CN1269833C - 新的芳香酰胺、其制备方法以及作为药物的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物，其中Y是氧、N-Nalc1或NOalc2；X代表氢、羟基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、CONOR或NRcRd，其中RC和Rd是氢或烷基；Z代表氢、卤素或游离的醚化或酯化OH；R2代表氢或卤素；R3为氢、烷基或卤素；R是氢或烷基；R1是氢、烷基、烯基或炔基；R5是氢或0-烷基；R6是烷基或 CH2-0-烷基，且 R7是氢或烷基；或者R6和R7与携带它们的碳原子一起形成含有最高达8个碳原子的环基。式(I)化合物具有抗菌特性。

Description

新的芳香酰胺、其制备方法以及作为药物的应用
本发明涉及新的芳香酰胺、其制备方法以及作为药物的应用.
本发明的目的是提供式(I)化合物、以及当该化合物具有碱性官能团时式(I)化合物的盐：
Figure C9980350300071
其中：
-Y代表氧原子、或N-Nalk1或NOalk2，其中alk1和alk2代表烷基，所述烷基包含最高达12个碳原子，任选被一个或多个氧原子、硫原子或氮原子间隔，并且任选被下述基团取代：一个或多个卤素原子、任选被一个或多个卤素原子取代的芳基、杂环基、一个或多个
Figure C9980350300072
所示基团，
其中Ra和Rb相同或不同，并分别代表氢原子、任选被取代的包含最高达8个碳原子的烷基，或者Ra和Rb与它们所连的氮原子一起形成杂环，所述杂环还可含有选自氧、硫或氮的另外的杂原子，
X代表氢原子，羟基，任选被一个或多个氧、硫和/或氮原子间隔、包含最高达12个碳原子、且任选被下述基团取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基：一个或多个卤素原子、杂环基、一个或多个游离或酯化OH、C≡N、NO2、
所示基团，其中Ra和Rb相同或不同，并分别代表氢原子、包含最高达8个碳原子的烷基，或者Ra和Rb与它们所连的氮原子一起形成杂环，所述杂环还任选含有选自氮、硫或氧的另外的杂原子，
或者X代表烷氧基或
其中Re代表包含最高达8个碳原子、并任选被一个或多个上述取代基取代的烷基，
或者X代表NRcRd，其中Rc和Rd相同或不同，并分别代表氢原子、包含最高达12个碳原子、并任选被一个或多个上述取代基取代的烷基，或者Rc和Rd与它们所连的氮原子一起形成杂环，所述杂环还任选含有选自氮、硫或氧的另外的杂原子，
-Z代表氢原子或卤素原子，或者游离、醚化或酯化OH，
-R2代表氢原子或卤素原子，
-R3代表氢原子、含有最高达8个碳原子的烷基、或卤素原子，
-R代表氢原子或含有最高达4个碳原子的烷基，
-R1代表氢原子，包含最高达8个碳原子、且任选被一个或多个卤素原子、C≡N、含有最高达14个碳原子的芳基取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，
-R5代表氢原子、含有最高达4个碳原子的O-烷基，
-R6代表烷基或CH2-O-烷基，其中烷基代表含有最高达8个碳原子的烷基，或代表乙烯基和丙烯基，
-R7代表氢原子或含有最高达8个碳原子的烷基，
-或者R6和R7与携带它们的碳原子一起形成含有高达8个碳原子的环。
可提及的盐的实例有与下述酸形成的盐：乙酸、丙酸、三氟乙酸、马来酸、酒石酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸以及尤其是硬脂酸、乙基琥珀酸或十二烷基磺酸。
在取代基的定义中：
-烷基、烯基或炔基优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、癸基、十二烷基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、环丁基、环戊基或环己基，
-卤素优选为氟、氯或溴，
-芳基优选为苯基，
-杂环基优选为吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、奎宁环基、噁唑基、异噁唑基、吗啉基、吲哚基、咪唑基、苯并咪唑基、三唑基、噻唑基、氮杂环丁烷基、氮丙啶基。
本发明的特别目的是提供其中Y代表氧原子的式(I)化合物，其中Y代表NO-烷基、且烷基包含最高达4个碳原子，例如其中Y代表NOC2H5的式(I)化合物。
在优选的本发明化合物当中，可提及的是其中X代表含有最高达4个碳原子的烷基、尤其是CH3的式(I)化合物，或其中X代表NH2的式(I)化合物，或其中X代表下式所示基团的式(I)化合物：
Figure C9980350300091
在优选的本发明化合物当中，可提及的是其中R1代表HC≡C-CH2-的式(I)化合物，或其中R代表氢原子的式(I)化合物，或其中R3代表甲基的式(I)化合物，或其中Z代表氢原子的式(I)化合物，或其中R2代表氢原子的式(I)化合物，或其中R5代表OCH3的式(I)化合物，或其中R6代表甲基的式(I)化合物，或其中R7代表甲基的式(I)化合物，或其中R7代表乙基的式(I)化合物，或其中R6和R7与携带它们的碳原子一起形成环戊基的式(I)化合物。
在优选的本发明化合物当中，可提及的是其制备在下文实验部分中给出的化合物，特别是化合物1、2、3、4、5和9。
通式(I)产品对革兰氏阳性细菌例如葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌、肠球菌、李斯特菌、厌氧菌有非常良好的抗菌活性。
因此，本发明化合物可用作药物来治疗病菌敏感性感染，尤其是用于治疗葡萄球菌感染，例如葡萄球菌性败血症、脸或皮肤恶性葡萄球菌感染、脓性皮炎、脓毒性或化脓性创伤、疖、炭疽、蜂窝织炎、丹毒和痤疮，葡萄球菌感染例如原发性或流感后急性咽峡炎、支气管肺炎、肺化脓，链球菌感染例如急性咽峡炎、耳炎、窦炎、猩红热，肺炎球菌感染例如肺炎、支气管炎和白喉。本发明产品还能有效地抗由病菌例如流感嗜血杆菌引起的感染。
因此，本发明的目的是提供用作药物的式(I)化合物。
本发明的特别目的是提供用作药物的上述优选化合物。
本发明的特别目的还是提供含有至少一种上述药物作为活性组分的药物组合物。
本发明组合物可通过颊、直肠、非胃肠道给药途径给药，或者通过局部给药途径局部敷用在皮肤或粘膜上来给药，但是优选的给药途径是颊或注射给药途径。
本发明组合物可以是固体或液体，并且可制成在人医药中常用的药物剂型，例如普通或糖包衣片剂、明胶胶囊、粒剂、栓剂、注射剂、软膏剂、霜剂、凝胶剂；本发明组合物可通过常规方法制得。可将活性组分与药物组合物中常用的赋形剂混合，所述赋形剂有例如滑石、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、椰子油、水或非水载体、动物或植物脂肪物质、石蜡衍生物、二醇、各种润湿剂、分散剂或润滑剂、防腐剂。
还可将本发明组合物制成使用前临时溶于适当载体例如不致热无菌水中的粉剂。
给药剂量随所治疗的疾病、患者状况、给药途径以及所用产品的不同而不同.给药剂量可以是，例如，当把优选产品通过口服或注射途径对成年患者给药时，50mg-3000mg/天。
本发明的目的还是提供制备式(I)化合物的方法，其特征在于，提供式(II)化合物：
Figure C9980350300111
其中R2、R3、Z、R5、R6和R7的定义同上，OW代表保护了的羟基，且W’代表含有最高达4个碳原子的烷基或O-烷基
-将式(II)化合物与能引入下式所示基团的试剂反应，
Figure C9980350300112
或者进行一系列能引入下式所示基团的处理，
Figure C9980350300113
其中R和R1的定义同上，
-与能从OW中释放羟基的试剂反应，
-任选地与能用不同于烷基或O-烷基的X基团将W’替代的试剂反应，
-任选地与能引入不同于氧的Y基团的试剂反应，
-任选地与成盐剂反应。
在本发明方法中，用作原料的式(II)产品是新产品，下文实验部分给出了一些式(II)产品的制备。
其它式(II)产品可通过与实验部分所述方法相似的方法合成得到。
本发明的特别目的是提供其制备在实验部分给出的式(II)化合物。
在优选的实施方案中：
引入下式
Figure C9980350300121
所示基团分数步进行，首先与取代或未取代的氯甲酸苯酯反应，然后与式R1ONHR化合物反应，其中R1和R的定义同上，
将羟基以四氢吡喃形式保护，
通过酸水解、例如通过与对甲苯磺酸反应将羟基释放，
任选地将W’转化成X基团以及任选地将Y基团转化是依据标准方法进行的.对于Y基团，尤其是与胺反应.
本发明的目的还是提供制备式(II)化合物的方法，其特征在于，将式(III)化合物
Figure C9980350300122
其中R5、R6和R7的定义同上
与式(IV)化合物反应，
Figure C9980350300123
其中R2、R3和Z的定义同上然后与游离羟基保护剂反应。
下述式(III)化合物是新的，并且它们自身也是本发明的主题：
Figure C9980350300131
和
下述实施例举例说明了本发明，但不是对本发明的限制。
制备1：7-[[6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-2-O-(四氢-2H-吡喃-2-基)-α-L-来苏吡喃己糖基(lyxo-hexopyranosyl)]氧基]-4-羟基-8-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯
步骤A：7-[(6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏吡喃己糖基)氧基]-8-甲基-2-氧代-4-(苯基甲氧基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯
将80g 7-羟基-8-甲基-2-氧代-4-(苯基甲氧基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯在1200ml二氯甲烷中的溶液在氩气氛下搅拌.在0℃，加入52.07g 6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-L-来苏吡喃己糖和71.22g三苯基膦。
在0℃加入54.78ml偶氮二甲酸二异丙酯.在室温反应1小时后，再加入34g三苯基膦和25.6ml偶氮二甲酸二异丙酯。在室温搅拌16小时，然后蒸发至一半体积，将该悬浮液过滤，用甲苯/异丙醇混合物(95-5)洗脱。当产物开始通过时，用6％异丙醇的混合物洗脱。在700ml己烷/乙酸乙酯混合物(4-1)中皂化后，获得了64.4g本标题化合物，将其用于下一步骤。
步骤B：7-[(6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-3-O-(三乙基甲硅烷基)-α-L-来苏吡喃己糖基)氧基]1-8-甲基-2-氧代-4-(苯基甲氧基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯
将50g步骤A产物在500ml二氯甲烷中的溶液在氩气氛下于室温搅拌。加入42ml二异丙基乙胺和9.66g咪唑。将该溶液搅拌15分钟或者冷却至0℃，用30分钟滴加20.64ml三乙基氯硅烷，在0℃搅拌2小时。将该反应混合物倒入磷酸二氢钠的1M溶液中。用二氯甲烷进行萃取，然后干燥并蒸发至干.获得了66.27g产物，用二氧化硅进行色谱纯化，用二氯甲烷的丙酮混合物(0.75％)进行洗脱。当产物几乎被分离到时，用二氯甲烷的丙酮溶液(1％)进行洗脱。在己烷/乙酸乙酯混合物(9-1)中皂化后，获得了41.04g本标题化合物。
NMR 1H(300MHz，CDCl3，ppm)
0.73(q，6H)，1.04(t，9H)，1.04(s，3H)，1.30(s，3H)，1.40(t，3H)，2.24(s，3H)，2.74(d，J＝1Hz，mobile  1H)，3.28(d，1H，J＝9)，3.53(s，3H)，4.05(m，1H)，4.27(dd，1H，J＝3.5和9Hz)，4.43(q，2H)，5.31(s，2H)，5.62(d，1H，J＝2Hz)，7.12(d，1H，J＝9Hz)，7.43(m，5H)，7.63(d，1H，J＝9Hz).
