.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass
A die NH-Gruppe und
B gleichzeitig die C=O-Gruppe
bedeuten,
R1 und R2 zusammen
ein Keton bilden,
R3 und R4 wechselweise
dieselbe Bedeutung haben und Wasserstoff bedeuten,
R5 und R6 zusammen
mit den dazwischenliegenden Atomen einen zusätzlichen Ring der Formel (IV)
bilden, worin
Z CH2, C=O, C (NH), SO,
SO2, CH2CO, COCH2, CH2CH2CO,
COCH2CH2 oder CH2CH2 bedeutet und
X
Wasserstoff, eine C1-3-Alkyl-, NH2-, Amino-C1-3-alkyl
oder Amino-C1-3-dialkyl- oder eine (CH2)n-Ar-Gruppe bedeutet,
worin (CH2)n und
Ar die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
Verbindung nach Anspruch 52, dadurch gekennzeichnet,
dass
A die NH-Gruppe und
B gleichzeitig die C=O-Gruppe
bedeuten,
R1 und R2 zusammen
ein Keton bilden,
R3 und R4 wechselweise
dieselbe Bedeutung haben und Wasserstoff bedeuten, und
R5 und R6 zusammen
mit den dazwischenliegenden Atomen einen zusätzlichen Ring der Formel (IVb)
bilden, worin
Z C=O bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass
A die C=O-Gruppe und
B gleichzeitig die NH-Gruppe
bedeuten,
R1 und R2 zusammen
ein Keton bilden,
R3 und R4 wechselweise
dieselbe Bedeutung haben und Wasserstoff bedeuten,
R5 und R6 zusammen
mit den dazwischenliegenden Atomen einen zusätzlichen Ring der Formel (IV)
bilden, worin
Z CH2, C=O, C (NH), SO,
SO2, CH2CO, COCH2, CH2CH2CO,
COCH2CH2 oder CH2CH2 bedeutet und
X
Wasserstoff, eine C1-3-Alkyl-, NH2-, Amino-C1-3-alkyl-
oder Amino-C1-3-dialkyl- oder (CH2)n-Ar-Gruppe bedeutet,
worin (CH2)n und
Ar die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass
A die C=O-Gruppe und
B gleichzeitig die NH-Gruppe
bedeuten,
R1 und R2 zusammen
ein Keton bilden,
R3 und R4 wechselweise
dieselbe Bedeutung haben und Wasserstoff bedeuten, und
R5 und R6 zusammen
mit den dazwischenliegenden Atomen einen zusätzlichen Ring der Formel (IVb)
bilden, worin
Z C=O bedeutet.
Verfahren zur Herstellung von 15-gliedrigen 8a-
und 9a- Lactamen
aus der Klasse von 6-O-Methylerythromycin A der allgemeinen Formel
(I) 
ihre pharmazeutisch verträglichen
Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren und
ihre Hydrate, worin
A die NH-Gruppe und B gleichzeitig die
C=O-Gruppe oder
A die C=O-Gruppe und B gleichzeitig die NH-Gruppe,
R1 die OH-Gruppe,
oder R1 eine
Gruppe der Formel (III) bedeuten, 
worin
Y Wasserstoff,
eine C1-6-Alkyl-, eine C1-6-Alkyl-Gruppe
mit wenigstens einem O-, N- oder S-Atom oder (CH2)n-Ar bedeutet, worin (CH2)n Alkyl und n 1-10 bedeuten, mit oder ohne
O-, N- oder S-Atome, und Ar einen 5-10-gliedrigen monocyclischen
oder bicyclischen aromatischen Ring mit 0-3 O-, N- oder S-Atomen, gegebenenfalls
substituiert mit 1-3 Halogen-, OH-, OMe-, NO2-,
NH2-, Amino-C1-3-alkyl-
oder Amino-C1-3-dialkyl-, CN-, SO2NH2- oder C1-3-Alkyl-Gruppen,
oder
R1 zusammen mit R2 ein
Keton und
R2 Wasserstoff oder zusammen
mit R1 ein Keton bedeuten, mit der Maßgabe, dass,
falls
R1 die OH-Gruppe ist, oder R1 und
R2 zusammen ein Keton bedeuten, R5 nicht OH und R6 nicht
Wasserstoff bedeuten,
R3 Wasserstoff
oder eine C1-4-Alkanoylgruppe,
R4 Wasserstoff oder zusammen mit R5 ein Keton und
R5 OH,
NH2, Amino-C1-3-alkyl
oder Amino-C1-3-dialkyl, O(CH2)nAr oder S(CH2)n-Ar bedeuten, worin (CH2)n und Ar die obigen Bedeutungen haben, oder
zusammen mit R4 ein Keton bedeuten,
R6 Wasserstoff, eine C1-6-Alkyl-,
C1-6-Alkyl-Gruppe mit wenigstens einem O-,
N- oder S-Atom oder eine (CH2)n-Ar-Gruppe, worin (CH2)n und Ar die obigen
Bedeutungen haben, bedeutet, oder
