KR100604290B1

KR100604290B1 - 신규한 방향족 아미드, 제조 방법 및 의약으로서의 응용

Info

Publication number: KR100604290B1
Application number: KR1020007007523A
Authority: KR
Inventors: 장-뤼크 해쓸레인; 미셀 클리크; 패트릭 러링; 브래니슬라브 무시키; 안느-마리 페리어스
Original assignee: 아벤티스 파마 소시에떼아노님
Priority date: 1998-01-08
Filing date: 1999-01-07
Publication date: 2006-07-28
Also published as: ATE236918T1; DK1045856T3; IL137201A0; EP1045856A1; DE69906684T2; AU1973699A; PL341590A1; CA2317951A1; EA200000749A1; AU750742B2; MA26593A1; SA99191247B1; CN1291988A; EA003275B1; CO4810298A1; CZ299840B6; EP1045856B1; KR20010033939A; PL193130B1; AP2000001857A0

Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 Y는 산소, N-alk₁ 또는 NO-alk₂이고; X는 수소, 히드록실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, CONOR 또는 RcRd를 나타내고, 여기서 Rc 및 Rd는 수소 또는 알킬이고; Z는 수소, 할로겐 또는 유리, 에테르화되거나 에스테르화된 OH를 나타내고; R₂는 수소 또는 할로겐이고; R₃는 수소, 알킬 또는 할로겐이고; R은 수소 또는 알킬이고; R₁이 수소, 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고; R₅는 수소 또는 O-알킬이고; R₆는 알킬, CH₂-O-알킬, 에테닐 또는 2-프로페닐이고, R₇은 수소 또는 알킬이거나; 또는 R₆ 및 R₇은 이들을 연결하는 탄소 원자와 8개 이하의 탄소 원자를 함유하는 사이클릭 라디칼을 형성한다. 화학식 (I)의 화합물을 항생 성질을 갖는다.

신규한 방향족 아미드, 항생 활성.

Description

신규한 방향족 아미드, 제조 방법 및 의약으로서의 응용 {Novel Aromatic Amides, Preparation Method and Application as Medicines}

본 발명은 신규한 방향족 아미드, 이들의 제조 방법 및 이들의 의약으로서의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 주제는 하기 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (I)의 화합물이 염기성 기능기를 가질 때 이들의 염이다:

상기식에서:

- Y는 산소 원자, 또는 N-Nalk₁ 또는 NOalk₂ 라디칼을 나타내고 여기서 alk₁ 및 alk₂는 한개 이상의 산소, 황 또는 질소 원자가 임의로 삽입되고, 한개 이상의 할로겐 원자에 의해, 한개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 아릴 라디칼에 의해, 헤테로사이클릭 라디칼에 의해, 한개 이상의 하기 라디칼

에 의해 임의로 치환된 12개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼을 나타내고,

여기서, Ra 및 Rb는 서로 동일하거나 상이하며, 수소 원자, 8 이하의 탄소 원자를 함유하는 임의로 치환된 알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 Ra 및 Rb가 이들이 연결된 질소 원자와 함께 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 또다른 헤테로 원자를 추가로 함유할 수 있는 헤테로사이클을 형성하고,

X는 수소 원자, 히드록실 라디칼, 한개 이상의 산소, 황 및/또는 질소 원자가 임의로 삽입되며 한개 이상의 할로겐 원자에 의해, 헤테로사이클릭 라디칼, 한개 이상의 유리 또는 에스테르화된 OH, C≡N, NO₂, 하기 라디칼

에 의해 임의로 치환된, 12개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬, 알케닐 또는 알키닐 라디칼을 나타내고,

삭제

여기서, Ra 및 Rb는 동일하거나 상이하며, 수소 원자, 8개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 Ra 및 Rb는 이들이 연결된 질소 원자와 함께 질소, 황 또는 산소로부터 선택된 또다른 헤테로 원자를 임의로 함유하는 헤테로사이클을 형성하는 것이거나, 또는
X는 알콕시 라디칼 또는 -C(=O)-NORe 라디칼을 나타내고, 여기서 Re는 상기 나타낸 한개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된, 8개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼을 나타내거나, 또는
X는 NRcRd 라디칼을 나타내고, 여기서 Rc 및 Rd는 동일하거나 상이하며, 수소 원자 또는 상기 나타낸 한개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된, 12개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 Rc 및 Rd는 이들이 연결된 질소 원자와 함께 질소, 황 또는 산소로부터 선택된 또다른 헤테로 원자를 임의로 함유하는 헤테로사이클을 형성하고,

- Z는 수소 또는 할로겐 원자 또는 유리, 에테르화되거나 또는 에스테르화된 OH 라디칼을 나타내고,

- R₂는 수소 또는 할로겐 원자를 나타내고,

- R₃는 수소 원자, 8개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼 또는 할로겐 원자를 나타내고,

- R은 수소 원자 또는 4개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼을 나타내고,

- R₁은 수소 원자, 한개 이상의 할로겐 원자, C≡N 라디칼, 14개 이하의 탄소 원자를 함유하는 아릴 라디칼에 의해 임의로 치환된, 8개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬, 알케닐 또는 알키닐 라디칼을 나타내 고,

- R₅는 수소 원자, 4개 이하의 탄소 원자를 함유하는 O-알킬 라디칼을 나타내고,

- R₆는 알킬, CH₂-O-알킬 라디칼, 에테닐 및 2-프로페닐을 나타내고, 여기서 알킬은 8개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼을 나타내고,

- R₇은 수소 원자 또는 8개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알킬라디칼을 나타내거나,

- 또는 R₆ 및 R₇은 이들이 연결된 탄소 원자와 함께 8개 이하의 탄소 원자를 함유하는 고리를 형성한다.

염의 예로서 하기 산으로 형성된 염이 또한 언급될 수 있다: 아세틱, 프로피오닉, 트리플루오로아세틱, 말레익, 타르타릭, 메탄설포닉, 벤젠설포닉, 파라톨루엔설포닉, 하이드로클로릭, 하이드로브로믹, 하이드로요오딕, 설푸릭, 포스포릭 및 특히 스테아릭, 에틸석시닉 또는 라우릴설포닉 산.

치환기의 정의에서:

- 알킬, 알케닐 또는 알키닐 라디칼은 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 테르부틸, 데실 또는 도데실, 비닐, 알릴, 에티닐, 프로피닐, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 라디칼이고,

- 할로겐은 바람직하게는 불소 또는 염소, 또는 브롬이고,

- 아릴 라디칼은 바람직하게는 페닐 라디칼이고,

- 헤테로사이클릭 라디칼은 바람직하게는 피롤릴, 피롤리디닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미딜, 피페리디닐, 피페라지닐, 퀴누클리디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 몰폴리닐, 인돌릴, 이미다졸릴, 벤지미다졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 아제티디닐, 아지리디닐 라디칼이다.

본 발명의 더욱 구체적인 주제는 Y가 산소 원자인 것인 화학식 (I)의 화합물, Y가 알킬 라디칼이 4개 이하의 탄소 원자를 함유하는 것인 N0-알킬 라디칼, 예를 들면 Y가 NOC₂H₅ 라디칼을 나타내는 것인 화합물들이다.

본 발명의 바람직한 화합물로서 X가 4개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼 및 특히 CH₃ 라디칼을 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물, 또는 X가 NH₂ 라디칼을 나타내는 것인 화합물, 또는 X가 하기

라디칼을 나타내는 것인 화합물이 언급될 수 있다.

본 발명의 바람직한 화합물로서, R₁이 하기

라디칼을 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물, R이 수소 원자를 나타내는 것인 화합물, 또는 또한 R₃가 메틸 라디칼을 나타내는 것인 화합물, 또는 또한 Z가 수소 원자를 나타내는 것인 화합물, 또는 또한 R₂가 수소 원자를 나타내는 것인 화합 물, 또는 또한 R₅가 OCH₃ 라디칼을 나타내는 것인 화합물, 또는 또한 R₆가 메틸 라디칼을 나타내는 것인 화합물, 또는 또한 R₇이 메틸 라디칼을 나타내는 것인 화합물, R₇이 에틸 라디칼을 나타내는 것인 화합물, R₆ 및 R₇이 이들이 결합된 탄소와 사이클로펜틸 라디칼을 형성하는 것인 화합물이 언급될 수 있다.

본 발명의 바람직한 화합물로서, 이의 제법이 이후 실험 부분에 제공되는 화합물 및 특히 구체적으로 화합물 1, 2, 3, 4, 5 및 9가 언급될 수 있다.

일반식 (I)의 생성물은 포도상구균 (staphylococci), 연쇄상구균 (streptococci), 폐렴구균 (pneumococci), 장내구균 (enterococci), 리스테리아 (listeria), 혐기균 (anaerobes)과 같은 그람 양성 세균에 대해 매우 좋은 항생 활성을 갖는다.

따라서, 본 발명의 화합물은 세균-감응성 감염의 치료, 특히, 포도상 구균성 패혈증, 안면 및 피부의 악성 포도상구균 감염증, 화농성 피부염, 감염창 또는 화농성 창상, 절, 탄저병, 봉와직염, 단독 및 여드름과 같은 포도상구균 감염증, 원시의 또는 후-인플루엔자성 급성 앙기나와 같은 포도상구균 감염증, 기관지 폐렴, 폐 화농과 같은 포도상구균 감염증, 급성 앙기나, 이염, 부비강염, 성홍열과 같은 연쇄상구균 감염증, 폐렴, 기관지염 및 디프테리아와 같은 폐렴구균 감염증의 치료에 사용될 수 있다. 본 발명의 생성물은 또한 헤모필루스 인플루엔자 (Haemophilus influenzae)와 같은 세균에 의해 일어나는 감염에 대해 활성이다.

그러므로 본 발명의 주제는 의약으로서의 화학식 (I)의 화합물이다.

본 발명의 더욱 구체적인 주제는, 의약으로서의, 바람직한 화합물로서 상기 나타낸 화합물들이다.

본 발명의 주제는 또한 활성 성분으로서 상기 정의된 의약을 적어도 하나를 함유하는 제약 조성물이다.

이들 조성물은 협측, 직장, 비경구 경로, 또는 피부 및 점막에 대한 국소적 응용으로서 국소적 경로에 의해 투여될 수 있으나, 바람직한 투여 경로는 협측 또는 주사 가능한 경로이다.

이들은 고체 또는 액체일 수 있고 예를 들면, 단순 또는 당의 정제, 젤라틴 캡슐, 과립제, 좌제, 주사 가능한 제제, 연고, 크림, 젤과 같은, 인간 의약품에 통상적으로 사용되는 제약학적 형태로 존재하고; 이들은 통상의 방법에 따라 제조된다. 활성 성분 또는 성분들은 탈크, 검 아라빅, 락토즈, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 코코아 버터, 수성 또는 비-수성 부형제, 동물 또는 식물원의 지방 물질, 파라핀 유도체, 글리콜, 다양한 습윤, 분산 또는 에멀젼화 제제, 보존제와 같은 이들 제약학적 조성물에 통상적으로 사용되는 부형제와 함께 혼입될 수 있다.

이들 조성물은 또한 적합한 부형제, 예를 들면, 비발열성 멸균수에서 즉시 용해되도록 의도된 분말의 형태로 존재할 수 있다.

투여량은 치료되는 질병, 문제의 환자, 투여 경로 및 고려되는 생성물에 따라 다를 수 있다. 예를 들면, 바람직한 생성물에 대하여 성인을 위해 경구 또는 주사 가능한 경로에 의해 1일 50 mg 및 3000 mg 사이의 양이 포함될 수 있다.

본 발명의 주제는 또한 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위해, 하기 화학식 (II):

상기식에서 라디칼 R₂, R₃, Z, R₅, R₆ 및 R₇은 이들의 상기 정의된 의미를 갖고, OW는 보호된 히드록실 기를 나타내고 W'은 4개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알킬 또는 O알킬 라디칼을 나타내는 것인 화합물을,

- 하기 라디칼

을 도입시킬 수 있는 제제와 작용시키거나

또는 하기 라디칼

을 도입시킬 수 있는 일련의 조작을 시키고,

(상기 식에서 R 및 R₁은 이들의 상기 의미를 가짐)

- OW 라디칼로부터 히드록실 라디칼을 유리시킬 수 있는 제제와 작용시키고,

- 알킬 또는 O알킬과 다른 X 라디칼에 의해 W'을 치환시킬 수 있는 제제와 선택적으로 작용시키고,

- 산소와 다른 Y 라디칼을 도입시킬 수 있는 제제와 선택적으로 작용시키고,

- 염화 제제와 선택적으로 작용시키는 것을 특징으로 하는 방법이다.

본 발명의 방법의 출발에 사용되는 화학식 (II)의 생성물은 새로운 생성물이고, 화학식 (II)의 특정한 생성물의 제조는 이후 실험 부분에 제공된다.

화학식 (II)의 다른 생성물은 실험 부분에 기술된 방법들과 유사하게 합성될 수 있다.

본 발명의 더욱 구체적인 주제는 화학식 (II)의 화합물이고 이의 제조는 실험 부분에 제공된다.

바람직한 실시 양태에서:

하기 라디칼

의 도입은 첫째 치환되거나 또는 치환되지 않은 페닐클로로포르메이트의 작용, 이후 R₁ 및 R이 이들의 상기 의미를 갖는 것인 화학식 R₁ONHR의 화합물의 작용의 몇가지 단계로 수행되고,

OH 기는 테트라히드로피란의 형태로 보호되고,

산 가수분해, 예를 들면 파라톨루엔설폰산의 작용에 의한 가수분해 유리,

W' 라디칼의 X 라디칼로의 선택적 변환 및 Y 라디칼의 변환은 표준 방법에 따라 수행된다. Y 라디칼에 대하여, 이는 특히 아민의 작용이다.

