CN100345860C - 新的9－脱氧－9－二氢－9A－氮杂－9A－高红霉素A的3－去红霉糖基9a－N－氨基甲酰基和9a－N－硫代氨基甲酰基衍生物 - Google Patents

新的9－脱氧－9－二氢－9A－氮杂－9A－高红霉素A的3－去红霉糖基9a－N－氨基甲酰基和9a－N－硫代氨基甲酰基衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及新的通式(I)的9a-N-氨基甲酰基和9a-N-硫代氨基甲酰基-9-脱氧-9-二氢-9a-氮杂-9a-高红霉素的3-去红霉糖基衍生物，它们与无机或有机酸形成的药学上可接受的加成盐和它们的水合物，其中R1单独代表氢，或者与R2一起代表双键，R2单代表氢、羟基或式(II)的基团，其中Y单独代表单环芳环，未被取代或被独立地选自以下的基团取代：卤素、OH、OMe、NO2、NH2，或者R2与R3一起代表酮，或者与R1一起代表双键，R3单独代表氢，或者与R2一起代表酮，或者与R4一起代表醚，R4单独代表羟基、OCH3基团，或者与R3一起代表醚，R5单独代表C1-C4烷基，C2-C4链烯基、-(CH2)mAr，其中Ar单独代表苯基或者被一个或两个独立地选自卤素或卤代烷基的基团取代的苯基，而m为0-3，R6独立地代表氢或羟基保护基，X代表氧或硫，本发明涉及用于合成具有抗菌活性的其它大环内酯化合物的中间产物，它们的制备方法，它们与无机或有机酸形成的药学上可接受的加成盐和它们的水合物，用于制备药物组合物的方法，以及药物组合物用于治疗细菌感染的应用。

Description

新的9-脱氧-9-二氢-9A-氮杂-9A-高红霉素A的3-去红霉糖基9a-N-氨基甲酰基和9a-N-硫代氨基甲酰基衍生物
1)发明的技术领域：
A61K31/70，C07H17/08
2)技术问题：
本发明涉及来自氮杂内酯(azalide)类抗生素的新化合物。具体而言，本发明涉及来自9a-N-氨基甲酰基-和9a-N-硫代氨基甲酰基-9-脱氧-9-二氢-9a-氮杂-9a-高红霉素A类的新的3-去红霉糖基衍生物，它们与无机或有机酸形成的药学上可接受的加成盐，它们的水合物，它们的制备方法，它们的药物组合物的制备方法，和它们作为抗生素或合成其它大环内酯类抗生素的中间产物的应用。
3)现有技术：
大环内酯类是用于治疗广谱感染的已知试剂。红霉素A(McGuire J.M.，Antibiot.Chemother.1952；2：281)被认为是安全和有效的治疗由革兰氏阳性菌和某些革兰氏阴性菌、军团菌属、支原体、衣原体和螺杆菌的某些物种导致的呼吸和生殖感染已有40多年。通过将红霉素的C-9酮肟化，然后进行Beckmann重排和还原，得到9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A，第一个在糖苷配基环内引入9a-氨基的15元大环内酯类抗生素(Kobrehel G.等人的U.S.4,328,334 5/1982)。
通过O-甲基化红霉素的C-6羟基得到克拉霉素(6-O-甲基红霉素A)(Morimoto S.等人，J.Antibiotics 1984，37，187)。与红霉素A相比，克拉霉素更为稳定，并表现出增强的抗革兰氏阳性菌株的体外活性(Kirst H.A.等人，Antimicrob.Agents and Chemother.1989，1419)。
描述了表现出明显抗菌活性的9-脱氧-9-二氢-9a-氮杂-9a-高红霉素A的9a-N-氨基甲酰基i 9a-N-硫代氨基甲酰基衍生物。
Figure C20048001304300121
N.等人，Eur.J.Med.chem.1995，30，455)。
还已知目前对14元大环内酯类的研究已导致发现新的大环内酯类抗生素、酮内酯类和脱水内酯类(anhydrolides)。酮内酯类不具有已知即使在弱酸性介质中也不稳定的中性糖L-红霉糖，而具有在C-3位的酮基(Agouridas C.等人，EP 596802 A1 5/1994，LeMartretO.，FR 2697524 A1 5/94)。脱水内酯类的特征在于2，3-脱水基团(Elliott R.等人，J.Med.Chez．1998，41，1651)。酮内酯类表现出明显较好的抗MLS(大环内酯类、林可酰胺类和链阳性菌素B)诱导的耐药生物体的活性(Jamjian C.，Antimicrob.AgentsChemother.1997，41，485)。
本发明的目的是9a-N-氨基甲酰基-和9a-N-硫代氨基甲酰基-9-脱氧-9-二氢-9a-氮杂-9a-高红霉素A的3-去红霉糖基衍生物，它们与无机或有机酸形成的药学上可接受的加成盐，它们的水合物，它们的制备方法和制备中间产物，以及药物制剂的制备和应用方法。
4)用实例描述技术问题
本发明涉及：
i)新的9a-N-氨基甲酰基-和9a-N-硫代氨基甲酰基-9-脱氧-9-二氢-9a-氮杂-9a-高红霉素A的3-去红霉糖基衍生物、它们与无机或有机酸形成的药学上可接受的加成盐和它们的水合物，
ii)新的9a-N-氨基甲酰基-和9a-N-硫代氨基甲酰基-9-脱氧-9-二氢-9a-氮杂-9a-高红霉素A的3-去红霉糖基衍生物、它们与无机或有机酸形成的药学上可接受的加成盐和它们的水合物的制备方法，
iii)新的9a-N-氨基甲酰基-和9a-N-硫代氨基甲酰基-9-脱氧-9-二氢-9a-氮杂-9a-高红霉素A的3-去红霉糖基衍生物、它们与无机或有机酸形成的药学上可接受的加成盐和它们的水合物作为抗生素的应用，或
iv)新的9a-N-氨基甲酰基-和9a-N-硫代氨基甲酰基-9-脱氧-9-二氢-9a-氮杂-9a-高红霉素A的3-去红霉糖基衍生物、它们与无机或有机酸形成的药学上可接受的加成盐和它们的水合物作为合成其它大环内酯类抗生素的中间产物的应用。
本发明的主题是新的通式(I)的9a-N-氨基甲酰基-和9a-N-硫代氨基甲酰基-9-脱氧-9-二氢-9a-氮杂-9a-高红霉素A的3-去红霉糖基衍生物
Figure C20048001304300131
它们与无机或有机酸形成的药学上可接受的加成盐和它们的水合物，其中
R1单独代表氢，或者与R2一起代表双键，
R2单独代表氢、羟基或式(II)的基团，
其中
Y单独代表单环芳环，未被取代或被独立地选自以下的基团取代：卤素、OH、OMe、NO2、NH2，
或者
R2与R3一起代表酮，或者与R1一起代表双键，
R3单独代表氢，或者与R2一起代表酮，或者与R4一起代表醚，
R4单独代表羟基、OCH3基团，或者与R3一起代表醚，
R5单独代表C1-C4烷基，C2-C4链烯基、-(CH2)mAr，其中Ar单独代表苯基或者被一个或两个独立地选自卤素或卤代烷基的基团取代的苯基，而m为0-3，
R6单独代表氢或羟基保护基，
而X代表氧或硫。
术语羟基保护基包括但不限于用于阻断由合成导致的不期望的反应的苯甲酰基、苄氧基羰基、乙酰基或取代的甲硅烷基(Green T.H.和Wuts P.G.M.，Protective Groups in Organic Synthesis，3rdedition，John Wiley & Sons，New York，1999)。
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X和Y具有以上定义的含义的通式(I)所示的化合物可以由本发明所述方法制备。方案1和2例示了也是本发明主题的制备方法：
                        方案1.
Figure C20048001304300141
                        方案2
用于合成作为本发明主题的化合物的方案1所述的起始化合物由专利Kobrehel G.等人的U.S.4,328,3345/1982和论文Denis A.andAgouridas C.，Bioorg.Med.Chez.Lett.1998，8，2427所述的方法制备(通式1的化合物)。
步骤1.
使其中的R4单独代表羟基或OCH3基团的式1的起始化合物1与其中的R5和X具有以上含义的式R5-N＝C＝X的异氰酸酯或异硫氰酸酯在反应惰性溶剂、优选甲苯或乙腈中，在室温至溶剂回流温度的温度下反应30分钟至50小时，得到式2的9a-N-氨基甲酰基和9a-N-硫代氨基甲酰基衍生物(方案1.)，其中R4单独代表羟基或OCH3基团，而R5具有以上的含义，
使其中所有的取代基具有以上含义的式2的9a-N-氨基甲酰基和9a-N-硫代氨基甲酰基衍生物进行2′-位羟基的选择性酰化。酰化使用具有至多4个碳原子的羧酸的氯化物或酸酐，优选使用乙酸酐，在无机或有机碱存在下，在反应惰性溶剂中，在0-30℃的温度下进行，得到式3的2′-O-酰基衍生物(方案1)，其中R4单独代表羟基或OCH3基团，R5和X具有以上的含义，而R6代表羟基保护基、优选乙酰基。
使用碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙基胺、吡啶、三丁基胺作为适宜的碱。使用二氯甲烷、二氯乙烷、丙酮、吡啶、乙酸乙酯、四氢呋喃作为适宜的惰性溶剂。
步骤2
在无机或有机碱存在下，在反应惰性溶剂、优选二氯甲烷中，在0-30℃的温度下，使来自步骤1的2′-O-乙酰基衍生物任选与混合的式Z-COO-R′的羧酸的酐反应3-100小时，其中Z单独代表氢或以上定义的基团Y，R′代表常用于制备混合酸酐如新戊酰基-、对甲苯磺酰基-、异丁氧基羰基-、乙氧基羰基-或异丙氧基羰基-的基团，得到式4的化合物(方案2)，其中R4单独代表羟基或OCH3基团，R6代表乙酰基，而取代基R5、X和Y具有以上的含义。然后优选在甲醇中，在室温至溶剂回流温度的温度下，用低级醇将形成的化合物脱保护，得到式4的化合物(方案2)，其中R6代表氢，而R4、R5、X和Y具有以上定义，
或者任选地
根据改良的Moffat-Pfitzner法，用N，N-二甲基氨基丙基-3-乙基-碳化二亚胺，在二甲亚砜和三氟乙酸吡啶作为催化剂存在下，在惰性有机溶剂中、优选在二氯甲烷中，在10℃至室温的温度下，将R4代表OCH3基团而所有其它取代基具有步骤1中的含义的来自步骤1的2′-O-乙酰基衍生物的糖苷配基环的C-3位羟基氧化，得到式5的化合物(方案2)，其中R4代表OCH3基团，R6代表乙酰基，而取代基R5和X具有以上的含义。然后优选在甲醇中，在室温至溶剂回流温度的温度下，用低级醇将所形成的化合物脱保护得到式5的化合物(方案2)，其中R6代表氢，而所有其它取代基具有以上的含义。作为可替代的选择，可以用Dess Martin过碘烷试剂氧化C-3羟基。
或者任选地
使R4代表羟基而所有其它取代基具有步骤1中的含义的来自步骤1的2′-O-乙酰基衍生物进行所述的用于得到式5的化合物(方案2)的氧化，形成具有式6(方案2)给出的3，6-半缩酮结构的化合物，其中R6代表乙酰基，而R5和X具有以上的含义。然后优选在甲醇中，在室温至溶剂回流温度的温度下，用低级醇将所形成的化合物脱保护得到6的化合物(方案2)，其中R6代表氢，而R5和X具有以上的含义。
或者任选地
在惰性有机溶剂中、优选在吡啶中，在室温至溶剂的回流温度的温度下，与充足的用于脱水的试剂、优选甲磺酸酐反应10-50小时以转化在良好离去基团中的3位羟基。然后使形成的中间产物与充足的试剂、优选氢化钠，在惰性有机溶剂中，优选地四氢呋喃中，在10℃至室温的温度下发生消除反应，得到式7的2，3-脱水衍生物(方案2)，R4代表OCH3基团，R6代表乙酰基，而R5和X具有以上的含义。然后优选在甲醇中，在室温至溶剂回流温度的温度下，用低级醇将所形成的化合物脱保护得到式7的化合物(方案2)，其中R6代表氢，而R4、R5和X具有以上的含义。
或者任选地
使其中的R4代表OH基团，而所有其它取代基具有在步骤1中的含义的来自步骤1的2’-O-乙酰基衍生物与充足的用于获得式7的化合物(方案2)所述的脱水试剂反应，得到式8的3，6-环醚(方案2)，其中R6代表乙酰基，而R5和X具有以上的含义。然后优选在甲醇中，在室温至溶剂回流温度的温度下，用低级醇将所形成的化合物脱保护得到式8的化合物(方案2)，其中R6代表氢，而R5和X具有以上的含义。
还作为本发明主题的药学上可接受的加成盐通过通式(I)的新化合物与至少一摩尔(eqimolar)量的适宜的无机或有机酸，例如氯化物、碘化物、硫酸盐、磷酸盐、乙酸、丙酸、三氯乙酸、马来酸、柠檬酸、硬脂酸、酒石酸(jantaric)、乙基酒石酸(ethyljantaric)、甲磺酸、对甲苯磺酸、月桂基磺酸和其它酸，在反应惰性溶剂中反应来制备。通过过滤(如果它们不溶于所用的溶剂的话)、沉淀、蒸发溶剂或亲脂化(liophilisation)来分离加成盐。
通过以下实施例例示所述的方法，所述实施例不以任何方式限定本发明的保护范围。
实施例1.