R5 und
R6 zusammen mit den dazwischenliegenden
Atomen einen zusätzlichen
Ring der Formel (IV) 
bilden, worin
Z CH3, C=O, C (NH), SO, SO2,
CH2CO, COCH2, CH2CH2CO, COCH2CH2 oder CH2CH2 bedeutet und
X
für Wasserstoff,
eine C1-3-Alkyl-, NH2-,
Amino-C1-3-alkyl- oder Amino-C1-3-dialkyl-
oder (CH2)n-Ar-Gruppe steht,
worin (CH2)n und
Ar die obigen Bedeutungen haben,
dadurch gekennzeichnet, dass
man
A/
a) 6-O-Methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A oder
6-O-Methyl-8a-aza-8a-homoerythromycin
A der allgemeinen Formel (I), worin A die NH-Gruppe und B gleichzeitig
die C=O-Gruppe bedeuten oder A die C=O-Gruppe und B gleichzeitig
die NH-Gruppe bedeuten,
R1 die L-Cladinosylgruppe der Formel (II)
bedeutet und R2, R3,
R4 und R6 wechselweise
dieselbe Bedeutung haben und Wasserstoff bedeuten, und R5 die OH-Gruppe
bedeutet, mit Ethylencarbonat in Anwesenheit einer anorganischen
oder organischen Base, vorzugsweise Kaliumcarbonat, in einem reaktionsinerten
Lösungsmittel,
vorzugsweise in Ethylacetat, zu den entsprechenden 11,12-cyclischen
Carbonaten der allgemeinen Formel (I) umsetzt, worin A die NH-Gruppe
und B gleichzeitig die C=O-Gruppe bedeuten oder A die C=O-Gruppe
und B gleichzeitig die NH-Gruppe
bedeuten und R1 die L-Cladinosylgruppe der
Formel (II) bedeutet, R2, R3 und
R4 wechselweise dieselbe Bedeutung haben
und Wasserstoff bedeuten und R5 und R6 zusammen mit den dazwischen liegenden Atomen
einen zusätzlichen
Ring der Formel (IVb) bilden, worin Z die C=O-Gruppe bedeutet, diese
Carbonate nachfolgend
b) mit starken Säuren, vorzugsweise mit 0,25-1,5
N Chlorwasserstoffsäure,
in einem Gemisch aus Wasser und niederen Alkoholen, vorzugsweise
Methanol, Ethanol oder Isopropanol, während 10-30 Stunden bei Raumtemperatur
zu 3-Decladinosyl-Derivaten der allgemeinen Formel (I) hydrolysiert,
worin A die NH-Gruppe und B gleichzeitig die C=O-Gruppe bedeuten
oder A die C=O-Gruppe
und B gleichzeitig die NH-Gruppe bedeuten, R1 die
OH-Gruppe bedeutet, R2, R3 und
R4 wechselweise dieselbe Bedeutung haben
und Wasserstoff bedeuten und R5 und R6 zusammen mit den dazwischenliegenden Atomen
einen zusätzlichen
Ring der Formel (IVb) bilden, worin Z die C=O-Gruppe bedeutet, diese
Derivate nachfolgend
c) einer selektiven Acylierung einer Hydroxylgruppe
in 2'-Stellung mit Chloriden
oder Anhydriden von Carbonsäuren
mit bis zu 4 C-Atomen, vorzugsweise mit Essigsäureanhydrid, in Anwesenheit
anorganischer oder organischer Basen, die Natriumhydrogencarbonat,
Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Triethylamin, Pyridin, Tributylamin,
vorzugsweise Natriumhydrogencarbonat, in einem reaktionsinerten
Lösungsmittel
wie Methylenchlorid, Dichlorethan, Aceton, Pyridin, Ethylacetat,
Tetrahydrofuran, vorzugsweise Methylenchlorid, bei einer Temperatur
von 0-30°C
zu 2'-O-Acylderivaten
der allgemeinen Formel (I) unterwirft, worin A die NH-Gruppe und
B gleichzeitig die C=O-Gruppe
bedeuten oder A die C=O-Gruppe und B gleichzeitig die NH-Gruppe
bedeuten, R1 die OH-Gruppe bedeutet, R2, und R4 wechselweise
dieselbe Bedeutung haben und Wasserstoff bedeuten, R3 Acetyl
bedeutet, und R5 und R6 zusammen
mit den dazwischenliegenden Atomen einen zusätzlichen Ring der Formel (IVb)
bilden, worin Z die C=O-Gruppe bedeutet, diese Derivate gegebenenfalls
d1)
mit Mischanhydriden von Carbonsäuren
der Formel Y-COOR',
worin Y Wasserstoff, eine C1-6-Alkyl-, eine C1-6-Alkyl-Gruppe
mit wenigstens einem O-, N- oder S-Atom oder (CH2)n-Ar bedeutet, worin (CH2)n Alkyl und n 1-10 bedeuten, mit oder ohne
