DE602004003054T2

DE602004003054T2 - Neue 3-decladinosyl-9a-n-carbamoyl- und 9a-n-thiocarbamoylderivate von 9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythromycin a

Info

Publication number: DE602004003054T2
Application number: DE602004003054T
Authority: DE
Inventors: Zorica Marusic Istuk; Nedjeljko Kujundzic; Stjepan Mutak
Original assignee: GlaxoSmithKline Istrazivacki Centar Zagreb doo
Current assignee: Fidelta doo
Priority date: 2003-05-14
Filing date: 2004-05-11
Publication date: 2007-06-06
Anticipated expiration: 2024-05-12
Also published as: EP1631575A1; DK1631575T3; ATE344270T1; HRP20030381A2; WO2004101591A1; ES2274453T3; IS8109A; HK1092156A1; CY1107321T1; CN1788013A; SI1631575T1; PT1631575E; CA2525143A1; PL1631575T3; JP2007501268A; US20070066544A1; DE602004003054D1; AR044320A1; HRP20030381B1; CN100345860C

Description

1) Fachgebiet der Erfindung:

A61K31/70, C07H17/08

2) Technische Aufgabenstellung:
Die Erfindung betrifft neue Verbindungen aus der Klasse der Azalidantibiotika. Insbesondere betrifft die Erfindung neue 3-Decladinosylderivate aus der Klasse von 9a-N-Carbamoyl- und 9a-N-Thiocarbamoyl-9-desoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythromycin A, ihre pharmazeutisch verträglichen Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren und ihre Hydrate, das Verfahren für ihre Herstellung, das Verfahren zur Herstellung ihrer Arzneimittel und die Verwendung davon als Antibiotika oder Zwischenstufen für die Synthese von anderen Makrolidantibiotika.
3) Stand der Technik:
Makrolide sind gut bekannte Wirkstoffe zur Behandlung eines breiten Spektrums von Infektionen. Erythromycin A (McGuire J. M., Antibiot. Chemother. 1952; 2: 281) gilt seit mehr als 40 Jahren als sicherer und effizienter Wirkstoff für die Behandlung von Atemwegsinfektionen und Infektionen im Genitalbereich, die von Gram-positiven und von manchen Gram-negativen Bakterien, manchen Spezies von Legionella, Mycoplasma, Chlamidia und Helicobacter, verursacht werden. Durch Oximierung des C-9-Ketons von Erythromycin und nachfolgende Beckmann-Umlagerung und Reduktion wird 9-Desoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythromycin A, das erste 15-gliedrige Makrolidantibiotikum mit im Aglyconring enthaltener 9a-Aminogruppe, erhalten (Kobrehel G. et al., U.S. 4,328,334 5/1982).
Durch O-Methylierung der C-6-Hydroxylgruppe von Erythromycin wird Clarithromycin erhalten (6-O-Methyl-erythromycin A) (Morimoto S. et al., J. Antibiotics 1984, 37, 187). Im Vergleich zu Erythromycin A ist Clarithromycin stabiler und zeigt gesteigerte In-vitro-Aktivität gegen Grampositive Stämme (Kirst H. A. et al., Antimicrob. Agents and Chemother. 1989, 1419).
9a-N-Carbamoyl- und 9a-N-Thiocarbamoylderivate von 9-Desoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythromycin A, die signifikante antibakterielle Aktivität zeigten, sind beschrieben. (Kujundižć N. et. al., Eur. J. Med. Chem. 1995, 30, 455).
Es ist ebenso bekannt, dass jüngste Forschung an 14-gliedrigen Makroliden zu der Entdeckung neuer Klassen von Makrolidantibiotika, Ketoliden und Anhydroliden, geführt hat. Anstelle des neutralen Zuckers L-Cladinose, bekannt für seine Instabilität sogar in einem schwach sauren Medium, besitzen Ketolide eine Ketogruppe an der C-3-Position (Agouridas C. et al., EP 596802 AI 5/1994, Le Martret O., FR 2697524 A1 5/94). Anhydrolide sind durch eine 2,3-Anhydrogruppe gekennzeichnet (Elliott R. et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 1651). Ketolide zeigen eine signifikant bessere Aktivität gegen MLS (Makrolid, Lincosamid und Streptogramin B)-induzierte-resistente Organismen (Jamjian C., Antimicrob. Agents Chemother. 1997, 41, 485).
Aufgabe der vorliegenden Erfindung sind 3-Decladinosylderivate von 9a-N-Carbamoyl- und 9a-N-Thiocarbamoyl-9-desoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythromycin A, ihre pharmazeutisch verträglichen Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, ihre Hydrate, Verfahren und Zwischenstufen für ihre Herstellung sowie Herstellungs- und Anwendungsverfahren der pharmazeutischen Zubereitungen.
4) Beschreibung der technischen Aufgabenstellung mit Beispielen
Die Erfindung betrifft:

i) neue 3-Decladinosylderivate von 9a-N-Carbamoyl- und 9a-N-Thiocarbamoyl-9-desoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythromycin A, ihre pharmazeutisch verträglichen Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren und ihre Hydrate,
ii) Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Decladinosylderivaten von 9a-N-Carbamoyl- und 9a-N-Thiocarbamoyl-9-desoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythromycin A, ihrer pharmazeutisch verträglichen Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren und ihrer Hydrate,
iii) Verwendung der neuen 3-Decladinosylderivate von 9a-N-Carbamoyl- und 9a-N-Thiocarbamoyl-9-desoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythromycin A, ihrer pharmazeutisch verträglichen Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren und ihrer Hydrate als Antibiotika oder
iv) Verwendung der neuen 3-Decladinosylderivate von 9a-N-Carbamoyl- und 9a-N-Thiocarbamoyl-9-desoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythromycin A, ihrer pharmazeutisch verträglichen Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren und ihrer Hydrate als Zwischenstufen für die Synthese von anderen Makrolidantibiotika.

Neue 3-Decladinosylderivate von 9a-N-Carbamoyl- und 9a-N-Thiocarbamoyl-9-desoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythromycin A der allgemeinen Formel (I),
ihre pharmazeutisch verträglichen Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren und ihre Hydrate, wobei
R₁ einzeln für Wasserstoff oder zusammen mit R₂ für eine Doppelbindung steht,
R₂ einzeln für Wasserstoff, Hydroxyl oder eine Gruppe der Formel (II) steht,
wobei
Y einzeln für einen monocyclischen aromatischen Ring steht, der unsubstituiert oder mit Gruppen, die unabhängig aus Halogen, OH, OCH₃, NO₂, NH₂ ausgewählt sind, substituiert ist,
oder
R₂ zusammen mit R₃ für Keton oder zusammen mit R₁ für eine Doppelbindung steht,
R₃ einzeln für Wasserstoff oder zusammen mit R₂ für Keton oder zusammen mit R₄ für Ether steht,
R₄ einzeln für Hydroxyl, eine OCH₃-Gruppe oder zusammen mit R₃ für Ether steht,
R₅ für eine C₁-C₄-Alkylgruppe, C₂-C₄-Alkenylgruppe, -(CH₂)_m-Ar steht, wobei Ar einzeln für Phenyl oder Phenyl substituiert mit einer oder zwei Gruppen steht, die unabhängig aus Halogen oder Halogenalkyl ausgewählt sind, und m 0 bis 3 ist,
R₆ einzeln für Wasserstoff oder eine hydroxylschützende Gruppe steht,
X für Sauerstoff oder Schwefel steht,
sind Gegenstand dieser Erfindung.
Der Begriff „hydroxylschützende Gruppe" schließt eine Benzoyl-, Benzyloxycarbonyl-, Acetylgruppe oder einen substituierten Silylrest, um die unerwünschte Umsetzung während der Synthese zu blockieren, ein, ist aber nicht darauf beschränkt (Green T.H. und Wuts P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3te Auflage, John Wiley & Sons, New York, 1999).
Durch die allgemeine Formel (I) angegebene Verbindungen, wobei R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, X und Y die wie oben definierte Bedeutung haben, konnten mit in dieser Erfindung beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Verfahren von Herstellungen, die auch Gegenstand dieser Erfindung sind, werden durch Schemata 1. und 2. veranschaulicht: Schema 1.
Die in Schema 1. für die Synthese von Verbindungen, die Gegenstand dieser Erfindung sind, beschriebenen Ausgangsverbindungen werden mit Verfahren hergestellt, die im Patent Kobrehel G. et al., U.S. 4,328,334 5/1982 und im Artikel Denis A. und Agouridas C., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, S. 2427 beschrieben sind (Verbindung der allgemeinen Formel 1).
Schritt 1.
Verbindungen der Formel 1., wobei R₄ einzeln für Hydroxyl oder eine OCH₃-Gruppe steht, werden einer Reaktion mit Isocyanat oder Isothiocyanat der Formel R₅-N=C=X, wobei R₅ und X obenstehende Bedeutungen haben, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, vorzugsweise Toluol oder Acetonitril, bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels während 30 Minuten bis 50 Stunden unterzogen, wodurch 9a-N-Carbamoyl- und 9a-N-Thiocarbamoylderivate der Formel 2. (Schema 1.) gebildet werden, wobei R₄ einzeln für Hydroxyl oder eine OCH₃-Gruppe steht und R₅ und X obenstehende Bedeutungen haben.
9a-N-Carbamoyl- und 9a-N-Thiocarbamoylderivate der Formel 2, wobei alle Substituenten obenstehende Bedeutungen haben, werden einer selektiven Acylierung der Hydroxylgruppe an der 2'-Position unterzogen. Die Acylierung wird mit Chloriden oder Anhydriden von Carbonsäuren mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit Essigsäureanhydrid, in Anwesenheit einer anorganischen oder organischen Base, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von 0 bis 30°C ausgeführt, wodurch 2'-O-Acylderivate der Formel 3 (Schema 1.) gebildet werden, wobei R₄ einzeln für Hydroxyl oder eine OCH₃-Gruppe steht, R₅ und X obenstehende Bedeutungen haben und R₆ für eine hydroxylschützende Gruppe steht, vorzugsweise Acetyl.
Als geeignete Basen werden Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Triethylamin, Pyridin, Tributylamin verwendet. Als ein geeignetes inertes Lösungsmittel werden Methylenchlorid, Dichlorethan, Aceton, Pyridin, Ethylacetat, Tetrahydrofuran verwendet.
Schritt 2.
2'-O-Acetylderivate aus Schritt 1. werden optional einer Reaktion mit gemischten Anhydriden von Carbonsäuren der Formel Z-COO-R', wobei Z einzeln für Wasserstoff oder für die Gruppe Y steht, die vorstehend definiert ist, R' für die Gruppe steht, die üblicherweise für die Zubereitung von gemischten Anhydriden verwendet wird, wie die Pivaloyl-, p-Toluolsulfonyl-, Isobutoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl- oder Isopropoxycarbonylgruppe, in Anwesenheit einer anorganischen oder organischen Base, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid, bei einer Temperatur von 0 bis 30°C während 3 bis 100 Stunden unterzogen, wodurch Verbindungen der Formel 4. (Schema 2.) gebildet werden, wobei R₄ einzeln für Hydroxyl oder eine OCH₃-Gruppe steht, R₆ für Acetyl steht und die Substituenten R₅, X und Y obenstehende Bedeutungen haben. Die gebildeten Verbindungen werden anschließend einer Entschützung mit Niederalkoholen, vorzugsweise in Methanol, bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels unterzogen, wodurch eine Verbindung der Formel 4. (Schema 2.) gebildet wird, wobei R₆ für Wasserstoff steht und R₄, R₅, X und Y obenstehende Bedeutungen haben,
oder optional
werden 2'-O-Acetylderivate aus Schritt 1., wobei R₄ für eine OCH₃-Gruppe steht und alle anderen Substituenten die Bedeutung wie in Schritt 1. haben, der Oxidation der Hydroxylgruppe an der C-3-Position eines Aglyconrings gemäß einem modifizierten Moffat-Pfitzner-Verfahren mit N,N-Dimethylaminopropyl-3-ethylcarbodiimid in Anwesenheit von Dimethylsulfoxid und Pyridiniumtrifluoracetat als Katalysator in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Methylenehlorid, bei einer Temperatur von 10°C bis Raumtemperatur unterzogen, wodurch Verbindungen der Formel 5. (Schema 2.) gebildet werden, wobei R₄ für eine OCH₃-Gruppe steht, R₆ für Acetyl steht und die Substituenten R₅ und X obenstehende Bedeutungen haben. Die gebildeten Verbindungen werden anschließend einer Entschützung mit Niederalkoholen, vorzugsweise in Methanol, bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels unterzogen, wodurch eine Verbindung der Formel 5. (Schema 2.) gebildet wird, wobei R₆ für Wasserstoff steht und alle anderen Substituenten obenstehende Bedeutungen haben. Alternativ ist es möglich, die C-3-Hydroxylgruppe unter Verwendung eines Dess-Martin-Periodinan-Reagenz zu oxidieren,
oder optional
werden 2'-O-Acetylderivate aus Schritt 1., wobei R₄ für Hydroxyl steht und alle anderen Substituenten die Bedeutung wie in Schritt 1. haben, der Oxidation, die beschrieben wurde, um Verbindungen der Formel 5. (Schema 2.) zu erhalten, unterzogen, um in Formel 6. (Schema 2.) angegebene Verbindungen mit 3,6-Hemiketalstruktur zu erhalten, wobei R₆ für Acetyl steht und R₅ und X obenstehende Bedeutungen haben. Die gebildeten Verbindungen werden anschließend einer Entschützung mit Niederalkoholen, vorzugsweise in Methanol, bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels unterzogen, wodurch eine Verbindung der Formel 6. (Schema 2.) gebildet wird, wobei R₆ für Wasserstoff steht und R₅ und X obenstehende Bedeutungen haben,
oder optional
werden 2'-O-Acetylderivate aus Schritt 1., wobei R₄ für die OCH₃-Gruppe steht und alle anderen Substituenten die Bedeutung wie in Schritt 1. haben, der Reaktion mit adäquaten Reagenzien für die Dehydratisierung, vorzugsweise Methylsulfonylanhydrid, unterzogen, um die Hydroxylgruppe an Position 3 in eine gute Abgangsgruppe in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Pyridin, bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels während 10 bis 50 Stunden umzuwandeln. Die gebildete Zwischenstufe wird anschließend der Eliminierungsreaktion mit einem adäquaten Reagenz, vorzugsweise Natriumhydrid, in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von 10°C bis Raumtemperatur unterzogen, wodurch 2,3-Anhydroderivate der Formel 7. (Schema 2.) gebildet werden, R₄ steht für die OCH₃-Gruppe, R₆ steht für Acetyl und R₅ und X haben obenstehende Bedeutungen. Die gebildeten Verbindungen werden anschließend einer Entschützung mit Niederalkoholen, vorzugsweise in Methanol, bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels unterzogen, wodurch eine Verbindung der Formel 7. (Schema 2.) gebildet wird, wobei R₆ für Wasserstoff steht und R₄, R₅ und X obenstehende Bedeutungen haben,
oder optional
werden 2'-O-Acetylderivate aus Schritt 1., wobei R₄ für die OH-Gruppe steht und alle anderen Substituenten die Bedeutung wie in Schritt 1. haben, der Dehydratisierungsreaktion mit adäquaten Reagenzien, die beschrieben wurde, um Verbindungen der Formel 7. (Schema 2.) zu erhalten, unterzogen, wodurch 3,6-cyclische Ether der Formel B. (Schema 2.) gebildet werden, wobei R₆ für Acetyl steht und R₅ und X obenstehende Bedeutungen haben. Die gebildeten Verbindungen werden anschließend einer Entschützung mit Niederalkoholen, vorzugsweise in Methanol, bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels unterzogen, wodurch eine Verbindung der Formel B. (Schema 2.) gebildet wird, wobei R₆ für Wasserstoff steht und R₅ und X obenstehende Bedeutungen haben.