3-去红霉糖基-9-脱氧-9-二氢-9a-N-(N-异丙基氨基甲酰基)-9a-氮杂-9a-高红霉素A
向在甲苯(20ml)中的3-去红霉糖基-9-脱氧-9-二氢-9a-氮杂-9a-高红霉素A(1.00g)的溶液加入异氰酸异丙酯(0.17g)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。蒸发溶剂，得到1.15g粗产物。
用混合物丙酮-石油醚结晶得到0.97g色谱均一的标题化合物，具有以下的物理-化学常数：
TLC Rf＝0.37(CH2Cl2∶MeOH＝8∶2)
IR(KBr)[v/cm-1]：3498，3466，2974，2938，2877，1726，1618，1596，1528，1458，1373，1279，1172，1111，1082，1036，978，956，932，901，833，776，689，633。
MS m/z：(FAB)：MH+＝662
1H NMR(300MHz，CDCl3)[δ/ppm]
5.03(13-H)，4.40(1′-H)，4.37(9a-NCON′H)，3.92(1″-H)，3.89(3-H)，3.50(11-H)，3.69(5′-H)，3.63(5-H)，3.32(2′-H)，2.60(2-H)，2.54(3′-H)，2.28(3′-N(CH3)2)，1.88(14-Ha)，1.72(4′-Ha)，1.58(14-Hb)，1.56(4-H)，1.34(4′-Hb)，1.29(2-CH3)，1.27(5′-CH3)，1.26(10-CH3)，1.13(1″-(CH3)2)，1.10(12-CH3)，1.06(8-CH3)，0.93(4-CH3)，0.89(15-CH3)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)[δ/ppm]
177.3(1-C)，158.8(9a-NCONH)，105.8(1′-C)，95.9(5-C)，77.7(13-C)，77.1(12-C)，74.5(11-C)，74.9(3-C)，74.2(6-C)，73.0(9-C)，70.3(5′-C)，69.2(2′-C)，64.9(3′-C)，44.6(2-C)，42.4(1″-C)，41.7(7-C)，39.9(3′-N(CH3)2)，38.5(4-C)，27.6(4′-C)，25.8(6-CH3)，23.1(1″-(CH3)2)，21.2(14-C)，20.6(5′-CH3)，19.4(8-CH3)，16.6(12-CH3)，15.9(2-CH3)，12.2(10-CH3)，10.0(15-CH3)，7.7(4-CH3)。
实施例2
3-去红霉糖基-9-脱氧-9-二氢-9a-N-(N′-乙基氨基甲酰基)-9a-氮杂-9a-高红霉素A
向在甲苯(20ml)中的3-去红霉糖基-9-脱氧-9-二氢-9a-氮杂-9a-高红霉素A(1.00g)的溶液加入异氰酸乙酯(0.175g)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。蒸发溶剂，得到1.24g粗产物。
用混合物丙酮-石油醚结晶得到0.98g色谱均一的标题产物，具有以下的物理-化学常数：
TLC Rf＝0.48(CH2Cl2∶MeOH＝8∶2)
IR(KBr)[v/cm-1]：3433，2975，2936，2878，1730，1618，1532，1458，1382，1350，1267，1172，1111，1077，1036，980，956，933，900，834，764。
MS m/z：(FAB)：MH+＝648
1H NMR(300MHz，CDCl3)[δ/ppm]
5.03(13-H)，4.39(1′-H)，4.56(9a-NCON′H)，3.86(3-H)，3.57(11-H)，3.68(5′-H)，3.62(5-H)，3.43(9-Ha)，3.31(2′-H)，3.23(N′CH2)，2.59(2-H)，2.53(3′-H)，2.47(9-Hb)，2.27(3′-N(CH3)2)，1.90(14-Ha)，1.71(4′-Ha)，1.55(14-Hb)，1.55(4-H)，1.33(4′-Hb)，1.28(2-CH3)，1.28(15-CH3)，1.28(10-CH3)，1.27(5′-CH3)，1.11(N′CH2CH3)，1.08(12-CH3)，1.05(8-CH3)，0.92(4-CH3)，0.87(15-CH3)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)[δ/ppm]
177.0(1-C)，159.5(9a-NCONH)，105.7(1′-C)，96.2(5-C)，77.7(13-C)，77.1(12-C)，74.5(11-C)，75.1(3-C)，74.1(6-C)，72.8(9-C)，70.3(5′-C)，69.2(2′-C)，64.9(3′-C)，44.7(2-C)，41.1(7-C)，39.9[3′N-(CH3)2]，38.3(4-C)，36.5(N′CH2)，28.9(8-C)，27.6(4′-C)，25.6(6-CH3)，21.3(14-C)，20.6(5′-CH3)，19.3(8-CH3)，16.6(12-CH3)，15.8(2-CH3)，15.0(N′CH2CH3)，12.1(10-CH3)，10.3(15-CH3)，7.6(4-CH3)。
实施例3
3-去红霉糖基-9-脱氧-9-二氢-9a-N-[N′-(叔丁基)氨基甲酰基]-9a-氮杂-9a-高红霉素A
向在甲苯(20ml)中的3-去红霉糖基-9-脱氧-9-二氢-9a-氮杂-9a-高红霉素A(1.00g)的溶液加入异氰酸叔丁酯(0.198g)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。蒸发溶剂，得到1.20g粗产物。
用混合物丙酮-石油醚结晶得到0.95g色谱均一的标题产物，具有以下物理-化学常数：
TLC Rf＝0.42(CH2Cl2∶MeOH＝8∶2)
IR(KBr)[v/cm-1]：3497，2976，2946，1725，1626，1532，1456，1364，1346，1317，1281，1175，1112，1082，1055，1034，977，956，931，901，865，776，685，634。
MS m/z：(FAB)：MH+＝676
1H NMR(300MHz，CDCl3)[δ/ppm]
5.03(13-H)，4.52(9a-NCON′H)，4.41(1′-H)，3.89(3-H)，3.68(5′-H)，3.47(11-H)，3.62(5-H)，3.41(9-Ha)，3.32(2′-H)，2.59(2-H)，2.54(3′-H)，2.28(3′-N(CH3)2)，1.88(14-Ha)，1.72(4′-Ha)，1.57(14-Hb)，1.56(4-H)，1.32(4′-Hb)，1.31(N′C(CH3)3)，1.30(2-CH3)，1.28(5′-CH3)，1.24(10-CH3)，1.11(12-CH3)，1.05(8-CH3)，0.92(4-CH3)，0.88(15-CH3)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)[δ/ppm]
177.7(1-C)，158.7(9a-NCONH)，105.9(1′-C)，95.7(5-C)，77.9(13-C)，77.1(12-C)，74.6(11-C)，74.8(3-C)，74.3(6-C)，73.3(9-C)，70.3(5′-C)，69.2(2′-C)，65.0(3′-C)，50.8(N′C(CH3)3)，44.6(2-C)，41.1(7-C)，40.0(3′N-(CH3)2)，38.6(4-C)，29.1(N′C(CH3)3)，28.9(8-C)，27.7(4′-C)，26.2(6-CH3)，21.2(14-C)，20.6(5′-CH3)，19.4(8-CH3)，16.5(12-CH3)，16.0(2-CH3)，12.2(10-CH3)，10.6(15-CH3)，7.8(4-CH3)。
实施例4
3-去红霉糖基-9-脱氧-9-二氢-9a-N-(N′-苄基氨基甲酰基)-9a-氮杂-9a-高红霉素A
向在甲苯(20ml)中的3-去红霉糖基-9-脱氧-9-二氢-9a-氮杂-9a-高红霉素A(1.00g)的溶液加入异氰酸苄基酯(0.25g)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。通过从反应混合物中过滤沉淀得到粗产物(1.18g)。
用混合物丙酮-石油醚结晶得到0.82g色谱均一的标题产物，具有以下物理-化学常数：
TLC Rf＝0.42(CH2Cl2∶MeOH＝8∶2)
IR(KBr)[v/cm-1]：3404，2975，2936，1731，1625，1529，1454，1384，1349，1319，1274，1172，1111，1091，1049，978，957，931，900，865，837，740，700，635。
MS m/z：(ES)：MH+＝710.6
1H NMR(300MHz，CDCl3)[δ/ppm]
7.35(4″-H，6″-H)，7.30(3″-H，7″-H)，7.24(5″-H)，5.03(13-H)，4.55(1″-Ha)，4.48(9a-NCON′H)，4.30(1′-H)，4.30(1″-Hb)，3.89(3-H)，3.68(5′-H)，3.51(11-H)，3.62(5-H)，3.41(9-Ha)，3.30(2′-H)，2.62(2-H)，2.30(3′-H)，2.27(3′-N(CH3)2)，1.89(14-Ha)，1.69(4′-Ha)，1.58(14-Hb)，1.56(4-H)，1.28(4′-Hb)，1.30(2-CH3)，1.27(5′-CH3)，1.32(10-CH3)，1.28(6-CH3)，1.10(12-CH3)，1.04(8-CH3)，0.93(4-CH3)，0.89(15-CH3)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)[δ/ppm]
176.9(1-C)，159.6(9a-NCONH)，139.4(2″-C)，128.6(4″-C，6″-C)，127.3(3″-C，7″-C)，126.9(5″-C)，105.7(1′-C)，96.4(5-C)，77.7(13-C)，77.1(12-C)，75.0(11-C)，75.0(3-C)，74.2(6-C)，74.4(9-C)，70.2(5′-C)，69.2(2′-C)，64.8(3′-C)，44.7(2-C)，44.6(1″-C)，44.6(7-C)，40.0(3′N-(CH3)2)，38.4(4-C)，27.5(4′-C)，25.3(6-CH3)，21.3(14-C)，20.7(5′-CH3)，19.7(8-CH3)，16.7(12-CH3)，15.9(2-CH3)，12.2(10-CH3)，10.4(15-CH3)，7.6(4-CH3)。
实施例5
3-去红霉糖基-9-脱氧-9-二氢-9a-N-[N′-(3-三氟甲基苯基)氨基甲酰基]-9a-氮杂-9a-高红霉素A
向在甲苯(20ml)中的3-去红霉糖基-9-脱氧-9-二氢-9a-氮杂-9a-高红霉素A(1.00g)的溶液加入3-三氟甲基异氰酸酯(0.33g)。将反应混合物于室温下搅拌30分钟。蒸发溶剂，得到1.30g粗产物。
用混合物乙醚-石油醚结晶得到0.98g色谱均一的标题产物，具有以下物理-化学常数：
TLC Rf＝0.51(CH2Cl2∶MeOH＝8∶2)
IR(KBr)[v/cm-1]：3451，2975，2935，1727，1704，1659，1548，1494，1449，1384，1336，1258，1167，1125，1072，1049，979，957，933，901，864，835，794，758，699，659。
MS m/z：(ES)：MH+＝764.6
1H NMR(300MHz，CDCl3)[δ/ppm]
7.70(2″-H)，7.58(6″-H)，7.35(5″-H)，7.23(4″-H)，4.82(13-H)，4.62(9a-NCON′H)，4.35(1′-H)，3.87(3-H)，3.62(5′-H)，3.62(5-H)，3.51(11-H)，3.41(9-Ha)，3.30(2′-H)，2.66(2-H)，2.50(3′-H)，2.26(3′-N(CH3)2)，1.88(14-Ha)，1.71(4′-Ha)，1.58(14-Hb)，1.56(4-H)，1.28(6-CH3)，1.28(2-CH3)，1.31(4′-Hb)，1.27(5′-CH3)，1.24(10-CH3)，1.10(12-CH3)，1.04(8-CH3)，0.92(4-CH3)，0.88(15-CH3)。