O-, N- oder S-Atome, und Ar einen 5-10-gliedrigen monocyclischen
oder bicyclischen aromatischen Ring mit 0-3 O-, N- oder S-Atomen,
gegebenenfalls substituiert mit 1-3 Halogen-, OH-, OMe-, NO2-, NH2-, Amino-C1-3-alkyl- oder Amino-C1-3-dialkyl-,
CN-, SO2NH2- oder
C1-3-Alkyl-Gruppen bedeutet, und R' eine Gruppe darstellt,
die man gewöhnlich
für die
Herstellung von Mischanhydriden wie Pivaloyl-, p-Toluolsulfonyl-,
Isobutoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl- oder Isopropoxycarbonylgruppen
verwendet, in Anwesenheit anorganischer oder organischer Basen in
einem reaktionsinerten Lösungsmittel,
vorzugsweise Methylenchlorid, bei einer Temperatur von 0-30°C während 3-100
Stunden zu 3-Acyl-derivaten
der allgemeinen Formel (I) umsetzt, worin R1 eine
Gruppe der Formel (III) bedeutet, Y die obigen Bedeutungen hat,
A die NH-Gruppe und B gleichzeitig die C=O-Gruppe bedeuten oder
A die C=O-Gruppe und B gleichzeitig die NH-Gruppe bedeuten, R2 und R4 wechselweise
dieselbe Bedeutung haben und Wasserstoff bedeuten, R3 Acetyl
bedeutet und R5 und R6 zusammen
mit den dazwischenliegenden Atomen einen zusätzlichen Ring der Formel (IVb)
bilden, worin Z die C-O-Gruppe bedeutet und von diesen Derivaten
nachfolgend in niederen Alkoholen, vorzugsweise Methanol, bei einer
Temperatur von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels die
Schutzgruppe entfernt, wodurch man eine Verbindung der allgemeinen
Formel (I) erhält,
worin R3 Wasserstoff bedeutet und alle übrigen Substituenten
die oben angeführten
Bedeutungen haben,
oder
d2) eine Hydroxylgruppe in C-3-Stellung
des Aglyconringes gemäß einem
modifizierten Moffat-Pfitzner-Verfahren mit N,N-Dimethylaminopropyl-3-ethyl-carbodiimid
in Anwesenheit von Dimethylsulfoxid und Pyridiniumtrifluoracetat
als Katalysatoren in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in
Methylenchlorid, bei einer Temperatur von 10°C bis Raumtemperatur zu 3-Oxoderivaten
der allgemeinen Formel (I) oxidiert, worin A die NH-Gruppe und B gleichzeitig
die C=O-Gruppe bedeuten oder A die C=O-Gruppe und B gleichzeitig die
NH-Gruppe bedeuten, R1 zusammen mit R2 ein Keton bedeuten, R3 die
Acetyl-Gruppe bedeutet,
R4 Wasserstoff bedeutet, und R5 und
R6 zusammen mit den dazwischenliegenden
Atomen einen zusätzlichen
Ring der Formel (IVb) bilden, worin Z die C=O-Gruppe bedeutet,
nachfolgend
in niederen Alkoholen, vorzugsweise Methanol, bei einer Temperatur
von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur
des Lösungsmittels
die Schutzgruppe entfernt, wodurch man eine Verbindung der allgemeinen
Formel I erhält,
worin R3 Wasserstoff bedeutet und alle übrigen Substituenten
die oben angeführten Bedeutungen
haben, oder
B/
a) 6-O-Methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin
A oder 6-O-Methyl- 8a-aza-8a-homoerythromycin
A der allgemeinen Formel (I), worin A die NH-Gruppe und B gleichzeitig
die C=O-Gruppe bedeuten
oder A die C=O-Gruppe und B gleichzeitig die NH-Gruppe bedeuten
und R1 die L-Cladinosylgruppe der Formel
(II) bedeutet, und R2, R3,
R4 und R6 wechselweise
dieselbe Bedeutung haben und Wasserstoff bedeuten, und R5 die OH-Gruppe bedeutet, mit starken Säuren hydrolysiert
und dann die 2'-Stellung
selektiv acyliert, wonach man diese Verbindungen
b1) mit Mischanhydriden
umsetzt und die Schutzgruppe wie oben angegeben entfernt, wodurch
man zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gelangt, worin
R1 die Bedeutung einer Gruppe der Formel