본 발명의 주제는 또한 화학식 (II)의 생성물이 R₅, R₆, 및 R₇이 이들의 상기 정의된 의미를 갖는 것인 하기 화학식 (III)

의 화합물이 R₂, R₃ 및 Z가 이들의 상기 의미를 갖는 것인 하기 화학식 (IV)

의 화합물 상에서의 작용,
이어서 유리 히드록실 기의 보호 제제의 작용에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 방법이다.

화학식 (III)의 하기 화합물은 신규하고 즉:

그 자체가 본 발명의 주제이다.

하기 실시예는 본 발명을 제한 없이 설명한다.

제조 1: 에틸 7-[[6-데옥시-5-C-메톡시-4-O-메틸-2-O-(테트라히드로-

2H-피란-2-일)-알파-L-릭소-헥소피라노실]옥시]-4-히드록시-8-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-3-카복실레이트

단계 A: 에틸 7-[(6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-알파-L-릭소-헥소피라노실)옥시]-8-메틸-2-옥소-4-(페닐메톡시)-2H-1-벤조피란-3-카복실레이트

메틸렌 클로라이드 1200 ml 중 에틸 7-히드록시-8-메틸-2-옥소-4-(페닐메톡시)-2H-1-벤조피란-3-카복실레이트 80 g을 함유하는 용액을 아르곤 기류하에서 교반한다. 6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-L-릭소-헥소피라노스 52.07 g 및 트리페닐-포스핀 71.22 g을 0^oC에서 가한다. 디이소프로필 아조카복실레이트 54.78 ml를 0^oC 에서 가한다. 주위 온도에서 반응 1시간 후, 트리페닐포스핀 34 g 및 디이소프로필아조카복실레이트 25.6 ml를 다시 가한다. 주위 온도에서 16시간 동안 교반하고 1/2 용량으로 증발시키고 현탁액을 여과하고 톨루엔/이소프로필 알콜 혼합물 (95-5)로 용출시킨다. 생성물이 통과하기 시작할 때, 6% 이소프로필 알콜과의 혼합물을 만든다. 헥산/에틸 아세테이트 혼합물 (4-1) 700 ml 중의 비누화 반응 이후, 목적하는 생성물 64.4g을 하기 단계에서 사용되는 것으로 수득한다.

단계 B: 에틸 7-[(6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-3-O-(트리에틸실릴)-알파-L-릭소-헥소피라노실)옥시]-8-메틸-2-옥소-4-(페닐메톡시)-2H-1-벤조피란-3-카복실레이트

메틸렌 클로라이드 500 ml 중 단계 A로부터의 용액 50 g을 주위 온도에서 아르곤하에 교반한다. 디이소프로필에틸아민 42 ml 및 이미다졸 9.66 g을 가한다. 용액을 15분 동안 교반하거나 0^oC로 냉각하고, 트리에틸클로로실란 20.64 ml 를 30분에 걸쳐 적가하고, 0^oC에서 2시간 동안 교반한다. 반응 매질을 소듐 디히드로겐 포스페이트의 몰 용액에 붓는다. 메틸렌 클로라이드로 추출하고 건조시키고 건조 상태로 증발시킨다. 실리카 상에서 0.75%의 아세톤의 메틸렌 클로라이드 혼합물로 용출시킴으로써 정제된 생성물 66.27 g을 수득한다. 생성물이 거의 분리될 때, 1% 아세톤의 메틸렌 클로라이드 용액으로 용출한다. 헥산/에틸 아세테이트 혼합물 (9-1)에서의 비누화 반응 이후 목적하는 생성물 41.04 g을 수득한다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm) 0.73 (q, 6H), 1.04 (t, 9H), 1.30 (s, 3H), 1.40 (t, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.74 (d, J = 1 Hz, 유동 1H), 3.28 (d, 1H, J = 9 Hz), 3.53 (s, 3H), 4.05 (m, 1H), 4.27 (dd, 1H, J = 3.5 및 9 Hz), 4.43 (q, 2H), 5.31 (s, 2H), 5.62 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.43 (m, 5H), 7.63 (d, 1H, J = 9 Hz).

단계 C: 에틸 7-[[6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-2-O-(테트라히드로-2H-피란-

2-일)-3-O-(트리에틸실릴)-알파-L-릭소-헥소피라노실]옥시]-8-메틸-2-옥소-4-(페닐메톡시)-2H-1-벤조피란-3-카복실레이트

메틸렌 클로라이드 400 ml 중 이전 단계의 생성물 40.9 g을 함유하는 용액을 주위 온도에서 아르곤하에 교반한다. 파라톨루엔 설폰산 몇 방울, 이후 디히드로피란 11.54 ml를 가한다. 주위 온도에서 2시간 동안 교반한다. 비소듐 카보네이트 6 g을 가한다. 현탁액을 15분 동안 교반하고 헥산/에틸 아세테이트 혼합물 (2-1) 1000 ml로 희석하고 물에 붓는다. 반응 혼합물을 따르고, 유기상을 소듐 설페이트로 건조하고 건조 상태로 증발시킨다. 얻어진 생성물 54.67 g을 헥산/에틸 아세테이트 혼합물 (4-1)로 용출시켜 정제한다. 그리하여 생성물 36.83 g을 수득한다.

단계 D: 에틸 7-[[6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-2-O-(테트라히드로-2H-피란-

2-일)-3-O-(트리에틸실릴)-알파-L-릭소-헥소피라노실]옥시]-4-히드록시-8-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-3-카복실레이트

이전 단계에서 제조된 생성물 18 g을 탄소상 팔라듐 0.240 g의 존재하에서 테트라히드로퓨란 360 ml 중 용액에서 수소화하고 여과한다. 촉매를 소량의 테트라히드로퓨란으로 세척한다. 용매 100 ml를 증발시키고 하기 단계에서 사용되는 용액을 수득한다.

단계 E: 에틸 7-[[6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-2-O-(테트라히드로-2H-피란

-2-일)-알파-L-릭소-헥소피라노실]옥시]-4-히드록시-8-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-3-카복실레이트

테트라히드로퓨란 250 ml 중 이전 단계로부터의 생성물 15.31 g을 함유하는 용액을 0^oC에서 아르곤하에 냉각시킨다. 테트라부틸암모늄 플루오라이드 31 ml (1M THF)를 적가한다. 반응 매질을 헥산/에틸 아세테이트 혼합물 (1-2) 400 ml로 희석한다. 10% 소듐 히드로겐 설페이트의 용액 300 ml를 가하고 따르고, 건조하고 건조 상태로 증발시킨다. 얻어진 조생성물을 에텔 에테르 20 ml에 용해시킨다. 반응 매질을 -10^oC로 냉각시키고 펜탄 80 ml를 교반하면서 가한다. 얻어진 현탁액을 -20^oC에서 교반하고, -16^oC에서 여과한다. 얻어진 생성물을 펜탄으로 세척하고 건조한다. 목적하는 생성물 9.4 g을 수득한다.

제조 2: 3-아세틸-7-[[6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-2-O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-알파-L-릭소-헥소피라노실]옥시]-4-히드록시-8-메틸-2H-1-벤조피란-2-온

단계 A: 4-(디페닐메톡시)-8-메틸-7-(테트라히드로-2H-피란-

2-일)-2H-1-벤조피란-2-온

4-히드록시-8-메틸-7-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-2H-1-벤조피란-2-온 55 g을 40^oC로 가열된 무수 디메틸포름아미드 250 ml에 가하고, 디메틸포름아미드 250 ml 중 디페닐디아조메탄 58.3 g의 용액을 적가한다. 40^oC로 온도를 유지하면서 3시간에 결쳐 가한다. 디페닐디아조메탄 3 g을 몇 부분으로 다시 가하고 40^oC에서 1시간 동안 교반한다. 반응 매질을 설푸릭 에테르 2 L에 붓는다. 유기 용액을 소듐 비카보네이트 수성 용액, 소다 용액 (0.1 M), 물 및 염수로 세척하고 건조 상태로 증발시킨다. 잔사를 이소프로필 에테르-헥산 혼합물 (1-2)에서 교반한다. 불용성 부분은 분리하고 건조한다. 목적하는 생성물 20.5 g을 수득한다.

CCM CH₂Cl₂-AcOEt (95-5). RF = 0.44.

단계 B: 4-(디페닐메톡시)-7-히드록시-8-메틸-2H-1-벤조피란-2-온

메탄올 중 염산 0.9 M 용액 35 ml를 단계 A의 생성물 20 g, 디클로로메탄 100 ml 및 메탄올 100 ml의 혼합물을 함유하는 용액에 가한다. 주위 온도에서 2시간 동안 교반하고 용매를 증발시킨다. 잔사를 0^oC로 냉각된 무수 에탄올에 녹인다. 불용성 부분을 분리하고 얼음으로 냉각된 알콜 이후 설푸릭 에테르로 세척하고 건조시킨다. 생성물 15.53 g을 에테르에 녹여 회수하고, 분리하고 건조한다. 목적하는 생성물 14.54 g을 수득한다.

¹HNMR (300 MHz, CDCl₃, ppm) 2.31 (s, 3H), 5.62 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.78 (d, 1H, J = Hz), 7.75 (d, 1H, J = Hz), 6.99 - 7.10 (m, H), 7.30 - 7.42 (m, H).

단계 C: 7-[(6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-알파-L-릭소-헥소피라노실)옥시]-4-(디페닐메톡시)-8-메틸-2H-1-벤조피란-2-온

디클로로메탄 900 ml 중 단계 B의 생성물 91.13 g, 6-데옥시-5-C-메틸-L-릭소-헥소피라노스 58.6 g 및 트리페닐포스핀 80 g의 혼합물을 0^oC로 냉각한다. 디이소프로필아조디카복실레이트 60 ml를 적가한다. 주위 온도에서 1시간 동안 교반한다. 트리페닐포스핀 34 g 및 디이소프로필아조디카복실레이트 25 ml를 가한다. 주위 온도에서 1시간 동안 교반한다. 트리페닐포스핀 34 g 및 디이소프로필아조디카복실레이트 25 ml를 가하고 주위 온도에서 12시간 동안 교반한다. 감압하에서 농축한다. 톨루엔/이소프로필 알콜 혼합물 (95-5)로 용출하여 크로마토그래피를 행한다. 분획을 합하고 용매를 증발시킨 후, 이소프로필 에테르에서 재결정하여 목적하는 생성물 86.83 g을 회수한다.

¹HNMR (300 MHz, CDCl₃, ppm) 1.13 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.69 (s, 1H), 2.79 (s, 1H), 3.38 (d, 1H, J = 10 Hz), 3.60 (s, 3H), 4.24 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.64 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 6.35 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.39 (m, 10H).

단계 D: 7-[[6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-3-O-(트리에틸-실릴)-알파-L-릭소-헥소피라노실]옥시]-4-(디페닐메톡시)-8-메틸-2H-1-벤조피란-2-온

이미다졸 26.6 g 및 디이소프로필-에틸아민 70.15 ml를 이전 단계의 생성물 80 g 및 디클로로메탄 600 ml를 함유하는, 0^oC로 냉각된 용액에 가한다. 트리에틸실릴 클로라이드 33.5 ml를 적가한다. 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고 소듐 히드로겐 포스페이트의 수성 용액 (1M), 물 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고 농축한다. 생성물 97.58 g을 회수하여 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 아세톤 혼합물 (0.8 - 1%)로 용출시킴으로써 정제한다. 생성물 46.5 g을 수득한다.

¹HNMR (300 MHz, CDCl₃-d₆, ppm) 0.60 (q, H, J = Hz), 0.74 (q, H, J = Hz), 0.97 (t, H, J = Hz), 1.00 (t, H, J = Hz), 1.10 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 2.24 (s, 2H), 2.74 (s, 1H), 3.31 (d, 1H, J = Hz), 3.54 (s, 3H), 4.07 (m, 1H), 4.29 (dd, 1H, J = Hz), 5.50 (s, 1H), 5.64 (d, 1H, J = Hz), 6.35 (s, 1H), 7.28 (d, 1H, J = Hz), 7.81 (d, 1H, Hz), 7.40 (m).

단계 E: 7-[[6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-2-O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-3-O-(트리에틸실릴)-알파-L-릭소-헥소피라노실]옥시-4-(디페닐메톡시)-8-메틸-2H-1-벤조피란-2온

디히드로피란 19 ml 및 파라톨루엔 설폰산 (PTSA) 400 mg을 이전 단계의 생성물 67 g 및 디클로로메탄 1 L를 함유하는 용액에 가한다. 주위 온도에서 40분 동안 교반하고, PTSA 300 mg을 가한다. 30분 후, PTSA 100 mg을 가하고, 이후 PTSA 100 mg을 더 가한다. 교반을 20분 동안 행하고, 이후 미세하게 분쇄된 소듐 히드로겐 카보네이트를 가한다. 10분 동안 교반하고, 반응 매질을 헥산/에틸 아세테이트 혼합물 (1-2)로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고 건조, 여과 및 용매를 증발시킨다. 얻어진 생성물을 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물 (4-1)로 용출시킴으로써 크로마토그래피한다. 목적하는 생성물 77.9 g을 회수한다.

¹HNMR (300 MHz, DMSO-d₆, ppm) 0.64 (q, H, J = Hz), 0.73 (q, H, J = Hz), 0.95 - 1.32 (H), 2.25 (s, H), 2.27 (s, H), 3.30 (d, H, J = Hz), 3.4 (d, H, J = Hz), 3.50 (m, 2H), 3.93 (m, 2H), 3.53 (s, H), 3.54 (s, H), 4.04 - 4.15, 4.36 (dd, H, J = Hz), 4.94 (1), 4.96 (1), 5.50 (sl, H), 5.65 (bs), 6.37 (s, 1H), 7.15 (d, H, J = Hz), 7.19 (d, 1H, J = Hz), 7.81 (m, 1H), 7.30 - 7.44, 1.47 - 2.00.