步骤C：7-[[6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-2-O-(四氢-2H-吡喃-2-基)-3-O-(三乙基甲硅烷基)-α-L-来苏吡喃己糖基)氧基]-8-甲基-2-氧代-4-(苯基甲氧基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯
将40.9g上一步骤所得产物在400ml二氯甲烷中的溶液在氩气氛下于室温搅拌。加入几滴对甲苯磺酸，然后加入11.54ml二氢吡喃。在室温搅拌2小时，加入6g碳酸钠。将该悬浮液搅拌15分钟，然后用1000ml己烷/乙酸乙酯混合物(2-1)稀释，并倒入水中。将该反应混合物倾出，把有机相用硫酸钠干燥，并蒸发至干。获得了54.67g产物，将其纯化，用己烷/乙酸乙酯混合物(4-1)洗脱。由此获得了36.83g产物。
步骤D：7-[[6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-2-O-(四氢-2H-吡喃-2-基)-3-O-(三乙基甲硅烷基)-α-L-来苏吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯
在0.240g披钯碳存在下，将18g上一步骤所得产物在360ml四氢呋喃中的溶液氢化，然后过滤。用少量四氢呋喃洗涤催化剂。蒸发掉100ml溶剂，并所得溶液直接用于下一步骤。
步骤E：7-[[6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-2-O-(四氢-2H-吡喃-2-基)-α-L-来苏吡喃己糖基]氧基]-4-羟基-8-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯
在氩气氛下将15.31g上一步骤所得产物在250ml四氢呋喃中的溶液冷却至0℃。滴加31ml氟化四丁基铵(1M THF溶液)。用400ml己烷/乙酸乙酯混合物(1-2)将该反应混合物稀释。加入300ml 10％硫酸氢钠溶液，然后倾出有机相，干燥并蒸发至干。把所得粗产物溶于20ml乙醚。将该反应混合物冷却至-10℃，在搅拌下加入80ml戊烷。将所得悬浮液在-20℃搅拌，然后在-16℃过滤。把所得产物用戊烷洗涤并干燥。获得了9.4g本标题化合物。
制备2：3-乙酰基-7-[[6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-2-O-(四氢-2H-吡喃-2-基)-α-L-来苏吡喃己糖基]氧基]-4-羟基-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮
步骤A：4-(二苯基甲氧基)-8-甲基-7-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮
将55g 4-羟基-8-甲基-7-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮加到加热至40℃的250ml无水二甲基甲酰胺中，滴加58.3g二苯基重氮甲烷在250ml二甲基甲酰胺中的溶液。该滴加过程进行3小时，同时将温度维持在40℃。
再分批加入3g二苯基重氮甲烷，在40℃搅拌1小时。
将该反应混合物倒入21乙醚中。将该有机溶液依次用碳酸氢钠水溶液、苏打溶液(0.1M)、水和盐水洗涤，然后蒸发至干。把残余物在异丙基醚-己烷混合物(1-2)中搅拌。分离不溶部分并干燥。获得了20.5g本标题化合物。
CCM CH2Cl2-AcOEt(95-5).Rf＝0.44.
步骤B：4-(二苯基甲氧基)-7-羟基-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮
将35ml 0.9M的HCl甲醇溶液加到含有20g步骤A产物、100ml二氯甲烷和100ml甲醇的混合物的溶液中。在室温搅拌2小时，然后将溶剂蒸发。把残余物置于冷却至0℃的无水乙醇中.分离出不溶部分并用冰冷的醇洗涤，然后用乙醚洗涤，之后干燥。获得了15.53g产物，将其置于乙醚中，分离并干燥。获得了14.54g本标题化合物。
NMR 1H(300MHz，CDCl3，ppm)
2.31(s，3H)，5.62(s，1H)，6.35(s，1H)，6.78(d，1H，J＝Hz)，7.75(d，1H，J＝_Hz)，6.99 to 7.10(m，_H)，7.30 to7.42(m，_H).
步骤C：7-[(6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏吡喃己糖基)氧基]-4-(二苯基甲氧基)-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮
将91.13g步骤B所得产物、58.6g 6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-L-来苏吡喃己糖和80g三苯基膦在900ml二氯甲烷中的混合物冷却至0℃。滴加60ml偶氮二甲酸二异丙酯。在室温搅拌1小时。
加入34g三苯基膦和25ml偶氮二甲酸二异丙酯。在室温搅拌1小时。加入34g三苯基膦和25ml偶氮二甲酸二异丙酯，并在室温搅拌12小时。将该反应混合物减压浓缩。把残余物通过色谱法纯化，用甲苯/异丙醇混合物(95-5)洗脱。合并收集部分，将溶剂蒸发，用异丙基醚重结晶后，获得了86.83g本标题化合物。
NMR 1H(300MHz，CDCl3，ppm)
1.13(s，3H)，1.37(s，3H)，2.24(s，3H)，2.69(s，1H)，2.79(s，1H)，3.38(d，1H，J＝10Hz)，3.60(s，3H)，4.24(m，1H)，4.28(m，1H)，5.56(s，1H)，5.64(d，1H，J＝1.5Hz)，6.35(s，1H)，7.18(d，1H)，7.81(d，1H)，7.39(m，10H).
步骤D：7-[[6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-3-O-(三乙基甲硅烷基)-α-L-来苏吡喃己糖基]氧基]-4-(二苯基甲氧基)-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮
将26.6g咪唑和70.15ml二异丙基乙胺加到冷却至0℃、并含有80g上一步骤所得产物和600ml二氯甲烷的溶液中。滴加33.5ml三乙基甲硅烷基氯。在室温搅拌1小时，然后依次用磷酸二氢钠水溶液(1M)、水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。获得了97.58g产物，将其用二氧化硅进行色谱纯化，用二氯甲烷丙酮混合物(0.8-1％)洗脱。获得了46.5g产物。
NMR 1H(300MHz，CDCl3-d6，ppm)
0.60(q，_H，J＝_Hz)，0.74(q，_H，J＝_Hz)，0.97·(t，_H，J＝_Hz)，1.00(t，_H，J＝_Hz)，1.10(s，3H)，1.32(s，3H)，2.24(s，2H)，2.74(s，1H)，3.31(d，1H，J＝_Hz)，3.54(s，3H)，4.07(m，1H)，4.29(dd，1H，J＝_Hz)，5.50(s，1H)，5.64(d，1H，J＝_Hz，6.35(s，1H)，7.28(d，1H，J＝_Hz)，7.81(d，1H，J＝_Hz)，7.40(m).
步骤E：7-[[6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-2-O-(四氢-2H-吡喃-2-基)-3-O-(三乙基甲硅烷基)-α-L-来苏吡喃己糖基]氧基]-4-(二苯基甲氧基)-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮
将19ml二氢吡喃和400mg对甲苯磺酸(PTSA)加到含有67g上一步骤所得产物和1l二氯甲烷的溶液中。在室温搅拌40分钟，加入300mg PTSA。30分钟后，加入100mg PTSA，然后再加入100mg PTSA。搅拌20分钟以上，然后加入碳酸氢钠细粉。搅拌10分钟，将该反应混合物用己烷/乙酸乙酯混合物(1-2)稀释，依次用水和盐水洗涤，然后干燥、过滤并将溶剂蒸发。将所得产物通过色谱法纯化，用庚烷/乙酸乙酯混合物(4-1)洗脱。获得了77.9g本标题化合物。
NMR 1H(300MHz，DMSO-d6，ppm)
0.64(q，_H，J＝_Hz)，0.73(q，_H，J＝_Hz)，0.95 to 1.32(_H)，2.25(s，_H)，2.27(s，_H)，3.30(d，_H，J＝_Hz)，3.4(d，_H，J＝_Hz)，3.50(m，2H)，3.93(m，2H)，3.53(s，_H)，3.54(s，_H)，4.04to  4.15，4.36(dd，_H，J＝_Hz)，4.94(1)，4.96(1)，5.50(sl，_H)，5.65(bs)，6.37(s，1H)，7.15(d，_H，J＝_Hz)，7.19(d，_H，J＝_Hz)，7.81(m，1H)，7.30 to 7.44，1.47 to  2.00.
步骤F：7-[[6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-2-O-(四氢-2H-吡喃-2-基)-3-O-(三甲基甲硅烷基)-α-L-来苏吡喃己糖基]氧基]-4-羟基-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮
在披钯碳(2g，10％)存在下，将15g上一步骤所得产物在无水乙醇中氢化。滤除催化剂，并将溶剂蒸发至干。获得了14.4g产物。
步骤G：3-乙酰基-7-[[6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-2-O-(四氢-2H-吡喃-2-基)-3-O-(三乙基甲硅烷基)-α-L-来苏吡喃己糖基]氧基]-4-羟基-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮
将6.52g二甲基氨基吡啶加到含有14.37g上一步骤所得产物和150ml二氯甲烷的溶液中。滴加2.72ml乙酸酐。在氩气氛下于室温搅拌1小时，然后用200ml二氯甲烷稀释，用磷酸二氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。获得了14.9g本标题化合物。步骤H：3-乙酰基-7-[[6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-2-O-(四氢-2H-吡喃-2-基)-α-L-来苏吡喃己糖基]氧基]-4-羟基-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮
在0℃，将27ml 1M氟化四丁基铵的四氢呋喃溶液滴加到15.2ml上一步骤所得产物在250ml THF中的溶液内。在氩气氛下于室温搅拌48小时。将该混合物用乙酸乙酯/己烷混合物稀释，依次用水和盐水洗涤，然后干燥，过滤并浓缩至干。获得了13g产物，将其用戊烷研制，弃去上清液，将该操作重复数次。在4℃将产物在戊烷存在下研磨，将不溶部分过滤，洗涤并干燥。获得了6.99g本标题化合物。
NMR 1H(300MHz，CDCl3-d6，ppm)
1.09(s，3H)，1.11(s，3H)，1.35(s，3H)，1.36(s，1H)，1.50 to 1.90(m，8)，2.23(s，3H)，2.24(s，3H)，2.76(s，3H)，3.28(d，1H，J＝_Hz)，3.33(d，1H，J＝_Hz)，3.63(s，3H)，3.64(s，3H)，3.54(m)，3.97(m)，4.07(m)，4.20to 4.30(_，2H)，4.59(m，_H)，4.82(m，_H)，5.63(bs，_H)，5.85(bs，_H)，7.20(d，1H，J＝_Hz)，7.88(m，_H).