16C NMR(75MHz，CDCl3)[δ/ppm]
176.8(1-C)，156.6(9a-NCONH)，140.0(1″-C)，131.3(3″-C)，129.2(5″-C)，122.3(6″-C)，118.9(4″-C)，115.8(2″-C)，106.1(1′-C)，96.5(5-C)，78.8(13-C)，77.1(12-C)，75.7(3-C)，74.8(9-C)，74.7(6-C)，74.6(11-C)，70.6(5′-C)，69.4(2′-C)，65.2(3′-C)，45.2(2-C)，40.2(3′N-(CH3)2)，38.8(4-C)，27.9(4′-C)，21.5(14-C)，20.9(5′-CH3)，20.0(8-CH3)，16.8(12-CH3)，16.1(2-CH3)，13.8(10-CH3)，10.9(15-CH3)，7.7(4-CH3)。
实施例6
3-去红霉糖基-9-脱氧-9-二氢-9a-N-[N′-(2-三氟甲基苯基)氨基甲酰基]-9a-氮杂-9a-高红霉素A
向在甲苯(20ml)中的3-去红霉糖基-9-脱氧-9-二氢-9a-氮杂-9a-高红霉素A(1.00g)的溶液加入2-三氟甲基苯基异氰酸酯(0.35g)。将反应混合物于室温下搅拌30分钟。蒸发溶剂，得到1.29g粗产物。
用混合物乙醚-石油醚结晶得到0.84g色谱均一的标题产物，具有以下物理-化学常数：
TLC Rf＝0.69(CH2Cl2∶MeOH＝8∶2)
IR(KBr)[v/cm-1]：3458，2975，2940，2879，2786，1727，1658，1591，1536，1457，1384，1322，1282，1244，1171，1112，1035，979，956，934，901，864，834，762，702。
MS m/z：(FAB)：MH+＝764.3
1H NMR(300MHz，CDCl3)[δ/ppm]
8.01(6″-H)，7.55(3″-H)，7.26(4″-H)，7.16(5″-H)，4.98(13-H)，4.62(9a-NCON′H)，4.38(1′-H)，3.90(3-H)，3.65(5′-H)，3.64(5-H)，3.61(11-H)，3.31(2′-H)，2.64(2-H)，2.52(3′-H)，2.27(3′-N(CH3)2)，1.91(14-Ha)，1.72(4′-Ha)，1.57(14-Hb)，1.56(4-H)，1.35(10-CH3)，1.32(2-CH3)，1.28(6-CH3)，1.31(4′-Hb)，1.24(5′-CH3)，1.15(12-CH3)，1.10(8-CH3)，0.96(4-CH3)，0.91(15-CH3)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)[δ/ppm]
177.3(1-C)，157.0(9a-NCONH)，136.4(1″-C)，132.5(3″-C)，125.7(5″-C)，125.1(4″-C)，123.4(6″-C)，105.9(1′-C)，82.9(5-C)，77.9(13-C)，74.4(12-C)，75.2(3-C)，74.4(6-C)，73.8(11-C)，70.4(5′-C)，69.2(2′-C)，64.9(3′-C)，44.7(2-C)，39.9(3′N-(CH3)2)，38.6(4-C)，27.6(4′-C)，21.3(14-C)，20.7(5′-CH3)，19.1(8-CH3)，16.6(12-CH3)，15.9(2-CH3)，12.5(10-CH3)，10.5(15-CH3)，7.7(4-CH3)。
实施例7
3-去红霉糖基-9-脱氧-9-二氢-9a-N-[N′-(3-三氟甲基苯基)硫代氨基甲酰基]-9a-氮杂-9a-高红霉素A
向在甲苯(20ml)中的3-去红霉糖基-9-脱氧-9-二氢-9a-氮杂-9a-高红霉素A(1.00g)的溶液加入3-三氟甲基苯基异硫氰酸酯(0.35g)。将反应混合物于室温下搅拌15分钟。通过过滤反应混合物中的沉淀得到粗产物(1.18g)。
用混合物丙酮-石油醚结晶得到0.92g色谱均一的标题产物，具有以下物理-化学常数：
TLC Rf＝0.60(CH2Cl2∶MeOH＝8∶2)
IR(KBr)[v/cm-1]：3449，2975，2937，1708，1600，1547，1494，1452，1384，1328，1255，1164，1116，1073，1019，980，956，885，862，793，735，696。
MS m/z：(FAB)：MH+＝780
1H NMR(300MHz，CDCl3)[δ/ppm]
7.68(2″-H)，7.42(6″-H)，7.26(5″-H)，7.18(4″-H)，4.82(13-H)，4.61(9a-NCON′H)，4.40(1′-H)，3.90(3-H)，3.66(5′-H)，3.57(5-H)，3.49(11-H)，3.31(2′-H)，2.69(2-H)，2.52(3′-H)，2.27(3′-N(CH3)2)，1.95(14-Ha)，1.69(4′-Ha)，1.62(14-Hb)，1.53(4-H)，1.34(2-CH3)，1.28(6-CH3)，1.34(4′-Hb)，1.28(5′-CH3)，1.25(10-CH3)，1.21(12-CH3)，1.08(8-CH3)，0.98(4-CH3)，0.94(15-CH3)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)[δ/ppm]
183.2(9a-NCONH)，177.6(1-C)，140.4(1″-C)，130.5(3″-C)，130.2(5″-C)，128.1(6″-C)，125.2(4″-C)，123.6(2″-C)，105.2(1′-C)，94.9(5-C)，79.3(3-C)，77.7(13-C)，77.2(12-C)，73.5(9-C)，73.6(6-C)，73.4(11-C)，70.6(5′-C)，69.5(2′-C)，65.2(3′-C)，44.5(2-C)，41.1(7-C)，40.2(3′N-(CH3)2)，38.8(4-C)，28.1(8-C)，27.9(4′-C)，25.9(6-CH3)，21.0(14-C)，21.0(5′-CH3)，18.9(8-CH3)，16.6(12-CH3)，16.1(2-CH3)，12.8(10-CH3)，10.8(15-CH3)，7.6(4-CH3)。
实施例8
3-去红霉糖基-9-脱氧-9-二氢-9a-N-(N′-苄基硫代氨基甲酰基)-9a-氮杂-9a-高红霉素A
向在甲苯(20ml)中的3-去红霉糖基-9-脱氧-9-二氢-9a-氮杂-9a-高红霉素A(1.00g)的溶液加入异硫氰酸苄基酯(0.38g)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。蒸发溶剂，得到1.35g粗产物。
用混合物乙醚-石油醚结晶得到1.06g色谱均一的标题产物，具有以下物理-化学常数：
TLC Rf＝0.40(CH2Cl2∶MeOH＝8∶2)
IR(KBr)[v/cm-1]：3448，2974，2938，1703，1528，1456，1384，1323，1283，1178，1109，1073，1020，978，955，934，862，825，759，699。
MS m/z：(ES)：MH+＝726.5
1H NMR(300MHz，CDCl3)[δ/ppm]
7.34(4″-H，6″-H)，7.30(3″-H，7″-H)，7.27(5″-H)，4.64(9a-NCSN′H)，4.57(13-H)，4.39(1′-H)，3.89(3-H)，3.67(5′-H)，3.67(5-H)，3.51(11-H)，3.31(2′-H)，2.64(2-H)，2.55(3′-H)，2.28(3′-N(CH3)2)，1.93(14-Ha)，1.73(4′-Ha)，1.62(14-Hb)，1.56(4-H)，1.34(2-CH3)，1.27(4′-Hb)，1.27(5′-CH3)，1.27(10-CH3)，1.25(12-CH3)，0.94(8-CH3)，0.87(4-CH3)，0.86(15-CH3)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)[δ/ppm]
189.2(9a-NCSNH)，179.5(1-C)，137.5(2″-C)，128.6(4″-C，6″-C)，128.2(3″-C，7″-C)，127.6(5″-C)，105.9(1′-C)，93.9(5-C)，78.7(13-C)，75.1(12-C)，75.2(6-C)，74.6(3-C)，73.9(11-C)，70.1(5′-C)，69.5(2′-C)，65.2(3′-C)，50.8(1″-C)，44.1(2-C)，40.2(3′N-(CH3)2)，44.4(4-C)，27.9(4′-C)，21.1(14-C)，20.9(5′-CH3)，19.0(8-Me)，16.7(12-CH3)，16.5(2-CH3)，12.3(10-CH3)，11.3(15-CH3)，8.3(4-CH3)。
实施例9
3-去红霉糖基-9-脱氧-9-二氢-9a-N-[N′-(2，4-二氯苯基)氨基甲酰基]-9a-氮杂-9a-高红霉素A
向在甲苯(50ml)中的3-去红霉糖基-9-脱氧-9-二氢-9a-氮杂-9a-高红霉素A(3.00g)的溶液加入2，4-二氯苯基异氰酸酯(1.07g)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。蒸发溶剂，得到3.80g粗产物。
用混合物乙醚-石油醚结晶得到4.26g色谱均一的标题产物，具有以下物理-化学常数：
TLC Rf＝0.63(CH2Cl2∶MeOH＝8∶2)
IR(KBr)[v/cm-1]：3428，2973，2934，2878，1718，1659，1580，1517，1459，1382，1345，1297，1229，1176，1110，1086，1048，978，955，932，901，866，825，759，731，696，631。
MS m/z：(ES)：MH+＝764.5
1H NMR(300MHz，CDCl3)[δ/ppm]
8.17(6″-H)，7.33(3″-H)，7.17(5″-H)，4.71(13-H)，4.57(9a-NCON′H)，4.40(1′-H)，4.10(5-H)，3.89(3-H)，3.89(5′-H)，3.32(2′-H)，2.62(2-H)，2.60(3′-H)，2.30(3′-N(CH3)2)，1.93(14-Ha)，1.76(4′-Ha)，1.57(14-Hb)，1.56(4-H)，1.53(12-CH3)，1.36(10-CH3)，1.31(2-CH3)，1.29(4′-Hb)，1.29(8-CH3)，1.27(5′-CH3)，0.94(4-CH3)，0.90(15-CH3)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)[δ/ppm]
177.2(1-C)，156.4(9a-NCONH)，134.7(1″-C)，128.4(3″-C)，127.6(2″-C)，125.3(5″-C)，123.2(4″-C)，105.9(1′-C)，78.2(13-C)，75.9(3-C)，70.5(5′-C)，69.5(2′-C)，65.2(3′-C)，44.9(2-C)，40.2(3′N-(CH3)2)，38.8(4-C)，28.1(4′-C)，28.0(8-C)，21.5(14-C)，20.9(5′-CH3)，19.4(6-CH3)，16.8(12-CH3)，16.2(2-CH3)，12.9(10-CH3)，10.9(15-CH3)，8.0(4-CH3)。
实施例10
3-去红霉糖基-9-脱氧-9-二氢-9a-N-[N′-烯丙基硫代氨基甲酰基]-9a-氮杂-9a-高红霉素A
向在甲苯(20ml)中的3-去红霉糖基-9-脱氧-9-二氢-9a-氮杂-9a-高红霉素A(1.00g)的溶液加入烯丙基异硫氰酸酯(0.19g)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。蒸发溶剂，得到1.20g粗产物。
用混合物乙醚-石油醚结晶得到0.72g色谱均一的标题产物，具有以下物理-化学常数：
TLC Rf＝0.68(CH2Cl2∶MeOH＝8∶2)
IR(KBr)[v/cm-1]：3451，2974，2938，2878，1704，1644，1520，1456，1384，1321，1286，1178，1110，1074，1048，1019，978，955，934，862，833，762，632。
MS m/z：(ES)：MH+＝676.4