단계 F: 7-[[6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-2-O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-3-O-트리메틸실릴)-알파-L-릭소-헥소피라노실]옥시]-4-히드록시-8-메틸-2H-1-벤조피란-2-온

이전 단계의 생성물 15 g을 탄소 상 팔라듐 (2 g, 10%)의 존재하에서 무수 에탄올 150 ml 중에서 수소화한다. 촉매는 여과에 의해 제거하고 용매를 건조 상태로 증발시킨다. 생성물 14.4 g을 수득한다.

단계 G: 3-아세틸-7-[[6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-2-O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-3-O-(트리에틸실릴)-알파-L-릭소-헥소피라노실]옥시]-4-히드록시-8-메틸-2H-1-벤조피란-2-온

디메틸아미노피리딘 6.52 g을 이전 단계의 생성물 14.37 g 및 디클로로메탄 150 ml를 함유하는 용액에 가한다. 아세트산 무수물 2.72 ml를 적가한다. 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고 디클로로메탄 200 ml로 희석하고, 소듐 디히드로겐 포스페이트의 수성 용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고 농축한다. 목적하는 생성물 14.9 g을 수득한다.

단계 H: 3-아세틸-7-[[6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-2-O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-알파-L-릭소-헥소피라노실]옥시]-4-히드록시-8-메틸-2H-1-벤조피란-2-온

테트라히드로퓨란 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1M 용액 27 ml를 THF 250 ml 중 이전 단계의 생성물 15.2 ml를 함유하는 용액에 0^oC에서 적가한다. 주위 온도에서 48시간 동안 아르곤하에 교반한다. 매질을 에틸 아세테이트/헥산 혼합물로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조, 여과 및 건조 상태로 농축시킨다. 생성물 13 g을 얻고 펜탄에서 분쇄하고, 상징액을 제거하고 이 조작을 몇번 반복한다. 생성물을 + 4^oC에 보존하고, 펜탄 존재하에서 분쇄하고, 불용성 부분을 여과하고, 세척하고 건조한다. 목적하는 생성물 6.99 g을 수득한다.

¹HNMR (300 MHz, CDCl₃-d₆, ppm) 1.09 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.36 (s, 1H), 1.50 - 1.90 (m, 8), 2.23 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 3.28 (d, 1H, J = Hz), 3.33 (d, 1H, J = Hz), 3.63 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.54 (m), 3.97 (m), 4.07 (m), 4.20 - 4.30 (2H), 4.59 (m, H), 4.82 (m, H), 5.63 (bs, H), 5.85 (bs, H), 7.20 (d, 1H, J = Hz), 7.88 (m, H).

실시예 1: 7-[[6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-알파-L-릭소-헥소피라노실]옥시-4-히드록시-8-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-3-카복사미드 산의 (2-프로피닐옥시)-카바믹3'에스테르

단계 A: 에틸 7-[[6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-2-O-(테트라히드로-2H-피란-

2-일)-알파-L-릭소-헥소피라노실]옥시]-4-히드록시-8-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-3-카복실레이트의 3-(4-니트로페닐카보네이트)

제조 1의 생성물 4 g을 아르곤하에 메틸렌 클로라이드 80 ml에 용해시킨다. 디메틸아미노피리딘 2.15 g 및 4-니트로페닐클로로포르메이트 2 g을 0^oC에서 가한다. 0^oC에서 1시간 동안 교반한다. 메틸렌 클로라이드를 증발시키고 목적하는 생성물을 수득한다.

단계 B: 에틸 7-[[6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-3-O-[[(2-프로피닐옥시)아미노]카보닐]-2-O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)알파-L-릭소-헥소피라노실]옥시]-4-히드록시-8-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-3-카복실레이트

O-프로파질히드록실아민 클로로히드레이트 1.215 g을 디메틸포름아미드 40 ml 중에 용해시킨다. 0^oC에서, 소듐 히드리드 (오일 중 50%) 0.392 g을 가하고 이 온도에서 1시간 동안 교반한다. 디메틸포름아미드 중 이전 단계에서 제조된 생성물의 용액 4 ml 및 디메틸아미노피리딘 940 mg을 0^oC에서 이 현탁액에 가한다. 0^oC 에서 1시간 동안 교반하고 헥산/에틸 아세테이트 (1-2)로 희석시킨다. 유기 용액을 10% 소듐 히드로겐 설페이트 400 ml로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조하고 건조 상태로 증발시킨다. 목적하는 조생성물 7.87 g을 수득한다.

단계 C: 7-[[6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-2-O-(테트라히드로-2H-피란-

2-일)알파-L-릭소-헥소피라노실]옥시]-4-히드록시-8-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-3-카복사미드 (2-프로피닐옥시)-카바믹 3'-에스테르 산

이전 단계의 생성물 2 g을 테트라히드로퓨란 50 ml에 용해시킨다. 얻어진 용액을 10분 동안 0^oC에서 암모늄 히드록시드로 포화시키고 주위 온도에서 48시간 동안 교반하고 헥산/에틸 아세테이트 혼합물 (1-1) 100 ml로 희석시킨다. 유기 용액을 1M 소듐 디히드로겐 포스페이트 용액 100 ml로 세척하고, 이후 마그네슘 설페이트로 건조하고 건조 상태로 증발시킨다. 목적하는 생성물 2 g을 수득한다.

단계 D: 7-[[6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-알파-L-릭소-헥소피라노실]옥시]-4-히드록시-8-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-3-카복사미드 (2-프로피닐옥시)-카바믹 3' 에스테르 산

이전 단계의 생성물 2 g 및 p-톨루엔-설폰산 200 mg을 메탄올 20 ml에 용해시킨다. 1시간 동안 교반하고 헥산/에틸 아세테이트 혼합물 (1-1) 100 ml로 희석시키고, 소듐 디히드로겐 포스페이트 포화 용액으로 세척하고, 건조시키고 건조 상태로 두었다. 생성물 1.6 g을 얻고 8% 메틸렌 클로라이드/메탄올 혼합물로 용출하여 정제하고 에틸 에테르/펜탄 혼합물중에 풀로 만든다. 목적하는 생성물 0.574 g 을 수득한다.

¹HNMR (300 MHz, DMSO-d₆, ppm) 1.04 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.52 (d, 1H), 3.56 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 4.46 (m, 2H), 5.20 9m, 1H), 5.59 (bs, 1H), 5.77 (d, 유동성 1H), 7.22 (d, 1 Hz), 7.83 (d, 1H), 8.71 (m) 및 8.96 (m) (유동성 2H's)

실시예 2: 7-[(6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-알파-L-릭소-헥소피라노실)옥시]-4-히드록시-8-메틸-N-[2-(4-몰폴리닐)에틸]-2-옥소-2H-1-벤조피란-3-카복사미드 (2-프로피닐옥시)-카바믹 3'-에스테르 산

단계 A: 7-[[6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-2-O-(테트라히드로-2H-피란-2-

-일)-알파-L-릭소-헥소피라노실]옥시]-4-히드록시-8-메틸-N-[2-(4-몰폴리닐)에틸]-2-옥소-2H-1-벤조피란-3-카복사미드 (2-프로피닐옥시)카바믹 3'-에스테르 산

2-(4-몰폴리노)에틸아민 7.5 ml을 테트라히드로퓨란 4 ml 중 실시예 1의 단계 B의 생성물 1 g을 함유하는 용액에 가한다. 주위 온도에서 24시간 동안 교반하고 헥산/에틸 아세테이트/테트라히드로퓨란 (1-4-1) 100 ml로 희석시키고, 소듐 디히드로겐 포스페이트의 포화 용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고 건조 상태로 증발시킨다. 목적하는 생성물 1 g을 수득한다.

단계 B: 7-[(6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-알파-L-릭소-헥소피라노실)옥시]-4-히드록시-8-메틸-N-[2-(4-몰폴리닐)에틸]-2-옥소-2H-1-벤조피란-3-카복사미드 (2-프로피닐옥시)-카바믹 3'-에스테르 산

이전 단계의 생성물 0.97 mmol을 메탄올 10 ml에 용해시킨다. p-톨루엔설폰산 100 mg을 가한다. 주위 온도에서 1시간 동안 교반한다. p-톨루엔 설폰산 80 mg을 추가로 가한다. 3시간 동안 교반하고 헥산/에틸 아세테이트 혼합물 (1-3) 50 ml로 희석시키고 소듐 디히드로겐 포스페이트 1M 용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고 건조 상태로 증발시킨다. 생성물을 실리카 상에서 메틸렌 클로라이드/메탄올 혼합물 (91-9)로 용출시킴으로써 크로마토그래피하여 정제한다. 얻어진 생성물을 에틸 에테르/펜탄 혼합물중에 풀로 만든다. 목적하는 생성물 0.150 g을 수득한다.

¹HNMR (300 MHz, DMSO-d₆, ppm) 1.03 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.50 (차단됨, 4H), 2.57 (t, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.40 - 3.69 (m, 4H), 4.13 (m, 1H), 4.47 (d, 2H, J = 2.5 Hz), 5.20 (dd, 1H, J = 3 및 10 Hz), 5.60 (d, 1H, J = 2 Hz), 5.77 (d, 1H, J = 5 Hz), 7.21 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.84 (d, 1H, J = 9 Hz), 9.45 (t, 유동성 1H), 10.72 (m, 유동성 1H).

실시예 3: 7-[[6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-알파-L-릭소-헥소피라노실]옥시]-4-히드록시-3-[1-(메톡시이미노)에틸]-8-메틸-2H-1-벤조피란-2-온 (2-프로피닐옥시)-카바믹-3'-에스테르 산

단계 A: 7-[6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-2-O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-알파-L-릭소-헥소피라노실]옥시]-4-히드록시-3-[1-(메톡시이미노)에틸]-8-메틸-2H-1-벤조피란-2-온

제조 2의 생성물 1.2 g을 함유하는 용액을 포타슘 아세테이트 0.597 g 및 O-메틸히드로실아민 히드로클로라이드 0.407 mg 존재하에서 40^oC에서 가열한다. 반응 매질을 40^oC에서 1시간 30분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트/헥산 혼합물 (4-1)로 희석시키고, 소듐 히드로겐 포스페이트 용액 150 ml로 세척하고, 물로 세척하고, 건조하고, 여과하고 건조 상태로 증발시킨다.

단계 B: 7-[[6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-2-O-(테트라히드로-2H-피란-

2-일)-알파-L-릭소-헥소피라노실]옥시]-4-히드록시-3-[1-(메톡시이미노)에틸]-8-메틸-2H-벤조피란-2-온 3-(4-니트로페닐 카보네이트)

디메틸아미노피리딘 0.390 g을 이전 단계의 생성물 1.28 mmol 및 디클로로메탄 12 ml을 함유하는 용액에 가한다. 4-니트로페닐 클로로vhfm메이트 0.319 g을 가한다. 0^oC에서 30분 동안 교반한다. 메틸렌 클로라이드를 증발시키고 얻어진 생성물을 건조한다. 그리하여 목적하는 생성물 1.218 mmol을 수득한다.

단계 C: 7-[[6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-2-O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)알파-L-릭소-헥소피라노실]옥시]-4-히드록시-3-[1-(메톡시이미노)에틸]-8-메틸-2H-1-벤조피란-2-온 (2-프로피닐옥시)-카바믹 3'-에스테르 산

소듐 히드리드 (미네랄 오일 중 55%) 0.240 g을 디메틸포름아미드 6 ml 중 O-프로파질히드록실아민 히드로클로라이드 0.655 g의 0^oC로 냉각된 용액에 가한다. 0^oC에서 30분 동안 교반하고 반응 매질을 디메틸아미노피리딘 0.150 g 존재하에서 이전 단계의 생성물 1.218 mmol 및 DMF 6 ml를 함유하는 용액에 붓는다. 0^oC에서 1시간 이후, 반응 혼합물을 20%의 에틸 아세테이트/헥산 혼합물에 붓고, 10%의 소듐 히드로겐 설페이트 용액, 물 및 염수로 세척한다. 용매를 건조시키고 건조 상태로 증발시킨다. 목적하는 생성물 0.865 g을 수득한다.

단계 D: 7-[[6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-알파-L-릭소-헥소피라노실]옥시]-4-히드록시-3-[1-(메톡시이미노)에틸]-8-메틸-2H-1-벤조피란-2-온 (2-프로피닐옥시)-카바믹-3'-에스테르 산

PTSA 150 mg을 이전 단계의 생성물 1.218 mmol 및 메탄올 12 ml를 함유하는 용액에 가한다. 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고 에틸 아세테이트/헥산 (1-1) 혼합물로 희석시키고 소듐 디히드로겐 포스페이트 1M 수성 용액, 이후 염수로 세척한다. 유기상을 마그네슘 설페이트로 건조한다. 용매를 건조 상태로 증발시킨다. 얻어진 생성물을 디클로로메탄/아세톤 (85-15) 혼합물로 용출시킴으로써 크로마토그래피하고, 생성물 0.394 g을 얻고 에테르에 다시 용해시키고 펜탄으로 침전시킨다. 불용성 부분을 여과에 의해 분리하고 감압하에서 건조시킨다. 그리하여 목적하는 생성물 0.380 g을 수득한다.

실시예 4: 7-[(6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-알파-L-릭소-헥소피라노실)옥시]-3-[1-(에톡시이미노)에틸]-4-히드록시-8-메틸-2H-1-벤조피란-2-온 (2-프로피닐옥시)-카바믹 3'-에스테르 산

상기와 같이 조작하여, 목적하는 생성물을 얻었다.