实施例1：7-[[6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏吡喃己糖基]氧基]-4-羟基-8-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-甲酰胺酸的(2-丙炔氧基)-氨基甲酸3’酯
步骤A：7-[[6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-2-O-(四氢-2H-吡喃-2-基)-α-L-来苏吡喃己糖基]氧基]-4-羟基-8-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯的3-(4-硝基苯基碳酸酯)
在氩气氛下将4g制备1产物溶于80ml二氯甲烷。加入2.15g二甲基氨基吡啶，并在0℃加入2g 4-硝基苯基氯甲酸酯。在0℃搅拌1小时。将二氯甲烷蒸发，获得了本标题化合物。
步骤B：7-[[6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-3-O-[[(2-丙炔氧基)氨基]羰基]-2-O-(四氢-2H-吡喃-2-基)-α-L-来苏吡喃己糖基]氧基]-4-羟基-8-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯
将1.215g O-炔丙基羟基胺氯水合物溶于40ml二甲基甲酰胺。在0℃加入0.392g氢化钠(50％油悬浮液)，并在该温度下搅拌1小时。在0℃，将4ml上一步骤所得产物在二甲基甲酰胺中的溶液和940mg二甲基氨基吡啶加到该悬浮液中。在0℃搅拌1小时，然后用己烷/乙酸乙酯混合物(1-2)稀释。将该有机溶液用400ml 10％的硫酸氢钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并蒸发至干。获得了7.87g所需粗产物。
步骤C：7-[[6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-2-O-(四氢-2H-吡喃-2-基)-α-L-来苏吡喃己糖基]氧基]-4-羟基-8-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-甲酰胺(2-丙炔氧基)氨基甲酸3’-酸式酯
将2g上一步骤所得产物溶于50ml四氢呋喃。在0℃将所得溶液用氢氧化铵饱和10分钟，并在室温搅拌48小时，然后用100ml己烷/乙酸乙酯混合物(1-1)稀释。将该有机溶液用100ml 1M磷酸二氢钠溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥，并蒸发至干。获得了2g本标题化合物。
步骤D：7-[[6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏吡喃己糖基]氧基]-4-羟基-8-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-甲酰胺(2-丙炔氧基)氨基甲酸3’酸式酯
将2g上一步骤所得产物和200mg对甲苯磺酸溶于20ml甲醇中。搅拌1小时，然后用100ml己烷/乙酸乙酯混合物(1-1)稀释，用饱和磷酸二氢钠溶液洗涤，干燥并蒸发至干。获得了1.6g产物，将其纯化，用8％二氯甲烷/甲醇混合物洗脱，然后用乙醚/戊烷混合物研制。获得了0.574g本标题化合物。
NMR 1H(300MHz，DMSO-d6，ppm)
1.04(s，3H)，1.26(s，3H)，2.20(s，3H)，3.45，(s，3H)，3.52(d，1H)，3.56(m，1H)，4.14(m，1H)，4.46(m，2H)，5.20(m，1H)，5.59(bs，1H)，5.77(d，mobile 1H)，7.22(d，1Hz)，7.83(d，1H)，8.71(m)and 8.96(m)(流动相2H′s).
实施例2：7-[(6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-N-[2-(4-吗啉基)乙基]-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-甲酰胺(2-丙炔氧基)氨基甲酸3’酸式酯
步骤A：7-[[6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-2-O-(四氢-2H-吡喃-2-基)-α-L-来苏吡喃己糖基]氧基]-4-羟基-8-甲基-N-[2-(4-吗啉基)乙基]-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-甲酰胺(2-丙炔氧基)氨基甲酸3’酸式酯
将7.5ml 2-(4-吗啉基)乙胺加到含有1g实施倒1步骤B产物和4ml四氢呋喃的溶液中。在室温搅拌24小时，然后用100ml己烷/乙酸乙酯/四氢呋喃(1-4-1)稀释，用饱和磷酸二氢钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并蒸发至干。获得了1g本标题化合物。
步骤B：7-[(6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-N-[2-(4-吗啉基)乙基]-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-甲酰胺(2-丙炔氧基)氨基甲酸3’酸式酯
将0.97mmol上一步骤所得产物溶于10ml甲醇。加入100mg对甲苯磺酸。在室温搅拌1小时。再加入80mg对甲苯磺酸。搅拌3小时，然后用50ml己烷/乙酸乙酯混合物(1-3)稀释，用75ml 1M磷酸二氢钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并蒸发至干。将产物用二氧化硅进行色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇混合物(91-9)洗脱。将所得产物在乙醚/戊烷混合物中研制。获得了0.150g本标题化合物。
NMR 1H(300MHz，DMSO-d6，ppm)
1.03(s，3H)，1.27(s，3H)，2.21(s，3H)，2.50(masked，4H)，2.57(t，2H)，3.45(s，3H)，of 3.40 to 3.69(m，4H)，4.13(m，1H)，4.47(d，2H，J＝2.5Hz)，5.20(dd，1H，J＝3 and10Hz)，5.60(d，1H，J＝2Hz)，5.77(d，1H，J＝5Hz)，7.21(d，1H，J＝9Hz)，7.84(d，1H，J＝9Hz)，9.45(t，mobile 1H)，10.72(m，mobile 1H).
实施例3：7-[[6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏吡喃己糖基]氧基]-4-羟基-3-[1-(甲氧基亚氨基)乙基]-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(2-丙炔氧基)氨基甲酸3’酸式酯
步骤A：7-[[6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-2-O-(四氢-2H-吡喃-2-基)-α-L-来苏吡喃己糖基]氧基]-4-羟基-3-[1-(甲氧基亚氨基)乙基]-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮
在0.597g乙酸钾和0.407mg O-甲基羟基胺盐酸盐存在下，将含有1.2g制备2产物的溶液在40℃加热。将该反应混合物在40℃搅拌30分钟，然后用乙酸乙酯/己烷混合物(4-1)稀释，用150ml磷酸二氢钠溶液洗涤，用水洗涤，干燥，过滤并蒸发至干。
步骤B：7-[[6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-2-O-(四氢-2H-吡喃-2-基)-α-L-来苏吡喃己糖基]氧基]-4-羟基-3-[1-(甲氧基亚氨基)乙基]-8-甲基-2H-苯并吡喃-2-酮3-(4-硝基苯基碳酸酯)
将0.390g二甲基氨基吡啶加到含有1.28mmol上一步骤所得产物和12ml二氯甲烷的溶液中。加入0.319g氯甲酸(4-硝基苯基)酯。在0℃搅拌30分钟。将二氯甲烷蒸发，把所得产物干燥。由此获得了1.218mmol本标题化合物。
步骤C：7-[[6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-2-O-(四氢-2H-吡喃-2-基)-α-L-来苏吡喃己糖基]氧基]-4-羟基-3-[1-(甲氧基亚氨基)乙基]-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(2-丙炔氧基)氨基甲酸3’酸式酯
将0.240g氢化钠(55％矿物油悬浮液)加到0.655g O-炔丙基羟基胺盐酸盐在6ml二甲基甲酰胺内的冷却至0℃的溶液中。在0℃搅拌30分钟，在0.150g二甲基氨基吡啶存在下，把该反应混合物倒入含有1.218mmol上一步骤所得产物和6ml DMF的溶液中。在0℃反应1小时后，将该反应混合物倒入乙酸乙酯/己烷(20％)混合物中，依次用10％硫酸氢钠溶液、水和盐水洗涤。将溶剂干燥并蒸发至干。获得了0.865g本标题化合物。
步骤D：7-[[6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏吡喃己糖基]氧基]-4-羟基-3-[1-(甲氧基亚氨基)乙基]-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(2-丙炔氧基)氨基甲酸3’酸式酯
将150mg PTSA加到含有1.218mmol上一步骤所得产物和12ml甲醇的溶液中。在室温搅拌1小时，然后用乙酸乙酯/己烷(1-1)混合物稀释，依次用1M磷酸二氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机相用硫酸镁干燥。把溶剂蒸发至干。把所得产物通过色谱法纯化，用二氯甲烷/丙酮(85-15)混合物洗脱，获得了0.394g产物，将其溶于乙醚并用戊烷沉淀。通过过滤分离出不溶物，并减压干燥。由此获得了0.380g所需产物。
实施例4：7-[(6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏吡喃己糖基)氧基]-3-[1-(乙氧基亚氨基)乙基]-4-羟基-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(2-丙炔氧基)氨基甲酸3’酸式酯
如上所述进行制备，获得了本标题化合物。
NMR CDCl3 ppm
1.17(s)-1.38(s)：2 CH3 Gem；1.38(t)：CH3CH2O；1.61(s)：4 mobile，2.25(s)-2.53(s)：
Figure C9980350300221
2.57(t)：J＝2.5h-C C-；2.64(bs)OH-CH；3.54(s)：OCH3；3.61(d)：J＝9.5 H4 rex；4.23(q)slightly deficient CH3-CH2-O；4.43(bs)：H2eq；4.57(d)：2H OCH2-C CH；5.46(dd)：J＝2.5 and 9.5H3 ox；5.61(d)：J＝2.5H1 eq；7.12(d)：H′6；7.77(d)：H′5；mobile H′s 7.78：14.15 and 15.11
光谱吸收
2.05(acetone)，4.13，4.75-4.60-15.67.