1H NMR(300MHz，CDCl3)[δ/ppm]
5.94(2″-H)，5.29(3″-Ha)，5.20(3″-Hb)，4.57(13-H)，4.41(1′-H)，4.37(9a-NCSN′H)，4.34(1″-Ha)，4.21(1″-Hb)，3.90(3-H)，3.69(5′-H)，3.78(5-H)，3.32(2′-H)，2.64(2-H)，2.54(3′-H)，2.28(3′-N(CH3)2)，1.92(14-Ha)，1.70(4′-Ha)，1.60(14-Hb)，1.52(4-H)，1.34(4′-Hb)，1.35(2-CH3)，1.28(5′-CH3)，1.28(6-CH3)，1.26(10-CH3)，1.24(12-CH3)，1.12(8-CH3)，0.95(4-CH3)，0.94(15-CH3)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)[δ/ppm]
189.3(1-C)，179.7(9a-NCSNH)，133.6(2″-C)，117.8(3″-C)，106.0(1′-C)，95.0(5-C)，78.6(13-C)，75.1(12-C)，75.1(6-C)，74.8(3-C)，73.8(11-C)，70.4(5′-C)，69.3(2′-C)，65.4(3′-C)，48.8(1″-C)，44.2(2-C)，39.9(3′N-(CH3)2)，38.9(4-C)，27.6(4′-C)，20.7(14-C)，20.6(5′-CH3)，18.7(8-CH3)，16.4(12-CH3)，16.2(2-CH3)，12.1(10-CH3)，10.9(15-CH3)，7.9(4-CH3)。
实施例11
2′-O-乙酰基-3-去红霉糖基-9-脱氧-9-二氢-9a-N-(N′-异丙基氨基甲酰基)-9a-氮杂-9a-高红霉素A
向在CH2Cl2(20ml)中的3-去红霉糖基-9-脱氧-9-二氢-9a-N-(N-异丙基氨基甲酰基)-9a-氮杂-9a-高红霉素A(1.00g)的溶液加入NaHCO3(1.01g)和乙酸酐(173μl)，然后将其于室温下搅拌24小时。向反应混合物中加入饱和NaHCO3溶液，分层，并用CH2Cl2将水层再萃取两次。用饱和NaHCO3溶液和水清洗合并的有机萃取物，并蒸发得到标题产物(1.10g)，具有以下物理-化学常数：
TLC Rf＝0.71(CH2Cl2∶MeOH＝8∶2)。
IR(KBr)[vcm-1]：3423，2974，2938，2878，1735，1624，1560，1522，1459，1376，1252，1169，1109，1058，987，956，901，834，771，670。
MS m/z：(ES)：MH+＝704.2
实施例12
2′-O-乙酰基-3-O-甲磺酰基-3-去红霉糖基-9-脱氧-9-二氢-9a-N-(N′-异丙基氨基甲酰基)-9a-氮杂-9a-高红霉素A
向在吡啶(5ml)中的2′-O-乙酰基-3-去红霉糖基-9-脱氧-9-二氢-9a-N-(N′-异丙基氨基甲酰基)-9a-氮杂-9a-高红霉素A(1.00g)的溶液加入甲基磺酸酐(0.30g)，并将反应混合物于室温下搅拌3小时。蒸发溶剂，并将剩余物溶于CH2Cl2(20ml)。加入饱和NaHCO3水溶液(20ml)，分层，并用CH2Cl2将水层再萃取两次。用NaHCO3和盐水清洗合并的有机萃取物，用K2CO3干燥，并蒸发得到0.87g粗产物，具有以下物理-化学常数：
TLC Rf＝0.43(CHCl3∶MeOH∶NH4OH＝6∶1∶0.1)。
IR(KBr)[vcm-1]：3422，3065，2972，2876，1735，1637，1618，1535，1487，1459，1377，1330，1240，1206，1193，1059，1004，785，773，755，682，609。
MS m/z：(ES)：MH+＝783.2。
实施例13
3-去红霉糖基-3，6-半缩酮-9-脱氧-9-二氢-9a-N-(N′-异丙基氨基甲酰基)-9a-氮杂-9a-高红霉素A
向在CH2Cl2(30ml)中的来自实施例11的2′-O-乙酰基-3-去红霉糖基-9-脱氧-9-二氢-9a-N-(N′-异丙基氨基甲酰基)-9a-氮杂-9a-高红霉素A(1.50g)的溶液加入二甲亚砜(2.00ml)和N，N-二甲基-氨基丙基-乙基碳化二亚胺(2.30ml)。将反应混合物冷却至15℃，然后保持恒温，30分钟内滴加在CH2Cl2(10ml)中的三氟乙酸吡啶(2.30g)的溶液。将反应混合物在15℃至室温下再搅拌2小时。往反应混合物中加入饱和的NaCl水溶液(40ml)，并将pH调节至pH 9.5。进行分层，并用CH2Cl2将水层再萃取两次。用盐水、NaHCO3和水清洗合并的有机萃取物，用K2CO3干燥并蒸发得到1.36g粗产物，将其溶于MeOH(50ml)，并在室温下搅拌24小时。蒸发溶剂，并用低压色谱法在硅胶柱上使用系统CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH＝90∶3∶0.3纯化剩余物。合并并蒸发色谱均一的馏分得到标题产物(0.313g)，具有以下物理-化学常数：
TLC Rf＝0.51(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH＝90∶9∶0.5)。
IR(KBr)[vcm-1]：3373，2968，2936，2877，1728，1716，1615，1526，1520，1456，1384，1261，1181，1099，1031，961，864，799，737。
MS m/z：(ES)：MH+＝660.6
1H NMR(300MHz，CDCl3)[δ/ppm]
4.91(13-H)，4.21(1′-H)，4.20(9a-NCON′H)，3.96(1″-H)，3.63(11-H)，3.53(5′-H)，3.78(5-H)，3.26(2′-H)，2.64(2-H)，2.59(10-H)，2.54(3′-H)，2.32(3′-N(CH3)2)，2.08(4-H)，2.06(8-H)，1.82(14-Ha)，1.73(4′-Ha)，1.62(14-Hb)，1.48(7-Ha)，1.39(6-CH3)，1.36(7-Hb)，1.28(10-CH3)，1.27(4′-Hb)，1.24(5′-CH3)，1.24(4-CH3)，1.15(12-CH3)，1.13(1″-(CH3)2)，0.97(8-CH3)，0.96(2-CH3)，0.87(15-CH3)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)[δ/ppm]
176.4(1-C)，157.4(9a-NCONH)，103.7(1′-C)，103.1(3-C)，94.2(5-C)，83.8(6-C)，83.3(11-C)，79.0(13-C)，75.4(12-C)，69.7(5′-C)，69.6(2′-C)，65.4(3′-C)，49.2(2-C)，48.3(4-C)，46.5(10-C)，42.6(1″-C)，41.4(7-C)，40.4(3′-N(CH3)2)，29.0(4′-C)，28.8(8-C)，26.3(6-CH3)，23.6(1″-(CH3)2)，21.6(14-C)，21.2(5′-CH3)，21.2(8-CH3)，17.7(12-CH3)，14.3(10-CH3)，13.9(2-CH3)，12.9(4-CH3)，10.8(15-CH3)。
实施例14
3-去红霉糖基-3，6-环醚-9-脱氧-9-二氢-9a-N-(N′-异丙基氨基甲酰基)-9a-氮杂-9a-高红霉素A
向在DMF/THF(3.5ml/1ml)中的来自实施例12的2′-O-乙酰基-3-O-甲磺酰基-3-去红霉糖基-9-脱氧-9-二氢-9a-N-(N′-异丙基氨基甲酰基)-9a-氮杂-9a-高红霉素A(0.80g)的溶液加入在矿物油中的NaH(163mg)的悬浮液(60％)，将反应混合物于0℃下搅拌5小时，并在室温下再搅拌20小时。将反应混合物倾入饱和NaHCO3水溶液(20ml)，加入EtOAc(20ml)，并进行分层。用EtOAc再萃取水层两次。用NaHCO3和盐水清洗合并的有机萃取物，用K2CO3干燥，并蒸发得到0.53g产物。将所得的产物溶于MeOH(20ml)，在室温下搅拌24小时。蒸发溶剂，并用色谱法在硅胶柱上用系统CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH＝90∶3∶0.3纯化粗产物。合并并蒸发色谱均一的馏分得到标题产物(0.17g)，具有以下物理-化学常数：
TLC Rf＝0.32(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH＝90∶9∶0.5)。
IR(KBr)[vcm-1]：3428，2972，2938，2876，1735，1619，1528，1459，1383，1330，1270，1179，1144，1073，1051，1030，961，893，835，799，759，635。
MS m/z：(ES)：MH+＝644.2
1H NMR(300MHz，CDCl3)[δ/ppm]
4.90(13-H)，4.24(1′-H)，4.20(9a-NCON′H)，3.95(1″-H)，3.83(11-H)，3.64(3-H)，3.55(5′-H)，3.57(5-H)，3.33(2′-H)，3.25(9-Ha)，2.92(9-Hb)，2.76(3′-H)，2.57(2-H)，2.48(3′-N(CH3)2)，2.06(8-H)，2.04(4-H)，1.92(4′-Ha)，1.83(14-Ha)，1.64(14-Hb)，1.64(7-Ha)，1.33(4′-Hb)，1.29(7-Hb)，1.28(10-CH3)，1.26(5′-CH3)，1.24(4-CH3)，1.23(6-CH3)，1.19(2-CH3)，1.14(12-CH3)，1.13(1″-(CH3)2)，0.96(8-CH3)，0.88(15-CH3)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)[δ/ppm]
176.6(1-C)，157.8(9a-NCONH)，103.9(1′-C)，93.4(5-C)，84.0(6-C)，83.6(3-C)，78.7(13-C)，75.5(12-C)，69.5(2′-C)，69.4(5′-C)，65.4(3′-C)，46.5(2-C)，45.7(4-C)，42.6(1″-C)，40.5(3′-N(CH3)2)，40.3(7-C)，30.1(4′-C)，28.9(8-C)，23.6(1″-(CH3)2)，23.1(6-CH3)，21.7(14-C)，21.3(8-CH3)，21.1(5′-CH3)，18.0(12-CH3)，18.0(4-CH3)，14.3(2-CH3)，12.8(10-CH3)，11.0(15-CH3)。
实施例15
3-去红霉糖基-3-O-(4-硝基苯基)酰基-9-脱氧-9-二氢-9a-N-(N′-异丙基氨基甲酰基)-9a-氮杂-9a-高红霉素A
向在无水CH2Cl2(25ml)中的4-硝基苯基乙酸(0.85g)的溶液加入TEA(0.65ml)，并将反应混合物冷却至2-5℃。加入新戊酰氯(0.57ml)，并将反应混合物于相同的温度下搅拌30分钟。向反应混合物中加入吡啶(1.27ml)和在无水CH2Cl2(5ml)中的来自实施例11的2′-O-乙酰基-3-去红霉糖基-9-脱氧-9-二氢-9a-N-(N′-异丙基氨基甲酰基)-9a-氮杂-9a-高红霉素A(1.00g)的溶液，并将反应混合物于室温下搅拌20小时。加入饱和NaHCO3水溶液(30ml)，并进行分层。用CH2Cl2再萃取水层两次。用盐水清洗合并的有机萃取物，用K2CO3干燥，并蒸发得到1.429g油状产物。将所得的产物溶于MeOH(50ml)，并在室温下搅拌24小时。蒸发溶剂，并用色谱法在硅胶柱上用系统CH2Cl2∶MeOH∶NHtOH＝90∶3∶0.3纯化粗产物。合并并蒸发色谱均一的馏分得到标题产物(0.45g)，具有以下物理-化学常数：
TLC Rf＝0.40(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH＝90∶9∶0.5)。
IR(KBr)[vcm-1]：3449，2975，2939，2877，2791，1741，1626，1604，1523，1459，1382，1347，1255，1167，1111，1075，1051，1032，984，959，856，767，728，687。
MS m/z：(ES)：MH+＝825
1H NMR(300MHz，CDCl3)[δ/ppm]