(III) hat, worin Y Wasserstoff, eine C1-6-Alkyl-,
eine C1-6-Alkyl-Gruppe mit wenigstens einem
O-, N- oder S-Atom oder (CH2)n-Ar bedeutet,
worin (CH2)n Alkyl
und n 1-10 bedeuten, mit oder ohne O-, N- oder S-Atome, und Ar einen
5-10-gliedrigen monocyclischen oder bicyclischen aromatischen Ring
mit 0-3 O-, N- oder S-Atomen, gegebenenfalls substituiert mit 1-3
Halogen-, OH-, OMe-, NO2-, NH2-,
Amino-C1-3-alkyl- oder Amino-C1-6-dialkyl-,
CN-, SO2NH2- oder
C1-3-Alkyl-Gruppen, und R2,
R3, R4 und R6 wechselweise dieselbe Bedeutung haben und
Wasserstoff bedeuten, und R5 die OH-Gruppe bedeutet,
oder
b2)
die Hydroxylgruppen in C-3- und C-11-Stellung eines Aglyconringes
gemäß einem
modifizierten Moffat-Pfitzner-Verfahren,
wie oben angegeben, oxidiert und die Schutzgruppe entfernt, wodurch
man zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gelangt, worin
A die NH-Gruppe und B gleichzeitig die C=O-Gruppe bedeuten oder
A die C=O-Gruppe und B gleichzeitig die NH-Gruppe bedeuten, R1 zusammen mit R2 ein
Keton bedeuten, R3 und R6 wechselweise
gleich sind und Wasserstoff bedeuten und R4 zusammen
mit R5 ein Keton bedeuten
oder
alternativ
entsprechend dem Verfahren Ad1) erhaltene Verbindungen durch Umsetzung
der Verbindungen von Schritt Bb1) mit Ethylencarbonat, wie in Aa)
beschrieben, herstellt
oder
alternativ Verbindungen von
Schritt Ab) erhält,
indem man die Abfolge der Reaktionsschritte so verändert, dass man
6-O-Methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A oder 6-O-Methyl-8a-aza-8a-homoerythromycin
A zuerst mit starken Säuren,
wie in Ab) beschrieben, hydrolysiert und dann mit Ethylencarbonat,
wie in Aa) beschrieben, umsetzt
oder
alternativ die Verbindungen
von Ad2) so herstellt, dass man 3-Decladinosyl-3-oxo-6-O-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin
A oder 3-Decladinosyl-3-oxo-6-O-methyl-8a-aza-8a-homoerythromcin A mit Ethylencarbonat, wie
in Schritt Aa) beschrieben, umsetzt
und zur Herstellung ihrer
phamazeutisch verträglichen
Additionssalze die neuen Verbindungen der Klasse von 6-O-Methyl-9a-aza-9a-homo-
und 6-O-Methyl-8a-aza-8a-homoerythromycin
der allgemeinen Formel (I), worin A, B, R1,
R2, R3, R4, R5 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
mit wenigstens einer äquimolaren Menge
einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure wie
Chlorwasserstoff, Iodwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-,
Propion-, Trifluoressig-, Malein-, Zitronen-, Stearin-, Bernstein-,
Ethylbernstein-, Methansulfon-, Benzolsulfon-, p-Toluolsulfon-,
Laurylsulfonsäure
in einem reaktionsinerten Lösungsmittel
umsetzt und durch Filtrati on, sofern diese Verbindungen im reaktionsinerten
Lösungsmittel
unlöslich
sind, abtrennt oder mit Hilfe eines Nichtlösungsmittels oder durch Verdampfung
des Lösungsmittels,
am häufigsten
jedoch durch Lyophilisierung, ausfällt.
Pharmazeutische Zubereitung für die Behandlung bakterieller
Infektionen bei Mensch und Tier, die therapeutisch wirksame Mengen
einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ihrer pharmazeutisch
verträglichen
Additionssalze gemäß Anspruch
1 im Gemisch mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel
I oder ihrer pharmazeutisch verträglichen Additionssalze gemäß Anspruch
1 im Gemisch mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger für die Herstellung einer pharmazeutischen
Zubereitung für
die Behandlung bakterieller Infektionen bei Mensch und Tier.
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