实施例5：[7R-(7.α.，8.β.，9.β.，10.α.)]-(2-丙炔氧基)氨基甲酸{8-羟基-7-[4-羟基-3-[1-(甲氧基亚氨基)乙基]-8-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基]-10-甲氧基-6-氧杂螺[4.5]癸-9-基}酯
该化合物及所用原料的制备可如下所述：
Figure C9980350300231
Figure C9980350300241
制备3：[8R-(8.α.，9.α，10.β)]-10-甲氧基-6-氧杂螺[4.5]癸-7，8，9-三醇
步骤A：[4S-[4.α.，5.α.(S*)]]-2，2-二甲基-5-[(1-羟基环戊基)甲氧基甲基]-1，3-二氧杂环戊烷-4-甲醇
将20ml二溴丁烷溶液(106ml二溴丁烷在200ml THF中的溶液)加到含有43g镁、100ml THF和一个碘晶体的混合物中。将该反应混合物进行超声处理。加入1.7l THF。加入剩余二溴化溶液。搅拌2.5小时。在17℃加入含有80.37g 2-O-甲基-3，4-O-(1-甲基亚乙基)-L-阿拉伯酸的δ-内酯和1升THF的溶液。在室温搅拌约5小时。将该反应混合物冷却至0℃，加入饱和氯化铵溶液，然后倾出，抽取有机相，并用20％庚烷的乙酸乙酯溶液萃取。将该反应混合物洗涤，干燥并蒸发至干。由此获得了111.85g本标题化合物。
步骤B：[3’aS-(3’a.α.，7’.α，7’a.β.)]-7’-甲氧基-二氢螺[环戊烷-1.6’-[6H]-1，3-二氧杂环戊烷并[4，5-c]吡喃]-4’(3aH)-酮
将221g吡啶三氧化硫(PySO3)加到含有111g步骤A所得产物和1升二氯甲烷、1升DMSO与0.607升三乙胺的混合物的溶液中。在室温搅拌2小时。将该反应混合物倒入酸式磷酸盐(phosphate andphosphate)水溶液中，用乙酸乙酯/庚烷(1-1)混合物萃取，然后干燥，过滤并蒸发至干。获得了57.7g本标题化合物。
步骤C：[8R-(8.α.，9.α，10.β)]-10-甲氧基-6-氧杂螺[4.5]癸-7，8，9-三醇
在-5℃，将157ml 1.5M氢化二丁基铝的甲苯溶液加到含有56g上一步骤所得产物和300ml THF的溶液中。在-3℃搅拌1小时。加入1升1M酒石酸钠钾溶液。在室温搅拌15分钟。将该反应混合物用用乙酸乙酯/庚烷(1-1)混合物萃取，然后依次用水、盐水洗涤，干燥并蒸发至干。在150ml 0.1N硫酸溶液和150ml水存在下，将所得残余物在70℃搅拌2.5小时。将该反应混合物冷却至室温，加入碳酸钡，在室温搅拌1小时，然后过滤并蒸发至干。获得了49g本标题化合物。
实施例5：[7R-(7.α.，8.β.，9.β.，10.α.)]-(2-丙炔氧基)氨基甲酸{8-羟基-7-[4-羟基-3-[1-(甲氧基亚氨基)乙基]-8-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基]-10-甲氧基-6-氧杂螺[4.5]癸-9-基}酯
步骤A：[7R-(7.α.，8.β.，9.β.，10.α.)]-7-[(8，9-二羟基-10-甲氧基-6-氧杂螺[4.5]癸-7-基)氧基]-4-(二苯基甲氧基)-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮
在0℃，将45.30g偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)滴加到49g制备3所得产物、73g制备2步骤B所得产物一即4-(二苯基甲氧基)-7-羟基-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮和59g三苯基膦的混合物中。在室温搅拌1.5小时。在0℃加入1当量三苯基膦和DIAD。将溶剂蒸发，置于乙醚中，获得了本标题化合物。
步骤B：[7R-(7.α.，8.β.，9.β.，10.α.)]-4-(二苯基甲氧基)-7-[[8-羟基-10-甲氧基-9-[(三乙基甲硅烷基)氧基]-6-氧杂螺[4.5]癸-7-基)氧基]-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮
在0℃，将15.21g咪唑、40.1ml二异丙基胺和18.75g三乙基甲硅烷基氯加到含有48g上一步骤所得产物和400ml二氯甲烷的溶液中。在0℃搅拌1小时，然后依次用1M酸式磷酸钠溶液和水洗涤，并干燥。将所得产物用二氧化硅进行色谱纯化，依次用二氯甲烷/丙酮(99-1)混合物和甲苯/叔丁基甲基醚混合物洗脱。获得了28.37g本标题化合物。
步骤C：[7R-(7.α.，8.β.，9.β.，10.α.)]-4-(二苯基甲氧基)-7-[[10-甲氧基-8-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]-9-[(三乙基甲硅烷基)氧基]-6-氧杂螺[4.5]癸-7-基)氧基]-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮
将7.57ml 3，4-二氢吡喃和400mg对甲苯磺酸加到含有28.1g上一步骤所得产物和250ml二氯甲烷的溶液中。在室温搅拌1小时。加入碳酸氢钠(bicarbonate of soda)并在室温搅拌20分钟，然后用水洗涤，将有机相用硫酸钠干燥。把所得产物用二氧化硅进行色谱纯化，用庚烷/乙酸乙酯(4-1)混合物洗脱。获得了16.81g本标题化合物。
步骤D：[7R-(7.α.，8.β.，9.β.，10.α.)]-4-羟基-7-[[10-甲氧基-8-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]-9-[(三乙基甲硅烷基)氧基]-6-氧杂螺[4.5]癸-7-基)氧基]-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮
在810mg披钯碳存在下，将16.19g上一步骤所得产物在150mlTHF中的溶液在氢气氛下搅拌，然后过滤，获得了15.1g本标题化合物。
步骤E：[7R-(7.α.，8.β.，9.β.，10.α.)]-3-乙酰基-4-羟基-7-[[10-甲氧基-8-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]-9-[(三乙基甲硅烷基)氧基]-6-氧杂螺[4.5]癸-7-基)氧基]-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮
将2.28ml乙酸酐加到含有13.8g上一步骤所得产物和150ml二氯甲烷以及5.94g二甲基氨基吡啶(DMAP)的混合物中。在室温搅拌1小时。将该反应混合物用酸式磷酸钠的1M溶液处理，用二氯甲烷萃取，用水洗涤并干燥。获得了16.21g本标题化合物，将其直接用于下一步骤。
步骤F：[7R-(7.α.，8.β.，9.β.，10.α.)]-3-乙酰基-4-羟基-7-[[9-羟基-10-甲氧基-8-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]-6-氧杂螺[4.5]癸-7-基)氧基]-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮
在0℃，将1.5当量1M氟化四丁基铵的THF溶液加到含有上一步骤所得产物和200ml THF的溶液中。将该反应混合物在室温搅拌15小时。把该反应混合物倒入庚烷/乙酸乙酯(30-70)混合物中，然后用水洗涤，过滤并干燥。将所得产物直接用于下一步骤。
步骤G：[7R-(7.α.，8.β.，9.β.，10.α.)]-4-羟基-7-[[9-羟基-10-甲氧基-8-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]-6-氧杂螺[4.5]癸-7-基)氧基]-3-[1-(甲氧基亚氨基)乙基]-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮
将4.6g乙酸钾和3.12g O-甲基羟基胺盐酸盐加到含有18.69mmol上一步骤所得产物和100ml乙醇的溶液中。在室温搅拌1.5小时。将该反应混合物倒入1M酸式磷酸钠溶液中，用庚烷/乙酸乙酯(30-70)混合物萃取，然后用水洗涤，干燥并蒸发至干。把所得产物用庚烷/乙酸乙酯(1∶1)混合物进行色谱法纯化。获得了6.54g本标题化合物。
步骤H：[7R-(7.α.，8.β.，9.β.，10.α.)]-(2-丙炔氧基)氨基甲酸{8-羟基-7-[4-羟基-3-[1-(甲氧基亚氨基)乙基]-8-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基]-10-甲氧基-6-氧杂螺[4.5]癸-9-基}酯1)在0℃，将3.70g DMAP和3.05g氯甲酸对硝基苯酯加到含有6.37g上一步骤所得产物和70ml二氯甲烷的溶液中。在0℃搅拌1小时。2)在0℃，将2.3g氢化钠加到含有6.26g炔丙基羟基胺盐酸盐和50ml DMF的溶液中。在0℃搅拌1小时。将溶液(1)浓缩至干。把所得残余物溶于50ml DMF中。加入1.42g DMAP。在0℃将溶液(2)加到所得溶液中。在0℃搅拌1小时。将该反应混合物用酸式磷酸钠处理，用水洗涤，干燥并浓缩至干。把所得残余物溶于100ml甲醇。加入2.1g PTSA，在室温搅拌。将所得产物通过色谱法纯化，依次用甲苯、甲苯/异丙基醚(92-8)混合物洗脱。在超声下将产物分散在异丙基醚/戊烷混合物中。获得了本标题化合物。
NMR光谱：CDCl3 ppm
1.30to 2.00      环中CH2
2.20(s)         C6H5-Me
2.50(s)         N＝C-Me
2.56(t)         O-CH2-C≡CH
4.57(d)............↑
3.55(s)         C-OMe
3.65(d，J＝8)   H4ax
4.00(s)         ＝N-OMe
4.38(sl)         H2eq
5.37(dd)         H3ax
5.51(d)          H1eq
7.00(d)          H6′
7.66(d)          H5′
8.19(sl)        NH
制备4
步骤A：
Figure C9980350300281
在氩气氛下，将20.4g 2-O-甲基-3，4-O-(1-甲基亚乙基)-L-阿拉伯糖溶于200m1四氢呋喃。在0℃、氩气氛下，加入200ml 2M溴化烯丙基镁的四氢呋喃溶液。将该溶液在0℃搅拌1小时。将该反应混合物冷却至-15℃，用100ml庚烷稀释。为了中和过量镁化合物，滴加300ml 10％硫酸氢钠水溶液。分离有机相，将水相用庚烷1/乙酸乙酯2混合物萃取。合并有机相，用硫酸镁干燥，并蒸发至干。获得了22.96g所需产物。
产率：94％。
步骤B：
Figure C9980350300291
在氩气氛下，将22.96g上一步骤所得产物溶于175ml二甲基甲酰胺中。加入14.88g咪唑，然后在0℃、氩气氛下滴加23.31ml二苯基叔丁基甲硅烷基氯。将该溶液在0℃搅拌30分钟。把该反应混合物用400ml庚烷1/乙酸乙酯2混合物稀释。将有机相用200ml 1M磷酸二氢钠水溶液洗涤2次，用硫酸镁干燥，并蒸发至干。获得了45g树脂状产物，将其用二氧化硅进行色谱纯化，用庚烷4/乙酸乙酯1混合物进行洗脱。获得了39.5g所需产物。
产率：85％
步骤C：
将25.1g氯铬酸吡啶鎓悬浮在200ml二氯甲烷中。然后加入53.8g 4分子筛。然后将39.5g上一步骤所得产物在100ml二氯甲烷中的溶液一次性加到该悬浮液中。搅拌3小时。将该悬浮液过滤，然后用二氯甲烷(3％)/甲醇混合物洗涤。将滤液蒸发至干。将所得残余物(35g)通过二氧化硅过滤，用庚烷4/乙酸乙酯1混合物洗脱。获得了32.9g所需产物。
产率：87％
步骤D：
将32.5g上一步骤所得产物溶于250ml四氢呋喃。在-5℃、氩气氛下，滴加60ml溴化甲基镁的乙醚溶液(3M)。在室温搅拌1小时。在0℃，用10％硫酸氢钠水溶液将过量镁化合物中和。加入200ml庚烷1/乙酸乙酯2混合物。将有机相用200ml磷酸二氢钠水溶液(M)洗涤，用硫酸镁干燥，并蒸发至干。将所得产物在200ml戊烷/乙醚中研制。获得了16.9g所需产物。
产率：64％
步骤E：
Figure C9980350300302
将16.9g上一步骤所得产物溶于150ml四氢呋喃。在0℃、氩气氛下，滴加68ml氟化四丁基铵在四氢呋喃中的1M溶液。在室温搅拌30分钟。加入200ml庚烷1/乙酸乙酯2混合物。将有机相用200ml 1M磷酸二氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并蒸发至干。将粗产物用二氧化硅进行色谱纯化，用二氯甲烷95/甲醇5混合物洗脱。获得了10.1g所需产物。
步骤F：
将10.15g上一步骤所得产物溶于103ml二氯甲烷。在室温、氢气氛下，加入贮存在分子筛上的55ml三乙胺和103ml二甲亚砜。用冰水浴将该溶液冷却至约5℃，分批加入19.77g吡啶三氧化硫，同时使温度不超过15℃。搅拌1小时。将该反应混合物倒入1升1M磷酸二氢钠水溶液中，将水相用庚烷1/乙酸乙酯2混合物萃取2次。将有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，并蒸发至干。粗产物结晶出来，将其在戊烷中研制。获得了6.8g所需产物。
产率：68％
步骤G：