Pharmazeutisch verträgliche Additionssalze, die auch Gegenstand dieser Erfindung sind, werden hergestellt durch Umsetzung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit einer mindestens äquimolaren Menge einer geeigneten anorganischen oder organischen Säure, wie Chlorid, Iodid, Sulfat, Phosphat, Essig-, Propion-, Trifluoressig-, Malein-, Citronen-, Stearin-, Jantar-, Ethyljantar-, Methansulfon-, p-Toluolsulfon-, Laurylsulfonsäure und anderen Säuren, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel. Die Additionssalze werden isoliert durch Filtration (falls sie in dem verwendeten Lösungsmittel unlöslich sind), durch Ausfällung, durch Abziehen des Lösungsmittels oder durch Gefriertrocknung.
Das Verfahren wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht, die den Umfang der Erfindung keinesfalls einschränken.
Beispiel 1.
3-Decladinosyl-9-desoxo-9-dihydro-9a-N-(N'-isopropylcarbamoyl)-9a-aza-9a-homoerythromycin A
Zu einer Lösung von 3-Decladinosyl-9-desoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythromycin A (1,00 g) in Toluol (20 ml) wurde Isopropylisocyanat (0,17 g) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgezogen und 1,15 g des Rohprodukts werden erhalten.
Kristallisation aus einem Aceton-Petrolether-Gemisch ergab 0,97 g des chromatographisch homogenen Titelprodukts mit folgenden physikalisch-chemischen Konstanten:
DC R_f = 0,37 (CH₂Cl₂ : MeOH = 8:2)
IR (KBr) [v/cm^–1]: 3498, 3466, 2974, 2938, 2877, 1726, 1618, 1596, 1528, 1458, 1373, 1279, 1172, 1111, 1082, 1036, 978, 956, 932, 901, 833, 776, 689, 633.
MS m/z: (FAB): MH⁺ = 662
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) [δ/ppm]
5,03 (13-H), 4,40 (1'-H), 4,37 (9a-NCON'H), 3,92 (1''-H), 3,89 (3-H), 3,50 (11-H), 3,69 (5'-H), 3,63 (5-H), 3,32 (2'-H), 2,60 (2-H), 2,54 (3'-H), 2,28 (3'-N(CH₃)₂), 1,88 (14-Ha), 1,72 (4'-Ha), 1,58 (14-Hb), 1,56 (4-H), 1,34 (4'-Hb), 1,29 (2-CH₃), 1,27 (5'-CH₃), 1,26 (10-CH₃), 1,13 (1''-(CH₃)₂), 1,10 (12-CH₃), 1,06 (8-CH₃), 0,93 (4-CH₃), 0,89 (15-CH₃).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃) [δ/ppm]
177,3 (1-C), 158,8 (9a-NCONH), 105,8 (1'-C), 95,9 (5-C), 77,7 (13-C), 77,1 (12-C), 74,5 (11-C), 74,9 (3-C), 74,2 (6-C), 73,0 (9-C), 70,3 (5'-C), 69,2 (2'-C), 64,9 (3'-C), 44,6 (2-C), 42,4 (1''-C), 41,7 (7-C), 39,9 (3'-N(CH₃)₂), 38,5 (4-C), 27,6 (4'-C), 25,8 (6-CH₃), 23,1 (1''-(CH₃)₂), 21,2 (14-C), 20,6 (5'-CH₃), 19,4 (8-CH₃), 16,6 (12-CH₃), 15,9 (2-CH₃), 12,2 (10-CH₃), 10,0 (15-CH₃), 7,7 (4-CH₃).
Beispiel 2.
3-Decladinosyl-9-desoxo-9-dihydro-9a-N-(N'-ethylcarbamoyl)-9a-aza-9a-homoerythromycin A
Zu einer Lösung von 3-Decladinosyl-9-desoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythromycin A (1,00 g) in Toluol (20 ml) wurde Ethylisocyanat (0,175 g) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgezogen und 1,24 g des Rohprodukts werden erhalten.
Kristallisation aus einem Aceton-Petrolether-Gemisch ergibt 0,98 g des chromatographisch homogenen Titelprodukts mit folgenden physikalisch-chemischen Konstanten:
DC R_f = 0,48 (CH₂Cl₂ : MeOH = 8:2)
IR (KBr) [v/cm^–1]: 3433, 2975, 2936, 2878, 1730, 1618, 1532, 1458, 1382, 1350, 1267, 1172, 1111, 1077, 1036, 980, 956, 933, 900, 834, 764.
MS m/z: (FAB): MH⁺ = 648
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) [δ/ppm]
5,03 (13-H), 4,39 (1'-H), 4,56 (9a-NCON'H), 3,86 (3-H), 3,57 (11-H), 3,68 (5'-H), 3,62 (5-H), 3,43 (9-Ha), 3,31 (2'-H), 3,23 (N'CH₂), 2,59 (2-H), 2,53 (3'-H), 2,47 (9-Hb), 2,27 (3'-N(CH₃)₂), 1,90 (14-Ha), 1,71 (4'-Ha), 1,55 (14-Hb), 1,55 (4-H), 1,33 (4'-Hb), 1,28 (2-CH₃), 1,28 (15-CH₃), 1,28 (10-CH₃), 1,27 (5'-CH₃), 1,11 (N'CH₂CH₃), 1,08 (12-CH₃), 1,05 (8-CH₃), 0,92 (4-CH₃), 0,87 (15-CH₃).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃) [δ/ppm]
177,0 (1-C), 159,5 (9a-NCONH), 105,7 (1'-C), 96,2 (5-C), 77,7 (13-C), 77,1 (12-C), 74,5 (11-C), 75,1 (3-C), 74,1 (6-C), 72,8 (9-C), 70,3 (5'-C), 69,2 (2'-C), 64,9 (3'-C), 44,7 (2-C), 41,1 (7-C), 39,9 [3'N-(CH₃)₂], 38,3 (4-C), 36,5 (N'CH₂), 28,9 (8-C), 27,6 (4'-C), 25,6 (6-CH₃), 21,3 (14-C), 20,6 (5'-CH₃), 19,3 (8-CH₃), 16,6 (12-CH₃), 15,8 (2-CH₃), 15,0 (N'CH₂CH₃), 12,1 (10-CH₃), 10,3 (15-CH₃), 7,6 (4-CH₃).
Beispiel 3.
3-Decladinosyl-9-desoxo-9-dihydro-9a-N-[N'-(t-butyl)carbamoyl]-9a-aza-9a-homoerythromycin A
Zu einer Lösung von 3-Decladinosyl-9-desoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythromycin A (1,00 g) in Toluol (20 ml) wurde t-Butylisocyanat (0,198 g) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgezogen und 1,20 g des Rohprodukts werden erhalten.
Kristallisation aus einem Aceton-Petrolether-Gemisch ergibt 0,95 g des chromatographisch homogenen Titelprodukts mit folgenden physikalisch-chemischen Konstanten:
DC R_f = 0,42 (CH₂Cl₂ : MeOH = 8:2)
IR (KBr) [v/cm^–1]: 3497, 2976, 2946, 1725, 1626, 1532, 1456, 1364, 1346, 1317, 1281, 1175, 1112, 1082, 1055, 1034, 977, 956, 931, 901, 865, 776, 685, 634.
MS m/z: (FAB): MH⁺ = 676
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) [δ/ppm]
5,03 (13-H), 4,52 (9a-NCON'H), 4,41 (1'-H), 3,89 (3-H), 3,68 (5'-H), 3,47 (11-H), 3,62 (5-H), 3,41 (9-Ha), 3,32 (2'-H, 2,59 (2-H), 2,54 (3'-H), 2,28 (3'-N(CH₃)₂), 1,88 (14-Ha), 1,72(4'-Ha), 1,57 (14-Hb), 1,56 (4-H), 1,32 (4'-H6), 1,31 (N'C(CH₃)₃), 1,30 (2-CH₃), 1,28 (5'-CH₃), 1,24 (10-CH₃), 1,11 (12-CH₃), 1,05 (8-CH₃), 0,92 (4-CH₃), 0,88 (15-CH₃).
¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) [δ/ppm]
177,7 (1-C), 158,7 (9a-NCONH), 105,9 (1'-C), 95,7 (5-C), 77,9 (13-C), 77,1 (12-C), 74,6 (11-C), 74,8 (3-C), 74,3 (6-C), 73,3 (9-C), 70,3 (5'-C), 69,2 (2'-C), 65,0 (3'-C), 50,8 (N'C(CH₃)₃), 44,6 (2-C), 41,1 (7-C), 40,0 (3'N-(CH₃)₂), 38,6 (4-C), 29,1 (N'C(CH₃)₃), 28,9 (8-C), 27,7 (4'-C), 26,2 (6-CH₃), 21,2 (14-C), 20,6 (5'-CH₃), 19,4 (8-CH₃), 16,5 (12-CH₃), 16,0 (2-CH₃), 12,2 (10-CH₃), 10,6 (15-CH₃), 7,8 (4-CH₃).
Beispiel 4.
3-Decladinosyl-9-desoxo-9-dihydro-9a-N-(N'-benzylcarbamoyl)-9a-aza-9a-homoerythromycin A
Zu einer Lösung von 3-Decladinosyl-9-desoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythromycin A (1,00 g) in Toluol (20 ml) wurde Benzylisocyanat (0,25 g) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Rohprodukt (1,18 g) wird durch Filtration des Niederschlags aus dem Reaktionsgemisch erhalten.
Kristallisation aus einem Aceton-Petrolether-Gemisch ergibt 0,82 g des chromatographisch homogenen Titelprodukts mit folgenden physikalisch-chemischen Konstanten:
DC R_f = 0,42 (CH₂Cl₂ : MeOH = 8:2)
IR (KBr) [v/cm^–1]: 3404, 2975, 2936, 1731, 1625, 1529, 1454, 1384, 1349, 1319, 1274, 1172, 1111, 1091, 1049, 978, 957, 931, 900, 865, 837, 740, 700, 635.
MS m/z: (ES): MH⁺ = 710,6
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) [δ/ppm]
7,35 (4''-H, 6''-H), 7,30 (3''-H, 7''-H), 7,24 {5''-H), 5,03 (13-H), 4,55 (1''-Ha), 4,48 (9a-NCON'H), 4,30 (1'-H), 4,30 (1''-Hb), 3,89 (3-H), 3,68 (5'-H), 3,51 (11-H), 3,62 (5-H), 3,41 (9-Ha), 3,30 (2'-H), 2,62 (2-H), 2,30 (3'-H), 2,27 (3'-N(CH₃)₂), 1,89 (14-Ha), 1,69 (4'-Ha), 1,58 (14-Hb), 1,56 (4-H), 1,28 (4'-Hb), 1,30 (2-CH₃), 1,27 (5'-CH₃), 1,32 (10-CH₃), 1,28 (6-CH₃), 1,10 (12-CH₃), 1,04(8-CH₃), 0,93 (4-CH₃), 0,89 (15-CH₃),.
¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) [δ/ppm]
176,9 (1-C), 159,6 (9a-NCONH), 139,4 (2''-C), 128,6 (4''-C, 6''-C), 127,3 (3''-C, 7''-C), 126,9 (5''-C), 105,7 (1'-C), 96,4 (5-C), 77,7 (13-C), 77,1 (12-C), 75,0 (11-C), 75,0 (3-C), 74,2 (6-C), 74,4 (9-C), 70,2 (5'-C), 69,2 (2'-C), 64,8 (3'-C), 44,7 (2-C), 44,6 (1''-C), 44,6 (7-C), 40,0 (3'N-(CH₃)₂), 38,4 (4-C), 27,5 (4'-C), 25,3 (6-CH₃), 21,3 (14-C), 20,7 (5'-CH₃), 19,7 (8-CH₃), 16,7 (12-CH₃), 15,9 (2-CH₃), 12,2 (10-CH₃), 10,4 (15-CH₃), 7,6 (4-CH₃).
Beispiel 5.
3-Decladinosyl-9-desoxo-9-dihydro-9a-N-[N'-(3-trilluormethylphenyl)carbamoyl]-9a-aza-9a-homoerythromycin A
Zu einer Lösung von 3-Decladinosyl-9-desoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythromycin A (1,00 g) in Toluol (20 ml) wurde 3-Trifluormethylphenylisocyanat (0,33g) zugegeben.
Das Reaktionsgemisch wurde für 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgezogen und 1,30 g des Rohprodukts werden erhalten.
Kristallisation aus einem Ethylether-Petrolether-Gemisch ergibt 0,98 g des chromatographisch homogenen Titelprodukts mit folgenden physikalisch-chemischen Konstanten:
DC R_f = 0,51 (CH₂Cl₂ : MeOH = 8:2)
IR (KBr) [v/cm^–1]: 3451, 2975, 2935, 1727, 1704, 1659, 1548, 1494, 1449, 1384, 1336, 1258, 1167, 1125, 1072, 1049, 979, 957, 933, 901, 864, 835, 794, 758, 699, 659.
MS m/z: (ES): MH⁺ = 764,6
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) [δ/ppm]
7,70 (2''-H), 7,58 (6''-H), 7,35 (5''-H), 7,23 (4''-H), 4,82 (13-H), 4,62 (9a-NCON'H), 4,35 (1'-H), 3,87 (3-H), 3,62 (5'-H), 3,62 (5-H), 3,51 (11-H), 3,41, (9-Ha), 3,30 (2'-H), 2,66 (2-H), 2,50 (3'-H), 2,26 (3'-N(CH₃)₂), 1,88 (14-Ha), 1,71 (4'-Ha), 1,58 (14-Hb), 1,56 (4-H), 1,28 (6-CH₃), 1,28 (2-CH₃), 1,31 (4'-Hb), 1,27 (5'-CH₃), 1,24 (10-CH₃), 1,10 (12-CH₃), 1,04 (8-CH₃), 0,92 (4-CH₃), 0,88 (15-CH₃).
¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) [δ/ppm]
176,8 (1-C), 156,6 (9a-NCONH), 140,0 (1''-C), 131,3 (3''-C), 129,2 (5''-C), 122,3 (6''-C), 118,9 (4''-C), 115,8 (2''-C), 106,1 (1'-C), 96,5 (5-C), 78,8 (13-C), 77,1 (12-C), 75,7 (3-C), 74,8 (9-C), 74,7 (6-C), 74,6 (11-C), 70,6 (5'-C), 69,4 (2'-C), 65,2 (3'-C), 45,2 (2-C), 40,2 (3'N-(CH₃)₂), 38,8 (4-C), 27,9 (4'-C), 21,5 (14-C), 20,9 (5'-CH₃), 20,0 (8-CH₃), 16,8 (12-CH₃), 16,1 (2-CH₃), 13,8 (10-CH₃), 10,9 (15-CH₃), 7,7 (4-CH₃).
Beispiel 6.
3-Decladinosyl-9-desoxo-9-dihydro-9a-N-[N'-(2-trifluormethylphenyl)carbamoyl]-9a-aza-9a-homoerythromycin A
Zu einer Lösung von 3-Decladinosyl-9-desoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythromycin A (1,00 g) in Toluol (20 ml) wurde 2-Trifluormethylphenylisocyanat (0,35 g) zugegeben.
Das Reaktionsgemisch wurde für 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgezogen und 1,29 g des Rohprodukts werden erhalten.
Kristallisation aus einem Ethylether-Petrolether-Gemisch ergibt 0,84 g des chromatographisch homogenen Titelprodukts mit folgenden physikalisch-chemischen Konstanten:
DC R_f = 0,69 (CH₂Cl₂ : MeOH = 8:2)
IR (KBr) [v/cm^–1]: 3458, 2975, 2940, 2879, 2786, 1727, 1658, 1591, 1536, 1457, 1384, 1322, 1282, 1244, 1171, 1112, 1035, 979, 956, 934, 901, 864, 834, 762, 702.
MS m/z: (FAB): MH⁺ = 764,3
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) [δ/ppm]
8,01 (6''-H), 7,55 (3''-H), 7,26 (4''-H), 7,16 (5''-H), 4,98 (13-H), 4,62 (9a-NCON'H), 4,38 (1'-H), 3,90 (3-H), 3,65 (5'-H), 3,64 (5-H), 3,61 (11-H), 3,31 (2'-H), 2,64 (2-H), 2,52 (3'-H), 2,27 (3'-N(CH₃)₂), 1,91 (14-Ha), 1,72 (4'-Ha), 1,57 (14-Hb), 1,56 (4-H), 1,35 (10-CH₃), 1,32 (2-CH₃), 1,28 (6-CH₃), 1,31 (4'-Hb), 1,24 (5'-CH₃), 1,15 (12-CH₃), 1,10 (8-CH₃), 0,96 (4-CH₃), 0,91 (15-CH₃).
¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) [δ/ppm]
177,3 (1-C), 157,0 (9a-NCONH), 136,4 (1''-C), 132,5 (3''-C), 125,7 (5''-C), 125,1 (4''-C), 123,4 (6''-C), 105,9 (1'-C), 82,9 (5-C), 77,9 (13-C), 74,4 (12-C), 75,2 (3-C), 74,4 (6-C), 73,8 (11-C), 70,4 (5'-C), 69,2 (2'-C), 64,9 (3'-C), 44,7 (2-C), 39,9 (3'N-(CH₃)₂), 38,6 (4-C), 27,6 (4'-C), 21,3 (14-C), 20,7 (5'-CH₃), 19,1 (8-CH₃), 16,6 (12-CH₃), 15,9 (2-CH₃), 12,5 (10-CH₃), 10,5 (15-CH₃), 7,7 (4-CH₃).
Beispiel 7.
3-Decladinosyl-9-desoxo-9-dihydro-9a-N-[N'-(3-trifluormethylphenyl)thiocarbamoyl]-9a-aza-9a-homoerythromycin A
Zu einer Lösung von 3-Decladinosyl-9-desoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythromycin A (1,00 g) in Toluol (20 ml) wurde 3-Trifluormethylphenylisocyanat (0,35 g) zugegeben.
Das Reaktionsgemisch wurde für 15 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Rohprodukt (1,18 g) wird durch Filtration des Niederschlags aus dem Reaktionsgemisch erhalten.
Kristallisation aus einem Aceton-Petrolether-Gemisch ergibt 0,92 g des chromatographisch homogenen Titelprodukts mit folgenden physikalisch-chemischen Konstanten:
DC R_f = 0,60 (CH₂Cl₂ : MeOH = 8:2)
IR (KBr) [v/cm^–1]: 3449, 2975, 2937, 1708, 1600, 1547, 1494, 1452, 1384, 1328, 1255, 1164, 1116, 1073, 1019, 980, 956, 885, 862, 793, 735, 696.
MS m/z: (FAB): MH⁺ = 780
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) [δ/ppm]
7,68 (2''-H), 7,42 (6''-H), 7,26 (5''-H), 7,18 (4''-H), 4,82 (13-H), 4,61 (9a-NCON'H), 4,40 (1'-H), 3,90 (3-H), 3,66 (5'-H), 3,57 (5-H), 3,49 (11-H), 3,31 (2'-H), 2,69 (2-H), 2,52 (3'-H), 2,27 (3'-N(CH₃)₂), 1,95 (14-Ha), 1,69 (4'-Ha), 1,62 (14-Hb), 1,53 (4-H), 1,34 (2-CH₃), 1,28 (6-CH₃), 1,34 (4'-Hb), 1,28 (5'-CH₃), 1,25 (10-CH₃), 1,21 (12-CH₃), 1,08 (8-CH₃), 0,98 (4-CH₃), 0,94 (15-CH₃).
¹³C NMR (75 MNz, CDCl₃) [δ/ppm]
183,2 (9a-NCONH), 177,6 (1-C), 140,4 (1''-C), 130,5 (3''-C), 130,2 (5''-C), 128,1 (6''-C), 125,2 (4''-C), 123,6 (2''-C), 105,2 (1'-C), 94,9 (5-C), 79,3 (3-C), 77,7 (13-C), 77,2 (12-C), 73,5 (9-C), 73,6 (6-C), 73,4 (11-C), 70,6 (5'-C), 69,5 (2'-C), 65,2 (3'-C), 44,5 (2-C), 41,1 (7-C), 40,2 (3'N-(CH₃)₂), 38,8 (4-C), 28,1 (8-C), 27,9 (4'-C), 25,9 (6-CH₃), 21,0 (14-C), 21,0 (5'-CH₃), 18,9 (8-CH₃), 16,6 (12-CH₃), 16,1 (2-CH₃), 12,8 (10-CH₃), 10,8 (15-CH₃), 7,6 (4-CH₃).
Beispiel 8.
3-Decladinosyl-9-desoxo-9-dihydro-9a-N-(N'-benzylthiocarbamoyl)-9a-aza-9a-homoerythromycin A
Zu einer Lösung von 3-Decladinosyl-9-desoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythromycin A (1,00 g) in Toluol (20 ml) wurde Benzylisothiocyanat (0,38 g) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgezogen und 1,35 g des Rohprodukts werden erhalten.
Kristallisation aus einem Ethylether-Petrolether Gemisch ergibt 1,06 g des chromatographisch homogenen Titelprodukts mit folgenden physikalisch-chemischen Konstanten:
DC R_f = 0,40 (CH₂Cl₂ : MeOH = 8:2)
IR (KBr) [v/cm^–1]: 3448, 2974, 2938, 1703, 1528, 1456, 1384, 1323, 1283, 1178, 1109, 1073, 1020, 978, 955, 934, 862, 825, 759, 699.
MS m/z: (ES): MH⁺ = 726,5
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) [δ/ppm]
7,34 (4''-H, 6''-H), 7,30 (3''-H, 7''-H), 7,27 (5''-H), 4,64 (9a-NCSN'H), 4,57 (13-H), 4,39 (1'-H), 3,89 (3-H), 3,67 (5'-H), 3,67 (5-H), 3,51 (11-H), 3,31 (2'-H), 2,64 (2-H), 2,55 (3'-H), 2,28 (3'-N(CH₃)₂), 1,93 (14-Ha), 1,73 (4'-Ha), 1,62 (14-Hb), 1,56 (4-H), 1,34 (2-CH₃), 1,27 (4'-Hb), 1,27 (5'-CH₃), 1,27 (10-CH₃), 1,25 (12-CH₃), 0,94 (8-CH₃), 0,87 (4-CH₃), 0,86 (15-CH₃).
¹³C NMR(75 MHz, CDCl₃) [δ/ppm]
189,2 (9a-NCSNH), 179,5 (1-C), 137,5 (2''-C), 128,6 (4''-C, 6''-C), 128,2 (3''-C, 7''-C), 127,6 (5''-C), 105.9 (1'-C), 93.9 (5-C), 78.7 (13-C), 75.1 (12-C), 75.2 (6-C), 74.6 (3-C), 73,9 (11-C), 70,1 (5'-C), 69,5 (2'-C), 65,2 (3'-C), 50,8 (1''-C), 44,1 (2-C), 40,2 (3'N(CH₃)₂), 44,4 (4-C), 27,9 (4'-C), 21,1 (14-C), 20,9 (5'-CH₃), 19,0 (8-Me), 16,7 (12-CH₃), 16,5 (2-CH₃), 12,3 (10-CH₃), 11,3 (15-CH₃), 8,3 (4-CH₃).
Beispiel 9.
3-Decladinosyl-9-desoxo-9-dihydro-9a-N-[N'-(2,4-dichlorphenyl)carbamoyl]-9a-aza-9a-homoerythromycin A
Zu einer Lösung von 3-Decladinosyl-9-desoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythromycin A (3,00 g) in Toluol (50 ml) wurde 2,4-Dichlorphenylisocyanat (1,07 g) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgezogen und 3,80 g des Rohprodukts werden erhalten.
Kristallisation aus einem Ethylether-Petrolether-Gemisch ergibt 4,26 g des chromatographisch homogenen Titelprodukts mit folgenden physikalisch-chemischen Konstanten:
DC R_f = 0,63 (CH₂Cl₂ : MeOH = 8:2)
IR (KBr) [v/cm^–1]: 3428, 2973, 2934, 2878, 1718, 1659, 1580, 1517, 1459, 1382, 1345, 1297, 1229, 1176, 1110, 1086, 1048, 978, 955, 932, 901, 866, 825, 759, 731, 696, 631.
MS m/z: (ES): MH⁺ = 764,5
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) [δ/ppm]
8,17 (6''-H), 7,33 (3''-H), 7,17 (5''-H), 4,71 (13-H), 4,57 (9a-NCON'H), 4,40 (1'-H, 4,10 (5-H, 3,89 (3-H), 3,89 (5'-H), 3,32 (2'-H), 2,62 (2-H), 2,60 (3'-H), 2,30 (3'-N(CH₃)₂), 1,93 (14-Ha), 1,76 (4'-Ha), 1,57 (14-Hb), 1,56 (4-H), 1,53 (12-CH₃), 1,36 (10-CH₃), 1,31 (2-CH₃), 1,29 (4'-Hb), 1,29 (8-CH₃), 1,27 (5'-CH₃), 0,94 (4-CH₃), 0,90 (15-CH₃).
¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) [δ/ppm]
177,2 (1-C), 156,4 (9a-NCONH), 134,7 (1''-C), 128,4 (3''-C), 127,6 (2''-C), 125,3 (5''-C), 123,2 (4''-C), 105,9 (1'-C), 78,2 (13-C), 75,9 (3-C), 70,5 (5'-C), 69,5 (2'-C), 65,2 (3'-C), 44,9 (2-C), 40,2 (3'N-(CH₃)₂), 38,8 (4-C), 28,1 (4'-C), 28,0 (8-C), 21,5 (14-C), 20,9 (5'-CH₃), 19,4 (6-CH₃), 16,8 (12-CH₃), 16,2 (2-CH₃), 12,9 (10-CH₃), 10,9 (15-CH₃), 8,0 (4-CH₃).
Beispiel 10.
3-Decladinosyl-9-desoxo-9-dihydro-9a-N-[N'-allylthiocarbamoyl)-9a-aza-9a-homoerythromycin A
Zu einer Lösung von 3-Decladinosyl-9-desoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythromycin A (1,00 g) in Toluol (20 ml) wurde Allylisothiocyanat (0,19 g) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgezogen und 1,20 g des Rohprodukts werden erhalten.
Kristallisation aus einem Ethylether-Petrolether-Gemisch ergibt 0,72 g des chromatographisch homogenen Titelprodukts mit folgenden physikalisch-chemischen Konstanten:
DC R_f = 0,68 (CH₂Cl₂ : MeOH = 8:2)
IR (KBr) [v/cm^–1]: 3451, 2974, 2938, 2878, 1704, 1644, 1520, 1456, 1384, 1321, 1286, 1178, 1110, 1074, 1048, 1019, 978, 955, 934, 862, 833, 762, 632.
MS m/z: (ES): MH⁺ = 676,4
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) [δ/ppm]
5,94 (2''-H), 5,29 (3''-Ha), 5,20 (3''-Hb), 4,57 (13-H), 4,41 (1'-H), 4,37 (9a-NCSN'H), 4,34 (1''-Ha), 4,21 (1''-Hb), 3,90 (3-H), 3,69 (5'-H), 3,78 (5-H), 3,32 (2'-H), 2,64 (2-H), 2,54 (3'-H), 2,28 (3'-N(CH₃)₂), 1,92 (14-Ha), 1,70 (4'-Ha), 1,60 (14-Hb), 1,52 (4-H), 1,34 (4'-Hb), 1,35 (2-CH₃), 1,28 (5'-CH₃), 1,28 (6-CH₃), 1,26 (10-CH₃), 1,24 (12-CH₃), 1,12 (8-CH₃), 0,95 (4-CH₃), 0,94 (15-CH₃).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃) [δ/ppm]
189,3 (1-C), 179,7 (9a-NCSNH), 133,6 (2''-C), 117,8 (3''-C), 106,0 (1'-C), 95,0 (5-C), 78,6 (13-C), 75,1 (12-C), 75,1 (6-C), 74,8 (3-C), 73,8 (11-C), 70,4 (5'-C), 69,3 (2'-C), 65,4 (3'-C), 48,8 (1''-C), 44,2 (2-C), 39,9 (3'N-(CH₃)₂), 38,9 (4-C), 27,6 (4'-C), 207 (14-C), 20,6 (5'-CH₃), 18,7 (8-CH₃), 16,4 (12-CH₃), 16,2 (2-CH₃), 12,1 (10-CH₃), 10,9 (15-CH₃), 7,9 (4-CH₃).
Beispiel 11.