8.21(4-H，6-H)，7.54(3-H，7-H)，5.43(3-H)，5.06(13-H)，4.42(9a-NCON′H)，4.23(1′-H)，3.92(1-H)，3.60(5-H)，3.49(5′-H)，3.26(2′-H)，2.68(2-H)，2.45(3′-H)，2.29(3′-N(CH3)2)，2.20(8-H)，1.95(14-Ha)，1.90(4-H)，1.66(4′-Ha)，1.50(14-Hb)，1.32(6-CH3)，1.26(4′-Hb)，1.29(10-CH3)，1.22(5′-CH3)，1.17(12-CH3)，1.05(4-CH3)，0.95(2-CH3)，1.15(1″-(CH3)2)，1.08(8-CH3)，0.87(15-CH3)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)[δ/ppm]
174.7(1-C)，169.9(1″-CO)，158.7(9a-NCONH)，147.1(5-C)，141.5(2-C)，130.5(3-C，7-C)，123.6(2-C，6-C)，103.4(1′-C)，88.3(5-C)，78.1(13-C)，74.5(3-C)，74.2(6-C)，70.4(2′-C)，69.8(5′-C)，65.4(3′-C)，44.6(2-C)，41.3(1-C)，38.4(4-C)，48.7(1″-C)，41.3(7-C)，40.2(3′-N(CH3)2)，28.7(4′-C)，27.8(8-C)，27.4(6-CH3)，23.2(1″-(CH3)2)，21.7(14-C)，20.7(8-CH3)，20.8(5′-CH3)，16.9(12-CH3)，15.2(2-CH3)，12.5(10-CH3)，11.0(15-CH3)，8.9(4-CH3)。
实施例16
2′-O-乙酰基-3-去红霉糖基-9-脱氧-9-二氢-9a-N-[N′-(2，4-二氯苯基)氨基甲酰基]-9a-氮杂-9a-高红霉素A
向在CH2Cl2(250ml)中的3-去红霉糖基-9-脱氧-9-二氢-9a-N-[N′-(2，4-二氯苯基)氨基甲酰基]-9a-氮杂-9a-高红霉素A(6.60g)的溶液加入NaHCO3(3.25g)和乙酸酐(895μl)，然后在室温下搅拌24小时。向反应混合物中加入饱和NaHCO3溶液，进行分层，并用CH2Cl2将水层再萃取两次。用饱和NaHCO3溶液和水清洗合并的有机萃取物，并蒸发得到标题产物(6.30g)，具有以下物理-化学常数：
TLC Rf＝0.33(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH＝90∶9∶1.5)。
IR(KBr)[vcm-1]：3545，3448，3393，2972，2940，2882，2831，2787，1727，1638，1586，1522，1490，1460，1382，1335，1309，1298，1247，1201；1166，1100，1057，1036，1006，985，947，893，864，817，756，702，669，620。
MS m/z：(ES)：MH＝806.16
实施例17
2′-O-乙酰基-3-O-甲磺酰基-3-去红霉糖基-9-脱氧-9-二氢-9a-N-[N’-(2，4-二氯苯基)氨基甲酰基]-9a-氮杂-9a-高红霉素A
向在吡啶(60ml)中的2′-O-乙酰基-3-去红霉糖基-9-脱氧-9-二氢-9a-N-[N′-(2，4-二氯苯基)氨基甲酰基]-9a-氮杂-9a-高红霉素A(1.50g)的溶液加入甲基磺酸酐(1.16g)，并将反应混合物于室温下搅拌3小时。蒸发溶剂，并将剩余物溶于CH2Cl2(50ml)。加入饱和的NaHCO3水溶液(50ml)，进行分层，并用CH2Cl2再萃取水层两次。用NaHCO3和盐水清洗合并的有机萃取物，用K2CO3干燥，并蒸发得到1.62g粗产物，具有以下物理-化学常数：
TLC Rf＝0.69(乙酸乙酯∶己烷∶二乙胺＝10∶10∶2)。
IR(KBr)[vcm-1]：3448，3058，2935，1735，1655，1637，1603，1560，1528，1486，1376，1332，1240，1208，1193，1097，1059，1001，916，822，785，773，753，681，609。
MS m/z：(ES)：MH+＝884.05
实施例18
3-去红霉糖基-3，6-半缩酮-9-脱氧-9-二氢-9a-N-[N′-(2，4-二氯苯基)氨基甲酰基]-9a-氮杂-9a-高红霉素A
向在CH2Cl2(30ml)中的来自实施例16的2′-O-乙酰基-3-去红霉糖基-9-脱氧-9-二氢-9a-N-[N′-(2，4-二氯苯基)氨基甲酰基]-9a-氮杂-9a-高红霉素A(2.00g)的溶液加入二甲亚砜(2.66ml)和N，N-二甲基-氨基丙基-乙基-碳化二亚胺(2.85ml)。将反应混合物冷却至15℃，然后保持恒温，在30分钟内滴加在CH2Cl2(10ml)中的三氟乙酸吡啶(2.15g)的溶液。将反应混合物于15℃至室温下再搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和的NaCl水溶液(40ml)，并调节pH值至pH 9.5。进行分层，并用CH2Cl2再萃取水层二次。用盐水、NaHCO3和水清洗合并有的机萃取物，用K2CO3干燥，并蒸发得到1.10g粗产物，将其溶于MeOH(50ml)，并在室温下搅拌24小时。蒸发溶剂，用低压色谱法在硅胶柱上使用系统CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH＝90∶3∶0.3纯化剩余物。合并并蒸发色谱均一的馏分得到标题产物(0.516g)，具有以下物理-化学常数：
TLC Rf＝0.60(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH＝90∶9∶0.5)。
IR(KBr)[vcm-1]：3448，2974，2938，2877，2782，1720，1667，1580，1512，1460，1384，1324，1299，1231，1195，1115，1099，1072，1049，962，862，823。
MS m/z：(ES)：MH+＝762.12
1H NMR(300MHz，CDCl3)[δ/ppm]
8.14(6″-H)，7.32(3″-H)，7.19(5″-H)，4.91(13-H)，4.36(9a-NCON′H)，4.21(1′-H)，3.80(5-H)，3.63(11-H)，3.51(5′-H)，3.23(2′-H)，2.59(10-H)，2.56(2-H)，2.49(3′-H)，2.27(3′-N(CH3)2)，2.20(8-H)，2.09(4-H)，1.83(14-Ha)，1.68(4′-Ha)，1.62(14-Hb)，1.55(7-Ha)，1.47(7-Hb)，1.42(6-CH3)，1.30(2-CH3)，1.26(4′-Hb)，1.26(5′-CH3)，1.24(4-CH3)，1.21(12-CH3)，1.19(10-CH3)，1.07(8-CH3)，0.88(15-CH3)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)[δ/ppm]
177.4(1-C)，154.8(9a-NCONH)，134.8(1″-C)，128.3(3″-C)，127.3(5″-C)，127.1(2″-C)，122.7(4″-C)，121.9(6″-C)，106.2(1′-C)，103.3(3-C)，94.2(5-C)，83.6(6-C)，83.3(11-C)，79.0(13-C)，75.6(12-C)，69.7(2′-C)，69.6(5′-C)，65.5(3′-C)，49.2(2-C)，48.4(4-C)，46.3(10-C)，41.4(7-C)，40.3(3′N-(CH3)2)，28.6(4′-C)，28.4(8-C)，21.6(14-C)，23.3(5′-CH3)，26.4(6-CH3)，21.5(8-CH3)，17.7(12-CH3)，16.8(12-CH3)，14.2(10-CH3)，13.8(2-CH3)，12.9(4-CH3)，10.9(15-CH3)。
实施例19
3-去红霉糖基-3，6-环醚-9-脱氧-9-二氢-9a-N-[N′-(2，4-二氯苯基)氨基甲酰基]-9a-氮杂-9a-高红霉素A
向在DMF/THF(57ml/19ml)中的来自实施例12.(1.50g)的2′-O-乙酰基-3-O-甲磺酰基-3-去红霉糖基-9-脱氧-9-二氢-9a-N-[N’-(2，4-二氯苯基)氨基甲酰基]-9a-氮杂-9a-高红霉素A的溶液加入在矿物油中的NaH(270mg)的悬浮液(60％)，并将反应混合物在0℃下搅拌5小时，再在室温下搅拌20小时。将反应混合物倾入饱和NaHCO3水溶液(30ml)，加入EtOAc(30ml)，并进行分层。再用EtOAc萃取水层两次，用K2CO3干燥，并蒸发得到1.25g产物。将所得的产物溶于MeOH(20ml)，在室温下搅拌24小时。蒸发溶剂，并用色谱法在硅胶柱上使用系统CH2Cl2∶MeOH∶NaH＝90∶3∶0.3纯化粗产物。合并并蒸发色谱均一的馏分得到标题产物(0.27g)，具有以下物理-化学常数：
TLC Rf＝0.42(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH＝90∶9∶0.5)。
IR(KBr)[vcm-1]：3448，2971，2936，2875，2782，1736，1670，1579，1510，1460，1383，1327，1299，1260，1177，1142，1115，1099，1072，1047，961，890，861，829，763，670，630。
MS m/z：(ES)：MH+＝746.02
1H NMR(300MHz，CDCl3)[δ/ppm]
8.17(6″-H)，7.32(3″-H)，7.18(5″-H)，4.91(13-H)，4.23(9a-NCON′H)，4.20(1′-H)，3.88(11-H)，3.56(5-H)，3.51(5′-H)，3.18(2′-H)，2.59(2-H)，2.52(3′-H)，2.29(3′-N(CH3)2)，2.18(8-H)，2.06(4-H)，1.84(14-Ha)，1.71(14-Hb)，1.69(4′-Ha)，1.63(7-Ha)，1.44(4′Hb)，1.28(10-CH3)，1.27(7-Hb)，1.25(6-CH3)，1.23(4-CH3)，1.21(5′-CH3)，1.20(2-CH3)，1.13(12-CH3)，1.06(8-CH3)，0.89(15-CH3)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)[δ/ppm]
176.1(1-C)，154.2(9a-NCONH)，134.4(1″-C)，127.6(3″-C)，127.1(5″-C)，126.4(2″-C)，122.1(4″-C)，121.2(6″-C)，104.3(1′-C)，93.4(5-C)，83.3(11-C)，83.2(6-C)，82.8(3-C)，79.1(13-C)，74.9(12-C)，69.1(5′-C)，69.0(2′-C)，64.9(3′-C)，45.7(2-C)，45.2(4-C)，40.1(7-C)，39.7(3′N-(CH3)2)，30.0(4′-C)，29.2(8-C)，21.2(14-C)，21.0(5′-CH3)，22.7(6-CH3)，20.9(8-CH3)，12.6(4-CH3)，17.0(12-CH3)，12.8(10-CH3)，13.7(2-CH3)，10.4(15-CH3)。
实施例20
3-去红霉糖基-3-O-(4-硝基苯基)酰基-9-脱氧-9-二氢-9a-N-[N′-(2，4-二氯苯基)氨基甲酰基]-9a-氮杂-9a-高红霉素A
向在无水CH2Cl2(25ml)中的4-硝基苯基乙酸(0.74g)的溶液加入TEA(0.57ml)，并将反应混合物冷却至2-5℃。加入新戊酰氯(0.50ml)，并将反应混合物于相同的温度下搅拌30分钟。向反应混合物中加入吡啶(1.1ml)和在无水CH2Cl2(5ml)中的来自实施例16的2′-O-乙酰基-3-去红霉糖基-9-脱氧-9-二氢-9a-N-[N′-(2，4-二氯苯基)氨基甲酰基]-9a-氮杂-9a-高红霉素A的溶液。加入饱和NaHCO3水溶液(30ml)，并进行分层。再用CH2Cl2萃取水层两次。用盐水清洗合并有的机萃取物，用K2CO3干燥，并蒸发得到1.14g油状产物。将合并的产物溶于MeOH(50ml)，在室温下搅拌24小时。蒸发溶剂，并用色谱法在硅胶柱上用系统CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH＝90∶3∶0.3纯化粗产物。合并并蒸发色谱均一的馏分，得到标题产物(0.52g)，具有以下物理-化学常数：