Figure C9980350300312
将5.3g上一步骤所得产物溶于30ml四氢呋喃中。在-6℃、氩气氛下加入13.85ml DIBAL。在0℃搅拌1.5小时后，将反应终止。将该反应混合物倒入100ml 1M酒石酸钠钾溶液中；将水相用庚烷1/乙酸乙酯2混合物萃取。将有机相用150ml 10％硫酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并蒸发至干。获得了5.5g所需产物。
产率：定量
Figure C9980350300313
步骤H：
将5.5g上一步骤所得产物在32ml 0.05N硫酸溶液中乳化。在70℃加热1.5小时后，将反应终止。将该反应混合物放置以冷却至室温，用0.6g碳酸钡中和。将该悬浮液在室温搅拌1小时(pH＝7)，然后过滤并蒸发至干。为了将产物干燥，把产物与甲苯一起蒸馏2次，然后干燥，获得了4.4g所需产物。
产率：96％
实施例6：
7-[[6-去氧-4-O-甲基-5-C-(2-丙烯基)-3-O-[[(2-丙炔氧基)氨基]羰基]-.β.-D-古洛吡喃糖基(gulopyranosyl)]氧基]-4-羟基-8-甲基-3-[1-[(2-丙炔氧基)亚氨基]乙基]-2H-1-苯并吡喃-2-酮和7-[[6-去氧-4-O-甲基-5-C-(2-丙烯基)-3-O-[[(2-丙炔氧基)氨基]羰基]-.β.-D-古洛吡喃糖基]氧基]-4-羟基-3-[1-(甲氧基亚氨基)乙基]-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮
步骤A：
将4.4g制备4产物溶于100ml二氯甲烷中。在室温、氩气氛下，加入7.33g香豆素(7-羟基-3-[(甲氧基亚氨基)甲基]-8-甲基-4-(2-丙烯氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮，按照国际专利申请WO9747634制备8所述制得的)和6.29g三苯基膦。将该悬浮液冷却至0℃。滴加3.73ml DEAD。将该悬浮液在室温搅拌1小时。再加入6.06g三苯基膦，并在0℃加入3.11ml DEAD。在室温搅拌1小时后，加入50ml戊烷以将被还原的DEAD沉淀出来。将该悬浮液过滤，把滤液蒸发至干，并用二氧化硅进行色谱纯化，依次用甲苯/异丙醇(3％)混合物和甲苯/异丙醇(6％)混合物洗脱。获得了7.1g产物。将该产物通过二氧化硅60过滤，依次用乙醚/庚烷混合物和乙醚洗脱。获得了6.13g所需产物。
步骤B：
Figure C9980350300331
将6g上一步骤所得产物溶于75ml四氢呋喃中。加入3.86g羰基二咪唑，将该反应混合物加热回流1小时。将该反应混合物用100ml庚烷1/乙酸乙酯2混合物稀释。将有机相用10％硫酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并蒸发至干。获得了4.94g所需产物。
步骤C：
Figure C9980350300332
将4.94g上一步骤所得产物溶于120ml四氢呋喃。在0℃加入8.44ml二异丙基胺和1.05g四(三苯基膦)钯。在0℃搅拌20分钟。将该反应混合物用50ml庚烷1/乙酸乙酯2混合物稀释。将有机相用10％硫酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并蒸发至干。获得了5.5g粗产物，将其用二氧化硅纯化，用二氯甲烷/丙酮(2％)混合物洗脱。获得了3.1g所需产物。
步骤D：
Figure C9980350300341
将0.65g上一步骤所得产物溶于6.5ml用钾干燥的吡啶。在室温加入1.5g炔丙基羟基胺盐酸盐和0.149g高氯酸锂。在室温搅拌48小时，然后用庚烷1/乙酸乙酯2混合物稀释，将有机相用10％硫酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。获得了1.8g产物，将其用二氧化硅进行色谱纯化，用二氯甲烷80/叔丁基甲基醚20混合物洗脱。获得了200mg所需产物的3-异构体和500mg 2-异构体。
步骤E：
Figure C9980350300342
在氩气氛下，将0.5g上一步骤所得2-异构体溶于10ml二氯甲烷。加入100μl DBU。在室温搅拌24小时，然后用50ml庚烷1/乙酸乙酯3混合物稀释，将有机相用1M磷酸二氢钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并蒸发至干。将上面所得产物溶于5ml乙醇。在室温加入0.72g甲基羟基胺盐酸盐和0.94g乙酸钠。将该反应混合物在室温搅拌5小时，然后用50ml庚烷1/乙酸乙酯3混合物稀释，将有机相用1M磷酸二氢钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并蒸发至干。获得了0.45g粗产物，将其用二氧化硅进行色谱纯化，用二氯甲烷/叔丁基甲基醚(80/20)混合物洗脱。获得了100mg所需产物。
制备5
步骤A：
Figure C9980350300351
在氩气氛下，将20.4g 2-O-甲基-3，4-O-(1-甲基亚乙基)-L-阿拉伯糖溶于250ml四氢呋喃。加入100ml 1M溴化乙烯基镁的四氢呋喃溶液，然后加入200ml 1.7M氯化镁的四氢呋喃溶液；在0℃在氩气氛中加入0.34mol.将该溶液在室温搅拌1小时.将该反应混合物冷却至-15℃，用100ml庚烷稀释。为了中和过量镁化合物，滴加300ml 20％1M磷酸二氢钠水溶液在四氢呋喃中的混合物。镁盐沉淀了出来。加入200ml庚烷1/乙酸乙酯2混合物和150ml 10％硫酸氢钠溶液。将有机相用硫酸镁干燥，并蒸发至干。获得了19.3g所需产物。
产率：83％。
步骤B：
将19.3g上一步骤所得产物溶于150ml二甲基甲酰胺中。加入10.8g咪唑，然后在0℃、氩气氛下用30分钟滴加23.4ml二苯基叔丁基甲硅烷基氯。将该溶液在0℃搅拌30分钟。把该反应混合物用400ml庚烷1/乙酸乙酯2混合物稀释。将有机相用1M磷酸二氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并蒸发至干。获得了30.2g树脂状产物，将其用二氧化硅进行色谱纯化，用庚烷4/乙酸乙酯1混合物进行洗脱。获得了30.2g所需产物。
产率：77％
步骤C：
将19.1g氯铬酸吡啶鎓溶于250ml二氯甲烷中。然后加入40g4分子筛。然后将28.19g上一步骤所得产物在100ml二氯甲烷中的溶液一次性加到该悬浮液中。在室温搅拌4小时后，将反应结束。将该反应混合物过滤。将滤液蒸发至干。将所得产物用二氧化硅进行色谱纯化，用庚烷6/乙酸乙酯1混合物洗脱。获得了10.5g所需产物。
产率：36％
步骤D：
将10g上一步骤所得产物溶于100ml四氢呋喃。在-5℃、氩气氛下，滴加14ml溴化甲基镁的乙醚溶液(3M)。在0℃搅拌30分钟，用10％硫酸氢钠水溶液将过量镁化合物中和。加入200ml庚烷1/乙酸乙酯2混合物。将有机相用200ml 1M磷酸二氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并蒸发至干。将所得产物用二氧化硅进行色谱纯化，用庚烷4/乙酸乙酯1混合物洗脱。将所得产物在戊烷中研制。获得了2.76g所需产物。
产率：27％
步骤E：
将2.79g上一步骤所得产物溶于15ml四氢呋喃。在0℃、氩气氛下，滴加11.8ml氟化四丁基铵在四氢呋喃中的1M溶液。在室温搅拌1小时。加入200ml庚烷1/乙酸乙酯2混合物。将有机相用200ml 1M磷酸二氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并蒸发至干。将粗产物用二氧化硅进行色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(5％)混合物洗脱。获得了1.2g所需产物。产率：86％
步骤F：
将1.2g上一步骤所得产物溶于12.5ml二氯甲烷。在室温、氩气氛下，加入贮存在分子筛上的6.67ml三乙胺和12.5ml二甲亚砜。用冰水浴将该溶液冷却至约5℃，分批加入2.39g吡啶三氧化硫，同时使温度不超过15℃。在室温搅拌1小时后，将反应中止。在室温搅拌1小时。将该反应混合物倒入100ml 1M磷酸二氢钠水溶液中，将水相用庚烷1/乙酸乙酯2混合物萃取2次。将有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，并蒸发至干。将所得产物在戊烷中研制。获得了0.75g所需产物。
产率：59％
步骤G：
Figure C9980350300381
将0.73g上一步骤所得产物溶于30ml四氢呋喃中。在-6℃、氩气氛下加入2.5ml 1.5M DIBAL的甲苯溶液。在-6℃搅拌1.5小时。将该反应混合物倒入1M酒石酸钠钾溶液中；将水相用庚烷1/乙酸乙酯2混合物萃取。将有机相用10％硫酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并蒸发至干。把所得产物在戊烷中研制。获得了0.95g所需产物。
产率：定量
步骤H：
Figure C9980350300382
将0.9g上一步骤所得产物在5ml 0.05N硫酸溶液中乳化。在70℃加热1小时后，将反应中止。将该反应混合物放置以冷却至室温，然后用戊烷萃取，并将水相用0.1g碳酸钡中和。将该悬浮液在室温搅拌1小时(pH＝7)，然后过滤并蒸发至干。为了将产物干燥，把产物与甲苯一起蒸馏2次，然后溶于二氯甲烷中，将溶液用硫酸镁干燥，并蒸发至干。获得了0.5g所需产物。
产率：86％
实施例7：
7-[[6-去氧-5-C-乙烯基-4-O-甲基-3-O-[[(2-丙炔氧基)氨基]羰基]-.β.-D-古洛吡喃糖基]氧基]-4-羟基-3-[1-(甲氧基亚氨基)乙基]-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮
步骤A：
Figure C9980350300391
将0.5g制备5产物溶于17ml二氯甲烷中。在室温、氩气氛下，加入0.89g香豆素(按照国际专利申请WO 9747634所述制得的)和0.76g三苯基膦。将该悬浮液冷却至0℃，滴加0.45ml DEAD。将该悬浮液在室温搅拌1小时。再加入0.63g三苯基膦，并在0℃加入0.37ml DEAD。获得了黄色溶液。在室温再搅拌1小时后，加入10ml戊烷以将被还原的DEAD沉淀出来。将该悬浮液过滤，把滤液蒸发至干，并用二氧化硅进行色谱纯化，用甲苯97/异丙醇3混合物洗脱(洗脱结束时异丙醇含量为6％)。然后将以混合物形式获得的产物通过二氧化硅60过滤，用庚烷1/乙醚2混合物洗脱。获得了0.55g白色晶体。产率：47％
步骤B：
Figure C9980350300392
将0.55g上一步骤所得产物溶于7ml四氢呋喃中。加入0.364g羰基二咪唑，将该反应混合物加热回流1小时。将该反应混合物用40ml庚烷1/乙酸乙酯2混合物稀释。将有机相用50ml 10％硫酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并蒸发至干。获得了0.5g所需产物。
产率：88％
步骤C：
将0.5g上一步骤所得产物溶于12ml四氢呋喃。在0℃加入0.82ml二异丙基胺和0.11g四(三苯基膦)钯(0.1当量)。在0℃搅拌20分钟。将该反应混合物用50ml庚烷1/乙酸乙酯2混合物稀释。将有机相用50ml 10％硫酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并蒸发至干。获得了0.58g粗产物，将其用二氧化硅进行色谱纯化，用庚烷3/乙酸乙酯1混合物洗脱。获得了0.257g所需产物。产率：57％
步骤D：
Figure C9980350300402
将0.257g上一步骤所得产物溶于2.5ml用钾干燥的吡啶。加入0.58g炔丙基羟基胺盐酸盐和0.057g高氯酸锂。将该反应混合物在室温搅拌48小时，然后用庚烷1/乙酸乙酯2混合物稀释，将有机相用10％硫酸氢钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥。获得了0.28g所需产物。将所得粗产物溶于5ml乙醇，加入0.45g甲基羟基胺盐酸盐和0.58g乙酸钠。将该反应混合物在室温搅拌5小时，然后用庚烷1/乙酸乙酯2混合物稀释，将有机相用1M磷酸二氢钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并蒸发至干。获得了0.3g粗产物，将其用二氧化硅进行色谱纯化，用二氯甲烷80/乙酸乙酯19/乙酸1混合物洗脱。获得了0.090g所需产物。产率：31％。
制备6
步骤A：
Figure C9980350300411
将10.5g上述原料溶于110ml四氢呋喃。在-6℃、氩气氛下，加入329ml 0.135M四硼氢化锌的乙醚溶液。在不使用冰浴情况下搅拌30分钟。然后将反应中止。加入磷酸二氢钠溶液(M)。将水相用庚烷1/乙酸乙酯2混合物萃取。将有机相用硫酸镁干燥，并蒸发至干。获得了10.5g所需产物，将其进行色谱纯化，用庚烷4/乙酸乙酯1混合物洗脱。获得了8.75g所需产物。产率：83％
步骤B：
Figure C9980350300412
将8.75g上一步骤所得产物溶于100ml四氢呋喃。在0℃、氩气氛下，加入37ml氟化四丁基铵在四氢呋喃中的1M溶液。在0℃搅拌30分钟，加入200ml庚烷1/乙酸乙酯2混合物。将有机相用200ml 1M磷酸二氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并蒸发至干。将粗产物(10.5g)用二氧化硅进行色谱纯化，用二氯甲烷/丙酮(20％)混合物洗脱。获得了3.6g所需产物。