2'-O-Acetyl-3-decladinosyl-9-desoxo-9-dihydro-9a-N-(N'-isopropylcarbamoyl)-9a-aza-9a-homoerythromycin A
Zu einer Lösung von 3-Decladinosyl-9-desoxo-9-dihydro-9a-N-(N'-isopropylcarbamoyl)-9a-aza-9a-homoerythromycin A (1,00 g) in CH₂Cl₂ (20 ml) wurden NaHCO₃ (1,01 g) und Essigsäureanhydrid (173μl) zugegeben und es wurde dann für 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Auf das Reaktionsgemisch wurde eine gesättigte NaHCO₃-Lösung zugegeben, die Schichten wurden getrennt und die wässrige wurde zwei weitere Male mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter NaHCO₃-Lösung und Wasser gewaschen und eingeengt, was das Titelprodukt (1,10 g) mit folgenden physikalisch-chemischen Konstanten ergab:
DC R_f = 0,71 (CH₂Cl₂ : MeOH = 8:2).
IR (KBr) [vcm^–1]: 3423, 2974, 2938, 2878, 1735, 1624, 1560, 1522, 1459, 1376, 1252, 1169, 1109, 1058, 987, 956, 901, 834, 771, 670.
MS m/z: (ES): MH⁺ = 704,2
Beispiel 12.
2'-O-Acetyl-3-O-mesyl-3-decladinosyl-9-desoxo-9-dihydro-9a-N-(N'-isopropylcarbamoyl)-9a-aza-9a-homoerythromycin A
Zu einer Lösung von 2'-O-Acetyl-3-decladinosyl-9-desoxo-9-dihydro-9a-N-(N'-isopropylcarbamoyl)-9a-aza-9a-homoerythromycin A (1,00 g) in Pyridin (5 ml) wurde Methylsulfonylanhydrid (0,30 g) zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgezogen und der Rückstand wurde in CH₂Cl₂ (20 ml) gelöst. Eine gesättigte, wässrige Lösung von NaHCO₃ (20 ml) wurde zugegeben, die Schichten wurden getrennt und die Wasserschicht wurde zwei weitere Male mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit NaHCO₃- und Salzlösung gewaschen, über K₂CO₃ getrocknet und eingeengt, was 0,87 g des Rohprodukts mit folgenden physikalisch-chemischen Konstanten ergab:
DC R_f = 0,43 (CHCl₃ : MeOH : NH₄OH = 6:1:0,1).
IR (KBr) [vcm^–1]: 3422, 3065, 2972, 2876, 1735, 1637, 1618, 1535, 1487, 1459, 1377, 1330, 1240, 1206, 1193, 1059, 1004, 785, 773, 755, 682, 609.
MS m/z: (ES): MH⁺ = 783,2
Beispiel 13.
3-Decladinosyl-3,6-hemiketal-9-desoxo-9-dihydro-9a-N-(N'-isopropylcarbamoyl)-9a-aza-9a-homoerythromycin A
Zu einer Lösung von 2'-O-Acetyl-3-decladinosyl-9-desoxo-9-dihydro-9a-N-(N'-isopropylcarbamoyl)-9a-aza-9a-homoerythromycin A (1,50 g) aus Beispiel 11. in CH₂Cl₂ (30 ml) wurden Dimethylsulfoxid (2,00 ml) und N,N-Dimethylaminopropylethylcarbodiimid (2,30 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 15°C abgekühlt und dann wurde, wobei die Temperatur konstant gehalten wurde, eine Lösung von Pyridiniumtrifluoracetat (2,30 g) in CH₂Cl₂ (10 ml) während 30 Minuten zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde bei 15 °C bis Raumtemperatur für zusätzliche 2 Stunden gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde gesättigte, wässrige NaCl-Lösung (40 ml) zugegeben und der pH-Wert wurde auf pH 9,5 eingestellt. Die Schichten wurden getrennt und die Wasserschicht wurde zwei weitere Male mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung, NaHCO₃-Lösung und Wasser gewaschen, über K₂CO₃ getrocknet und eingeengt, was 1,36 g des Rohprodukts ergab, das in MeOH (50 ml) gelöst und für 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wird. Das Lösungsmittel wurde abgezogen und der Rückstand mit Niederdruckchromatographie auf einer Kieselgelsäule unter Verwendung des Systems CH₂Cl₂ : MeOH : NH₄OH = 90:3:0,3 gereinigt. Das Vereinigen und Einengen der chromatographisch homogenen Fraktionen ergab das Titelprodukt (0,313 g) mit folgenden physikalisch-chemischen Konstanten:
DC R_f = 0,51 (CH₂Cl₂ : MeOH : NH₄OH = 90:9:0,5).
IR (KBr) [vcm^–1]: 3373, 2968, 2936, 2877, 1728, 1716, 1615, 1526, 1520, 1456, 1384, 1261, 1181, 1099, 1031, 961, 864, 799, 737.
MS m/z: (ES): MH⁺ = 660,6
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) [δ/ppm]
4,91 (13-H), 4,21 (1'-H), 4,20 (9a-NCON'H), 3,96 (1''-H), 3,63 (11-H), 3,53 (5'-H), 3,78 (5-H), 3,26 (2'-H), 2,64 (2-H), 2,59 (10-H), 2,54 (3'-H), 2,32 (3'-N(CH₃)₂), 2,08 (4-H), 2,06 (8-H), 1,82 (14-Ha), 1,73 (4'-Ha), 1,62 (14-Hb), 1,48 (7-Ha), 1,39 (6-CH₃), 1,36 (7-Hb), 1,28 (10-CH₃), 1,27 (4'-Hb), 1,24 (5'-CH₃), 1,24 (4-CH₃), 1,15 (12-CH₃), 1,13 (1''-(CH₃)₂), 0,97 (8-CH₃), 0,96 (2-CH₃), 0,87 (15-CH₃).
¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) [δ/ppm]
176,4 (1-C), 157,4 (9a-NCONH), 103,7 (1'-C), 103,1 (3-C), 94,2 (5-C), 83,8 (6-C), 83,3 (11-C), 79,0 (13-C), 75,4 (12-C), 69,7 (5'-C), 69,6 (2'-C), 65,4 (3'-C), 49,2 (2-C), 48,3 (4-C), 46,5 (10-C), 42,6 (1''-C), 41,4 (7-C), 40,4 (3'-N(CH₃)₂), 29,0 (4'-C), 28,8 (8-C), 26,3 (6-CH₃), 23,6 (1''-(CH₃)₂), 21,6 (14-C), 21,2 (5'-CH₃), 21,2 (8-CH₃), 17,7 (12-CH₃), 14,3 (10-CH₃), 13,9 (2-CH₃), 12,9 (4-CH₃), 10,8 (15-CH₃),.
Beispiel 14.
3-Decladinosyl-3,6-cyclischer-Ether-9-desoxo-9-dihydro-9a-N-(N'-isopropylcarbamoyl)-9a-aza-9a-homoerythromycin A
Zu einer Lösung von 2'-O-Acetyl-3-O-mesyl-3-decladinosyl-9-desoxo-9-dihydro-9a-N-(N'-isopropylcarbamoyl)-9a-aza-9a-homoerythromycin A aus Beispiel 12. (0,80 g) in DMF/THF (3,5 ml/l ml) wurde eine Suspension (60%) von NaH in Mineralöl (163 mg) zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei 0 °C für 5 Stunden gerührt und zusätzliche 20h bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wurde in eine gesättigte, wässrige NaHCO₃-Lösung (20 ml) gegossen, EtOAc (20 ml) wurde zugegeben und die Schichten wurden getrennt. Die Wasserschicht wurde zwei weitere Male mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit NaHCO₃- und Salzlösung gewaschen, über K₂CO₃ getrocknet und eingeengt, was 0,53 g des Produkts ergab. Das erhaltene Produkt wurde in MeOH (20 ml) gelöst und wurde für 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgezogen und das Rohprodukt wurde mit Chromatographie auf einer Kieselgelsäule unter Verwendung des Systems CH₂Cl₂ : MeOH : NH₄OH = 90:3:0,3 gereinigt. Das Vereinigen und Einengen der chromatographisch homogenen Fraktionen ergab das Titelprodukt (0,17 g) mit folgenden physikalisch-chemischen Konstanten:
DC R_f = 0,32 (CH₂Cl₂ : MeOH : NH₄OH = 90:9:0,5).
IR (KBr) [vcm^–1]: 3428, 2972, 2938, 2876, 1735, 1619, 1528, 1459, 1383, 1330, 1270, 1179, 1144, 1073, 1051, 1030, 961, 893, 535, 799, 759, 635.
MS m/z: (ES): MH⁺ = 644,2
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) [δ/ppm]
4,90 (13-H), 4,24 (1'-H), 4,20 (9a-NCON'H), 3,95 (1''-H), 3,83 (11-H), 3,64 (3-H), 3,55 (5'-H), 3,57 (5-H), 3,33 (2'-H), 3,25 (9-Ha), 2,92 (9-Hb), 2,76 (3'-H), 2,57 (2-H), 2,48 (3'-N(CH₃)₂), 2,06 (8-H), 2,04 (4-H), 1,92 (4'-Ha), 1,83 (14-Ha), 1,64 (14-Hb), 1,64 (7-Ha), 1,33 (4'-Hb), 1,29 (7-Hb), 1,28 (10-CH₃), 1,26 (5'-CH₃), 1,24 (4-CH₃), 1,23 (6-CH₃), 1,19 (2-CH₃), 1,14 (12-CH₃), 1,13 (1''-(CH₃)₂), 0,96 (8-CH₃), 0,88 (15-CH₃).
¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) [δ/ppm]
176,6 (1-C), 157,8 (9a-NCONH), 103,9 (1'-C), 93,4 (5-C), 84,0 (6-C), 83,6 (3-C), 78,7 (13-C), 75,5 (12-C), 69,5 (2'-C), 69,4 (5'-C), 65,4 (3'-C), 46,5 (2-C), 45,7 (4-C), 42,6 (1''-C), 40,5 (3'-N(CH₃)₂), 40,3 (7-C), 30,1 (4'-C), 28,9 (8-C), 23,6 (1''-(CH₃)₂), 23,1 (6-CH₃), 21,7 (14-C), 21,3 (8-CH₃), 21,1 (5'-CH₃), 18,0 (12-CH₃), 18,0 (4-CH₃), 14,3 (2-CH₃), 12,8 (10-CH₃), 11,0 (15-CH₃).
Beispiel 15.
3-Decladinosyl-3-O-(4-nitrophenyl)acyl-9-desoxo-9-dihydro-9a-N-(N'-isopropylcarbamoyl)-9a-aza-9a-homoerythromycin A
Zu einer Lösung von 4-Nitrophenylessigsäure (0,85 g) in trockenem CH₂Cl₂ (25 ml) wurde TEA (0,65 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde auf 2-5 °C abgekühlt. Pivaloylchlorid (0,57 ml) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde für 30 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu einem Reaktionsgemisch wurden Pyridin (1,27 ml) und die Lösung von 2'-O-Acetyl-3-decladinosyl-9-desoxo-9-dihydro-9a-N-(N'-isopropylcarbaraoyl)-9a-aza-9a-homoerythromycin A aus Beispiel 11 (1,00 g) in trockenem CH₂Cl₂ (5 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 20 Stunden gerührt Gesättigte, wässrige NaHCO₃-Lösung (30 ml) wurde zugegeben und die Schichten wurden getrennt. Die Wasserschicht wurde zwei weitere Male mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über K₂CO₃ getrocknet und eingeengt, was 1,429 g des öligen Produkts ergab. Das erhaltene Produkt wurde in MeOH (50 ml) gelöst und für 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Das Lösungsmittel wurde abgezogen und das Rohprodukt wurde mit Chromatographie auf einer Kieselgelsäule unter Verwendung des Systems CH₂Cl₂ : MeOH : NH₄OH = 90:3:0,3 gereinigt. Das Vereinigen und Einengen der chromatographisch homogenen Fraktionen ergab das Titelprodukt (0,45 g) mit folgenden physikalisch-chemischen Konstanten:
DC R_f = 0,40 (CH₂Cl₂ : MeOH : NH₄OH = 90:9:0,5).
IR (KBr) [vcm^–1]: 3449, 2975, 2939, 2877, 2791, 1741, 1626, 1604, 1523, 1459, 1382, 1347, 1255, 1167, 1111, 1075, 1051, 1032, 984, 959, 856, 767, 728, 687.
MS m/z: (ES): MH⁺ = 825
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) [δ/ppm]
8,21 (4'''-H, 6'''-H), 7,54 (3'''-H, 7'''-H), 5,43 (3-H), 5,06 (13-H), 4,42 (9a-NCON'H), 4,23 (1'-H), 3,92 (1'''-H), 3,60 (5-H), 3,49 (5'-H), 3,26 (2'-H), 2,68 (2-H), 2,45 (3'-H), 2,29 (3'-N(CH₃)₂), 2,20 (8-H), 1,95 (14-Ha), 1,90 (4-H), 1,66 (4'-Ha), 1,50 (14-Hb), 1,32 (6-CH₃), 1,26 (4'-Hb), 1,29 (10-CH₃), 1,22 (5'-CH₃), 1,17 (12-CH₃), 1,05 (4-CH₃), 0,95 (2-CH₃), 1,15 (1''-(CH₃)₂), 1,08 (8-CH₃), 0,87 (15-CH₃).
¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) [δ/ppm]
174,7 (1-C), 169,9 (1''-CO), 158,7 (9a-NCONH), 147,1 (5'''-C), 141,5 (2'''-C), 130,5 (3'''-C, 7'''-C), 123.6 (2'''-C, 6'''-C), 103.4 (1'-C), 88.3 (5-C), 78.1 (13-C), 74.5 (3-C), 74,2 (6-C), 70,4 (2'-C), 69,8 (5'-C), 65,4 (3'-C), 44,6 (2-C), 41,3 (1'''-C), 38,4 (4-C), 48,7 (1''-C), 41,3 (7-C), 40,2 (3'-N(CH₃)₂), 28,7 (4'-C), 27,8 (8-C), 27,4 (6-CH₃), 23,2 (1''-(CH₃)₂), 21,7 (14-C), 20,7 (8-CH₃), 20,8 (5'-CH₃), 16,9 (12-CH₃), 15,2 (2-CH₃), 12,5 (10-CH₃), 11,0 (15-CH₃), 8,9 (4-CH₃).
Beispiel 16.
2'-O-Acetyl-3-decladinosyl-9-desoxo-9-dihydro-9a-N-[N'-(2,4-dichlorphenyl)carbamoyl]-9a-aza-9a-homoerythromycin A
Zu einer Lösung von 3-Decladinosyl-9-desoxo-9-dihydro-9a-N-[N'-(2,4-dichlorphenyl)carbamoyl]-9a-aza-9a-homoerythromycin A (6,60 g) in CH₂Cl₂ (250 ml) wurden NaHCO₃ (3,25 g) und Essigsäureanhydrid (895μl) zugegeben und es wurde dann für 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde eine gesättigte NaHCO₃-Lösung zugegeben, die Schichten wurden getrennt und die wässrige wurde zwei weitere Male mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter NaHCO₃-Lösung und Wasser gewaschen und eingeengt, was das Titelprodukt (6,30 g) mit folgenden physikalischchemischen Konstanten ergab:
DC R_f = 0,33 (CH₂Cl₂ : MeOH : NH₄OH = 90:9:1,5).