¹HNMR (CDCl₃, ppm) 1.17 (s) - 1.38 (s):2 CH3 Gem; 1.38 (t): CH3CH2; 1.61 (s): 4 유동성, 2.25 (s) - 2.53 (s): 2CH3-C-; 2.57 (t): J = 2.5 h-C C-; 2.64 (bs) OH-CH; 3.54 (s): OCH3; 3.61 (d): J = 9.5 H4 rex; 4.23 (q) 약간 부족한 CH3-CH2-O; 4.43 (bs): H2eq; 4.57 (d): 2H OCH2-C CH; 5.46 (dd): J = 2.5 및 9.5 H3 ox; 5.61 (d): J = 2.5 H1 eq; 7.12 (d) H'6; 7.77 (d): H'5; 유동성 H's 7.78: 14.15 및 15.11

스펙트럼을 따른 흡수 2.05 (아세톤), 4.13, 4.75-4.60-15.67.

실시예 5: 8-히드록시-7-[4-히드록시-3-[1-(메톡시이미노)에틸]-8-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일]-10-메톡시-6-옥사스피로[4.5]데칸-9-일 [7R-(7.알파.,8.베타,9.베타.,10.알파.)]-(2-프로피닐옥시)-카바메이트

이 생성물의 제조 및 사용된 출발 물질의 제조는 하기에 제시될 수 있다:

제조 3: [8R-(8.알파.,9.알파,10.베타)]-10-메톡시-6-옥사스피로[4.5]데칸-7,8,9-트리올

단계 A: [4S-[4.알파.,5.알파.(S*)]]-2,2-디메틸-5-[91-히드록시시클로펜틸)메톡시메틸]-1,3-디옥솔란-4-메탄올

디브로모부탄 용액 200 ml (THF 20 ml 중 디브로모부탄 106 ml)를 마그네슘 43 g, THF 100 ml 및 하나의 요오드 결정을 함유하는 혼합물에 가한다. 반응 혼합물을 초음파 시킨다. THF 1.7 L를 가한다. 디브로미네이티드 용액의 나머지를 가 한다. 2시간 30분 동안 교반을 유지한다. 2-O-메틸-3,4-O-(1-메틸에틸리덴)-L-아라비노닉 산의 델타-락톤 80.37 g 및 THF 1 L를 함유하는 용액을 17^oC에서 가한다. 주위 온도에서 약 5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 0^oC로 냉각시키고, 암모늄 클로라이드에 포화된 용액을 가하고 따르고, 유기상을 분리하고 20% 헵탄과의 에틸 아세테이트 용액으로 추출한다. 반응 혼합물을 세척하고, 건조하고 건조 상태로 증발시킨다. 그리하여 목적하는 생성물 111.85 g을 수득한다.

단계 B: [3'aS-(3'a.알파.,7'.알파,7'a.베타.)]-7'-메톡시-디히드로-스피로[시클로펜탄-1.6'-[6H]-1,3-디옥솔로[4,5-c]피란]-4'-(3aH)-온

피리딘 설퍼트리옥사이드 (PySO₃) 221 g을 단계 A에서 제조된 생성물 111 g 및 메틸렌 클로라이드 1 L, DMSO 1 L, 트리에틸아민 0.607 L의 혼합물을 함유하는 용액에 가한다. 주위 온도에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 소듐산 포스페이트의 수성 용액에 붓고, 에틸 아세테이트/헵탄 혼합물 (1-1)로 추출하고 건조, 여과 및 건조 상태로 증발시킨다. 목적하는 생성물 57.7 g을 수득한다.

단계 C: [8R-(8.알파.,9.알파,10.베타)]-10-메톡시-6-옥사스피로[4.5]데칸-7.8,9-트리올

톨루엔 중 디부틸알루미늄 히드리드 1.5M 용액 157 ml를 -5^oC에서 이전 단계의 생성물 56 g 및 THF 300 ml를 함유하는 용액에 가한다. -3^oC에서 1시간 동안 교반한다. 소듐 포타슘 타르트레이트 1 M 용액 1 L를 가한다. 주위 온도에서 15분 동안 교반한다. 반응 매질을 에틸 아세테이트-헵탄 (1-1) 혼합물로 추출하고 물, 염수로 세척하고, 건조 및 건조 상태로 증발시킨다. 얻어진 잔사를 70^oC에서 0.1N 황산 용액 150 ml 및 물 150 ml 존재하에서 2.5 시간 동안 교반한다. 반응 매질을 주위 온도로 냉각시키고, 바륨 카보네이트를 가하고, 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고 여과 및 건조 상태로 증발시킨다. 목적하는 생성물 49 g을 수득한다.

실시예 5: 8-히드록시-7-[4-히드록시-3-[1-메톡시이미노)에틸]-8-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일]-10-메톡시-6-옥사스피로[4.5]데칸-9-일[7R-(7.알파.,8.베타.,9.베타.,10.알파.)]-(2-프로피닐옥시)-카바메이트

단계 A: [7R-(7.알파.,8.베타.,9.베타.,10.알파.)]-7-[(8,9-디히드록시-10-

메톡시-6-옥사스피로[4.5]데칸-7-일)옥시]-4-(디페닐메톡시)-8-메틸-2H-1-벤조피란-2-온

디이소프로필아조디카복실레이트 (DIAD) 45.30 g을 0^oC에서 제조 3의 생성물 49 g, 제조 2의 단계 B의 생성물 즉, 4-(디페닐메톡시)-7-히드록시-8-메틸-2H-1-벤조피란-2-온, 73 g 및 트리페닐포스핀 59 g의 혼합물에 적가한다. 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반한다. 트리페닐포스핀 및 DIAD 1당량을 0^oC에서 가한다. 용매를 증발시키고, 에테르에 녹여 목적하는 생성물을 수득한다.

단계 B: [7R-(7.알파.,8.베타.,9.베타.,10.알파.)]-4-(디페닐메톡시)-7-[[8-히드록시-10-메톡시-9-[(트리에틸실릴)옥시]-6-옥사스피로[4.5]데칸-7-일)옥시]-8-메틸-2H-1-벤조피란-2-온

이미다졸 15.21 g, 디이소프로필아민 40.1 ml 및 트리에틸실란 클로라이드 18.75 g을 0^oC에서 이전 단계의 생성물 48 g 및 메틸렌 클로라이드 400 ml를 함유하는 용액에 가한다. 0^oC에서 1시간 동안 교반하고, 소듐 산 포스페이트의 1M 용액으로 세척하고 물로 세척하고 건조시킨다. 얻어진 생성물을 메틸렌 클로라이드/아세톤 (99-1) 혼합물 이후 톨루엔/t-부틸메틸에테르 혼합물로 실리카 상에서 용출시킴으로써 크로마토그래피한다. 목적하는 생성물 28.37 g을 수득한다.

단계 C: [7R-(7.알파.,8.베타.,9.베타.,10.알파.)]-4-(디페닐메톡시)-7-[[10-메톡시-8-[(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시]-9-[(트리에틸실릴)옥시]-6-옥사스피로[4.5]데칸-7-일)옥시]-8-메틸-2H-1-벤조피란-2-온

3,4-디히드로피란 7.57 ml 및 파라톨루엔 설폰산 400 mg을 이전 단계의 생성물 28.1 g 및 디클로로메탄 250 ml를 함유하는 용액에 가한다. 주위 온도에서 1시간 동안 교반한다. 소다의 비카보네이트를 가하고 주위 온도에서 20분 동안 교반하고 물로 세척하고, 유기상을 소듐 설페이트로 건조시킨다. 얻어진 생성물을 실리카 상에서 헵탄-에틸 아세테이트 (4-1) 혼합물로 용출시킴으로써 크로마토그래피한다. 목적하는 생성물 16.81 g을 수득한다.

단계 D: [7R-(7.알파.,8.베타.,9.베타.,10.알파.)]-4-히드록시-7-[[10-메톡시-8-[(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시]-9-[(트리에틸실릴)옥시]-6-옥사스피로[4.5]데칸-7-일)옥시]-8-메틸-2H-1-벤조피란-2온

이전 단계의 생성물 16.19 g, THF 150 ml의 용액을, 탄소 상 팔라듐 810 mg 의 존재하에서 수소 기류하에서 교반하고 여과하여, 목적하는 생성물 15.1 g을 수득한다.

단계 E: [7R-(7.알파.,8.베타.,9.베타.,10.알파.)]-3-아세틸-4-히드록시-7-[[10-메톡시-8-[(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시]-9-[(트리에틸실릴)옥시]--6-옥사스피로[4.5]데칸-7-일)옥시]-8-메틸-2H-1-벤조피란-2-온

아세트산 무수물 2.28 ml를 이전 단계의 생성물 13.8 g 및 메틸렌 클로라이드 150 ml 및 디메틸아미노피리딘 (DMAP) 5.94 g을 함유하는 혼합물에 가한다. 주위 온도에서 1시간 동안 교반한다. 반응 매질을 소듐산 포스페이트의 몰 용액으로 처리하고, 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 물로 세척하고 건조한다. 목적하는 생성물 16.21 g을 얻고 하기 단계에 사용된다.

단계 F: [7R-(7.알파.,8베타.,9.베타.,10알파.)]-3-아세틸-4-히드록시-7-[[9-히드록시-10-메톡시-8-[(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시]-6-옥사스피로[4.5]데칸-7-일)옥시]-8-메틸-2H-1-벤조피란-2-온

THF 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1M 용액의 1.5 당량을 0^oC에서 이전 단계의 생성물 및 THF 200 ml를 함유하는 용액에 가한다. 반응 혼합물을 15시간 동안 주위 온도에서 교반시킨다. 반응 혼합물을 헵탄-에틸 아세테이트 (30-70) 혼합물에 붓고 물로 세척하고, 여과하고 건조한다. 생성물을 얻고 하기 단계에 사용한다.

단계 G: [7R-(7.알파.,8.베타.,9.베타.,10.알파.)]-4-히드록시-7-[[9-히드록시- 10-메톡시-8-[(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시]-6-옥사스피로[4.5]데칸-7-일)옥시]-3-[1-(메톡시이미노)에틸]-8-메틸-2H-1-벤조피란-2-온

포타슘 아세테이트 4.6 g 및 O-메틸히드록실아민 히드로클로라이드 3.12 g을 이전 단계의 생성물 18.69 mmol 및 에탄올 100 ml를 함유하는 용액에 가한다. 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반한다. 반응 매질을 소듐산 포스페이트 1M 용액에 붓고, 헵탄/에틸 아세테이트 (30-70) 혼합물로 추출하고 물로 세척하고, 건조하고 건조 상태로 증발시킨다. 얻어진 생성물을 헵탄-에틸 아세테이트 (1-1) 혼합물로 크로마토그래피한다. 목적하는 생성물 6.54 g을 수득한다.

단계 H: 8-히드록시-7-[4-히드록시-3-[1-(메톡시이미노)에틸]-8-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일]-10-메톡시-6-옥사스피로[4.5]데칸-9-일 [7R-(7.알파.,8.베타.,9.베타.,10.알파.)]-(2-프로피닐옥시)-카바메이트

1) DMAP 3.70 g 및 파라-니트로벤젠 클로로포르미에이트 3.05 g을 0^oC에서 이전 단계의 생성물 6.37 g 및 디클로로메탄 70 ml를 함유하는 용액에 가한다. 0^oC에서 1시간 동안 교반한다.

2) 소듐 히드리드 2.3 g을 0^oC에서 프로파질히드록실아민 히드로클로라이드 6.26 g 및 DMF 50 ml를 함유하는 용액에 가한다. 0^oC에서 1시간 동안 교반한다. 용액 (1)을 건조 상태로 농축시킨다. 얻어진 잔사를 DMF 50 ml에 용해시킨다. DMAP 1.42 g을 가한다. 용액 (2)를 0^oC에서 이렇게 얻어진 용액에 가한다. 0^oC에 서 1시간 동안 교반한다. 반응 매질을 소듐 산 포스페이트로 처리하고, 물로 세척하고, 건조하고 건조 상태로 증발시킨다. 얻어진 잔사를 메탄올 100 ml에 용해시킨다. PTSA 2.1 g을 가하고 주위 온도에서 교반한다. 얻어진 생성물을 톨루엔 이후 톨루엔-이소프로필 에테르 (92-8) 혼합물로 용출시킴으로써 크로마토그래피한다. 생성물을 이소프로필에테르-펜탄 혼합물에서 초음파하에서 분산시킨다. 목적하는 생성물을 수득한다.