产率：78％
步骤C：
Figure C9980350300421
将3.57g上一步骤所得产物溶于38ml二氯甲烷。在室温、氩气氛下，加入20.5ml三乙胺和38ml二甲亚砜。将该溶液冷却至约5℃，加入7.6g吡啶三氧化硫，同时使温度不超过15℃。搅拌2小时。将该反应混合物倒入500ml 1M磷酸二氢钠水溶液中，将水相用庚烷1/乙酸乙酯2混合物萃取2次。将有机相用500ml水洗涤2次，用硫酸镁干燥，并蒸发至干。粗产物结晶出来，将其在戊烷中研制。获得了1.92g所需产物。产率：56％
步骤D：
Figure C9980350300422
将1.9g上一步骤所得产物溶于10ml四氢呋喃中。在0℃、氩气氛下加入6.66ml 1.5M DIBAL。搅拌1.5小时。将该反应混合物倒入100ml 1M酒石酸钠钾溶液中；将水相用庚烷1/乙酸乙酯2混合物萃取。将有机相用150ml 10％硫酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并蒸发至干。获得了1.9g所需产物。
产率：定量
步骤E：
将1.95g上一步骤所得产物在11.5ml 0.05N硫酸溶液中乳化，然后在70℃加热1.5小时，放置以冷却至室温。将该反应混合物用0.3g碳酸钡中和。将该悬浮液在室温搅拌1小时(pH＝7)，然后过滤并蒸发至干。为了将产物干燥，把产物与甲苯一起蒸馏2次。干燥(在P2O5存在下于40℃放置过夜)后，获得了1.2g所需产物。产率：定量
实施例8：
7-[(6-去氧-6-C-甲基-4-O-甲基-3-O-[[(2-丙炔氧基)氨基]羰基]-.α.-L-吡喃甘露糖基]氧基]-4-羟基-8-甲基-3-[1-[(2-丙炔氧基)亚氨基]乙基]-2H-1-苯并吡喃-3-基]-2-酮7-[(6-去氧-6-C-甲基-4-O-甲基-3-O-[[(2-丙炔氧基)氨基]羰基]-.α.-L-吡喃甘露糖基]氧基]-4-羟基-3-[1-(甲氧基亚氨基)乙基]-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-3-基]-2-酮
步骤A：
将1.16g制备6产物溶于25ml二氯甲烷中。在室温、氩气氛下，加入2.19g香豆素(7-羟基-3-[(甲氧基亚氨基)甲基]-8-甲基-4-(2-丙烯氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮，按照国际专利申请WO9747634所述制得的)和1.89g三苯基膦。将该悬浮液冷却至0℃，滴加1.12ml DEAD。将该悬浮液在室温搅拌1小时。再加入1.58g三苯基膦，并在0℃加入0.93ml DEAD。在室温再搅拌1小时后，加入50ml戊烷以将被还原的DEAD沉淀出来。将该悬浮液过滤，把滤液蒸发至干，并用二氧化硅进行色谱纯化，用甲苯/异丙醇(3％)混合物洗脱。获得了0.870g白色晶体和0.850g含有微量被还原DEAD的混合物。将产物通过100g二氧化硅60迅速过滤，用乙醚洗脱。获得了0.4g所需产物。
总产量：1.27g。产率：44％
步骤B：
Figure C9980350300441
将1.27g上一步骤所得产物溶于10ml四氢呋喃中。加入0.85g羰基二咪唑，然后加热回流1小时。将该反应混合物用50ml庚烷1/乙酸乙酯2混合物稀释。将有机相用50ml 10％硫酸氢钠水溶液洗涤2次，用硫酸镁干燥，并蒸发至干。获得了1.41g所需产物。
产率：定量
步骤C：
将0.6g上一步骤所得产物溶于6.5ml用钾干燥的吡啶。在室温加入1.5g炔丙基羟基胺盐酸盐和0.149g高氯酸锂。在室温搅拌48小时，然后用庚烷1/乙酸乙酯2混合物稀释，将有机相用10％硫酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。获得了1.8g产物，将其用二氧化硅进行色谱纯化，用二氯甲烷80/乙酸乙酯19/乙酸1混合物洗脱。获得了186mg所需产物的3-异构体和400mg 2-异构体。
产率：碳酸酯产率为74％，其中3-异构体产率为30％。
步骤D：
Figure C9980350300452
将0.4g上一步骤所得产物(2-异构体)溶于10ml二氯甲烷。加入100μl DBU。在室温搅拌24小时，然后庚烷1/乙酸乙酯2混合物稀释，将有机相用1M磷酸二氢钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并蒸发至于。在100ml烧瓶中，将0.4g上面所得混合物溶于10ml乙醇。在室温加入0.59g甲基羟基胺盐酸盐和0.76g乙酸钠。将该反应混合物在室温搅拌5小时，然后用庚烷1/乙酸乙酯2混合物稀释，将有机相用1M磷酸二氢钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并蒸发至干。获得了0.45g粗产物，将其用二氧化硅进行色谱纯化，用二氯甲烷80/乙酸乙酯19/乙酸1混合物洗脱。仅分离希望得到的3-异构体。获得了0.140g所需产物。
产率：37％
制备7
步骤A：
Figure C9980350300461
在氩气氛下，将26.8g产品溶于250ml四氢呋喃。在0℃、氩气氛下，加入400ml 1M溴化乙基镁的四氢呋喃溶液。将该溶液在室温搅拌2小时。将该反应混合物冷却至0℃，用100ml庚烷稀释。为了中和过量镁化合物，滴加300ml 1M磷酸二氢钠水溶液。镁盐沉淀了出来。加入200ml庚烷1/乙酸乙酯2混合物和150ml 10％硫酸氢钠溶液。将有机相用硫酸镁干燥，并蒸发至干。获得了29g产物。将其用二氧化硅进行色谱纯化，用庚烷1/乙酸乙酯4混合物洗脱。获得了17g所需产物。产率：52％。
步骤B：
Figure C9980350300462
在氩气氛下，将16.7g上一步骤所得产物溶于150ml二甲基甲酰胺中.加入10.07g咪唑，然后在0℃、氩气氛下用30分钟滴加19.23ml二苯基叔丁基甲硅烷基氯。将该溶液在室温搅拌1小时30分钟。把该反应混合物用400ml庚烷1/乙酸乙酯2混合物稀释。将有机相用1M磷酸二氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并蒸发至干。获得了38g产物，将其用二氧化硅进行色谱纯化，用二氯甲烷/丙酮(10％)混合物进行洗脱。获得了33.23g所需产物。
产率：定量
步骤C：
将22.57g氯铬酸吡啶鎓(0.104mol)悬浮在300ml二氯甲烷中。然后加入110g 4分子筛。将33g上一步骤所得产物在100ml二氯甲烷中的溶液加到该悬浮液中。在室温搅拌3小时后，将该悬浮液过滤。把滤液蒸发至干。将所得残余物(35g)用二氧化硅进行色谱纯化，用庚烷4/乙酸乙酯1混合物洗脱。获得了27g所需产物。
产率：83％
步骤D：
Figure C9980350300472
将16.5g上一步骤所得产物溶于150ml四氢呋喃。在-5℃、氩气氛下，滴加17.52ml溴化甲基镁的乙醚溶液(3M)。在室温搅拌1小时。在0℃用1M磷酸二氢钠水溶液将过量镁化合物中和。加入200ml庚烷1/乙酸乙酯2混合物。将有机相用200ml 1M磷酸二氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并蒸发至干。将所得产物在戊烷中研制。获得了14.85g所需产物。产率：87％
步骤E：
Figure C9980350300481
将14。85g上一步骤所得产物溶于150ml四氢呋喃。在0℃、氩气氛下，滴加33ml氟化四丁基铵在四氢呋喃中的1M溶液。在室温搅拌30分钟后，将反应中止。加入200ml庚烷1/乙酸乙酯2混合物。将有机相用200ml 1M磷酸二氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并蒸发至干。将粗产物用二氧化硅进行色谱纯化，依次用二氯甲烷/丙酮(15％)混合物和二氯甲烷/丙酮(30％)混合物洗脱。获得了7.85g所需产物。
产率：定量
步骤F：
将7.85g上一步骤所得产物溶于82.5ml二氯甲烷。在室温、氩气氛下，加入贮存在分子筛上的44.5ml三乙胺和82.5ml二甲亚砜。用冰水浴将该溶液冷却至约5℃，分批加入15.8g吡啶三氧化硫，同时使温度不超过15℃。在室温搅拌1小时。将该反应混合物倒入1升1M磷酸二氢钠水溶液中，将水相用庚烷1/乙酸乙酯2混合物萃取。将有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，并蒸发至干。将所得产物在戊烷中研制。获得了5.77g所需产物。
产率：80％
步骤G：
Figure C9980350300491
将5.46g上一步骤所得产物溶于25ml四氢呋喃中。在0℃、氩气氛下加入16.7ml 1.5M DIBAL的甲苯溶液。在0℃搅拌1.5小时。将该反应混合物倒入250ml 1M酒石酸钠钾溶液中；将水相用庚烷1/乙酸乙酯2混合物萃取。将有机相用150ml 10％硫酸钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并蒸发至干。获得了5.5g所需产物。
产率：定量
步骤H：
Figure C9980350300492
将5.5g上一步骤所得产物在32ml 0.05N硫酸溶液中乳化。在70℃加热1.5小时后，将反应中止。将该反应混合物放置以冷却至室温，并用0.6g碳酸钡中和；将该悬浮液在室温搅拌1小时(pH＝7)，然后用微孔滤纸过滤，并蒸发至干。为了将产物干燥，把产物与甲苯一起蒸馏2次，然后在P2O5存在下于40℃干燥。获得了4.8g树胶状白色残余物。
产率：定量
实施例9：
7-[(6-去氧-5-C-乙基-4-O-甲基-.β.-D-古洛吡喃糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-3-[1-[(2-丙炔氧基)亚氨基]乙基]-2H-1-苯并吡喃-2-酮(2-丙炔氧基)氨基甲酸3’-酸式酯
7-[(6-去氧-5-C-乙基-4-O-甲基-.β.-D-古洛吡喃糖基)氧基]-4-羟基-3-[1-(甲氧基亚氨基)乙基]-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(2-丙炔氧基)氨基甲酸3’-酸式酯
7-[(6-去氧-5-C-乙基-4-O-甲基-.β.-D-古洛吡喃糖基)氧基]-3-[1-(乙氧基亚氨基)乙基]-4-羟基-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(2-丙炔氧基)氨基甲酸3’-酸式酯
步骤A：
将4.8g制备7产物溶于100ml二氯甲烷中。在室温、氩气氛下，加入9.98g香豆素和7.23g三苯基膦。将该悬浮液冷却至0℃。滴加4.34ml DEAD。将该淡黄色悬浮液在室温搅拌1小时。再加入6g三苯基膦，并在0℃加入3.57ml DEAD。获得了黄色溶液。在室温搅拌1小时后，加入50ml戊烷以将被还原的DEAD沉淀出来。将该悬浮液过滤，把滤液蒸发至干，并用1.750kg二氧化硅60进行纯化，依次用甲苯/异丙醇(3％)混合物和甲苯/异丙醇(6％)混合物洗脱。获得了10g含有微量被还原DEAD的白色晶体。将该产物通过二氧化硅60迅速过滤，用庚烷1/乙酸乙酯2混合物洗脱，以除去被还原的DEAD，然后用二氯甲烷95/甲醇5混合物洗脱，获得了7.3g所需产物。产率：58％
步骤B：
Figure C9980350300502
将7.2g上一步骤所得产物溶于100ml THF中。加入4.41g碳酸二咪唑酯，然后加热回流1小时。将该反应混合物倒入150ml 10％磷酸氢盐溶液中，用己烷/乙酸乙酯混合物萃取，然后干燥，获得了7.1g所需产物。
步骤C：
将7.1g产物溶于100ml四氢呋喃。加入0.7g披钯碳，然后置于氢气氛下。搅拌3小时后，将反应中止。将该反应混合物过滤，并把滤液蒸发至干。将产物用乙醚/戊烷混合物重结晶。获得了4.75g所需产物。
产率：95％
步骤D：
Figure C9980350300512
将1.5g上一步骤所得产物溶于25ml二氯甲烷。在0℃、氩气氛下，滴加0.99g二甲基氨基吡啶，加入0.38ml乙酸酐。在0℃搅拌30分钟后，加入95μl乙酸酐和0.225g二甲基氨基吡啶。搅拌45分钟。将该反应混合物用100ml庚烷1/乙酸乙酯2混合物稀释。将有机相用150ml 1M磷酸二氢钠水溶液洗涤2次，用硫酸镁干燥并蒸发至干。分离所需产物。获得了1.56g所需产物。
产率：93％
步骤E：
将1.5g上一步骤所得产物溶于15ml用钾干燥的吡啶。在室温加入3.6g炔丙基羟基胺盐酸盐和0.36g高氯酸锂。将该反应混合物在室温搅拌48小时，然后用庚烷1/乙酸乙酯2混合物稀释，将有机相用10％硫酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。获得了1.8g产物。将200mg粗产物用二氧化硅进行纯化，用二氯甲烷80/叔丁基甲基醚20混合物洗脱。获得了90mg所需产物的3-异构体和75mg 2-异构体。产率：77％55/45，3-异构体
步骤F：
将0.5g上一步骤所得产物溶于5ml乙醇。在室温加入0.85g甲基羟基胺盐酸盐和0.94g乙酸钾。将该反应混合物在室温搅拌5小时，然后用庚烷1/乙酸乙酯2混合物稀释，将有机相用1M磷酸二氢钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并蒸发至干。获得了粗产物，将其用二氧化硅进行纯化，用二氯甲烷/叔丁基甲基醚(20％)混合物洗脱。获得了0.095g所需产物。