IR (KBr) [vcm^–1]: 3545, 3448, 3393, 2972, 2940, 2882, 2831, 2787, 1727, 1638, 1586, 1522, 1490, 1460, 1382, 1335, 1309, 1298, 1247, 1201, 1166, 1100, 1057, 1036, 1006, 985, 947, 893, 864, 817, 756, 702, 669, 620.
MS m/z: (ES): MH⁺ = 806,16
Beispiel 17.
2'-O-Acetyl-3-O-mesyl-3-decladinosyl-9-desoxo-9-dihydro-9a-N-[N'-(2,4-dichlorphenyl)carbamoyl]-9a-aza-9a-homoerythromycin A
Zu einer Lösung von 2'-O-Acetyl-3-decladinosyl-9-desoxo-9-dihydro-9a-N-[N'-(2,4-dichlorphenyl)carbamoyl]-9a-aza-9a-homoerythromycin A (1,50 g) in Pyridin (60 ml) wurde Methylsulfonylanhydrid (1,16 g) zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgezogen und der Rückstand wurde in CH₂Cl₂ (50 ml) gelöst. Gesättigte, wässrige NaHCO₃-Lösung (50 ml) wurde zugegeben, die Schichten wurden getrennt und die Wasserschicht wurde zwei weitere Male mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit NaHCO₃- und Salzlösung gewaschen, über K₂CO₃ getrocknet und eingeengt, was 1,62 g des Rohprodukts mit folgenden physikalisch-chemischen Konstanten ergab:
DC R_f = 0,69 (Ethylacetat : Hexan : Diethylamin = 10:10:2).
IR (KBr) [vcm^–1]: 3448, 3058, 2935, 1735, 1655, 1637, 1603, 1560, 1528, 1486, 1376, 1332, 1240, 1208, 1193, 1097, 1059, 1001, 916, 822, 785, 773, 753, 681, 609.
MS m/z: (ES): MH⁺ = 884,05
Beispiel 18.
3-Decladinosyl-3,6-hemiketal-9-desoxo-9-dihydro-9a-N-[N'-(2,4-dichlorphenyl)carbamoyl]-9a-aza-9a-homoerythromycin A
Zu einer Lösung von 2'-O-Acetyl-3-decladinosyl-9-desoxo-9-dihydro-9a-N-[N'-(2,4-dichlorphenyl)carbamoyl]-9a-aza-9a-homoerythromycin A (2,00 g) aus Beispiel 16. in CH₂Cl₂ (30 ml) wurden Dimethylsulfoxid (2,66 ml) und N,N-Dimethylaminopropylethylcarbodiimid (2,85 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 15 °C abgekühlt und dann wurde, wobei die Temperatur konstant gehalten wurde, eine Lösung von Pyridiniumtrifluoracetat (2,15 g) in CH₂Cl₂ (10 ml) während 30 Minuten zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde bei 15 °C bis Raumtemperatur für zusätzliche 2 Stunden gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde gesättigte, wässrige NaCl-Lösung (40 ml) zugegeben und der pH-Wert wurde auf pH 9,5 eingestellt. Die Schichten wurden getrennt und die Wasserschicht wurde zwei weitere Male mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung, NaHCO₃-Lösung und Wasser gewaschen, über K₂CO₃ getrocknet und eingeengt, was 1,10 g des Rohprodukts ergab, das in MeOH (50 ml) gelöst und für 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wird. Das Lösungsmittel wurde abgezogen und der Rückstand mit Niederdruckchromatographie auf einer Kieselgelsäule unter Verwendung des Systems CH₂Cl₂ : MeOH : NH₄OH = 90:3:0,3 gereinigt. Das Vereinigen und Einengen der chromatographisch homogenen Fraktionen ergab das Titelprodukt (0,516 g) mit folgenden physikalisch-chemischen Konstanten:
DC R_f = 0,60 (CH₂Cl₂ : MeOH : NH₄OH = 90:9:0,5).
IR (KBr) [vcm^–1]: 3448, 2974, 2938, 2877, 2782, 1720, 1667, 1580, 1512, 1460, 1384, 1324, 1299, 1231, 1195, 1115, 1099, 1072, 1049, 962, 862, 823.
MS m/z: (ES): MH⁺ = 762,12
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) [δ/ppm]
8,14 (6''-H), 7,32 (3''-H), 7,19 (5''-H), 4,91 (13-H), 4,36 (9a-NCON'H), 4,21 (1'-H), 3,80 (5-H), 3,63 (11-H), 3,51 (5'-H), 3,23 (2'-H), 2,59 (10-H), 2,56 (2-H), 2,49 (3'-H), 2,27 (3'-N(CH₃)₂), 2,20 (8-H), 2,09 (4-H), 1,83 (14-Ha), 1,68 (4'-Ha), 1,62 (14-Hb), 1,55 (7-Ha), 1,47 (7-Hb), 1,42 (6-CH₃), 1,30 (2-CH₃), 1,26 (4'-Hb), 1,26 (5'-CH₃), 1,24 (4-CH₃), 1,21 (12-CH₃), 1,19 (10-CH₃), 1,07 (8-CH₃), 0,88 (15-CH₃).
¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) [δ/ppm]
177,4 (1-C), 154,8 (9a-NCONH), 134,8 (1''-C), 128,3 (3''-C), 127,3 (5''-C), 127,1 (2''-C), 122,7 (4''-C), 121,9 (6''-C), 106,2 (1'-C), 103,3 (3-C), 94,2 (5-C), 83,6 (6-C), 83,3 (11-C), 79,0 (13-C), 75,6 (12-C), 69,7 (2'-C), 69,6 (5'-C), 65,5 (3'-C), 49,2 (2-C), 48,4 (4-C), 46,3 (10-C), 41,4 (7-C), 40,3 (3'N-(CH₃)₂), 28,6 (4'-C), 28,4 (8-C), 21,6 (14-C), 23,3 (5'-CH₃), 26,4 (6-CH₃), 21,5 (8-CH₃), 17,7 (12-CH₃), 16,8 (12-CH₃), 14,2 (10-CH₃), 13,8 (2-CH₃), 12,9 (4-CH₃), 10,9 (15-CH₃).
Beispiel 19.
3-Decladinosyl-3,6-cyclischer-Ether-9-desoxo-9-dihydro-9a-N-[N'-(2,4-dichlorphenyl)carbamoyl]-9a-aza-9a-homoerythromycin A
Zu einer Lösung von 2'-O-Acetyl-3-O-mesyl-3-decladinosyl-9-desoxo-9-dihydro-9a-N-[N'-(2,4-dichlorphenyl)carbamoyl]-9a-aza-9a-homoerythromycin A aus Beispiel 12. (1,50 g) in DMF/THF (57 mL/19 ml) wurde eine Suspension (60%) von NaH in Mineralöl (270 mg) zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei 0 °C für 5 Stunden gerührt und zusätzliche 20h bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wurde in gesättigte, wässrige NaHCO₃-Lösung (30ml) gegossen, EtOAc (30 ml) wurde zugegeben und die Schichten wurden getrennt. Die Wasserschicht wurde zwei weitere Male mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit NaHCO₃- und Salzlösung gewaschen, über K₂CO₃ getrocknet und eingeengt, was 1,25 g des Produkts ergab. Das erhaltene Produkt wurde in MeOH (20 ml) gelöst und für 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgezogen und das Rohprodukt wurde mit Chromatographie auf einer Kieselgelsäule unter Verwendung des Systems CH₂Cl₂ : MeOH : NH₄OH = 90:3:0,3 gereinigt. Das Vereinigen und Einengen der chromatographisch homogenen Fraktionen ergab das Titelprodukt (0,27 g) mit folgenden physikalisch-chemischen Konstanten:
DC R_f = 0,42 (CH₂Cl₂ : MeOH : NH₄OH = 90:9:0,5).
IR (KBr) [vcm^–1]: 3448, 2971, 2936, 2875, 2782, 1736, 1670, 1579, 1510, 1460, 1383, 1327, 1299, 1260, 1177, 1142, 1115, 1099, 1072, 1047, 961, 890, 861, 829, 763, 670, 630.
MS m/z: (ES): MH⁺ = 746,02
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) [δ/ppm]
8,17 (6''-H), 7,32 (3''-H), 7,18 (5''-H), 4,91 (13-H), 4,23 (9a-NCON'H), 4,20 (1'-H), 3,88 (11-H), 3,56 (5-H), 3,51 (5'-H), 3,18 (2'-H), 2,59 (2-H), 2,52 (3'-H), 2,29 (3'-N(CH₃)₂), 2,18 (8-H), 2,06 (4-H), 1,84 (14-Ha), 1,71 (14-Hb), 1,69 (4'-Ha), 1,63 (7-Ha), 1,44 (4'-Hb), 1,28 (10-CH₃), 1,27 (7-Hb), 1,25 (6-CH₃), 1,23 (4-CH₃), 1,21 (5'-CH₃), 1,20 (2-CH₃), 1,13 (12-CH₃), 1,06 (8-CH₃), 0,89 (15-CH₃).
¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) [δ/ppm]
176,1 (1-C), 154,2 (9a-NCONH), 134,4 (1''-C), 127,6 (3''-C), 127,1 (5''-C), 126,4 (2''-C), 122,1 (4''-C), 121,2 (6''-C), 104,3 (1'-C), 93,4 (5-C), 83,3 (11-C), 83,2 (6-C), 82,8 (3-C), 79,1 (13-C), 74,9 (12-C), 69,1 (5'-C), 69,0 (2'-C), 64,9 (3'-C), 45,7 (2-C), 45,2 (4-C), 40,1 (7-C), 39,7 (3'N-(CH₃)₂), 30,0 (4'-C), 29,2 (8-C), 21,2 (14-C), 21,0 (5'-CH₃), 22,7 (6-CH₃), 20,9 (8-CH₃), 12,6 (4-CH₃), 17,0 (12-CH₃), 12,8 (10-CH₃), 13,7 (2-CH₃), 10,4 (15-CH₃).
Beispiel 20.
3-Decladinosyl-3-O-(4-nitrophenyl)acyl-9-desoxo-9-dihydro-9a-N-[N'-(2,4-dichlorphenyl)carbamoyl]-9a-aza-9a-homoerythromycin A
Zu einer Lösung von 4-Nitrophenylessigsäure (0,74 g) in trockenem CH₂Cl₂ (25 ml) wurde TEA (0,57 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde auf 2-5 °C abgekühlt. Pivaloylchlorid (0,50 ml) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde für 30 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu einem Reaktionsgemisch wurden Pyridin (1,1 ml) und die Lösung von 2'-O-Acetyl-3-decladinosyl-9-desoxo-9-dihydro-9a-N-[N'-(2,4-dichlorphenyl)carbamoyl]-9a-aza-9a-homoerythromycin A aus Beispiel 16 (1,00 g) in trockenem CH₂Cl₂ (5 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 20 Stunden gerührt. Gesättigte, wässrige NaHCO₃-Lösung (30 ml) wurde zugegeben und die Schichten wurden getrennt. Die Wasserschicht wurde zwei weitere Male mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über K₂CO₃ getrocknet und eingeengt, was 1,14 g des öligen Produkts ergab. Das erhaltene Produkt wurde in MeOH (50 ml) gelöst und für 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgezogen und das Rohprodukt wurde mit Chromatographie auf einer Kieselgelsäule unter Verwendung des Systems CH₂Cl₂ MeOH : NH₄OH = 90:3:0,3 gereinigt. Das Vereinigen und Einengen der chromatographisch homogenen Fraktionen ergab das Titelprodukt (0,52 g) mit folgenden physikalisch-chemischen Konstanten:
DC R_f = 0,55 (CH₂Cl₂ : MeOH : NH₄OH = 90:9:0,5).
IR (KBr) [vcm^–1]: 3448, 2975, 2938, 2879, 2789, 1741, 1665, 1607, 1578, 1522, 1459, 1382, 1347, 1298, 1256, 1229, 1165, 1110, 1074, 1050, 983, 958, 857, 821, 731, 685, 669.
MS m/z: (ES): MH⁺ = 927,2
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) [δ/ppm]
8,18 (4'''-H, 6'''-H), 8,13 (6''-H), 7,51 (3'''-H, 7'''-H), 7,32 (3''-H), 7,18 (5''-H), 5,36 (3-H), 5,03 (13-H), 4,42 (9a-NCON'H), 4,23 (1'-H), 3,80 (1'''-H), 3,69 (5-H), 3,49 (5'-H), 3,25 (2'-H), 2,68 (2-H), 2,45 (3'-H), 2,32 (3'-N(CH₃)₂), 2,29 (8-H), 1,92 (14-Ha), 1,92 (4-H), 1,66 (4'-Ha), 1,58 (7-Ha), 1,51 (14-Hb), 1,38 (10-CH₃), 1,32 (6-CH₃), 1,26 (7-Hb), 1.18 (4'-Hb), 1.24 (12-CH₃), 1.16 (5'-CH₃), 1.07 (8-CH₃), 0.95 (2-CH₃), 0.94 (4-CH₃), 0.85 (15-CH₃).
¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) [δ/ppm]
174.9 (1-C), 169.9 (1''-CO), 154.9 (9a-NCONH), 147.2 (5'''-C), 141,3 (2'''-C), 134.8 (1''-C), 130.6 (3'''-C, 7'''-C), 128.5 (3''-C), 127.4 (2''-C, 5''-C), 123.7 (2'''-C, 6'''-C), 122.6 (4''-C), 122.2 (6''-C), 103.9 (1'-C), 88.3 (5-C), 77.6 (13-C), 74.3 (3-C), 74.2 (6-C), 70.5 (2'-C), 69.8 (5'-C), 65.5 (3'-C), 47.3 (4-C), 44.6 (2-C), 41.2 (1'''-C), 41.2 (7-C), 40.5 (3'-N(CH₃)₂), 29.1 (4'-C), 27.5 (8-C), 27.4 (6-CH₃), 22.0 (14-C), 21.1 (5'-CH₃), 21.0 (8-CH₃), 12.3 (12-CH₃), 13.1 (10-CH₃), 11.2 (15-CH₃), 3.2 (4-CH₃).
Beispiel 21.
3-Decladinosyl-6-O-methyl-9-desoxo-9-dihydro-9a-N-(N'-isopropylcarbamoyl)-9a-aza-9a-homoerythromycin A
Zu einer Lösung von 3-Decladinosyl-6-O-methyl-9-desoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythromycin A (0,20 g) in Acetonitril (20 ml) wurde Isopropylisocyanat (0,07 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgezogen und 0,25 g des Rohprodukts werden erhalten. Das Rohprodukt wurde mit Chromatographie auf einer Kieselgelsäule unter Verwendung des Systems (CH₂Cl₂ MeOH : NH₄OH = 90:5:0,5) gereinigt. Das Vereinigen und Einengen der chromatographisch homogenen Fraktionen ergab das Titelprodukt (0,128 g) mit folgenden physikalisch-chemischen Konstanten:
DC R_f = 0,54 (CHCl₃ : MeOH : NH₄OH = 6:1:0,1).