TLC Rf＝0.55(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH＝90∶9∶0.5)。
IR(KBr)[vcm-1]：3448，2975，2938，2879，2789，1741，1665，1607，1578，1522，1459，1382，1347，1298，1256，1229，1165，1110，1074，1050，983，958，857，821，731，685，669。
MS m/z：(ES)：MH+＝927.2
1H NMR(300MHz，CDCl3)[δ/ppm]
8.18(4-H，6-H)，8.13(6″-H)，7.51(3-H，7-H)，7.32(3″-H)，7.18(5″-H)，5.36(3-H)，5.03(13-H)，4.42(9a-NCON′H)，4.23(1′-H)，3.80(1-H)，3.69(5-H)，3.49(5′-H)，3.25(2′-H)，2.68(2-H)，2.45(3′-H)，2.32(3′-N(CH3)2)，2.29(8-H)，1.92(14-Ha)，1.92(4-H)，1.66(4′-Ha)，1.58(7-Ha)，1.51(14-Hb)，1.38(10-CH3)，1.32(6-CH3)，1.26(7-Hb)，1.18(4′-Hb)，1.24(12-CH3)，1.16(5′-CH3)，1.07(8-CH3)，0.95(2-CH3)，0.94(4-CH3)，0.85(15-CH3)。
13C NMR(75MH z，CDC l3)[δ/ppm]
174.9(1-C)，169.9(1″-CO)，154.9(9a-NCONH)，147.2(5-C)，141.3(2-C)，134.8(1″-C)，130.6(3-C，7-C)，128.5(3″-C)，127.4(2″-C，5″-C)，123.7(2-C，6-C)，122.6(4″-C)，122.2(6″-C)，103.9(1′-C)，88.3(5-C)，77.6(13-C)，74.3(3-C)，74.2(6-C)，70.5(2′-C)，69.8(5′-C)，65.5(3′-C)，47.3(4-C)，44.6(2-C)，41.2(1-C)，41.2(7-C)，40.5(3′-N(CH3)2)，29.1(4′-C)，27.5(8-C)，27.4(6-CH3)，22.0(14-C)，21.1(5′-CH3)，21.0(8-CH3)，12.3(12-CH3)，13.1(10-CH3)，11.2(15-CH3)，3.2(4-CH3)。
实施例21
3-去红霉糖基-6-O-Me-9-脱氧-9-二氢-9a-N-(N′-异丙基氨基甲酰基)-9a-氮杂-9a-高红霉素A
向在乙腈(20ml)中的3-去红霉糖基-6-O-Me-9-脱氧-9-二氢-9a-氮杂-高红霉素A(0.20g)的溶液中加入异氰酸异丙酯(0.07ml)。将反应混合物于室温下搅拌2小时。蒸发溶剂，得到0.25g粗产物。用色谱法在硅胶柱上用系统CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH＝90∶5∶0.5)纯化粗产物。合并并蒸发色谱均一的馏分得到标题产物(0.128g)，具有以下物理化学常数：
TLC Rf＝0.54(CHCl3∶MeOH∶NH4OH＝6∶1∶0.1)。
IR(KBr)[vcm-1]：3424，2975，2937，2877，1732，1687，1627，1562，1525，1460，1379，1270，1166，1112，1080，1053，984，958，938，896，828，766。
MS m/z：(ES)：MH+＝676.8
1H NMR(300MHz，CDCl3)[δ/ppm]
5.16(13-H)，4.44(1′-H)，3.91(1″-H)，3.65(3-H)，3.73(5-H)，3.53(5′-H)，3.23(2′-H)，3.14(6-OCH3)，2.61(2-H)，2.48(3′-H)，2.25(3′-N(CH3)2，)，1.82(4-H)，1.91(14a-H)，2.03(8-H)，1.66(4′a-H)，1.49(14b-H)，1.35(18-CH3)，1.28(16-CH3)，1.25(20-CH3)，1.25(5′-CH3)，1.25(4′b-H)，1.15(1″-(CH3)2)，1.14(21-CH3)，1.05(17-CH3)，0.96(19-CH3)，0.88(15-CH3)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)[δ/ppm]
175.8(1-C)，155.1(9a-NCONH)，106.6(1′-C)，90.2(5-C)，79.5(6-C)，78.9(3-C)，74.2(11-C)，74.7(12-C)，70.5(2′-C)，70.0(5′-C)，65.7(3′-C)，49.8(6-OCH3)，44.8(2-C)，42.7(1″-C)，40.3(3′N-(CH3)2)，36.4(4-C)，28.1(4′-C)，27.5(8-C)，23.6(18-CH3)，23.3(1″-(CH3)2)，22.3(14-C)，21.3(5′-CH3)，20.6(19-CH3)，16.9(21-CH3)，15.5(16-CH3)，12.6(20-CH3)，11.2(15-CH3)，7.7(17-CH3)。
实施例22
2′-O-乙酰基-3-去红霉糖基-6-O-Me-9-脱氧-9-二氢-9a-N-(N′-异丙基氨基甲酰基)-9a-氮杂-9a-高红霉素A
向在CH2Cl2(20ml)中的3-去红霉糖基-6-O-Me-9-脱氧-9-二氢-9a-N-(N′-异丙基氨基甲酰基)-9a-氮杂-9a-高红霉素A(1.08g)的溶液加入NaHCO3(0.54g)和乙酸酐(166μl)，然后将其在室温下搅拌20小时。向反应混合物中加入饱和NaHCO3溶液，进行分层，并再用CH2Cl2萃取水层两次。用饱和NaHCO3溶液和水清洗合并的有机萃取物，并蒸发得到标题产物(0.68g)，具有以下物理-化学常数：
TLC Rf＝0.57(CHCl3∶MeOH∶NH4OH＝6∶1∶0.1)。
IR(KBr)[vcm-1]：3431，2974，2937，2876，1734，1629，1524，1459，1376，1243，1167，1083，1058，985，957，938，904，806，671。
MS m/z：(ES)：MH+＝718.22。
实施例23
2′-O-乙酰基-3-O-甲磺酰基-6-O-Me-3-去红霉糖基-9-脱氧-9-二氢-9a-N-(N′-异丙基氨基甲酰基)-9a-氮杂-9a-高红霉素A
向在吡啶(15ml)中的2′-O-乙酰基-3-去红霉糖基-6-O-Me-9-脱氧-9-二氢-9a-N-(N′异丙基氨基甲酰基)-9a-氮杂-9a-高红霉素A(0.35g)的溶液加入甲基磺酸酐(0.30g)，并将反应混合物于室温下搅拌3小时。蒸发溶剂，并将剩余物溶于CH2Cl2(20ml)。加入饱和NaHCO3水溶液(20ml)，进行分层，并再用CH2Cl2萃取水层两次。用NaHCO3和盐水清洗合并的有机萃取物，用K2CO3干燥并蒸发得到0.36g粗产物，具有以下物理-化学常数：
TLC Rf＝0.76(CHCl3∶MeOH∶NH4OH＝6∶1∶0.1)。
IR(KBr)[vcm-1]：3427，2975，2932，2877，2854，1739，1628，1524，1462，1375，1342，1243，1175，1112，1060，958，917，830，768，707，669。
MS m/z：(ES)：MH+＝796.28。
实施例24
3-酮-3-去红霉糖基-6-O-Me-9-脱氧-9-二氢-9a-N-(N′-异丙基氨基甲酰基)-9a-氮杂-9a-高红霉素A
向在CH2Cl2(10ml)中的2′-O-乙酰基-3-去红霉糖基-6-O-Me-9-脱氧-9-二氢-9a-N-(N′-异丙基氨基甲酰基)-9a-氮杂-9a-高红霉素A(0.18g)的溶液加入二甲亚砜(0.21ml)和N，N-二甲基-氨基丙基-乙基-碳化二亚胺(0.28ml)。将反应混合物冷却至15℃，然后保持恒温，并在30分钟内滴加在CH2Cl2(5ml)中的三氟乙酸吡啶(0，22g)的溶液。将反应混合物在15℃至室温下再搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和NaCl水溶液(20ml)，并将pH值调节至pH 9.5。进行分层，并再用CH2Cl2萃取水层两次。用盐水、NaHCO3和水清洗合并的有机萃取物，用K2CO3干燥，并蒸发得到0.15g粗产物，将其溶于MeOH(20ml)，并在室温下搅拌24小时。蒸发溶剂，并通过低压色谱法在硅胶柱上用CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH＝90∶3∶0.3纯化剩余物。合并并蒸发色谱均一的馏分得到标题产物(0.074g)，具有以下物理-化学常数：
TLC Rf＝0.32(CH2Cl2∶MeOH∶NH40H＝90∶9∶0.5)。
IR(KBr)[vcm-1]：3428，2936，1741，1629，1520，1458，1378，1260，1172，1111，1077，1050，985，810。
MS m/z：(ES)：MH+＝674.27
1H NMR(300MHz，CDCl3)[δ/ppm]
5.11(13-H)，4.42(1′-H)，4.34(5-H)，3.91(1″-H)，3.82(2-H)，3.63(5′-H)，3.21(2′-H)，3.12(4-H)，2.99(6-OCH3)，2.57(3′-H)，2.33(3′-N(CH3)2，)，2.04(8-H)，1.94(14a-H)，1.75(4′a-H)，1.54(14b-H)，1.38(18-CH3)，1.33(16-CH3)，1.26(20-CH3)，1.27(5′-CH3)，1.27(4′b-H)，1.16(1″-(CH3)2)，1.14(21-CH3)，1.27(17-CH3)，0.98(19-CH3)，0.90(15-CH3)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)[δ/ppm]
207.0(3-C)，170.6(1-C)，158.0(9a-NCONH)，102.8(1′-C)，75.8(5-C)，79.4(6-C)，74.4(12-C)，74.2(11-C)，70.3(2′-C)，69.2(5′-C)，65.8(3′-C)，50.7(2-C)，50.1(6-OCH3)，45.7(4-C)，42.8(1″-C)，40.4(3′N-(CH3)2)，29.1(4′-C)，27.4(8-C)，23.8(18-CH3)，23.2(1″-(CH3)2)，22.4(14-C)，21.2(5′-CH3)，20.8(19-CH3)，16.8(21-CH3)，14.0(16-CH3)，13.2(20-CH3)，12.5(17-CH3)，11.3(15-CH3)。
实施例25
2，3-脱水-3-去红霉糖基-6-O-Me-9-脱氧-9-二氢-9a-N-(N′-异丙基氨基甲酰基)-9a-氮杂-9a-高红霉素A
向在DMF/THF(17ml/5ml)中的2′-O-乙酰基-3-O-甲磺酰基-3-去红霉糖基-6-O-Me-9-脱氧-9-二氢-9a-N-(N′-异丙基氨基甲酰基)-9a-氮杂-9a-高红霉素A(0.35g)的溶液加入在矿物油中的Na H(90mg)的悬浮液(60％)，并将反应混合物于0℃下搅拌5小时。将反应混合物倾入饱和NaHCO3水溶液(20ml)，加入EtOAc(20ml)，并进行分层。再用EtOAc萃取水层两次。用NaHCO3和盐水清洗合并的有机萃取物，用K2CO3干燥，并蒸发得到0.53g产物。将所得的产物溶于MeOH(20ml)在室温下搅拌24小时。蒸发溶剂，并用色谱法在硅胶柱上用系统(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH＝90∶3∶0.3)纯化粗产物。合并并蒸发色谱均一的馏分得到标题产物(0.031g)，具有以下物理-化学常数：
TLC Rf＝0.50(CHCl3∶MeOH∶NH4OH＝6∶1∶0.1)。
IR(KBr)[vcm-1]：3439，2974，2937，1735，1628，1520，1459，1381，1336，1270，1175，1111，1075，1051，958，919，832，766，535。
MS m/z：(ES)：MH+＝658.22
1H NMR(300MHz，CDCl3)[δ/ppm]