步骤G：
用0.85g乙基羟基胺盐酸盐如步骤F所述进行操作。获得了0.103g所需产物的3-异构体。
实施例10
7-[(6-去氧-5-C-乙基-4-O-甲基-.β.-D-古洛吡喃糖基)氧基]-3-[1-(甲氧基亚氨基)丙基]-4-羟基-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(2-丙炔氧基)氨基甲酸3’-酸式酯
步骤A：
将0.6g实施例9步骤C所得产物溶于15ml二氯甲烷。在0℃、氩气氛下，滴加0.36g二甲基氨基吡啶，加入0.20g丙酸酐。在0℃搅拌30分钟，然后在室温搅拌1小时。将该反应混合物用100ml庚烷1/乙酸乙酯2混合物稀释。将有机相用1M磷酸二氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发至于。获得了0.6g所需产物。
产率：68％
步骤B：
将0.6g上一步骤所得产物溶于6ml用钾干燥的吡啶。加入1.39g炔丙基羟基胺盐酸盐和0.13g高氯酸锂。将该反应混合物在室温搅拌48小时，然后用庚烷1/乙酸乙酯2混合物稀释，将有机相用10％硫酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。获得了0.56g产物，将其溶于10ml乙醇，加入1.07g甲基羟基胺盐酸盐和1.39g乙酸钠。将该反应混合物在室温搅拌5小时，然后用庚烷1/乙酸乙酯2混合物稀释，将有机相用1M磷酸二氢钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并蒸发至干。获得了0.45g粗产物，将其用二氧化硅进行色谱纯化，用二氯甲烷/叔丁基甲基醚(20％)混合物洗脱。获得了0.170g所需产物。
如上所述进行操作，也制得了下式所示化合物：
R：
O(CH2)2Br
Figure C9980350300552
Figure C9980350300561
如上所述进行操作，制得了下述式(I)化合物：
Figure C9980350300571
Figure C9980350300601
如上所述进行操作，制得了下述化合物：
3-[1-[[(5-氨-1，2，3-噻二唑-4-基)甲氧基]亚氨基]乙基]-7-[(6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-.α.-L-来苏吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(2-丙炔氧基)氨基甲酸3’-酸式酯；3-[1-[(氰基甲氧基)亚氨基]乙基]-7-[(6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-.α.-L-来苏吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(2-丙炔氧基)氨基甲酸3’-酸式酯；
3-[1-[(2-氨基乙氧基)亚氨基]乙基]-7-[(6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-.α.-L-来苏吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(2-丙炔氧基)氨基甲酸3’-酸式酯；
7-[(6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-.α.-L-来苏吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-3-[1-[(2-羟基乙氧基)亚氨基]乙基]-2H-1-苯并吡喃-2-酮(2-丙炔氧基)氨基甲酸3’-酸式酯；
7-[(6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-.α.-L-来苏吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-3-[1-[[(3-哌啶基)氧基]亚氨基]乙基]-2H-1-苯并吡喃-2-酮(B异构体)(2-丙炔氧基)氨基甲酸3’-酸式酯；
7-[(6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-.α.-L-来苏吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-3-[1-[[(3-哌啶基)氧基]亚氨基]乙基]-2H-1-苯并吡喃-2-酮(A异构体)(2-丙炔氧基)氨基甲酸3’-酸式酯；
7-[(6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-.α.-L-来苏吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-3-[1-[(1-甲基乙氧基)亚氨基]乙基]-2H-1-苯并吡喃-2-酮(2-丙炔氧基)氨基甲酸3’-酸式酯；
3-[1-[(环丁氧基)亚氨基]乙基]-7-[(6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-.α.-L-来苏吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(2-丙炔氧基)氨基甲酸3’-酸式酯；
7-[(6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-.α.-L-来苏吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-3-[1-(丙氧基亚氨基)乙基]-2H-1-苯并吡喃-2-酮(2-丙炔氧基)氨基甲酸3’-酸式酯；
7-[(6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-.α.-L-来苏吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-3-[1-[(2，2，2-三氟乙氧基)亚氨基]乙基]-2H-1-苯并吡喃-2-酮(2-丙炔氧基)氨基甲酸3’-酸式酯；
7-[(6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-.α.-L-来苏吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-3-[1-[[(五氟苯基)甲氧基]亚氨基]乙基]-2H-1-苯并吡喃-2-酮(2-丙炔氧基)氨基甲酸3’-酸式酯；
7-[(6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-.α.-L-来苏吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-3-[1-[[3-[4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基]丙氧基]亚氨基]乙基]-2H-1-苯并吡喃-2-酮(2-丙炔氧基)氨基甲酸3’-酸式酯；
7-[(6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-.α.-L-来苏吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-3-[1-[[2-(1-哌啶基)乙氧基]亚氨基]乙基]-2H-1-苯并吡喃-2-酮(2-丙炔氧基)氨基甲酸3’-酸式酯；
7-[(6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-.α.-L-来苏吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-3-[1-[[2-(4-吗啉基)乙氧基]亚氨基]乙基]-2H-1-苯并吡喃-2-酮(2-丙炔氧基)氨基甲酸3’-酸式酯；
7-[(6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-.α.-L-来苏吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-3-[1-(甲氧基亚氨基)丙基]-2H-1-苯并吡喃-2-酮(2-丙炔氧基)氨基甲酸3’-酸式酯；
7-[(6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-.α.-L-来苏吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-3-[1-[(2，2，2-三氟乙氧基)亚氨基]丙基]-2H-1-苯并吡喃-2-酮(2-丙炔氧基)氨基甲酸3’-酸式酯；
7-[(6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-.α.-L-来苏吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-3-[1-(丙氧基亚氨基)丙基]-2H-1-苯并吡喃-2-酮(2-丙炔氧基)氨基甲酸3’-酸式酯；
7-[(6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-.α.-L-来苏吡喃己糖基)氧基]-3-[1-(乙氧基亚氨基)丙基]-4-羟基-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(2-丙炔氧基)氨基甲酸3’-酸式酯；
7-[[6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-3-O-[[(2-丙炔氧基)氨基]羰基]-.α.-L-来苏吡喃己糖基)氧基]-3-[1-(乙氧基甲氧基)亚氨基]乙基]-4-羟基-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮；
7-[[6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-3-O-[[(2-丙炔氧基)丙炔氧基氨基]羰基]-.α.-L-来苏吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-3-[1-[[(2-甲基-4-噻唑基)甲氧基]亚氨基]乙基]-2H-1-苯并吡喃-2-酮；7-[(6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-.α.-L-来苏吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-3-[1-[[(2-噻唑基)甲氧基]亚氨基]乙基]-2H-1-苯并吡喃-2-酮(2-丙炔氧基)氨基甲酸3’-酸式酯；
7-[(6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-.α.-L-来苏吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-3-[1-[[(3-呋喃基)甲氧基]亚氨基]乙基]-2H-1-苯并吡喃-2-酮(2-丙炔氧基)氨基甲酸3’-酸式酯；
7-[(6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-.α.-L-来苏吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-3-[1-[[(3-噻吩基)甲氧基]亚氨基]乙基]-2H-1-苯并吡喃-2-酮(2-丙炔氧基)氨基甲酸3’-酸式酯；
7-[(6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-.α.-L-来苏吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-3-[1-[[(2-呋喃基甲氧基)亚氨基]乙基]-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(2-丙炔氧基)氨基甲酸3’-酸式酯；
7-[(6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-.α.-L-来苏吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-3-[1-[[(3，5-二甲基异噁唑-4-基)甲氧基]亚氨基]乙基]-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(2-丙炔氧基)氨基甲酸3’-酸式酯；
7-[(6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-.α.-L-来苏吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-3-[1-(苯氧基亚氨基)乙基]-2H-1-苯并吡喃-2-酮(2-丙炔氧基)氨基甲酸3’-酸式酯；
[[[1-[7-[[6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-3-O-[[(2-丙炔氧基)氨基]羰基]-.α.-L-来苏吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-基]亚乙基]氨基]氧基]乙酸甲酯.