IR (KBr) [vcm^–1]: 3424, 2975, 2937, 2877, 1732, 1687, 1627, 1562, 1525, 1460, 1379, 1270, 1166, 1112, 1080, 1053, 984, 958, 938, 896, 828, 766.
MS m/z: (ES): MH⁺ = 676,8
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) [δ/ppm]
5.16 (13-H), 4.44 (1'-H), 3.91 (1''-H), 3.65 (3-H), 3.73 (5-H), 3.53 (5'-H), 3.23 (2'-H), 3.14 (6-OCH₃), 2.61 (2-H), 2.48 (3'-H), 2.25 (3'-N(CH₃)_2,), 1.82 (4-H), 1.91 (14a-H), 2.03 (8-H), 1.66 (4'a-H), 1.49 (14b-H), 1.35 (18-CH₃), 1.28 (16-CH₃), 1.25 (20-CH₃), 1.25 (5'-CH₃), 1.25 (4b-H), 1.15 (1''-(CH₃)₂), 1.14 (21-CH₃), 1.05 (17-CH₃), 0.96 (19-CH₃), 0.88 (15-CH₃).
¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) [δ/ppm]
175,8 (1-C), 155,1 (9a-NCONH), 106,6 (1'-C), 90,2 (5-C), 79,5 (6-C), 78,9 (3-C), 74,2 (11-C), 74,7 (12-C), 70,5 (2'-C), 70,0 (5'-C), 65,7 (3'-C), 49,8 (6-OCH₃), 44,8 (2-C), 42,7 (1''-C), 40,3 (3'N-(CH₃)₂), 36,4 (4-C), 28,1 (4'-C), 27,5 (8-C), 23,6 (18-CH₃), 23,3 (1''-(CH₃)₂), 22,3 (14-C), 21,3 (5'-CH₃), 20,6 (19-CH₃), 16,9 (21-CH₃), 15,5 (16-CH₃), 12,6 (20-CH₃), 11,2 (15-CH₃), 7,7 (17-CH₃).
Beispiel 22.
2'-O-Acetyl-3-decladinosyl-6-O-methyl-9-desoxo-9-dihydro-9a-N-(N'-isopropylcarbamoyl)-9a-aza-9a-homoerythromycin A
Zu einer Lösung von 3-Decladinosyl-6-O-methyl-9-desoxo-9-dihydro-9a-N-(N'-isopropylcarbamoyl)-9a-aza-9a-homoerythromycin A (1,08 g) in CH₂Cl₂ (20 ml) wurden NaHCO₃ (0,54 g) und Essigsäureanhydrid (166μl) zugegeben und es wurde dann für 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Auf das Reaktionsgemisch wurde eine gesättigte NaHCO₃-Lösung zugegeben, die Schichten wurden getrennt und die wässrige wurde zwei weitere Male mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter NaHCO₃-Lösung und Wasser gewaschen und eingeengt, was das Titelprodukt (0,68 g) mit folgenden physikalischchemischen Konstanten ergab:
DC R_f = 0,57 (CHCl₃ : MeOH : NH₄OH = 6:1:0,1).
IR (KBr) [vcm^–1]: 3431, 2974, 2937, 2876, 1734, 1629, 1524, 1459, 1376, 1243, 1167, 1083, 1058, 985, 957, 938, 904, 806, 671.
MS m/z: (ES): MH⁺ = 718,22
Beispiel 23.
2'-O-Acetyl-3-O-mesyl-6-O-methyl-3-decladinosyl-9-desoxo-9-dihydro-9a-N-(N'-isopropylcarbamoyl)-9a-aza-9a-homoerythromycin A
Zu einer Lösung von 2'-O-Acetyl-3-decladinosyl-6-O-methyl-9-desoxo-9-dihydro-9a-N-(N'-isopropylcarbamoyl)-9a-aza-9a-homoerythromycin A (0,35 g) in Pyridin (15 ml) wurde Methylsulfonylanhydrid (0,30 g) zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgezogen und der Rückstand wurde in CH₂Cl₂ (20 ml) gelöst. Gesättigte, wässrige NaHCO₃-Lösung (20 ml) wurde zugegeben, die Schichten wurden getrennt und die Wasserschicht wurde zwei weitere Male mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit NaHCO₃- und Salzlösung gewaschen, über K₂CO₃ getrocknet und eingeengt, was 0,36 g des Rohprodukts mit folgenden physikalisch-chemischen Konstanten ergab:
DC R_f = 0,76 (CHCl₃ : MeOH : NH₄OH = 6:1:0,1).
IR (KBr) [vcm^–1]: 3427, 2975, 2932, 2877, 2854, 1739, 1628, 1524, 1462, 1375, 1342, 1243, 1175, 1112, 1060, 958, 917, 830, 768, 707, 669.
MS m/z: (ES): MH⁺ = 796,28
Beispiel 24.
3-Keto-3-decladinosyl-6-O-methyl-9-desoxo-9-dihydro-9a-N-(N'-isopropylcarbamoyl)-9a-aza-9a-homoerythromycin A
Zu einer Lösung von 2'-O-Acetyl-3-decladinosyl-6-O-methyl-9-desoxo-9-dihydro-9a-N-(N'-isopropylcarbamoyl)-9a-aza-9a-homoerythromycin A (0,18 g) in CH₂Cl₂ (10 ml) wurden Dimethylsulfoxid (0,21 ml) und N,N-Dimethylaminopropylethylcarbodiimid (0,28 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 15 °C abgekühlt und dann wurde, wobei die Temperatur konstant gehalten wurde, eine Lösung von Pyridiniumtrifluoracetat (0,22 g) in CH₂Cl₂ (5ml) während 30 Minuten zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde bei 15 °C bis Raumtemperatur für zusätzliche 2 Stunden gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde eine gesättigte, wässrige NaCl-Lösung (20 ml) zugegeben und der pH-Wert wurde auf pH 9,5 eingestellt. Die Schichten wurden getrennt und die Wasserschicht wurde zwei weitere Male mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung, NaHCO₃-Lösung und Wasser gewaschen, über K₂CO₃ getrocknet und eingeengt, was 0,15 g des Rohprodukts ergab, das in MeOH (20 ml) gelöst und für 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wird. Das Lösungsmittel wurde abgezogen und der Rückstand mit Niederdruckchromatographie auf einer Kieselgelsäule unter Verwendung des Systems CH₂Cl₂ : MeOH : NH₄OH = 90:3:0,3 gereinigt. Das Vereinigen und Einengen der chromatographisch homogenen Fraktionen ergab das Titelprodukt (0,074 g) mit folgenden physikalisch-chemischen Konstanten:
DC R_f = 0,32 (CH₂Cl₂ : MeOH : NH₄OH = 90:9:0,5).
IR (KBr) [vcm^–1]: 3428, 2936, 1741, 1629, 1520, 1458, 1378, 1260, 1172, 1111, 1077, 1050, 985, 810.
MS m/z: (ES): MH⁺ = 674,27
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) [δ/ppm]
5,11 (13-H), 4,42 (1'-H), 434 (5-H), 3,91 (1''-H), 3,82 (2-H), 3,63 (5'-H), 3,21 (2'-H), 3,12 (4-H), 2,99 (6-OCH₃), 2,57 (3'-H), 2,33 (3''-N(CH₃)_2,), 2,04 (8-H), 1,94 (14a-H), 1,75 (4'a-H), 1,54 (14b-H), 1,38 (18-CH₃), 1,33 (16-CH₃), 1,26 (20-CH₃), 1,27 (5'-CH₃), 1,27 (4b-H), 1,16 (1''-(CH₃)₂), 1,14 (21-CH₃), 1,27 (17-CH₃), 0,98 (19-CH₃), 0,90 (15-CH₃).
¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) [δ/ppm]
207,0 (3-C), 170,6 (1-C), 158,0 (9a-NCONH), 102,8 (1'-C), 75,8 (5-C), 79,4 (6-C), 74,4 (12-C), 74,2 (11-C), 70,3 (2'-C), 69,2 (5'-C), 65,8 (3'-C), 50,7 (2-C), 50,1 (6-OCH₃), 45,7 (4-C), 42,8 (1''-C), 40,4 (3'N-(CH₃)₂), 29,1 (4'-C), 27,4 (8-C), 23,8 (18-CH₃), 23,2 (1''-(CH₃)₂), 22,4 (14-C), 21,2 (5'-CH₃), 20,8 (19-CH₃), 16,8 (21-CH₃), 14,0 (16-CH₃), 13,2 (20-CH₃), 12,5 (17-CH₃), 11,3 (15-CH₃).
Beispiel 25.
2,3-Anhydro-3-decladinosyl-6-O-methyl-9-desoxo-9-dihydro-9a-N-(N'-isopropylcarbamoyl)-9a-aza-9a-homoerythromycin A
Zu einer Lösung von 2'-O-Acetyl-3-O-mesyl-3-decladinosyl-6-O-methyl-9-desoxo-9-dihydro-9a-N-(N'-isopropylcarbamoyl)-9a-aza-9a-homoerythromycin A (0,35 g) in DMF/THF (17 ml/5 ml) wurde eine Suspension (60%) von NaH in Mineralöl (90 mg) zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei 0 °C für 5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in gesättigte, wässrige NaHCO₃-Lösung (20 ml) gegossen, EtOAc (20 ml) wurde zugegeben und die Schichten wurden getrennt. Die Wasserschicht wurde zwei weitere Male mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit NaHCO₃- und Salzlösung gewaschen, über K₂CO₃ getrocknet und eingeengt, was 0,53 g des Produkts ergab. Das erhaltene Produkt wurde in MeOH (20 ml) gelöst und für 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgezogen und das Rohprodukt wurde mit Chromatographie auf einer Kieselgelsäule unter Verwendung des Systems (CH₂Cl₂ : MeOH : NH₄OH = 90:3:0,3) gereinigt. Das Vereinigen und Einengen der chromatographisch homogenen Fraktionen ergab das Titelprodukt (0,031 g) mit folgenden physikalisch-chemischen Konstanten:
DC R_f = 0,50 (CHCl₃ : MeOH : NH₄OH = 6:1:0,1).
IR (KBr) [vcm^–1]: 3439, 2974, 2937, 1735, 1628, 1520, 1459, 1381, 1336, 1270, 1175, 1111, 1075, 1051, 958, 919, 832, 766, 535.
MS m/z: (ES): MH⁺ = 658,22
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) [δ/ppm]
5,16 (13-H), 4,93 (3-H), 4,56 (1'-H), 3,90 (1''-H), 3,23 (5-H), 3,53 (5'-H), 3,27 (2'-H), 3,12 (6-OCH₃), 2,70 (3'-H), 2,36 (3'-N(CH₃)_2,), 1,52 (4-H), 1,91 (14a-H), 2,05 (8-H), 1,70 (4'a-H), 1,49 (14b-H), 1,36 (18-CH₃), 1,30 (16-CH₃), 1,25 (20-CH₃), 1,25 (5'-CH₃), 1,25 (4b-H), 1,15 (1''-(CH₃)₂), 1,12 (21-CH₃), 1,06 (17-CH₃), 0,96 (19-CH₃), 0,88 (15-CH₃).
¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) [δ/ppm]
173,2 (1-C), 158,1 (9a-NCONH), 146,4 (2-C), 127,4 (3-C), 106,7 (1'-C), 86,1 (5-C), 79,5 (6-C), 74,2 (11-C), 75,0 (12-C), 70,7 (2'-C), 68,3 (5'-C), 65,9 (3'-C), 50,7 (6-OCH₃), 42,8 (1''-C), 39,0 (3'N-(CH₃)₂), 40,4 (4-C), 29,1 (4'-C), 28,4 (8-C), 23,4 (18-CH₃), 22,3 (14-C), 22,1 (1''-(CH₃)₂), 20,9 (5'-CH₃), 20,5 (19-CH₃), 16,8 (21-CH₃), 14,2 (16-CH₃), 12,5 (20-CH₃), 11,4 (15-CH₃), 8,8 (17-CH₃).
Beispiel 26.
3-Decladinosyl-6-O-methyl-9-desoxo-9-dihydro-9a-N-[N'-(2,4-dichlorphenyl)carbamoyl]-9a-aza-9a-homoerythromycin A
Zu einer Lösung von 3-Decladinosyl-6-O-methyl-9-desoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythromycin A (0,20 g) in Acetonitril (20 ml) wurde 2,4-Dichlorphenylisocyanat (0,064 6) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgezogen und 0,254 g des Rohprodukts werden erhalten. Das Rohprodukt wurde mit Chromatographie auf einer Kieselgelsäule unter Verwendung des Systems (CH₂Cl₂ MeOH : NH₄OH = 90:5:0,5) gereinigt. Das Vereinigen und Einengen der chromatographisch homogenen Fraktionen ergab das Titelprodukt (0,169 g) mit folgenden physikalisch-chemischen Konstanten:
DC R_f = 0,61 (CHCl₃ : MeOH : NH₄OH = 6:1:0,1).
IR (KBr) [vcm^–1]: 3448, 2975, 2939, 2879, 2787, 1729, 1707, 1670, 1582, 1517, 1459, 1382, 1328, 1298, 1274, 1165, 1112, 1076, 1051, 983, 956, 937, 897, 861, 822, 750, 699.
MS m/z: (ES): MH⁺ = 778,6
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) [δ/ppm]
8,13 (6''-H), 7,34 (3''-H), 7,18 (5''-H), 5,11 (13-H), 4,39 (1'-H), 3,81 (5-H), 3,72 (3-H), 3,52 (5'-H), 3,35 (6-OCH₃), 3,18 (2'-H), 2,61 (2-H), 2,61 (10-H), 2,50 (3'-H), 2,27 (3'-N(CH₃)₂), 2,04 (8-H), 1,93 (14a-H), 1,89 (4-H), 1,68 (4'a-H), 1,52 (14b-H), 1,35 (6-CH₃), 1,33 (4'b-H), 1,28 (2-CH₃), 1,25 (10-CH₃), 1,23 (5'-CH₃), 1,18 (12-CH₃), 1,04 (4-CH₃), 1,02 (8-CH₃), 0,89 (15-CH₃).
¹³C NMR(75 MHz, CDCl₃) [δ/ppm]
176,3 (1-C), 155,0 (9a-NCONH), 134,9 (1''-C), 128,4 (3''-C), 127,7 (5''-C), 127,1 (2''-C), 122,7 (4''-C), 122,1 (6''-C), 106,9 (1'-C), 90,3 (5-C), 79,7 (3-C), 79,1 (6-C), 76,1 (13-C), 73,6 (11-C), 73,6 (12-C), 70,5 (2'-C), 69,9 (5'-C), 65,7 (3'-C), 49,9 (6-O-CH₃), 44,7 (2-C), 40,3 (3'N-(CH₃)₂), 36,7 (4-C), 35,5 (7-C), 28,3 (4'-H), 28,2 (8-C), 22,4 (14-C), 21,3 (5'-CH₃), 20,6 (18-CH₃), 16,9 (21-CH₃), 15,4 (16-CH3), 20,5 (20-CH₃), 11,4 (15-CH₃), 7,6 (17-CH₃).