5.16(13-H)，4.93(3-H)，4.56(1′-H)，3.90(1″-H)，3.23(5-H)，3.53(5′-H)，3.27(2′-H)，3.12(6-OCH3)，2.70(3′-H)，2.36(3′-N(CH3)2，)，1.52(4-H)，1.91(14a-H)，2.05(8-H)，1.70(4′a-H)，1.49(14b-H)，1.36(18-CH3)，1.30(16-CH3)，1.25(20-CH3)，1.25(5′-CH3)，1.25(4′b-H)，1.15(1″-(CH3)2)，1.12(21-CH3)，1.06(17-CH3)，0.96(19-CH3)，0.88(15-CH3)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)[δ/ppm]
173.2(1-C)，158.1(9a-NCONH)，146.4(2-C)，127.4(3-C)，106.7(1′-C)，86.1(5-C)，79.5(6-C)，74.2(11-C)，75.0(12-C)，70.7(2′-C)，68.3(5′-C)，65.9(3′-C)，50.7(6-OCH3)，42.8(1″-C)，39.0(3′N-(CH3)2)，40.4(4-C)，29.1(4′-C)，28.4(8-C)，23.4(18-CH3)，22.3(14-C)，22.1(1″-(CH3)2)，20.9(5′-CH3)，20.5(19-CH3)，16.8(21-CH3)，14.2(16-CH3)，12.5(20-CH3)，11.4(15-CH3)，8.8(17-CH3)。
实施例26
3-去红霉糖基-6-O-Me-9-脱氧-9-二氢-9a-N-[N′-(2，4-二氯苯基)氨基甲酰基]-9a-氮杂-9a-高红霉素A
向在乙腈(20ml)中的3-去红霉糖基-6-O-Me-9-脱氧-9-二氢-9a-氮杂-9a-高红霉素A(0.20g)的溶液加入2，4-二氯苯基异氰酸酯(0.0646)。将反应混合物于室温下搅拌30分钟、蒸发溶剂，得到0.254g粗产物。用色谱法在硅胶柱上用系统(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH＝90∶5∶0.5)纯化粗产物。合并并蒸发色谱均一的馏分得到标题产物(0.169g)，具有以下物理-化学常数：
TLC Rf＝0.61(CHCl3∶MeOH∶NH4OH＝6∶1∶0.1)。
IR(KBr)[vcm-1]：3448，2975，2939，2879，2787，1729，1707，1670，1582，1517，1459，1382，1328，1298，1274，1165，1112，1076，1051，983，956，937，897，861，822，750，699。
MS m/z：(ES)：MH+＝778.6
1H NMR(300MHz，CDCl3)[δ/ppm]
8.13(6″-H)，7.34(3″-H)，7.18(5″-H)，5.11(13-H)，4.39(1′-H)，3.81(5-H)，3.72(3-H)，3.52(5′-H)，3.35(6-OCH3)，3.18(2′-H)，2.61(2-H)，2.61(10-H)，2.50(3′-H)，2.27(3′-N(CH3)2)，2.04(8-H)，1.93(14a-H)，1.89(4-H)，1.68(4′a-H)，1.52(14b-H)，1.35(6-CH3)，1.33(4′b-H)，1.28(2-CH3)，1.25(10-CH3)，1.23(5′-CH3)，1.18(12-CH3)，1.04(4-CH3)，1.02(8-CH3)，0.89(15-CH3)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)[δ/ppm]
176.3(1-C)，155.0(9a-NCONH)，134.9(1″-C)，128.4(3-C)，127.7(5″-C)，127.1(2″-C)，122.7(4″-C)，122.1(6″-C)，106.9(1′-C)，90.3(5-C)，79.7(3-C)，79.1(6-C)，76.1(13-C)，73.6(11-C)，73.6(12-C)，70.5(2′-C)，69.9(5′-C)，65.7(3′-C)，49.9(6-O-CH3)，44.7(2-C)，40.3(3′N-(CH3)2)，36.7(4-C)，35.5(7-C)，28.3(4′-H)，28.2(8-C)，22.4(14-C)，21.3(5′-CH3)，20.6(18-CH3)，16.9(21-CH3)，15.4(16-CH3)，20.5(20-CH3)，11.4(15-CH3)，7.6(17-CH3)。
实施例27
2′-O-乙酰基-3-去红霉糖基-6-O-Me-9-脱氧-9-二氢-9a-N-[N′-(2，4-二氯苯基)氨基甲酰基]-9a-氮杂-9a-高红霉素A
向在CH2Cl2(10ml)中的3-去红霉糖基-6-O-Me-9-脱氧-9-二氢-9a-N-[N′-(2，4-二氯苯基)氨基甲酰基]-9a-氮杂-9a-高红霉素A(0.12g)的溶液加入NaHCO3(0.058g)和乙酸酐(15μl)，然后在室温下搅拌24小时。向反应混合物加入饱和NaHCO3溶液，进行分层，再用CH2Cl2萃取水层两次。用饱和NaHCO3溶液和水清洗合并的有机萃取物，并蒸发得到标题产物(0.115g)，具有以下物理-化学常数：
TLC Rf＝0.29(CHCl3∶MeOH∶NH4OH＝90∶9∶0.5)。
IR(KBr)[vcm-1]：3449，2973，2939，1748，1730，1668，1582，1517，1459，1377，1298，1261，1239，1165，1098，1050，985，906，866，809，764，664，622，584，544，505，483，463，444，386。
MS m/z：(ES)：MH+＝820.19
实施例28
2′-O-乙酰基-3-O-甲磺酰基-6-O-Me-3-去红霉糖基-9-脱氧-9-二氢-9a-N-[N′-(2，4-二氯苯基)氨基甲酰基]-9a-氮杂-9a-高红霉素A
向在吡啶(60ml)中的2′-O-乙酰基-3-去红霉糖基-6-O-Me-9-脱氧-9-二氢-9a-N-[N′-(2，4-二氯苯基)氨基甲酰基]-9a-氮杂-9a-高红霉素A(1.50g)的溶液加入甲基磺酸酐(1.16g)，并将反应混合物于室温下搅拌3小时。蒸发溶剂，并将剩余物溶于CH2Cl2(50ml)。加入饱和NaHCO3水溶液(50ml)，进行分层，再用CH2Cl2萃取水层两次，用NaHCO3和盐水清洗合并的有机萃取物，用K2CO3干燥并蒸发得到1.57g粗产物，具有以下物理-化学常数：
TLC Rf＝0.68(乙酸乙酯∶己烷∶二乙胺＝10∶10∶2)。
IR(KBr)[vcm-1]：3434，3060，2974，2935，1736，1701，1686，1655，1637，1560，1528，1509，1486，1376，1330，1240，1208，1193，1059，785，773，753，681，609。
MS m/z：(ES)：MH+＝898.09
实施例29
3-酮-3-去红霉糖基-6-O-Me-9-脱氧-9-二氢-9a-N-[N′-(2，4-二氯苯基)氨基甲酰基]-9a-氮杂-9a-高红霉素A
向在CH2Cl2(20ml)中的2′-O-乙酰基-3-去红霉糖基-6-O-Me-9-脱氧-9-二氢-9a-N-[N′-(2，4-二氯苯基)氨基甲酰基]-9a-氮杂-9a-高红霉素A(0.73g)的溶液加入二甲亚砜(1.00ml)和N，N-二甲基-氨基丙基-乙基-碳化二亚胺(1.026)。将反应混合物冷却至15℃，然后保持恒温，在30分钟内滴加在CH2Cl2(20ml)中的三氟乙酸吡啶(1.03g)的溶液。将反应混合物于15℃至室温下再搅拌10小时。往反应混合物中加入饱和NaCl水溶液(20ml)，并将pH值调节至pH 9.5。进行分层，再用CH2Cl2萃取水层两次。用盐水、NaHCO3和水清洗合并的有机萃取物，用K2CO3干燥并蒸发得到0.63g粗产物，将其溶于MeOH(20ml)，并在室温下搅拌24小时。蒸发溶剂，并用低压色谱法在硅胶柱上用系统(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH＝90∶5∶0.5)纯化剩余物。合并并蒸发色谱均一的馏分得到标题产物(0.253g)，具有以下物理-化学常数：
TLC Rf＝0.61(CHCl3∶MeOH∶NH4OH＝6∶1∶0.1)。
IR(KBr)[vcm-1]：3448，2976，2938，2877，2786，1741，1719，1665，1580，1515，1459，1381，1298，1230，1197，1167，1147，1110，1076，1051，986，957，937，895，859，821，761，753，622。
MS m/z：(ES)：MH+＝776.6
1H NMR(300MHz，CDCl3)[δ/ppm]
8.10(6-H)，7.34(3″-H)，7.18(5″-H)，5.08(13-H)，4.40(1′-H)，4.31(5-H)，3.81(2-H)，3.62(5′-H)，3.44(6-OCH3)，3.17(4-H)，3.16(2′-H)，2.75(10-H)，2.49(3′-H)，2.28(3′-N(CH3)2)，2.19(8-H)，1.94(14a-H)，1.68(4′a-H)，1.56(14b-H)，1.32(6-CH3)，1.30(2-CH3)，1.27(7a-H)，1.24(10-CH3)，1.23(4′b-H)，1.23(5′-CH3)，1.19(12-CH3)，1.06(4-CH3)，1.03(7b-H)，1.02(8-CH3)，0.91(15-CH3)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)[δ/ppm]
207.1(3-C)，171.1(1-C)，155.6(9a-NCONH)，135.1(1″-C)，128.8(3″-C)，128.2(5″-C)，127.8(2″-C)，123.1(4″-C)，122.5(6″-C)，103.1(1′-C)，79.9(6-C)，79.5(13-C)，76.2(5-C)，73.9(12-C)，73.4(11-C)，70.8(2′-C)，69.7(5′-C)，65.9(3′-C)，51.1(2-C)，50.9(4-C)，50.6(6-O-CH3)，40.8(3′N-(CH3)2)，39.0(7-C)，29.3(4′-H)，28.6(8-C)，22.7(14-C)，21.6(5′-CH3)，21.3(19-CH3)，17.2(21-CH3)，13.6(16-CH3)，12.8(20-CH3)，11.6(15-CH3)，7.6(17-CH3)。
实施例30
2，3-脱水-3-去红霉糖基-6-O-Me-9-脱氧-9-二氢-9a-N-[N′-(2，4-二氯苯基)氨基甲酰基]-9a-氮杂-9a-高红霉素A
向在DMF/THF(45ml/13ml)中的2′-O-乙酰基-3-O-甲磺酰基-3-去红霉糖基-6-O-Me-9-脱氧-9-二氢-9a-N-[N′-(2，4-二氯苯基)氨基甲酰基]-9a-氮杂-9a-高红霉素A(1.00g)的溶液加入在矿物油中的NaH(400mg)的悬浮液(60％)，并在0℃下搅拌反应混合物。将混合物倾入饱和NaHCO3水溶液(50ml)，加入EtOAc(50ml)，并进行分层。再用EtOAc萃取水层两次。用NaHCO3和盐水清洗合并的有机萃取物，用K2CO3干燥，并蒸发得到0.32g产物。将所得的产物溶于MeOH(20ml)，于室温下搅拌24小时。蒸发溶剂，并用色谱法在硅胶柱上用系统(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH＝90∶3∶0.3)纯化粗产物。合并并蒸发色谱均一的馏分得到标题产物(0.024g)，具有以下物理-化学常数：
TLC Rf＝0.43(乙酸乙酯∶己烷∶二乙胺＝10∶10∶2)。
IR(KBr)[vcm-1]：3452，2981，2941，1748，1731，1662，1582，1516，1459，137，1298，1261，1243，1165，1098，1052，985，906，867，810，764，666，625，587。
MS m/z：(ES)：MH+＝760.70
1H NMR(300MHz，CDCl3)[δ/ppm]