药物组合物实施例
制备含有下述组分的片剂：
实施例1产物.................................  150mg
赋形剂s.g.t.................................. 1g
具体赋形剂：淀粉、滑石、硬脂酸镁
实施例5产物.................................. 150mg
赋形剂s.g.t.................................. 1g
具体赋形剂：淀粉、滑石、硬脂酸镁
    也用成盐产物制备注射液.
本发明产物的药理学实验
A-在液体培养基中稀释的方法
制备其中分配有等量无菌营养培养基的一系列试管。将递增量的
实验产品加到每一试管中，然后将每一试管用菌株接种。在恒温箱中
于37℃培养24小时后，通过透照法评价生长抑制，测定最小抑制浓
度(M.I.C.)，以微克/cm3表示。
体外活性
MIC  μg/ml
使用下述菌株：
  Ex.1   Ex.2   Ex.3   Ex.4
  金黄色葡萄球菌(Staph.aureus)011HT18表皮葡萄球菌(Staph.epidermidis)0126042Staph.coag.negtive 012HT5酿脓链球菌(Strepto.pyogene)02A1UC1肺炎链球菌(Strepto.pneumoniae)030BI2屎肠球菌(Entero faecium)02D3IP2粪肠球菌(Entero faecalis)02D2UC5   0.040.040.30.60.040.080.3   0.040.040.040.30.080.61.2   0.040.040.150.60.081.21.2   0.040.150.150.60.151.21.2
B-抑制回旋酶B
本发明产物是回旋酶B的抑制剂；在50％DNA超螺旋的剂量低于5μg/ml。

Claims (24)

1.式(I)化合物、以及当该化合物具有碱性官能团时式(I)化合物的盐：
其中：
-Y代表氧原子、或N-Nalk1或NOalk2，其中alk1和alk2代表烷基，所述烷基包含最高达12个碳原子，任选被一个或多个氧原子、硫原子或氮原子间隔，并且任选被下述基团取代：一个或多个卤素原子、任选被一个或多个卤素原子取代的芳基、杂环基、一个或多个
Figure C998035030002C2
所示基团，
其中Ra和Rb相同或不同，并分别代表氢原子、任选被取代的包含最高达8个碳原子的烷基，或者Ra和Rb与它们所连的氮原子一起形成杂环，所述杂环还可含有选自氧、硫或氮的另外的杂原子，X代表氢原子，羟基，任选被一个或多个氧、硫和/或氮原子间隔、包含最高达12个碳原子、且任选被下述基团取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基：一个或多个卤素原子、杂环基、一个或多个游离或酯化OH、C≡N、NO2、
所示基团，其中Ra和Rb相同或不同，并分别代表氢原子、包含最高达8个碳原子的烷基，或者Ra和Rb与它们所连的氮原子一起形成杂环，所述杂环还任选含有选自氮、硫或氧的另外的杂原子，或者X代表烷氧基或
其中Re代表包含最高达8个碳原子、并任选被一个或多个上述取代基取代的烷基，
或者X代表NRcRd，其中Rc和Rd相同或不同，并分别代表氢原子、包含最高达12个碳原子、并任选被一个或多个上述取代基取代的烷基，或者Rc和Rd与它们所连的氮原子一起形成杂环，所述杂环还任选含有选自氮、硫或氧的另外的杂原子，
-Z代表氢原子或卤素原子，或者游离、醚化或酯化OH，
-R2代表氢原子或卤素原子，
-R3代表氢原子、含有最高达8个碳原子的烷基、或卤素原子，
-R代表氢原子或含有最高达4个碳原子的烷基，
-R1代表氢原子，包含最高达8个碳原子、且任选被一个或多个卤素原子、C≡N、含有最高达14个碳原子的芳基取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，
-R5代表氢原子、含有最高达4个碳原子的O-烷基，
-R6代表烷基或CH2-O-烷基，其中烷基代表含有最高达8个碳原子的烷基，或代表乙烯基和丙烯基，
-R7代表氢原子或含有最高达8个碳原子的烷基，
-或者R6和R7与携带它们的碳原子一起形成含有最高达8个碳原子的环。
2.权利要求1的式(I)化合物，其中Y代表氧原子。
3.权利要求1的式(I)化合物，其中Y代表NO-烷基，所述烷基包含最高达4个碳原子。
4.权利要求3的式(I)化合物，其中Y代表NOC2H5。
5.权利要求1-4任一项的式(I)化合物，其中X代表含有最高达4个碳原子的烷基。
6.权利要求5的式(I)化合物，其中所述的烷基是CH3。
7.权利要求1-4任一项的式(I)化合物，其中X代表NH2。
8.权利要求1-4任一项的式(I)化合物，其中X代表下式所示基团：
Figure C998035030004C1
9.权利要求1-4任一项的式(I)化合物，其中R1代表HC≡C-CH2-。
10.权利要求1-4任一项的式(I)化合物，其中R代表氢原子。
11.权利要求1-4任一项的式(I)化合物，其中R3代表甲基。
12.权利要求1-4任一项的式(I)化合物，其中Z代表氢原子。
13.权利要求1-4任一项的式(I)化合物，其中R2代表氢原子。
14.权利要求1-4任一项的式(I)化合物，其中R5代表OCH3。
15.权利要求1-4任一项的式(I)化合物，其中R6代表甲基。
16.权利要求1-4任一项的式(I)化合物，其中R7代表甲基。
17.权利要求1-4任一项的式(I)化合物，其中R7代表乙基。
18.权利要求1-4任一项的式(I)化合物，其中R6和R7与携带它们的碳原子一起形成环戊基。
19.权利要求1的式(I)化合物，其中所述化合物是：
-7-[[6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏吡喃己糖基]氧基]-4-羟基-8-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-甲酰胺的(2-丙炔氧基)-氨基甲酸3’酯；
-7-[[6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏吡喃己糖基]氧基]-4-羟基-8-甲基-N-[2-(4-吗啉基)乙基]-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-甲酰胺的(2-丙炔氧基)-氨基甲酸3’酯；
-7-[[6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏吡喃己糖基]氧基]-4-羟基-3-[1-(甲氧基亚氨基)乙基]-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮的(2-丙炔氧基)氨基甲酸3’酯；
-7-[(6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏吡喃己糖基)氧基]-3-[1-(乙氧基亚氨基)乙基]-4-羟基-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮的(2-丙炔氧基)氨基甲酸3’酯。
20.权利要求1的式(I)化合物，其中所述化合物是：
-7-[(6-去氧-5-C-乙基-4-O-甲基-.β.-D-古洛吡喃糖基]氧基]-4-羟基-3-[1-(甲氧基亚氨基)乙基]-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮的(2-丙炔氧基)氨基甲酸3’酯；
[7R-(7.α.，8.β.，9.β.，10.α.)]-(2-丙炔氧基)氨基甲酸-{8-羟基-7-[4-羟基-3-[1-(甲氧基亚氨基)乙基]-8-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基]-10-甲氧基-6-氧杂螺[4.5]癸-9-基}酯。
21.含有至少一种权利要求1-4中任一项所述的药物作为活性组分的药物组合物。
22.制备权利要求1所述的式(I)化合物的方法，其特征在于，提供式(II)化合物：
Figure C998035030005C1
其中R2、R3、Z、R5、R6和R7的定义同上，OW代表保护了的羟基，且W’代表含有最高达4个碳原子的烷基或O-烷基
-将式(II)化合物进行引入下式的反应，
Figure C998035030005C2
所示基团分数步进行，首先与取代或未取代的氯甲酸苯酯反应，然后与式R1ONHR化合物反应，其中R1和R的定义同上，
-进行酸水解反应，以便从OW中释放羟基，
-任选地与能用不同于烷基或O-烷基的X基团将W’替代的胺反应，
-任选地与能引入不同于氧的Y基团的胺反应，
-任选地与成盐剂反应。
23.作为新化学产品的权利要求22中所述的式(II)化合物。
24.权利要求22的方法，其特征在于，式(II)产物是这样制备的：将式(III)化合物
其中R5、R6和R7的定义同上
与式(IV)化合物反应，
其中R2、R3和Z的定义同上
然后与游离羟基封端剂反应。
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