Beispiel 27.
2'-O-Acetyl-3-decladinosyl-6-O-methyl-9-desoxo-9-dihydro-9a-N-[N'-(2,4-dichlorphenyl)carbamoyl]-9a-aza-9a-homoerythromycin A
Zu einer Lösung von 3-Decladinosyl-6-O-methyl-9-desoxo-9-dihydro-9a-N-[N'-(2,4-dichlorphenyl)carbamoyl]-9a-aza-9a-homoerythromycin A (0,12 g) in CH₂Cl₂ (10 ml) wurden NaHCO₃ (0,058 g) und Essigsäureanhydrid (15μl) zugegeben und es wurde dann für 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Auf das Reaktionsgemisch wurde eine gesättigte NaHCO₃-Lösung zugegeben, die Schichten wurden getrennt und die wässrige wurde zwei weitere Male mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter NaHCO₃-Lösung und Wasser gewaschen und eingeengt, was das Titelprodukt (0,115 g) mit folgenden physikalisch-chemischen Konstanten ergab:
DC R_f = 0,29 (CHCl₃ : MeOH : NH₄OH = 90:9:0,5).
IR (KBr) [vcm^–1]: 3449, 2973, 2939, 1748, 1730, 1668, 1582, 1517, 1459, 1377, 1298, 1261, 1239, 1165, 1098, 1050, 985, 906, 866, 809, 764, 664, 622, 584, 544, 505, 483, 463, 444, 386.
MS m/z: (ES): MH⁺ = 820,19
Beispiel 28.
2'-O-Acetyl-3-O-mesyl-6-O-methyl-3-decladinosyl-9-desoxo-9-dihydro-9a-N-[N'-(2,4-dichlorphenyl)carbamoyl]-9a-aza-9a-homoerythromycin A
Zu einer Lösung von 2'-O-Acetyl-3-decladinosyl-6-O-methyl-9-desoxo-9-dihydro-9a-N-[N'-(2,4-dichlorphenyl)carbamoyl]-9a-aza-9a-homoerythromycin A (1,50 g) in Pyridin (60 ml) wurde Methylsulfonylanhydrid (1,16 g) zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgezogen und der Rückstand wurde in CH₂Cl₂ (50 ml) gelöst. Gesättigte, wässrige NaHCO₃-Lösung (50 ml) wurde zugegeben, die Schichten wurden getrennt und die Wasserschicht wurde zwei weitere Male mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit NaHCO₃- und Salzlösung gewaschen, über K₂CO₃ getrocknet und eingeengt, was 1,57 g des Rohprodukts mit folgenden physikalisch-chemischen Konstanten ergab:
DC R_f = 0,68 (Ethylacetat : Hexan : Diethylamin = 10:10:2).
IR (KBr) [vcm^–1]: 3434, 3060, 2974, 2935, 1736, 1701, 1686, 1655, 1637, 1560, 1528, 1509, 1486, 1376, 1330, 1240, 1208, 1193, 1059, 785, 773, 753, 681, 609.
MS m/z: (ES): MH⁺ = 898,09
Beispiel 29.
3-Keto-3-decladinosyl-6-O-methyl-9-desoxo-9-dihydro-9a-N-[N'-(2,4-dichlorphenyl)carbamoyl]-9a-aza-9a-homoerythromycin A
Zu einer Lösung von 2'-O-Acetyl-3-decladinosyl-6-O-methyl-9-desoxo-9-dihydro-9a-N-[N'-(2,4-dichlorphenyl)carbamoyl]-9a-aza-9a-homoerythromycin A (0,73 g) in CH₂Cl₂ (20 ml) wurden Dimethylsulfoxid (1,00 ml) und N,N-Dimethylaminopropylethylcarbodiimid (1,02 6) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 15 °C abgekühlt und dann wurde, wobei die Temperatur konstant gehalten wurde, eine Lösung von Pyridiniumtrifluoracetat (1,03 g) in CH₂Cl₂ (20 ml) während 30 Minuten zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde bei 15 °C bis Raumtemperatur für zusätzliche 10 Stunden gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde gesättigte, wässrige NaCl-Lösung (20ml) zugegeben und der pH-Wert wurde auf pH 9,5 eingestellt. Die Schichten wurden getrennt und die Wasserschicht wurde zwei weitere Male mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung, NaHCO₃-Lösung und Wasser gewaschen, über K₂CO₃ getrocknet und eingeengt, was 0,63 g des Rohprodukts ergab, das in MeOH (20 ml) gelöst und für 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wird. Das Lösungsmittel wurde abgezogen und der Rückstand mit Niederdruckchromatographie auf einer Kieselgelsäule unter Verwendung des Systems (CH₂Cl₂ : MeOH : NH₄OH = 90:5:0,5) gereinigt. Das Vereinigen und Einengen der chromatographisch homogenen Fraktionen ergab das Titelprodukt (0,253 g) mit folgenden physikalisch-chemischen Konstanten:
DC R_f = 0,61 (CHCl₃ : MeOH : NH₄OH = 6:1:0,1).
IR (KBr) [vcm^–1]: 3448, 2976, 2938, 2877, 2786, 1741, 1719, 1665, 1580, 1515, 1459, 1381, 1298, 1230, 1197, 1167, 1147, 1110, 1076, 1051, 986, 957, 937, 895, 859, 821, 761, 753, 622.
MS m/z: (ES): MH⁺ = 776,6
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) [δ/ppm]
8,10 (6''-H), 7,34 (3''-H), 7,18 (5''-H), 5,08 (13-H), 4,40 (1'-H), 4,31 (5-H), 3,81 (2-H), 3,62 (5'-H), 3,44 (6-OCH₃), 3,17 (4-H), 3,16 (2'-H), 2,75 (10-H), 2,49 (3'-H), 2,28 (3'-N(CH₃)₂), 2,19 (8-H), 1,94 (14a-H), 1,68 (4'a-H), 1,56 (14b-H), 1,32 (6-CH₃), 1,30 (2-CH₃), 1,27 (7a-H), 1,24 (10-CH₃), 1,23 (4b-H), 1,23 (5'-CH₃), 1,19 (12-CH₃), 1,06 (4-CH₃), 1,03 (7b-H), 1,02 (8-CH₃), 0,91 (15-CH₃).
¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) [δ/ppm]
207,1 (3-C), 171,1 (1-C), 155,6 (9a-NCONH), 135,1 (1''-C), 128,8 (3''-C), 128,2 (5''-C), 127,8 (2''-C), 123,1 (4''-C), 122,5 (6''-C), 103,1 (1'-C), 79,9 (6-C), 79,5 (13-C), 76,2 (5-C), 73,9 (12-C), 73,4 (11-C), 70,8 (2'-C), 69,7 (5'-C), 65,9 (3'-C), 51,1 (2-C), 50,9 (4-C), 50,6 (6-O-CH₃), 40,8 (3'N-(CH₃)₂), 39,0 (7-C), 29,3 (4'-H), 28,6 (8-C), 22,7 (14-C), 21,6 (5'-CH₃), 21,3 (19-CH₃), 17,2 (21-CH₃), 13,6 (16-CH₃), 12,8 (20-CH₃), 11,6 (15-CH₃), 7,6 (17-CH₃).
Beispiel 30.
2,3-Anhydro-3-decladinosyl-6-O-methyl-9-desoxo-9-dihydro-9a-N-[N'-(2,4-dichlorphenyl)carbamoyl]-9a-aza-9a-homoerythromycin A
Zu einer Lösung von 2'-O-Acetyl-3-O-mesyl-3-decladinosyl-6-O-methyl-9-desoxo-9-dihydro-9a-N-[N'-(2,4-dichlorphenyl)carbamoyl]-9a-aza-9a-homoerythromycin A (1,00 g) in DMF/THF (45 ml/13 ml) wurde eine Suspension (60%) von NaH in Mineralöl (400 mg) zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei 0 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in gesättigte, wässrige NaHCO₃-Lösung (50 ml) gegossen, EtOAc (50 ml) wurde zugegeben und die Schichten wurden getrennt. Die Wasserschicht wurde zwei weitere Male mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit NaHCO₃- und Salzlösung gewaschen, über K₂CO₃ getrocknet und eingeengt, was 0,32 g des Produkts ergab. Das erhaltene Produkt wurde in MeOH (20 ml) gelöst und für 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgezogen und das Rohprodukt wurde mit Chromatographie auf einer Kieselgelsäule unter Verwendung des Systems (CH₂Cl₂ : MeOH : NH₄OH = 90:3:0,3) gereinigt. Das Vereinigen und Einengen der chromatographisch homogenen Fraktionen ergab das Titelprodukt (0,024 g) mit folgenden physikalisch-chemischen Konstanten:
DC R_f = 0,43 (Ethylacetat : Hexan : Diethylamin = 10:10:2).
IR (KBr) [vcm^–1]: 3452, 2981, 2941, 1748, 1731, 1662, 1582, 1516, 1459, 137, 1298, 1261, 1243, 1165, 1098, 1052, 985, 906, 867, 810, 764, 666, 625, 587.
MS m/z: (ES): MH⁺ = 760,70
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) [δ/ppm]
8,12 (6''-H), 7,34 (3''-H), 7,18 (5''-H), 5,16 (13-H), 4,92 (3-H), 4,39 (1'-H), 3,20 (5-H), 3,52 (5'-H), 3,30 (6-OCH₃), 3,18 (2'-H), 2,61 (10-H), 2,50 (3'-H), 2,27 (3'-N(CH₃)₂), 2,04 (8-H), 1,93 (14a-H), 1,68 (4'a-H), 1,55 (4-H), 1,52 (14b-H), 1,35 (6-CH₃), 1,29 (2-CH₃), 1,26 (4'b-H), 1,25 (10-CH₃), 1,25 (5'-CH₃), 1,13 (12-CH₃), 1,04 (4-CH₃), 0,97 (8-CH₃), 0,89 (15-CH₃).
¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) [δ/ppm]
176,3 (1-C), 156,0 (9a-NCONH), 146,8 (2-C), 127,7 (3-C), 134,8 (1''-C), 128,3 (3''-C), 127,5 (5''-C), 127,0 (2''-C), 122,8 (4''-C), 122,1 (6''-C), 106,9 (1'-C), 86,3 (5-C), 79,1 (6-C), 76,1 (13-C), 73.4 (11-C), 73.5 (12-C), 70.7 (2'-C), 69.9 (5'-C), 65.7 (3'-C), 50.0 (6-O-CH₃), 40,3 (3'N-(CH₃)₂), 40,7 (4-C), 35,4 (7-C), 28,3 (4'-H), 28,2 (8-C), 22,4 (14-C), 21,3 (5'-CH₃), 20,6 (8-CH₃), 16,9 (21-CH₃), 14,2 (2-CH₃), 12,8 (20-CH₃), 11v4 (15-CH₃), 7,6 (4-CH₃).

Claims

Neue 3-Decladinosylderivate des 9a-N-Carbamoyl- und 9a-N-Thiocarbamoyl-9-desoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythromyxcins A der allgemeinen Formel (I),
ihre pharmazeutisch verträglichen Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren und ihre Hydrate, wobei R₁ einzeln für Wasserstoff oder zusammen mit R₂ für eine Doppelbindung steht, R₂ einzeln für Wasserstoff, Hydroxyl oder eine Gruppe der Formel (II) steht,
wobei Y einzeln für einen monocyclischen aromatischen Ring steht, der unsubstituiert oder mit Gruppen, die unabhängig aus Halogen, OH, OCH₃, NO₂, NH₂ ausgewählt sind, substituiert ist, oder R₂ zusammen mit R₃ für Keton oder zusammen mit R₁ für eine Doppelbindung steht, R₃ einzeln für Wasserstoff oder zusammen mit R₂ für Keton oder zusammen mit R₄ für Ether steht, R₄ einzeln für Hydroxyl, eine OCH₃-Gruppe oder zusammen mit R₃ für Ether steht, R₅ einzeln für eine C₁-C₄-Alkylgruppe, C₂-C₄-Alkenylgruppe, -(CH₂)_m-Ar steht, wobei Ar einzeln für Phenyl oder Phenyl substituiert mit einer oder zwei Gruppen steht, die unabhängig aus Halogen oder Halogenalkyl ausgewählt sind, und m 0 bis 3 ist, R₆ einzeln für Wasserstoff oder eine hydroxylschützende Gruppe steht, X für Sauerstoff oder Schwefel steht.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R₁ und R₃ für Wasserstoff stehen, R₂ für Hydroxyl steht, R₄ einzeln für Hydroxyl oder eine OCH₃-Gruppe steht, R₅ einzeln für eine C₁-C₄-Alkylgruppe, C₂-C₄-Alkenylgruppe, -(CH₂)_m-Ar steht, wobei Ar einzeln für Phenyl oder Phenyl substituiert mit einer oder zwei Gruppen steht, die unabhängig aus Halogen oder Halogenalkyl ausgewählt sind, m 0 bis 3 ist, X für Sauerstoff oder Schwefel steht und R₆ für Wasserstoff steht.
Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R₄ für Hydroxyl steht, R₅ für eine Ethylgruppe steht und X für Sauerstoff steht.
Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R₄ für Hydroxyl steht, R₅ für eine t-Butylgruppe steht und X für Sauerstoff steht.
Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R₄ für Hydroxyl steht, R₅ für eine Isopropylgruppe steht und X für Sauerstoff steht.
Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R₄ für eine OCH₃-Gruppe steht, R₅ für eine Isopropylgruppe steht und X für Sauerstoff steht.
Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R₄ für Hydroxyl steht, R₅ für eine Allylgruppe steht und X für Schwefel steht.
Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R₄ für Hydroxyl steht, R₅ für eine Benzylgruppe steht und X für Sauerstoff steht.
Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R₄ für Hydroxyl steht, R₅ für eine Benzylgruppe steht und X für Schwefel steht.
Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R₄ für Hydroxyl steht, R₅ für eine 2-Trifluormethylphenylgruppe steht und X für Sauerstoff steht.
Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R₄ für Hydroxyl steht, R₅ für eine 3-Trifluormethylphenylgruppe steht und X für Sauerstoff steht.
Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R₄ für Hydroxyl steht, R₅ für eine 3-Trifluormethylphenylgruppe steht und X für Schwefel steht.
Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R₄ für eine OCH₃-Gruppe steht, R₅ für eine 2,4-Dichlorphenylgruppe steht und X für Sauerstoff steht.
Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R₄ für Hydroxyl steht, R₅ für eine 2,4-Dichlorphenylgruppe steht und X für Sauerstoff steht.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R₁ und R₃ für Wasserstoff stehen, R₂ für eine Gruppe der Formel (II) steht, wobei Y einzeln für einen monocyclischen aromatischen Ring steht, der unsubstituiert oder mit Gruppen, die unabhängig aus Halogen, OH, OCH₃, NO₂, NH₂ ausgewählt sind, substituiert ist, R₄ einzeln für Hydroxyl oder für eine OCH₃-Gruppe steht, R₅ einzeln für eine C₁-C₄-Alkylgruppe, C₂-C₄-Alkenylgruppe, -(CH₂)_m-Ar steht, wobei Ar einzeln für Phenyl oder Phenyl substituiert mit einer oder zwei Gruppen steht, die unabhängig aus Halogen oder Halogenalkyl ausgewählt sind, m 0 bis 3 ist, X für Sauerstoff oder Schwefel steht und R₆ für Wasserstoff steht.
Verbindung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass Y für 4-NO₂-substituiertes Phenyl steht, R₄ für Hydroxyl steht, R₅ für eine Isopropylgruppe steht und X für Sauerstoff steht.
Verbindung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass Y für 4-NO₂-substituiertes Phenyl steht, R₄ für Hydroxyl steht, R₅ für eine 2,4-Dichlorphenylgruppe steht und X für Sauerstoff steht.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R₁, R₂ und R₆ für Wasserstoff stehen, R₃ zusammen mit R₄ für Ether steht, R₅ einzeln für eine C₁-C₄-Alkylgruppe, C₂-C₄-Alkenylgruppe, -(CH₂)_m-Ar stehen, wobei Ar einzeln für Phenyl oder Phenyl substituiert mit einer oder zwei Gruppen steht, die unabhängig aus Halogen oder Halogenalkyl ausgewählt sind, m 0 bis 3 ist, X für Sauerstoff oder Schwefel steht.
Verbindung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass R₅ für eine Isopropylgruppe steht und X für Sauerstoff steht.
Verbindung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass R₅ für eine 2,4-Dichlorphenylgruppe steht und X für Sauerstoff steht.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R₁ und R₆ für Wasserstoff stehen, R₂ für Hydroxyl steht, R₃ zusammen mit R₄ für Ether steht, R₅ einzeln für eine C₁-C₄-Alkylgruppe, C₂-C₄-Alkenylgruppe, -(CH₂)_m-Ar steht, wobei Ar einzeln für Phenyl oder Phenyl substituiert mit einer oder zwei Gruppen steht, die unabhängig aus Halogen und Halogenalkyl ausgewählt sind, m 0 bis 3 ist und X für Sauerstoff oder Schwefel steht.
Verbindung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass R₅ für eine Isopropylgruppe steht und X für Sauerstoff steht.
Verbindung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass R₅ für eine 2,4- Dichlorphenylgruppe steht und X für Sauerstoff steht.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R₁ und R₆ für Wasserstoff stehen, R₂ zusammen mit R₃ für Keton steht, R₄ für eine OCH₃-Gruppe steht, R₅ einzeln für eine C₁-C₄-Alkylgruppe, C₂-C₄-Alkenylgrupe, -(CH₂)_m-Ar steht, wobei Ar einzeln für Phenyl oder Phenyl substituiert mit einer oder zwei Gruppen steht, die unabhängig aus Halogen oder Halogenalkyl ausgewählt sind, m 0 bis 3 ist und X für Sauerstoff oder Schwefel steht.
Verbindung nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass R₅ für eine Isopropylgruppe steht und X für Sauerstoff steht.
Verbindung nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass R₅ für eine 2,4-Dichorphenylgruppe steht und X für Sauerstoff steht.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R₁ zusammen mit R₂ für eine Doppelbindung stehen, R₃ und R₆ für Wasserstoff stehen, R₄ für eine OCH₃-Gruppe steht, R₅ einzeln für eine C₁-C₄-Alkylgruppe, C₂-C₄-Alkenylgruppe, -(CH₂)_m-Ar steht, wobei Ar einzeln für Phenyl oder Phenyl substituiert mit einer oder zwei Gruppen steht, die unabhängig aus Halogen oder Halogenalkyl ausgewählt sind, m 0 bis 3 ist und X für Sauerstoff oder Schwefel steht.
Verbindung nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass R₅ für eine Isopropylgruppe steht und X für Sauerstoff steht.
Verbindung nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass R₅ für eine 2,4-Dichlorphenylgruppe steht und X für Sauerstoff steht.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I),
ihrer pharmazeutisch verträglichen Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren und ihrer Hydrate, wobei R₁ einzeln für Wasserstoff oder gemeinsam mit R₂ für eine Doppelbindung steht, R₂ einzeln für Wasserstoff, Hydroxyl oder eine Gruppe der Formel (Π) steht,
wobei Y einzeln für einen monocyclischen aromatischen Ring steht, der unsubstituiert oder mit Gruppen, die unabhängig aus Halogen, OH, OCH₃, NO₂, NH₂ ausgewählt sind, substituiert ist, oder R₂ zusammen mit R₃ für Keton oder zusammen mit R₁ für eine Doppelbindung steht, R₃ einzeln für Wasserstoff oder zusammen mit R₂ für Keton oder zusammen mit R₄ für Ether steht, R₄ einzeln für Hydroxyl, eine OCH₃-Gruppe oder zusammen mit R₃ für Ether steht, R₅ einzeln für eine C₁-C₄-Alkylgruppe, C₂-C₄-Alkenylgruppe, -(CH₂)_m-Ar steht, wobei Ar einzeln für Phenyl oder Phenyl substituiert mit einer oder zwei Gruppen steht, die unabhängig aus Halogen oder Halogenalkyl ausgewählt sind, und m 0 bis 3 ist, R₆ einzeln für Wasserstoff oder eine hydroxylschützende Gruppe steht, X für Sauerstoff oder Schwefel steht, dadurch gekennzeichnet, dass a) Ausgangsverbindungen der Formel 1 (Schema 1), wobei R₄ einzeln für Hydroxyl oder eine OCH₃-Gruppe steht, einer Reaktion mit Isocyanat oder Isothiocyanat der Formel R₅-N=C=X, wobei R₅ und X obenstehende Bedeutungen haben, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, vorzugsweise Toluol oder Acetonitril, bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels während 30 Minuten bis 50 Stunden unterzogen werden, wodurch die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gebildet werden, wobei R₁ und R₃ für Wasserstoff stehen, R₂ für Hydroxyl steht, R₄ einzeln für Hydroxyl oder eine OCH₃-Gruppe steht, R₅ einzeln für eine C₁-C₄-Alkylgruppe, C₂-C₄-Alkenylgruppe, -(CH₂)_m-Ar steht, wobei Ar einzeln für Phenyl oder Phenyl substituiert mit einer oder zwei Gruppen steht, die unabhängig aus Halogen und Halogenalkyl ausgewählt sind, m 0 bis 3 ist, X für Sauerstoff oder Schwefel steht und R₆ für Wasserstoff steht, die dann b) einer selektiven Acylierung der Hydroxylgruppe an der 2'-Position, vorzugsweise mit einer Acetylgruppe durch Acylierung vorzugsweise mit Chloriden oder Anhydriden von Carbonsäuren mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit Essigsäureanhydrid, in Anwesenheit einer anorganischen oder organischen Base, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von 0 bis 30°C unterzogen werden, wodurch 2'-O-Acylderivate der allgemeinen Formel (I) gebildet werden, wobei R₆ für eine Acetylgruppe steht und die Substituenten R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ und X die unter a) definierten Bedeutungen haben, die dann optional c1) einer Reaktion mit gemischten Anhydriden von Carbonsäuren der Formel Z-COO-R', wobei Z einzeln für Wasserstoff oder für die Gruppe Y steht, die oben definiert ist, R' für die Gruppe steht, die üblicherweise für die Herstellung von gemischten Anhydriden wie die Pivaloyl-, p-Toluolsulfonyl-, Isobutoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl- oder Isopropoxycarbonylgruppe verwendet wird, in Anwesenheit einer anorganischen oder organischen Base in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid, bei einer Temperatur von 0 bis 30°C während 3 bis 100 Stunden unterzogen werden, wodurch Verbindungen der allgemeinen Formel (I) entstehen, wobei R₁ und R₃ für Wasserstoff stehen, R₂ für eine Gruppe der Formel (II) steht, wobei Y einzeln für einen monocyclischen aromatischen Ring steht, der unsubstituiert oder mit Gruppen substituiert ist, die unabhängig aus Halogen, OH, OCH₃, NO₂, NH₂ ausgewählt sind, R₄ einzeln für Hydroxyl oder eine OCH₃-Gruppe steht, R₅ einzeln für eine C₁-C₄-Alkylgruppe, C₂-C₄-Alkenylgruppe, -(CH₂)_m-Ar steht, wobei Ar einzeln für Phenyl oder Phenyl substituiert mit einer oder zwei Gruppen steht, die unabhängig aus Halogen oder Halogenalkyl ausgewählt sind, m 0 bis 3 ist, X für Sauerstoff oder Schwefel steht und R₆ für eine Acetylgruppe steht, wobei die gebildeten Verbindungen anschließend einer Entschützung mit Niederalkoholen, vorzugsweise in Methanol, bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels unterzogen werden, was eine Verbindung der Formel (I) ergibt, wobei R₆ für Wasserstoff steht und alle anderen Substituenten obenstehende Bedeutungen haben, oder sie werden optional c2) wenn R₄ für eine OCH₃-Gruppe steht und die übrigen Substituenten die unter b) definierte Bedeutung haben, der Oxidation der Hydroxylgruppe an der C-3 Position eines Aglyconrings nach einem modifizierten Moffat-Pfitzner-Verfahren mit N,N-Dimethylaminopropyl-3-ethylcarbodiimid in Anwesenheit von Dimethylsulfoxid und Pyridiniumtrifluoracetat als Katalysator in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Methylenchlorid, bei einer Temperatur von 10°C bis Raumtemperatur unterzogen, wodurch Verbindungen der allgemeinen Formel (I) entstehen, wobei R₁ für Wasserstoff steht, R₂ zusammen mit R₃ für Keton steht, R₄ für eine OCH₃-Gruppe steht, R₅ einzeln für eine C₁-C₄-Alkylgruppe, C₂-C₄-Alkenylgruppe, -(CH₂)_m-Ar steht, wobei Ar einzeln für Phenyl oder Phenyl substituiert mit einer oder zwei Gruppen steht, die unabhängig aus Halogen oder Halogenalkyl ausgewählt sind, m 0 bis 3 ist, X für Sauerstoff oder Schwefel steht und R₆ für Acetyl steht, wobei die gebildeten Verbindungen anschließend einer Entschützung mit Niederalkoholen, vorzugsweise in Methanol, bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels unterzogen werden, was eine Verbindung der Formel (I) ergibt, wobei R₆ für Wasserstoff steht und alle anderen Substituenten obenstehende Bedeutungen haben, oder sie werden optional c3) wenn R₄ für Hydroxyl steht und die übrigen Substituenten die unter b) definierten Bedeutungen haben, der Oxidation unterzogen, die beschrieben ist, um die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) beim Schritt c2) zu erhalten, wobei Verbindungen mit der in der allgemeinen Formel (I) gegebenen 3,6- Hemiketalstruktur entstehen, wobei R₁ für Wasserstoff steht, R₂ für Hydroxyl steht, R₃ zusammen mit R₄ für Ether steht, R₅ einzeln für eine C₁-C₄-Alkylgruppe, C₂-C₄-Alkenylgruppe, -(CH₂)_m-Ar steht, wobei Ar einzeln für Phenyl oder Phenyl substituiert mit einer oder zwei Gruppen steht, die unabhängig aus Halogen oder Halogenalkyl ausgewählt sind, m 0 bis 3 ist, X für Sauerstoff oder Schwefel steht und R₆ für Acetyl steht, wobei die gebildeten Verbindungen anschließend einer Entschützung mit Niederalkoholen, vorzugsweise in Methanol, bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels unterzogen werden, was eine Verbindung der Formel (I) ergibt, wobei R₆ für Wasserstoff steht und alle anderen Substituenten obenstehende Bedeutungen haben, oder sie werden optional, c4) wenn R₄ für eine OCH₃-Gruppe steht und die übrigen Substituenten die in b) definierten Bedeutungen haben, der Reaktion mit adäquaten Reagenzien für die Dehydratisierung, vorzugsweise Methylsulfonylanhydrid unterzogen, um die Hydroxylgruppe an Position 3 in eine gute Abgangsgruppe in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Pyridin, bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels während 10 bis 50 Stunden umzuwandeln, wobei das gebildete Zwischenprodukt anschließend der Eliminierungsreaktion mit adäquaten Reagenzien, vorzugsweise Natriumhydrid, in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von 10°C bis Raumtemperatur unterzogen wird, was 2,3-Anhydroderivate der allgemeinen Formel (I) ergibt, wobei R₁ zusammen mit R₂ für eine Doppelbindung steht, R₃ für Wasserstoff steht, R₄ für eine OCH₃-Gruppe steht, R₅ einzeln für eine C₁-C₄-Alkylgruppe, C₂-C₄-Alkenylgruppe, -(CH₂)_m-Ar steht, wobei Ar einzeln für Phenyl oder Phenyl substituiert mit einer oder zwei Gruppen steht, die unabhängig aus Halogen oder Halogenalkyl ausgewählt sind, m 0 bis 3 ist, X für Sauerstoff oder Schwefel steht und R₆ für Acetyl steht, wobei die gebildeten Verbindungen anschließend einer Entschützung mit Niederalkoholen, vorzugsweise in Methanol, bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels unterzogen werden, was eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) ergibt, wobei R₆ für Wasserstoff steht und alle anderen Substituenten obenstehende Bedeutungen haben, c5) wenn R₄ für Hydroxyl steht und die übrigen Substituenten die in b) definierten Bedeutungen haben, der im Schritt c4) beschriebenen Eliminierungsreaktion mit adäquaten Reagenzien unterzogen, wodurch ein 3,6-cyclischer Ether der allgemeinen Formel (I) gebildet wird, wobei R₁ und R₂ für Wasserstoff stehen, R₃ zusammen mit R₄ für Ether steht, R₅ einzeln für eine C₁-C₄-Alkylgruppe, C₂-C₄-Alkenylgruppe, -(CH₂)_m-Ar steht, wobei Ar einzeln für Phenyl oder Phenyl substituiert mit einer oder zwei Gruppen steht, die unabhängig aus Halogen oder Halogenalkyl ausgewählt sind, m 0 bis 3 ist, X für Sauerstoff oder Schwefel steht und R₆ für Acetyl steht, wobei die gebildeten Verbindungen anschließend einer Entschützung mit Niederalkoholen, vorzugsweise in Methanol, bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels unterzogen werden, was eine Verbindung der Formel (I) ergibt, wobei R₆ für Wasserstoff steht und alle anderen Substituenten obenstehende Bedeutungen haben.