NMR 스펙트럼; CDCl₃, ppm

1.30 - 2.00 CH₂ 사이클

2.20 (s) C₆H₅-Me

2.50 (s) N=C-Me

2.56 (t) O-CH₂-C≡CH

4.57 (d)............↑

3.55 (s) C-OMe

3.65 (d, J = 8) H₄ax

4.00 (s) =N-OMe

4.38 (sl) H₂eq

5.37 (dd) H₃ax

5.51 (d) H₁eq

7.00 (d) H6'

7.66 (d) H5'

8.19 (bs) NH

제조 4

단계 A:

2-O-메틸-3,4-O-(1-메틸에틸레덴)L-아라비노스 20.4 g을 아르곤 기류하에서 테트라히드로퓨란 200 ml 중에 용해시킨다. 테트라히드로퓨란 중 알릴마그네슘 브로마이드의 2 M 용액 200 ml를 0^oC에서 아르곤하에 가한다. 용액을 0^oC에서 1시간 동안 교반시킨다. 반응 매질을 -15^oC로 냉각시키고 헵탄 100 ml로 희석시킨다. 과잉의 마그네슘을 중화시키기 위해, 10% 소듐 히드로겐 설페이트의 수성 용액 300 ml를 적가한다. 유기상을 분리하고 수성상을 헵탄/에틸 아세테이트 (1-2)의 혼합물로 추출한다. 유기상을 합하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고 건조 상태로 증발시킨다. 목적하는 생성물 22.96 g을 수득한다. 수율: 94%

단계 B:

이전 단계의 생성물 22.96 g을 아르곤하에 디메틸포름아미드 175 ml 중에 용해시킨다. 이미다졸 14.88 g을 가하고, 이후 디페닐t-부틸실릴 클로라이드 23.31 ml를 아르곤하에 0^oC에서 적가한다. 용액을 0^oC에서 30분 동안 교반한다. 반응 매질을 헵탄/에틸 아세테이트 (1-2) 혼합물 400 ml로 희석시킨다. 유기상을 소듐 디히드로겐 포스페이트 1몰 수성 용액 200 ml로 두번 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고 건조 상태로 증발시킨다. 수지 생성물 45 g을 얻고 실리카 상에서 헵탄/에틸 아세테이트 (4-1) 혼합물로 용출시킴으로써 크로마토그래피에 의해 정제한다. 목적하는 생성물 39.5 g을 수득한다. 수율: 85%

단계 C:

피리디늄 클로로크로메이트 25.1 g을 메틸렌 클로라이드 200 ml에 현탁시킨다. 4Å 몰레큘러 시브 53.8 g을 이후 가한다. 메틸렌 클로라이드 100 ml의 용액 중 이전 단계의 생성물 39.5 g을 이후 한번에 이 현탁액에 가한다. 3시간 동안 교반한다. 현탁액을 여과하고 메틸렌 클로라이드의 3% 메탄올 혼합물로 용출시킨다. 여액을 건조 상태로 증발시킨다. 얻어진 잔사 (35 g)를 실리카 상에서 헵탄/에틸 아세테이트 (4-1) 혼합물로 용출시킴으로써 여과한다. 목적하는 생성물 32.9 g을 수득한다. 수율: 87%

단계 D:

이전 단계의 생성물 32.5 g을 테트라히드로퓨란 250 ml에 용해시킨다. 에테르 (3M) 중 메틸마그네슘 브로마이드 용액 60 ml를 -5^oC에서 아르곤하에 적가한다. 주위 온도에서 1시간 동안 교반한다. 과잉의 마그네슘을 10% 소듐 히드로겐 설페이트의 수성 용액으로 0^oC에서 중화시킨다. 헵탄/에틸 아세테이트 (1-2) 혼합물을 가한다. 유기상을 소듐 디히드로겐 포스페이트 (M)의 수성 용액 200 ml로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고 건조 상태로 증발시킨다. 얻어진 생성물을 펜탄/에테르 200 ml에 임팬스팅한다. 목적하는 생성물 16.9 g을 수득한다. 수율: 64%

단계 E:

이전 단계의 생성물 16.9 g을 테트라히드로퓨란 150 ml에 용해시킨다. 테트라히드로퓨란 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 몰 용액 68 ml를 0^oC에서 아르곤하에 적가한다. 주위 온도에서 30분 동안 교반한다. 헵탄/에틸 아세테이트 (1-2) 혼합물을 가한다. 유기상을 소듐 디히드로겐 포스페이트의 몰 수성 용액 200 ml로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고 건조 상태로 증발시킨다. 조생성물을 메틸렌 클로라이드/메탄올 (95-5) 혼합물로 실리카 상에서 용출시킴으로써 크로마토그래피하여 정제한다. 목적하는 생성물 10.1 g을 수득한다.

단계 F:

이전 단계의 생성물 10.15 g을 메틸렌 클로라이드 103 ml에 용해시킨다. 트리에틸아민 55 ml 및 몰레큘러 시브상에 보존된 디메틸설폭사이드 103 ml를 주위 온도에서 가한다. 용액을 얼음-물 배스로 대략 5^oC로 냉각시키고 피리딘 설퍼트리옥사이드 19.77 g을 15^oC의 온도를 초과시키지 않고 분할하여 가한다. 1시간 동안 교반한다. 반응 매질을 소듐 디히드로겐 포스페이트의 몰 수성 용액 1 L에 붓고, 수성 상을 헵탄/에틸 아세테이트 (1-2) 혼합물로 두번 추출한다. 유기상을 물로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고 건조 상태로 증발시킨다, 조생성물을 결정화시키고 펜탄중에 풀로 만든다. 목적하는 생성물 6.8 g을 수득한다. 수율: 68%

단계 G:

이전 단계의 생성물 5.3 g을 테트라히드로퓨란 30 ml에 용해시킨다. DIBAL 13.85 ml를 -6^oC에서 아르곤하에 가한다. 0^oC에서 교반 1시간 30분 후, 반응을 종료시킨다. 반응 매질을 1M 소듐 포타슘 타르트레이트 용액 100 ml에 붓고, 수성상을 헵탄/에틸 아세테이트 (1-2) 혼합물로 추출한다. 유기상을 10% 소듐 히드로겐 설페이트의 수성 용액 150 ml로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고 건조 상태로 까지 증발시킨다. 목적하는 생성물 5.5 g을 수득한다. 수율: 정량적

단계 H:

이전 단계의 생성물 5.5 g을 0.05 N 황산 용액 32 ml에 에멀젼화 시킨다. 70^oC에서 가열 1시간 30분후, 반응을 종료시킨다. 반응 매질을 주위 온도가 되게 하고 바륨 설페이트 0.6 g으로 중화시킨다. 현탁액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반시키고 (pH=7), 이후 여과하고 건조 상태로 증발시킨다. 생성물을 건조시키기 위해, 톨루엔으로 두번 증류를 행하고 건조시켜 목적하는 생성물 4.4 g을 수득한다. 수율: 96%

실시예 6: 7-[[6-데옥시-4-O-메틸-5-C-(2-프로페닐)-3-O-[[(2-프로피닐옥시)아미노]카보닐]-.베타.-D-글로피라노실]옥시]-4-히드록시-8-메틸-3-[1-[(2-프로피닐옥시)이미노]에틸]-2H-1-벤조피란-2-온 및 7-[[6-데옥시-4-O-메틸-5-C-(2-프로페닐)-3-O-[[(2-프로피닐옥시)아미노]카보닐]-.베타.-D-글로피라노실]옥시]-4-히드록시-3-[1-(메톡시이미노)에틸]-8-메틸-2H-1-벤조피란-2-온

단계 A:

제조 4의 생성물 4,4 g 용액을 메틸렌 클로라이드 100 ml에 용해시킨다. 국제 특허 출원 WO 제 9747634호의 제조 8에 나타난 바대로 제조된 쿠마린 (7-히드록시-3-[(메톡시이미노)메틸]-8-메틸-4-(2-프로페닐옥시)-2H-1-벤조피란-2-온) 7.33 g 및 트리페닐포스핀 6.29 g을 주위 온도에서 아르곤하에 가한다. 현탁액을 0^oC로 냉각시킨다. DEAD 3.73 ml를 적가한다. 현탁액을 1시간 동안 교반하고 주위 온도에서 가한다. 추가로 트리페닐포스핀 6.06 g 및 0^oC에서 DEAD 3.11 ml를 가한다. 주위 온도에서 1시간 교반한 후, 펜탄 50 ml를 환원된 DEAD를 침전시키기 위해 가한다. 현탁액을 여과하고, 여액을 건조 상태로 증발시키고 3% 이후 6% 이소프로필 알콜의 톨루엔 혼합물 용출액으로 실리카 상에서 정제한다. 생성물 7.1 g을 수득한다. 생성물을 에테르/헵탄 혼합물 이후 에테르로 실리카상에서 용출하여 여과한다. 목적하는 생성물 6.13 g을 수득한다.

단계 B:

이전 단계의 생성물 6 g을 테트라히드로퓨란 75 ml에 용해시킨다. 카보닐디이미다졸 3.86 g을 가하고 반응을 1시간 동안 환류 가열한다. 반응 매질을 헵탄/에틸 아세테이트 (1-2) 혼합물로 희석시킨다. 유기상을 10% 소듐 히드로겐 설페이트의 수성 용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고 건조 상태로 증발시킨다. 목적하는 생성물 4.94 g을 수득한다.

단계 C:

이전 단계의 생성물 4.94 g을 테트라히드로퓨란 120 ml에 용해시킨다. 디이소프로필아민 8.44 ml, 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀 1.05 g을 0^oC에서 가한다. 0^oC에서 20분 동안 교반한다. 반응 매질을 헵탄/에틸 아세테이트 (1-2) 혼합물 50 ml로 희석시킨다. 유기상을 10% 소듐 히드로겐 설페이트의 수성 용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고 건조 상태로 증발시킨다. 조생성물 5.5 g을 얻고 2% 아세톤과의 메틸렌 클로라이드 혼합물로 실리카상에서 용출하여 정제한다. 목적하는 생성물 3.1 g을 수득한다.

단계 D:

이전 단계의 생성물 0.65 g을 포타슘으로 건조된 피리딘 6.5 ml에 용해시킨다. 프로파질히드록실아민 히드로클로라이드 1.5 g 및 리튬 퍼클로레이트 0.149 g을 주위 온도에서 가한다. 주위 온도에서 48시간 동안 교반하고 헵탄/에틸 아세테이트 (1-2) 혼합물로 희석시키고, 유기상을 10% 소듐 히드로겐 설페이트 용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조한다. 생성물 1.8 g을 얻고 메틸렌 클로라이드/t-부틸메틸에테르 (80-20) 혼합물 용출제로 실리카상에서 용출하여 크로마토그래피하여 정제한다. 목적하는 생성물 3-이성질체 200 mg을 얻고 2-이성질체 500 mg을 수득한다.

단계 E:

이전 단계에서 얻어진 2-이성질체 0.5 g을 아르곤 기류하에서 메틸렌 클로라이드 10 ml에 용해시킨다. DBU 100μl를 가한다. 주위 온도에서 24시간 동안 교반하고 헵탄/에틸 아세테이트 (1-3) 혼합물 50 ml로 희석시키고 유기상을 소듐 디히드로겐 설페이트의 1M 용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고 건조 상태로 증발시킨다. 상기 얻어진 생성물을 에탄올 5 ml에 용해시킨다. 메틸히드록실아민 히드로클로라이드 0.72 g 및 소듐 아세테이트 0.94 g을 주위 온도에서 가한다. 반응 매질을 주위 온도에서 5시간 동안 교반하고 헵탄/에틸 아세테이트 (1-3) 혼합물 50 ml로 희석시키고 유기상을 소듐 디히드로겐 설페이트의 1M 용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고 건조 상태로 증발시킨다. 조생성물 0.45 g을 얻고 메틸렌 클로라이드/t-부틸메틸에테르 (80-20) 혼합물 용출제로 실리카 상에서 크로마토그래피하여 정제한다. 목적하는 생성물 100 mg을 수득한다.

제조 5

단계 A:

2-O-메틸-3,4-O-(1-메틸에틸리덴)-L-아라비노스 20.4 g을 아르곤하에 테트라히드로퓨란 250 ml에 용해시킨다. 테트라히드로퓨란 중 비닐마그네슘 브로마이드의 1M 용액 100 ml (0.34 몰)를 0^oC에서 아르곤하에 가한다. 용액을 1시간 동안 주위 온도에서 교반한다. 반응 매질을 -15^oC로 냉각시키고 헵탄 100 ml로 희석시킨다. 과잉의 마그네슘을 중화시키기 위해, 테트라히드로퓨란 중 20% 소듐 디히드로겐 포스페이트의 몰 수성 용액의 혼합물 300 ml를 가한다. 마그네슘 염이 침전한다. 헵탄/에틸 아세테이트 (1-2) 혼합물 200 ml 및 10% 소듐 히드로겐 설페이트 용액 150 ml를 가한다. 유기 용액을 마그네슘 설페이트로 건조하고 건조 상태로 증발시킨다. 목적하는 생성물 19.3 g을 수득한다. 수율: 83%

단계 B:

이전 단계의 생성물 19.3 g을 디메틸포름아미드 150 ml에 용해시킨다. 이미다졸 10.8 g을 가하고, 이후 0^oC에서 아르곤하에 디페닐t-부틸실릴 클로라이드 23.4 ml를 30분 동안 적가한다. 용액을 0^oC에서 30분 동안 교반한다. 반응 매질을 헵탄/에틸 아세테이트 (1-2) 혼합물 400 ml로 희석시킨다. 유기상을 소듐 디히드로겐 포스페이트의 1M 수성 용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고 건조 상태로 증발시킨다. 수지 생성물 30.2 g을 얻고 헵탄/에틸 아세테이트 (4-1) 혼합물로 실리카상에서 용출하여 크로마토그래피에 의해 정제한다. 목적하는 생성물 30.2 g을 수득한다. 수율: 77%

단계 C:

피리디늄 클로로크로메이트 19.1 g을 메틸렌 클로라이드 250 ml에 용해시킨다. 이후 4Å 몰레큘러 시브 40 g을 가한다. 메틸렌 클로라이드 100 ml 중 용액으로 이전 단계의 생성물 28.19 g을 한번에 이 현탁액에 가한다. 주위 온도에서 교반 4시간 이후, 반응을 종료시킨다. 반응 매질을 여과한다. 여액을 건조 상태로 증발시킨다. 얻어진 생성물을 헵탄/에틸 아세테이트 (6-1) 혼합물로 실리카상에서 용출하여 크로마토그래피한다. 목적하는 생성물 10.5 g을 수득한다. 수율: 36%

단계 D:

이전 단계의 생성물 10 g을 테트라히드로퓨란 100 ml에 용해시킨다. 에테르 중 메틸마그네슘 브로마이드의 3M 용액 14 ml를 -5^oC에서 아르곤하에 적가한다. 0^oC에서 30분 동안 교반하고, 과잉의 마그네슘을 10% 소듐 히드로겐 설페이트의 수성 용액으로 중화시킨다. 헵탄/에틸 아세테이트 (1-2) 혼합물 200 ml를 가한다. 유기상을 소듐 디히드로겐 프스페이트의 몰 수성 용액 200 ml로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고 건조 상태로 증발시킨다. 조생성물을 헵탄/에틸 아세테이트 (4-1) 혼합물로 실리카상에서 용출하여 정제한다. 얻어진 생성물을 펜탄중에 풀로 만든다. 목적하는 생성물 2.76 g을 수득한다. 수율: 27%