8.12(6″-H)，7.34(3″-H)，7.18(5″-H)，5.16(13-H)，4.92(3-H)，4.39(1′-H)，3.20(5-H)，3.52(5′-H)，3.30(6-OCH3)，3.18(2′-H)，2.61(10-H)，2.50(3′-H)，2.27(3′-N(CH3)2)，2.04(8-H)，1.93(14a-H)，1.68(4′a-H)，1.55(4-H)，1.52(14b-H)，1.35(6-CH3)，1.29(2-CH3)，1.26(4′b-H)，1.25(10-CH3)，1.25(5′-CH3)，1.13(12-CH3)，1.04(4-CH3)，0.97(8-CH3)，0.89(15-CH3)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)[δ/ppm]
176.3(1-C)，156.0(9a-NCONH)，146.8(2-C)，127.7(3-C)，134.8(1″-C)，128.3(3″-C)，127.5(5″-C)，127.0(2″-C)，122.8(4″-C)，122.1(6″-C)，106.9(1′-C)，86.3(5-C)，79.1(6-C)，76.1(13-C)，73.4(11-C)，73.5(12-C)，70.7(2′-C)，69.9(5′-C)，65.7(3′-C)，50.0(6-O-CH3)，40.3(3′N-(CH3)2)，40.7(4-C)，35.4(7-C)，28.3(4′-H)，28.2(8-C)，22.4(14-C)，21.3(5′-CH3)，20.6(8-CH3)，16.9(21-CH3)，14.2(2-CH3)，12.8(20-CH3)，11v4(15-CH3)，7.6(4-CH3)。

Claims (33)

1.通式(I)的9a-N-氨基甲酰基-或9a-N-硫代氨基甲酰基-9-脱氧-9-二氢-9a-氮杂-9a-高红霉素A的3-去红霉糖基衍生物，
Figure C2004800130430002C1
或它们与无机或有机酸形成的药学上可接受的加成盐，
其中
R1单独代表氢，或者与R2一起代表双键，
R2单独代表氢、羟基或式(II)的基团，
Figure C2004800130430002C2
其中
Y单独代表单环芳环，所述单环芳环未被取代或被独立地选自以下的基团取代：卤素、OH、OMe、NO2、NH2，
或者
R2与R3一起代表酮，或者与R1一起代表双键，
R3单独代表氢，或者与R2一起代表酮，或者与R4一起代表醚，
R4单独代表羟基、OCH3基团，或者与R3一起代表醚，
R5单独代表C1-C4烷基，C2-C4链烯基、-(CH2)mAr，其中Ar单独代表苯基或者被一个或两个独立地选自卤素或卤代烷基的基团取代的苯基，而m为0-3，
R6单独代表氢或羟基保护基，
X代表氧或硫。
2.根据权利要求1的化合物，其特征在于R1和R3代表氢，R2代表羟基，R4单独代表羟基或OCH3基团，R5单独代表C1-C4烷基、C2-C4链烯基、-(CH2)m-Ar，其中Ar单独代表苯基或者被一个或两个独立地选自卤素或卤代烷基的基团取代的苯基，m为0-3，X代表氧或硫，并且R6代表氢。
3.根据权利要求2的化合物，其特征在于R4代表羟基，R5代表乙基，而X代表氧。
4.根据权利要求2的化合物，其特征在于R4代表羟基，R5代表叔丁基，而X代表氧。
5.根据权利要求2的化合物，其特征在于R4代表羟基，R5代表异丙基，而X代表氧。
6.根据权利要求2的化合物，其特征在于R4代表OCH3基团，R5代表异丙基，而X代表氧。
7.根据权利要求2的化合物，其特征在于R4代表羟基，R5代表烯丙基，而X代表硫。
8.根据权利要求2的化合物，其特征在于R4代表羟基，R5代表苄基，而X代表氧。
9.根据权利要求2的化合物，其特征在于R4代表羟基，R5代表苄基，而X代表硫。
10.根据权利要求2的化合物，其特征在于R4代表羟基，R5代表2-三氟甲基苯基，而X代表氧。
11.根据权利要求2的化合物，其特征在于R4代表羟基，R5代表3-三氟甲基苯基，而X代表氧。
12.根据权利要求2的化合物，其特征在于R4代表羟基，R5代表3-三氟甲基苯基，而X代表硫。
13.根据权利要求2的化合物，其特征在于R4代表OCH3基团，R5代表2，4-二氯苯基，而X代表氧。
14.根据权利要求2的化合物，其特征在于R4代表羟基，R5代表2，4-二氯苯基，而X代表氧。
15.根据权利要求1的化合物，其特征在于R1和R3代表氢，R2代表式(II)的基团，其中Y单独代表单环芳环，未被取代或被独立选自以下的基团取代：卤素、OH、OMe、NO2、NH2，R4单独代表羟基或OCH3基团，R5单独代表C1-C4烷基、C2-C4链烯基、-(CH2)m-Ar，其中Ar单独代表苯基或者被一个或两个独立地选自卤素或卤代烷基的基团取代的苯基，m为0-3，X代表氧或硫和R6代表氢。
16.根据权利要求15的化合物，其特征在于Y代表4-NO2取代的苯基，R4代表羟基，R5代表异丙基，而X代表氧。
17.根据权利要求15的化合物，其特征在于Y代表4-NO2取代的苯基，R4代表羟基，R5代表2，4-二氯苯基，而X代表氧。
18.根据权利要求1的化合物，其特征在于R1、R2和R6代表氢，R3与R4一起代表醚，R5单独代表C1-C4烷基、C2-C4链烯基、-(CH2)m-Ar，其中Ar单独代表苯基或者被一个或两个独立地选自卤素或卤代烷基的基团取代的苯基，m为0-3，X代表氧或硫。
19.根据权利要求18的化合物，其特征在于R5代表异丙基，而X代表氧。
20.根据权利要求18的化合物，其特征在于R5代表2，4-二氯苯基，而X代表氧。
21.根据权利要求1的化合物，其特征在于R1和R6代表氢，R2代表羟基，R3与R4一起代表醚，R5单独代表C1-C4烷基、C2-C4链烯基、-(CH2)m-Ar，其中Ar单独代表苯基或者被一个或两个独立地选自卤素或卤代烷基的基团取代的苯基，m为0-3，而X代表氧或硫。
22.根据权利要求21的化合物，其特征在于R5代表异丙基，而X代表氧。
23.根据权利要求21的化合物，其特征在于R5代表2，4-二氯苯基，而X代表氧。
24.根据权利要求1的化合物，其特征在于R1和R6代表氢，R2与R3一起代表酮，R4代表OCH3基团，R5单独代表C1-C4烷基、C2-C4链烯基、-(CH2)m-Ar，其中Ar单独代表苯基或者被一个或两个独立地选自卤素或卤代烷基的基团取代的苯基，m为0-3，而X代表氧或硫。
25.根据权利要求24的化合物，其特征在于R5代表异丙基，而X代表氧。
26.根据权利要求24的化合物，其特征在于R5代表2，4-二氯苯基，而X代表氧。
27.根据权利要求1的化合物，其特征在于R1与R2一起代表双键，R3和R6代表氢，R4代表OCH3基团，R5单独代表C1-C4烷基、C2-C4链烯基、-(CH2)m-Ar，其中Ar单独代表苯基或者被一个或两个独立地选自卤素或卤代烷基的基团取代的苯基，m为0-3，而X代表氧或硫。
28.根据权利要求27的化合物，其特征在于R5代表异丙基，而X代表氧。
29.根据权利要求24的化合物，其特征在于R5代表2，4-二氯苯基，而X代表氧。
30.式(I)的化合物或它们与无机或有机酸的药学上可接受的加成盐的制备方法
Figure C2004800130430006C1
其中
R1单独代表氢或与R2一起代表双键，
R2单独代表氢、羟基或式(II)的基团，
Figure C2004800130430007C1
其中
Y单独代表单环芳环，未被取代或被独立选自以下的基团取代：卤素、OH、OMe、NO2、NH2，
或者
R2与R3一起代表酮，或者与R1一起代表双键，
R3单独代表氢，或者与R2一起代表酮，或者与R4一起代表醚，
R4单独代表羟基、OCH3基团，或者与R3一起代表醚，
R5单独代表C1-C4烷基，C2-C4链烯基、-(CH2)mAr，其中Ar单独代表苯基或者被一个或两个独立地选自卤素或卤代烷基的基团取代的苯基，而m为0-3，
R6单独代表氢或羟基保护基，
X代表氧或硫，其特征在于
a)使其中的R4单独代表羟基或OCH3基团的式1的起始化合物与其中R5和X具有以上含义的式R5-N＝C＝X的异氰酸酯或异硫氰酸酯在反应惰性溶剂中，在室温至溶剂回流温度的温度下反应30分钟至50小时，得到通式(I)的化合物，其中R1和R3代表氢，R2代表羟基，R4单独代表羟基或OCH3基团，R5单独代表C1-C4烷基、C2-C4链烯基、-(CH2)m-Ar，其中Ar单独代表苯基或者被一个或两个独立地选自卤素或卤代烷基的基团取代的苯基，m为0-3，X代表氧或硫，而R6代表氢，
然后使通式(I)的化合物
b)在无机或有机碱存在下，在反应惰性溶剂中，在0-30℃的温度下，使用具有至多4个碳原子的羧酸的氯化物或酸酐，进行2′-位羟基的选择性酰化，得到通式(I)的2′-O-酰基衍生物，其中R6代表乙酰基，而取代基R1、R2、R3、R4、R5和X具有在步骤a)中定义的含义，
然后任选使通式(I)的2′-O-酰基衍生物
c1)在无机或有机碱存在下，在反应惰性溶剂中，在0-30℃的温度下，与混合的式Z-COO-R′的羧酸酐反应3-100小时，其中Z单独代表氢或以上定义的基团Y，R′代表新戊酰基-、对甲苯磺酰基-、异丁氧基羰基-、乙氧基羰基-或异丙氧基羰基-，得到通式(I)的化合物，其中R1和R3代表氢，R2代表式(II)的基团，其中Y单独代表单环芳环，所述单环芳环未被取代或被独立地选自以下的基团取代：卤素、OH、OMe、NO2、NH2，R4单独代表羟基或OCH3基团，R5单独代表C1-C4烷基、C2-C4链烯基、-(CH2)m-Ar，其中Ar单独代表苯基或者被一个或两个独立地选自卤素或卤代烷基的基团取代的苯基，m为0-3，X代表氧或硫，而R6代表乙酰基，然后在室温至溶剂回流温度的温度下，用低级醇将其脱保护，得到式(I)的化合物，其中R6代表氢，而所有其它取代基具有步骤c1)中定义的含义，
或者使它们任选进行
c2)当R4代表OCH3基团，而其余取代基具有步骤b)中定义的含义时，根据改良的Moffat-Pfitzner法，用N，N-二甲基氨基丙基-3-乙基-碳化二亚胺，在二甲亚砜存在下和三氟乙酸吡啶作为催化剂，在惰性有机溶剂中，在10℃至室温的温度下将糖苷配基环的C-3位羟基氧化，得到通式(I)的化合物，其中R1代表氢，R2与R3一起代表酮，R4代表OCH3基团，R5单独代表C1-C4烷基、C2-C4链烯基、-(CH2)m-Ar，其中Ar单独代表苯基或者被一个或两个独立地选自卤素或卤代烷基的基团取代的苯基，m为0-3，X代表氧或硫，而R6代表乙酰基，然后在室温至溶剂回流温度的温度下，用低级醇将其脱保护得到式(I)的化合物，其中R6代表氢，而所有其它取代基具有步骤c2)中定义的含义，
或者使它们任选进行
c3)当R4代表羟基，而其余取代基具有步骤b)中定义的含义时，氧化所述的来自步骤c2)的通式(I)的化合物，得到具有由通式(I)给出的3，6-半缩酮结构的化合物，其中R1代表氢，R2代表羟基，R3与R4一起代表醚，R5单独代表C1-C4烷基、C2-C4链烯基、-(CH2)m-Ar，其中Ar单独代表苯基或者被一个或两个独立地选自卤素或卤代烷基的基团取代的苯基，m为0-3，X代表氧或硫，而R6代表乙酰基，然后在室温至溶剂回流温度的温度下，用低级醇将其脱保护得到式(I)的化合物，其中R6代表氢，而所有其它取代基具有步骤c3)中定义的含义，
或者使它们任选进行
c4)当R4代表OCH3基团，而其余取代基具有步骤b)中定义的含义时，在惰性有机溶剂中，在室温至溶剂的回流温度的温度下，用甲磺酸酐脱水10-50小时以转化在良好离去基团中的3位羟基，然后在惰性有机溶剂中，在10℃至室温的温度下用氢化钠进行消除反应，得到通式(I)的2，3-脱水衍生物，其中R1与R2一起代表双键，R3代表氢，R4代表OCH3基团，R5单独代表C1-C4烷基、C2-C4链烯基、-(CH2)m-Ar，其中Ar单独代表苯基或者被一个或两个独立地选自卤素或卤代烷基的基团取代的苯基，m为0-3，X代表氧或硫，而R6代表乙酰基，然后在室温至溶剂回流温度的温度下，用低级醇将其脱保护得到通式(I)的化合物，其中R6代表氢，而所有其它取代基具有步骤c4)中定义的含义，
c5)当R4代表羟基，而其余取代基具有在步骤b)中定义的含义时，与充足的在步骤c4)中所述的试剂进行消除反应，得到通式(I)的3，6-环醚，其中R1和R2代表氢，R3与R4一起代表醚，R5单独代表C1-C4烷基、C2-C4链烯基、-(CH2)m-Ar，其中Ar单独代表苯基或者被一个或两个独立地选自卤素或卤代烷基的基团取代的苯基，m为0-3，X代表氧或硫，而R6代表乙酰基，然后在室温至溶剂回流温度的温度下，用低级醇将其脱保护得到通式(I)的化合物，其中R6代表氢，而所有其它取代基具有步骤c5)中定义的含义。
31.权利要求30的方法，其中的反应惰性溶剂选自甲苯、乙腈、二氯甲烷、吡啶和四氢呋喃。
32.权利要求30的方法，其中2′-位羟基基团的选择性酰化使用乙酸酐进行。
33.权利要求30的方法，其中用低级醇的脱保护使用甲醇进行。
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