단계 E:

이전 단계의 생성물 2.79 g을 테트라히드로퓨란 15 ml에 용해시킨다. 테트라히드로퓨란 중 테트라암모늄 플루오라이드의 몰 용액 11.8 ml를 0^oC에서 아르곤하에 적가한다. 주위 온도에서 1시간 동안 교반한다. 헵탄/에틸 아세테이트 (1-2) 혼합물 200 ml를 가한다. 유기상을 소듐 디히드로겐 포스페이트의 몰 수성 용액 200 ml로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고 건조 상태로 증발시킨다. 조생성물을 5% 메탄올과의 메틸렌 클로라이드 혼합물로 실리카상에서 용출하여 크로마토그래피에 의해 정제한다. 목적하는 생성물 1.2 g을 수득한다. 수율: 86%

단계 F:

이전 단계의 생성물 1.2 g을 메틸렌 클로라이드 12.5 ml에 용해시킨다. 트리에틸아민 6.67 ml 및 몰레큘러 시브와 함께 보존된 디메틸설폭사이드 12.5 ml를 0^oC에서 아르곤하에 가한다. 용액을 얼음-물 배스로 대략 5^oC로 냉각시키고 피리딘 설퍼트리옥사이드 2.39 g을 15^oC의 온도를 초과하지 않고 분할하여 가한다. 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 반응을 종료시킨다. 주위 온도에서 1시간 동안 교반한다. 반응 매질을 소듐 디히드로겐 포스페이트의 몰 수성 용액 100 ml에 붓고, 수성상을 헵탄/에틸 아세테이트 (1-2) 혼합물로 추출한다. 유기상을 물로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고 건조 상태로 증발시킨다. 얻어진 생성물을 펜탄중에 풀로 만든다. 목적하는 생성물 0.75 g을 수득한다. 수율: 59%

단계 G:

이전 단계의 생성물 0.73 g을 테트라히드로퓨란 30 ml에 용해시킨다. 톨루엔 중 DIBAL 1.5M 용액 2.5 ml를 -6^oC에서 아르곤하에 가한다. -6^oC에서 1시간 30분 동안 교반한다. 반응 매질을 소듐 포타슘 타르트레이트의 1M 용액에 붓고, 수성상을 헵탄/에틸 아세테이트 (1-2) 혼합물로 추출한다. 유기상을 10% 소듐 히드로겐 설페이트의 수성 용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고 건조 상태로 증발시킨다. 얻어진 생성물을 펜탄중에 풀로 만든다. 목적하는 생성물 0.95 g을 수득한다. 수율: 정량적 수율

단계 H:

이전 단계의 생성물 0.9 g을 0.05N 황산 용액 5 ml에 에멀젼화 시킨다. 70^oC에서 1시간 가열한 후, 반응을 종료시킨다. 반응 매질을 주위 온도가 되게 하고, 이후 펜탄으로 추출하고 수성상을 바륨 카보네이트 0.1 g으로 중화시킨다. 현탁액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고 (pH=7), 이후 여과하고 건조 상태로 증발시킨다. 생성물을 건조시키기 위해, 톨루엔으로 두번 증류를 행하고, 메틸렌 클로라이드로 용해시키고, 용액을 마그네슘 설페이트로 건조하고 건조 상태로 증발시 킨다. 목적하는 생성물 0.5 g을 수득한다. 수율: 86%

실시예 7: 7-[[6-데옥시-5-C-에테닐-4-O-메틸-3-O-[[(2-프로피닐옥시)아미노]카보닐]-.베타.-D-글로피라노실]옥시]-4-히드록시-3-[1-(메톡시이미노)에틸]-8-메틸-2H-1-벤조피란-2-온

단계 A:

제조 5의 생성물 0.5 g을 메틸렌 클로라이드 17 ml에 용해시킨다. 국제 특허출원 WO9747634에 제시된 대로 제조된 쿠마린 0.89 g 및 트리페닐포스핀 0.76 g을 주위 온도에서 아르곤하에 가한다. 이 현탁액을 0℃로 냉각하고, DEAD 0.45 ml를 적가한다. 현탁액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한다. 트리페닐포스핀 0.63 g을 다시 가하고 0℃에서 DEAD 0.37 ml를 적가한다. 황색 용액을 얻는다. 주위 온도에서 1시간 교반 후에, 펜탄 10 ml를 가하여 환원된 DEAD를 침전시킨다. 현탁액을 여과하고, 여액을 증발시켜 건조하고 톨루엔 97 / 이소프로필 알코올 3 용출제 혼합물로 실리카상 크로마토그래피를 하여 정제한다(용출은 6%로 종결된다). 그 다음에 혼합물 중에 얻어진 생성물을 헵탄 1 / 에테르 2 혼합물로 용출하고 이어서 에테르로 용출하면서 실리카 60상에서 여과한다. 백색 결정 0.55g을 수득한다. 수율 : 47%

단계 B:

이전 단계의 생성물 0.55 g을 테트라히드로퓨란 7 ml중에 용해시킨다. 카르보닐디이미다졸 0.364 g을 가하고 이 반응 혼합물을 환류하에서 1시간 동안 가열한다. 반응 매질을 헵탄 1 / 에틸 아세테이트 2 혼합물 40 ml로 희석한다. 유기상을 소듐 히드로겐 설페이트 10% 수성 용액 50 ml로 세척하고 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고 증발시켜 건조상태로 만든다. 목적하는 생성물 0.5 g을 수득한다. 수율: 88%

단계 C:

이전 단계의 생성물 0.5 g을 테트라히드로퓨란 12 ml 중에 용해시킨다. 디이소프로필아민 0.82 ml 및 0℃에서 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀 0.11 g(0.1 당량)을 가한다. 0℃에서 20분간 교반을 행한다. 반응 매질을 헵탄 1 / 에틸 아 세테이트 2 혼합물 50 ml로 희석한다. 유기상을 소듐 히드로겐 설페이트 10% 수성 용액 50 ml로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고 증발시켜 건조상태로 만든다. 조 생성물 0.58 g을 수득하고 이것을 헵탄 3 / 에틸 아세테이트 1 혼합물로 용출하면서 실리카상 크로마토그래피를 한다. 목적하는 생성물 0.257 g을 수득한다. 수율: 57%.

단계 D:

이전 단계로부터의 생성물 0.257 g을 포타슘 상에서 건조된 피리딘 2.5 ml 중에 용해시킨다. 프로파질히드록실아민 히드로클로라이드 0.58 g 및 리튬 퍼클로레이트 0.057 g을 가한다. 반응 매질을 주위 온도에서 48시간 동안 교반하고 이어서 헵탄 1 / 에틸 아세테이트 2 혼합물로 희석하고, 유기상을 소듐 히드로겐 설페이트 10% 용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조한다. 목적하는 생성물 0.28 g을 수득한다. 수득한 조 생성물을 에탄올 5 ml에 용해시키고 메틸히드록실아민 히드로클로라이드 0.45 g 및 소듐 아세테이트 0.58 g을 가한다. 반응 매질을 주위온도에서 5시간 동안 교반하고 이어서 헵탄 1 / 에틸 아세테이트 2 혼합물로 희석하고 유기상을 소듐 디히드로겐 포스페이트 (1M) 용액으로 세척하고, 마그 네슘 설페이트 상에서 건조하고 증발시켜 건조상태로 만든다. 조 생성물 0.3 g을 수득하고 이를 메틸렌 클로라이드 80 / 에틸 아세테이트 19 / 아세트산 1 혼합물로 용출시키면서 실리카상 크로마토그래피로 정제한다. 목적하는 생성물 0.090 g을 얻는다. 수율: 31%

제조예 6

단계 A:

10.5 g을 테트라히드로퓨란 110 ml 중에 용해시킨다. 에테르 중의 징크 테트라보로히드라이드 0.135M 용액 329 ml를 아르곤하에 -6℃에서 가한다. 교반을 빙조없이 30분간 유지한 다음에 반응을 종결한다. 소듐 디히드로겐 포스페이트 용액(M)을 가한다. 수성상을 헵탄 1 / 에틸 아세테이트 2 혼합물로 추출한다. 유기상은 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고 증발시켜 건조상태로 만든다. 목적하는 생성물 10.5 g을 얻고 이를 헵탄 4 / 에틸 아세테이트 1 혼합물로 용출하여 크로마토그래피에 의해 정제한다. 목적하는 생성물 8.75 g을 수득한다. 수율: 83%

단계 B:

이전 단계의 생성물 8.75 g을 테트라히드로퓨란 100 ml 중에 용해시킨다. 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1몰 용액 37 ml를 아르곤하에 0℃에서 가한다. 0℃에서 30분 교반 후, 헵탄 1 / 에틸 아세테이트 2 혼합물 200 ml를 가한다. 유기상을 소듐 디히드로겐 포스페이트 1몰 수성 용액 200 ml로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고 증발시켜 건조상태로 만든다. 조 생성물 (10.5 g)을 실리카 상에서 아세톤 혼합물 20%를 갖는 메틸렌 클로라이드로 용출하여 크로마토그래피에 의해 정제한다. 목적하는 생성물 3.6 g을 수득한다. 수율: 78%

단계 C:

이전 단계의 생성물 3.57 g을 메틸렌 클로라이드 38 ml 중에 용해시킨다. 트리에틸아민 20.5 ml 및 디메틸설폭사이드 38 ml를 주위온도에서 아르곤하에 가한다. 용액을 약 5℃로 냉각하고 피리딘 설퍼 트리옥사이드 7.6 g을 온도가 15℃를 넘지 않도록 하면서 가한다. 교반을 2시간 동안 행한다. 반응 매질을 소듐 디히드로겐 포스페이트의 1몰 수성 용액 500 ml에 붓고, 수성상을 헵탄 1 / 에틸 아세 테이트 2 혼합물로 2회 추출한다. 유기상을 물 500 ml로 2회 세척하고 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고 증발시켜 건조상태로 만든다. 조 생성물을 결정화하고 펜탄 중에 넣어 풀로 만든다. 목적하는 생성물 1.92 g을 수득한다. 수율: 56%

단계 D:

이전 단계의 생성물 1.9 g을 테트라히드로퓨란 10 ml 중에 용해시킨다. 톨루엔 중의 DIBAL 1.5M 용액 6.66 ml을 아르곤 하에 0℃에서 가한다. 교반을 1시간 30분 동안 수행한다. 반응 매질을 소듐 포타슘 타르트레이트 1M 용액 100 ml에 붓고; 수성상을 헵탄 1 / 에틸 아세테이트 2 혼합물로 추출한다. 유기상을 소듐 히드로겐 설페이트 10% 수성 용액 150 ml로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고 증발시켜 건조상태로 만든다. 목적하는 생성물 1.9 g을 수득한다. 수율: 정량적

단계 E:

이전 단계의 생성물 1.95 g 을 0.05N 황산 용액 11.5 ml 중에서 에멀젼으로 만들고 이어서 70℃에서 1시간 30분 동안 가열하고 주위 온도가 되게 한다. 반응 매질을 바륨 카보네이트 0.3 g으로 중화한다. 현탁액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고(pH = 7), 그 다음에 여과하고 증발시켜 건조상태로 만든다. 생성물을 건조시키기 위해, 톨루엔으로 증류를 두 번 수행한다. 건조 (P₂O₅의 존재하에 40℃에서 밤새도록) 후, 목적하는 생성물 1.2 g을 수득한다. 수율: 정량적

실시예 8:

7-[(6-데옥시-6-C-메틸-4-O-메틸-3-O-[[(2-프로피닐옥시)-아미노]카보닐]-.알파.-L-만노피라노실)옥시]-4-히드록시-8-메틸-3-[1-[(2-프로피닐옥시)이미노]에틸]-2H-1-벤조피란-3-일]-2-온

7-[(6-데옥시-6-C-메틸-4-O-메틸-3-O-[[(2-프로피닐옥시)-아미노]카보닐]-.알파.-L-만노피라노실)옥시]-4-히드록시-3-[1-(메톡시이미노)에틸]-8-메틸-2H-1-벤조피란-3-일]-2-온

단계 A:

제조 6의 생성물 1.16 g을 메틸렌 클로라이드 25 ml 중에 용해시킨다. 국제 특허출원 WO9747634에서 나타낸 바대로 제조된 쿠마린 7-히드록시-3[(메톡시이미노)메틸]-8-메틸-4-(2-프로페닐옥시)-2H-1-벤조피란-2-온 2.19 g 및 트리페닐포스핀 1.89 g을 주위 온도에서 아르곤하에 가한다. 이 현탁액을 0℃로 냉각하고, DEAD 1.12 ml를 적가한다. 현탁액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한다. 추가로 트리페닐포스핀 1.58 g 및 0℃에서 DEAD 0.93 ml를 가한다. 주위 온도에서 교반 1시간 후, 펜탄 50 ml를 가하여 환원된 DEAD를 침전시킨다. 현탁액을 여과하고, 여액을 증발시켜 건조상태로 만들고 3% 이소프로필 알코올을 갖는 톨루엔 혼합물로 용출하여 실리카상 크로마토그래피에 의해 정제한다. 백색결정 0.870 g 및 환원된 DEAD의 흔적량을 함유하는 혼합물 0.850 g을 수득한다. 생성물을 에테르로 용출하면서 실리카 60 100g 상에서 빠르게 여과한다. 목적하는 생성물 0.4 g을 수득한다. 총 중량: 1.27 g. 수율: 44%

단계 B:

이전 단계의 생성물 1.27 g을 테트라히드로퓨란 10 ml 중에 용해시킨다. 카르보닐디이미다졸 0.85 g을 가하고 이어서 환류하에 1시간 동안 가열한다. 반응 매질을 헵탄 1 / 에틸 아세테이트 2 혼합물 50 ml로 희석한다. 유기상을 10% 소듐 히드로겐 설페이트 수성 용액 50 ml로 2회 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고 증발시켜 건조상태로 만든다. 목적하는 생성물 1.41 g을 수득한다. 수율: 정량적

단계 C:

이전 단계의 생성물 0.6 g을 포타슘 상에서 건조된 피리딘 6.5 ml 중에 용해시킨다. 프로파질히드록실아민 히드로클로라이드 1.5 g 및 리튬 퍼클로레이트 0.149 g을 주위 온도에서 가한다. 주위 온도에서 48시간 동안 교반을 수행하고 이어서 헵탄 1 / 에틸 아세테이트 2 혼합물로 희석하고 유기상을 10% 소듐 히드로겐 설페이트 용액으로 세척하고 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨다. 생성물 1.8 g을 수득하고 이를 메틸렌 클로라이드 80 / 에틸 아세테이트 19 / 아세트산 1 혼합물로 용출하는 실리카 상 크로마토그래피를 한다. 목적하는 생성물을 이성질체-3 186 mg, 이성질체-2 400 mg으로 수득한다. 수율: 30%가 이성질체-3인 탄산염의 74% 오프닝

단계 D:

이전 단계의 생성물(이성질체-2) 0.4 g을 메틸렌 클로라이드 10 ml 중에 용해시킨다. DBU 100 ㎕를 가한다. 주위온도에서 24시간 동안 교반을 행한 후 헵탄 1 / 에틸 아세테이트 2 혼합물로 희석하고 유기상을 소듐 디히드로겐 포스페이트 1M 용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 증발시켜 건조상태로 만든다. 100 ml 플라스크에서 이전에 얻어진 혼합물 0.4 g을 에탄올 10 ml 중에 용해시킨다. 메틸히드록실아민 히드로클로라이드 0.59 g 및 소듐 아세테이트 0.76 g을 주위 온도에서 가한다. 반응 매질을 주위 온도에서 5시간 동안 교반시킨 후, 헵탄 1 / 에틸 아세테이트 2 혼합물로 희석하고 유기상을 소듐 디히드로겐 포스페이트 1M 용액으로 세척하고 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 증발시켜 건조상태로 만든다. 조 생성물 0.45 g을 얻고 이를 메틸렌 클로라이드 80 / 에틸 아세테이트 19 / 아세트산 1 용출제 혼합물로 실리카 상에서 정제한다. 기대한 이성질체-3 만을 분리한다. 목적하는 생성물 0.140 g을 수득한다. 수율: 37%

제조예 7

단계 A:

생성물 26.8 g을 테트라히드로퓨란 250 ml 중에 아르곤하에 용해시킨다. 테트라히드로퓨란 중 에틸마그네슘 브로마이드 1M 용액 400 ml를 아르곤하에 0℃에서 적가한다. 용액을 주위 온도에서 2시간 동안 교반한다. 반응 매질을 0℃로 냉각하고 헵탄 100 ml로 희석한다. 과잉의 마그네슘을 중화하기 위해, 소듐 디히드로겐 포스페이트의 1몰 수성 용액 300 ml를 적가한다. 마그네슘염이 침전한다. 헵탄 1 / 에틸 아세테이트 2 혼합물 200 ml 및 소듐 히드로겐 설페이트 10% 수성 용액 150 ml를 가한다. 유기 용액을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고 증발시켜 건조상태로 만든다. 생성물 29 g을 얻고 이를 헵탄 1 / 에틸 아세테이트 4 혼합물로 용출하면서 실리카 상 크로마토그래피를 한다. 목적하는 생성물 17 g을 수득한다. 수율 52%

단계 B:

이전 단계의 생성물 16.7 g을 디메틸포름아미드 150 ml 중에 아르곤하에 용해시킨다. 이미다졸 10.07 g을 가하고나서 디페닐테르부틸실릴 클로라이드 19.23 ml를 30분에 걸쳐 아르곤 하에 0℃에서 적가한다. 용액을 주위 온도에서 1시간 30분 동안 교반한다. 반응 매질을 헵탄 1 / 에틸 아세테이트 2 혼합물 400 ml로 희석한다. 유기상을 소듐 디히드로겐 포스페이트 1몰 수성 용액으로 세척하고 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 증발시켜 건조상태로 만든다. 생성물 38 g을 얻고 이를 아세톤 10%로 메틸렌 클로라이드 혼합물로 용출하면서 실리카 상 크로마토그래피로 정제한다. 목적하는 생성물 33.23 g을 수득한다. 수율: 정량적

단계 C:

피리디늄 클로로크로메이트 0.104 몰 22.57 g을 메틸렌 클로라이드 300 ml 중에 현탁시킨다. 이후 110 g의 4Å 몰레큘러 시브를 가한다. 메틸렌 클로라이드 100 ml 중의 이전 단계의 생성물 33 g의 용액을 이 현탁액에 도입한다. 주위 온도에서 3시간의 교반 후, 현탁액을 여과한다. 여액을 증발시켜 건조상태로 만든다. 수득한 잔사 (35 g)를 헵탄 4 / 에틸 아세테이트 1 의 용출제 혼합물로 실리카 상에서 정제한다. 목적하는 생성물 27 g을 수득한다. 수율 83%

단계 D:

이전 단계의 생성물 16.5 g을 테트라히드로퓨란 150 ml 중에 용해시킨다. 에테르 중의 메틸마그네슘 브로마이드 3M 용액 17.52 ml를 -5℃에서 아르곤하에 적가한다. 주위 온도에서 1시간 동안 교반한다. 과잉의 마그네슘을 소듐 디히드로겐 포스페이트 1 몰 수성 용액으로 0℃에서 중화한다. 헵탄 1 / 에틸 아세테이트 2 혼합물 200 ml를 가한다. 유기상을 소듐 디히드로겐 포스페이트 1몰 수성 용액 200 ml로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고 증발시켜 건조상태로 만든다. 얻어진 생성물을 펜탄중에 풀로 만든다. 목적하는 생성물 14.85 g을 수득한다. 수율: 87%

단계 E:

이전 단계의 생성물 14.85 g을 테트라히드로퓨란 150 ml 중에 용해시킨다. 테트라히드로퓨란 중에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1몰 수성 용액 33 ml를 0℃에서 아르곤하에 적가한다. 주위 온도에서 30분 교반 후, 반응을 종결한다. 헵탄 1 / 에틸 아세테이트 2 혼합물 200 ml를 가한다. 유기상을 소듐 디히드로겐 포스페이트 1몰 수성 용액 200 ml로 세척하고 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고 증발시켜 건조상태로 만든다. 조 생성물을 아세톤 15%와의 메틸렌 클로라이드 혼합물로 이어서 아세톤 30%와의 혼합물로 용출하면서 실리카 상에서 정제한다. 목적하는 생성물 7.85 g을 수득한다. 수율: 정량적

단계 F:

이전 단계의 생성물 7.85 g을 메틸렌 클로라이드 82.5 ml 중에 용해시킨다. 트리에틸아민 44.5 ml 및 몰레큘러 시브 상에 저장된 디메틸설폭사이드 82.5 ml를 아르곤하에 주위 온도에서 가한다. 용액을 빙수조로 약 5℃로 냉각하고 피리딘 설퍼 트리옥사이드 15.8 g을 온도가 15℃를 초과함 없이 분획으로 가한다. 1시간 동안 교반한다. 반응 매질을 소듐 디히드로겐 포스페이트 1몰 수성 용액 1리터에 붓고, 수성상을 헵탄 1 / 에틸 아세테이트 2 혼합물로 추출한다. 유기상을 물로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고 증발시켜 건조상태로 만든다. 얻어진 생성물을 펜탄 중에 풀로 만든다. 목적하는 생성물 5.77 g을 수득한다. 수율 80%

단계 G:

이전 단계의 생성물 5.46 g을 테트라히드로퓨란 25 ml 중에 용해시킨다. 톨루엔 중에 DIBAL 1.5M 용액 16.7 ml를 0℃에서 아르곤하에 가한다. 0℃에서 1시간 30분 동안 교반을 행한다. 반응 매질은 소듐 포타슘 타르트레이트 1M 용액 250 ml에 붓는다; 수성상을 헵탄 1 / 에틸 아세테이트 2 혼합물로 추출한다. 유기상을 황산나트륨 10% 수성 용액 150 ml로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고 증발시키고 건조상태로 만든다. 목적하는 생성물 5.5 g을 수득한다. 수율: 정량적

단계 H:

이전 단계의 생성물 5.5 g을 0.05N 황산 용액 32 ml 중에 에멀젼으로 만든다. 70℃에서 1시간 30분 가열 후에, 반응을 종결한다. 반응 매질을 다시 주위 온도가 되게하고 바륨 카보네이트 0.6 g으로 중화한다; 현탁액을 주위 온도(pH = 7)에서 1시간 동안 교반하고, 그 다음 세공성 여과지로 여과하고 증발시켜 건조상태로 만든다. 생성물을 건조시키기 위해, 톨루엔으로 두 번의 증류를 행하고 이어서 P₂O₅의 존재하에서 40℃에서 건조시킨다. 검같은 백색 잔분 4.8 g을 수득한다. 정량적으로 수득한다.

실시예 9

7-[(6-데옥시-5-C-에틸-4-O-메틸-.베타.-D-굴로피라노실)옥시]-4-히드록시-8-메틸-3-[1-[(2-프로피닐옥시)이미노]에틸]-2H-1-벤조피란-2-온 (2-프로피닐옥시)-카바믹3'-에스테르산

7-[(6-데옥시-5-C-에틸-4-O-메틸-.베타.-D-굴로피라노실)옥시]-4-히드록시-3-[1-(메톡시이미노)에틸]-8-메틸-2H-1-벤조피란-2-온(2-프로피닐옥시)-카바믹3'-에스테르산

7-[(6-데옥시-5-C-에틸-4-O-메틸-.베타.-D-굴로피라노실)옥시]-3-[1-(에톡시이미노)에틸]-4-히드록시-8-메틸-2H-1-벤조피란-2-온 (2-프로피닐옥시)-카바믹3'-에스테르산

단계 A:

제조 7의 생성물 4.8 g을 메틸렌 클로라이드 100 ml 중에 용해시킨다. 쿠마린 9.98 g 및 트리페닐포스핀 7.23 g을 아르곤하에 주위 온도에서 가한다. 현탁액을 0℃로 냉각하고 DEAD 4.34 ml를 적가한다. 연한 황색의 현탁액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한다. 트리페닐포스핀 6 g을 추가로 그리고 0℃에서 DEAD 3.57 ml를 가한다. 황색 용액을 얻는다. 주위 온도에서 1시간 교반 후, 환원된 DEAD를 침전시키기 위해 펜탄 50 ml를 가한다. 현탁액을 여과하고, 여액을 증발시켜 건조상태로 만들고 3% 이소프로필 알코올에서 톨루엔의 용출제 혼합물로 이어서 6% 이소프로필 알코올에서 톨루엔의 용출제 혼합물로 실리카 60 1.750 kg 상에서 정제한다. 환원된 DEAD의 흔적량을 함유하는 백색 결정 10 g을 얻는다. 환원된 DEAD를 제거하기 위하여 생성물을 헵탄 1 / 에틸 아세테이트 2 용출제 혼합물로 실리카 60 상에서 빠르게 여과시키고 그 다음에 메틸렌 클로라이드 95 / 메탄올 5 혼합물로 여과하여 기대하는 생성물 7.3 g을 수득한다. 수율: 58%

단계 B:

이전 단계의 생성물 7.2 g을 THF 100 ml로 도입한다. 디이미다졸 카보네이트 4.41 g을 가하고 이어서 환류하에 1시간 동안 가열한다. 반응 매질을 10% 인산수소 용액 150ml에 붓고 헥산 에틸 아세테이트 혼합물로 추출하고 이어서 건조하여 목적하는 생성물 7.1 g을 수득한다.

단계 C:

생성물 7.1 g을 테트라히드로퓨란 100 ml 중에 용해시킨다. 탄소 상 팔라듐 0.7 g을 가하고 이어서 수소 기류중에 둔다. 3시간의 교반 후, 반응을 종결한다. 반응 매질을 여과하고 여액을 증발시켜 건조상태로 만든다. 생성물은 에테르/펜탄 혼하물 중에서 재결정된다. 목적하는 생성물 4.75 g을 수득한다. 수율: 95%

단계 D:

이전 단계에서 수득한 생성물 1.5 g을 메틸렌 클로라이드 25 ml 중에 용해시킨다. 디메틸아미노피리딘 0.99 g을 아르곤하에 0℃에서 적가하고 아세트산 무수물 0.38 ml를 가한다. 0℃에서 교반 30분 후, 아세트산 무수물 95 ㎕ 및 디메틸아미노피리딘 0.225 g을 가한다. 45분간 교반을 행한다. 반응 매질을 헵탄 1 / 에틸 아세테이트 2 혼합물 100 ml로 희석한다. 유기상을 소듐 디히드로겐 포스페이트 1M 수성 용액 150 ml로 2회 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고 증발시켜 건조상태로 만든다. 기대한 생성물이 분리된다. 목적하는 생성물 1.56 g을 수득한다. 수율: 93%

단계 E:

이전 단계의 생성물 1.5 g을 포타슘 상에서 건조된 피리딘 15 ml 중에 용해시킨다. 프로파질히드로실아민 히드로클로라이드 3.6 g 및 리튬 퍼클로레이트 0.36 g을 주위 온도에서 가한다. 반응 매질을 주위 온도에서 48시간 동안 교반하고 이어서 헵탄 1 / 에틸 아세테이트 2 혼합물로 희석하고, 유기상을 10% 소듐 히드로겐 설페이트 용액으로 세척하고 마그네슘 설페이트 상에서 건조한다. 목적하는 생성물 1.8 g을 수득한다. 이 조 생성물 200 mg을 메틸렌 클로라이드 80 / 테르부틸메틸에테르 20 용출제 혼합물로 실리카 상에서 정제한다. 목적하는 생성물 90 mg을 수득하는데 이는 이성질체-3 및 이성질체-2 75 mg 이다. 수율: 이성질체-3 에 있어서 77% 55/45

단계 F:

이전 단계의 생성물 0.5 g을 에탄올 5 ml 중에 용해시킨다. 메틸히드록실아민 히드로클로라이드 0.85 g 및 포타슘 아세테이트 0.94 g을 주위 온도에서 가한다. 반응 매질을 주위 온도에서 5시간 동안 교반한 다음 헵탄 1 / 에틸 아세테이트 2 혼합물로 희석하고, 유기상을 소듐 디히드로겐 포스페이트 1M 용액으로 세척하고 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고 증발시켜 건조상태로 만든다. 조 생성물을 얻는데 이를 테르부틸메틸에테르 20%를 갖는 메틸렌 클로라이드 용출제 혼합물로 실리카 상에서 정제한다. 목적하는 생성물 0.095 g을 수득한다.

단계 G:

에틸 히드록실아민 히드로클로라이드 0.85 g을 이용하여 단계 F에서 제시한 바대로 실험을 수행한다. 기대한 생성물 이성질체-3 0.103 g을 수득한다.

실시예 10

7-[(6-데옥시-5-C-에틸-4-O-메틸-.베타.-D-굴로피라노실)옥시]-3-[1-(메톡시이미노)프로필]-4-히드록시-8-메틸-2H-1-벤조피란-2-온 (2-프로피닐옥시)-카바믹3'-에스테르산

단계 A:

실시예 9의 단계 C에서 얻어진 생성물 0.6 g을 메틸렌 클로라이드 15 ml 중에 용해시킨다. 디메틸아미노피리딘 0.36 g을 0℃ 아르곤하에서 적가하고, 프로피온산 무수물 0.20 g을 가한다. 0℃에서 30분간 교반을 행하고나서 주위 온도에서 1시간 동안 교반을 행한다. 반응 매질을 헵탄 1 / 에틸 아세테이트 2 혼합물 100 ml로 희석한다. 유기상을 소듐 디히드로겐 포스페이트 1M 수성 용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고 증발시켜 건조상태로 만든다. 목적하는 생성물 0.6 g을 수득한다. 수율: 68%

단계 B:

이전 단계의 생성물 0.6 g을 포타슘 상에서 건조된 피리딘 6 ml 중에 용해시킨다. 프로파질히드록실아민 히드로클로라이드 1.39 g 및 리튬 퍼클로레이트 0.13 g을 가한다. 반응 매질을 주위 온도에서 48시간 동안 교반하고 이어서 헵탄 1 / 에틸 아세테이트 2 혼합물로 희석하고 유기상을 소듐 히드로겐 설페이트 10% 용액으로 세척하고 마그네슘 설페이트 상에서 건조한다. 생성물 0.56 g을 얻는데 이를 에탄올 10 ml 중에 용해시키고 메틸히드록실아민 히드로클로라이드 1.07 g 및 아세트산나트륨 1.39 g을 가한다. 반응 매질을 주위 온도에서 5시간 동안 교반하고 이어서 헵탄 1 / 에틸 아세테이트 2 혼합물로 희석하고, 유기상을 소듐 디히드로겐 포스페이트 1M 용액으로 세척하고 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고 증발시켜 건조상태로 만든다. 조 생성물 0.45 g을 얻는데 이를 테르부틸메틸에테르 20%를 갖 는 메틸렌 클로라이드 혼합물로 용출하면서 실리카상에서 크로마토그래피를 한다. 목적하는 생성물 0.170 g을 수득한다. 전과 같이 행하여, 하기 화학식에 해당하는 생성물이 또한 제조되었다:

앞에서와 같이 행하여, 화학식 (I)에 해당하는 하기의 생성물을 수득하였다:

앞에서와 같이 행하여, 하기의 생성물들을 제조하였다:

3-[1-[[(5-클로로-1,2,3-티아디아졸-4-일)메톡시]이미노]에틸]-7-[(6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-.알파.-L-릭소-헥소피라노실)옥시]-4-히드록시-8-메틸-2H-1-벤조피란-2-온(2-프로피닐옥시)-카바믹3'-에스테르산

3-[1-[(시아노메톡시)이미노]에틸]-7-[(6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-.알파.-L-릭소-헥소피라노실)옥시]-4-히드록시-8-메틸-2H-1-벤조피란-2-온(2-프로피닐옥시)-카바믹3'-에스테르산

3-[1-[(2-아미노에톡시)이미노]에틸]-7-[(6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-.알파.-L-릭소-헥소피라노실)옥시]-4-히드록시-8-메틸-2H-1-벤조피란-2-온(2-프로피닐옥시)-카바믹3'-에스테르산

7-[(6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-.알파.-L-릭소-헥소피라노실)옥시]-4-히드록시-8-메틸-3-[1-[(2-히드록시에톡시)이미노]에틸]-2H-1-벤조피란-2-온(2-프로피닐옥시)-카바믹3'-에스테르산

7-[(6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-.알파.-L-릭소-헥소피라노실)옥시]-4-히드 록시-8-메틸-3-[1-[[(3-피페리디닐)옥시]이미노]에틸]-2H-1-벤조피란-2-온(이성질체 B)(2-프로피닐옥시)-카바믹3'-에스테르산

7-[(6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-.알파.-L-릭소-헥소피라노실)옥시]-4-히드록시-8-메틸-3-[1-[[(3-피페리디닐)옥시]이미노]에틸]-2H-1-벤조피란-2-온(이성질체 A)(2-프로피닐옥시)-카바믹3'-에스테르산

7-[(6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-.알파.-L-릭소-헥소피라노실)옥시]-4-히드록시-8-메틸-3-[1-[(1-메틸에톡시)이미노]에틸]-2H-1-벤조피란-2-온(2-프로피닐옥시)-카바믹3'-에스테르산

3-[1-[(시클로부틸옥시)이미노]에틸]-7-[(6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-.알파.-L-릭소-헥소피라노실)옥시]-4-히드록시-8-메틸-2H-1-벤조피란-2-온(2-프로피닐옥시)-카바믹3'-에스테르산

7-[(6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-.알파.-L-릭소-헥소피라노실)옥시]-4-히드록시-8-메틸-3-[1-(프로폭시이미노)에틸]-2H-1-벤조피란-2-온(2-프로피닐옥시)-카바믹3'-에스테르산

7-[(6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-.알파.-L-릭소-헥소피라노실)옥시]-4-히드록시-8-메틸-3-[1-[(2,2,2-트리플루오로에톡시)이미노]에틸]-2H-1-벤조피란-2-온(2-프로피닐옥시)-카바믹3'-에스테르산

7-[(6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-.알파.-L-릭소-헥소피라노실)옥시]-4-히드록시-8-메틸-3-[1-[[(펜타플루오로페닐)메톡시]이미노]에틸]-2H-1-벤조피란-2-온(2-프로피닐옥시)-카바믹3'-에스테르산

7-[(6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-.알파.-L-릭소-헥소피라노실)옥시]-4-히드록시-8-메틸-3-[1-[[3-[4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일]프로폭시]이미노]에틸]-2H-1-벤조피란-2-온(2-프로피닐옥시)-카바믹3'-에스테르산

7-[(6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-.알파.-L-릭소-헥소피라노실)옥시]-4-히드록시-8-메틸-3-[1-[[2-(1-피페리디닐)에톡시]-이미노]에틸]-2H-1-벤조피란-2-온(2-프로피닐옥시)-카바믹3'-에스테르산

7-[(6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-.알파.-L-릭소-헥소피라노실)옥시]-4-히드록시-8-메틸-3-[1-[[2-(4-몰폴리닐)에톡시]-이미노]에틸]-2H-1-벤조피란-2-온(2-프로피닐옥시)-카바믹3'-에스테르산

7-[(6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-.알파.-L-릭소-헥소피라노실)옥시]-4-히드록시-8-메틸-3-[1-(메톡시이미노)프로필]-2H-1-벤조피란-2-온(2-프로피닐옥시)-카바믹3'-에스테르산

7-[(6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-.알파.-L-릭소-헥소피라노실)옥시]-4-히드록시-8-메틸-3-[1-[(2,2,2-트리플루오로에톡시)이미노]프로필]-2H-1-벤조피란-2-온(2-프로피닐옥시)-카바믹3'-에스테르산

7-[(6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-.알파.-L-릭소-헥소피라노실)옥시]-4-히드록시-8-메틸-3-[1-(프로폭시이미노)프로필]-2H-1-벤조피란-2-온(2-프로피닐옥시)-카바믹3'-에스테르산

7-[(6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-.알파.-L-릭소-헥소피라노실)옥시]-3-[1-(에톡시이미노)프로필]-4-히드록시-8-메틸-2H-1-벤조피란-2-온(2-프로피닐옥시)-카 바믹3'-에스테르산

7-[(6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-3-O-[[(2-프로피닐옥시)아미노]카르보닐]-.알파.-L-릭소-헥소피라노실)옥시]-3-[1-(에톡시메톡시)이미노]에틸]-4-히드록시-8-메틸-2H-1-벤조피란-2-온

7-[(6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-3-O-[[(2-프로피닐옥시)아미노]카르보닐].알파.-L-릭소-헥소피라노실)옥시]-4-히드록시-8-메틸-3-[1-[[(2-메틸-4-티아졸일)메톡시]이미노]에틸]-2H-1-벤조피란-2-온

7-[(6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-.알파.-L-릭소-헥소피라노실)옥시]-4-히드록시-8-메틸-3-[1-[[(2-티아졸일)메톡시]이미노]에틸]-2H-1-벤조피란-2-온(2-프로피닐옥시)-카바믹3'-에스테르산

7-[(6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-.알파.-L-릭소-헥소피라노실)옥시]-4-히드록시-8-메틸-3-[1-[[(3-퓨라닐)메톡시]이미노]에틸]-2H-1-벤조피란-2-온(2-프로피닐옥시)-카바믹3'-에스테르산

7-[(6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-.알파.-L-릭소-헥소피라노실)옥시]-4-히드록시-8-메틸-3-[1-[[(3-티에닐)메톡시]이미노]에틸]-2H-1-벤조피란-2-온(2-프로피닐옥시)-카바믹3'-에스테르산

7-[(6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-.알파.-L-릭소-헥소피라노실)옥시]-4-히드록시-3-[1-[[(2-퓨라닐메톡시)이미노]에틸]-8-메틸-2H-1-벤조피란-2-온(2-프로피닐옥시)-카바믹3'-에스테르산

7-[(6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-.알파.-L-릭소-헥소피라노실)옥시]-4-히드 록시-3-[1-[[(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)메톡시]이미노]에틸]-8-메틸-2H-1-벤조피란-2-온(2-프로피닐옥시)-카바믹3'-에스테르산

7-[(6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-.알파.-L-릭소-헥소피라노실)옥시]-4-히드록시-8-메틸-3-[1-(페녹시이미노)에틸]-2H-1-벤조피란-2-온(2-프로피닐옥시)-카바믹3'-에스테르산

메틸[[[1-[7-[[6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-3-O-[[(2-프로피닐옥시)아미노]카르보닐]-.알파.-L-릭소-헥소피라노실)옥시]-4-히드록시-8-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-3-일]에틸리덴]아미노]옥시]아세테이트

제약학적 조성물의 실시예

다음을 함유하는 정제를 제조하였다:

실시예 1의 생성물................................ 150 mg

부형제 s.g.t. ...................................... 1 g

부형제 상세: 전분, 탈크, 마그네슘 스테아레이트

실시예 5의 생성물................................ 150 mg

부형제 s.g.t. ...................................... 1 g

부형제 상세: 전분, 탈크, 마그네슘 스테아레이트

염화된 생성물로부터 주입가능한 용액도 또한 제조되었다.

본 발명의 생성물에 대한 약리학적 연구

A - 액체 매질 중에서의 희석 방법

일련의 튜브들을 준비하고 그 안에 동일한 양의 멸균 영양 배지를 분배하였다. 연구할 생성물의 양을 증가시키면서 각 튜브로 분배한 다음 각 튜브에 세균 균주를 뿌렸다. 37℃ 오븐에서 24시간 동안 배양 후에, 투시법으로 성장 억제를 평가하였는데 이는 최소억제농도(M.I.C.)가 결정되도록하며 마이크로그램/cm³로 표현된다.

생체외 활성

MIC (㎍/ml)

하기의 균주에 대한:

실시1 실시2 실시3 실시4

Staph. aureus 011HT18 0.04 0.04 0.04 0.04

Staph. epidermidis 0126042 0.04 0.04 0.04 0.15

Staph. Coag. negative 012HT5 0.3 0.04 0.15 0.15

Strepto. pyogene 02A1UC1 0.6 0.3 0.6 0.6

Strepto. pneumoniae 030BI2 0.04 0.08 0.08 0.15

Entero faecium 02D3IP2 0.08 0.6 1.2 1.2

Entero faecalis 02D2UC5 0.3 1.2 1.2 1.2

B - 선회효소 B의 억제

생성물은 선회효소 B의 억제제이다; DNA 초코일화(supercoiling) 50%에서 투여량은 5㎍/ml 미만이다.

Claims

하기 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (I)의 화합물이 염기성 기능기를 가질 때 이들의 염:

<화학식 I>

상기식에서:

- Y는 산소 원자, NO-2-프로피닐, 또는 N-Nalk₁ 또는 NOalk₂ 라디칼을 나타내고,

여기서 alk₁ 및 alk₂는 산소, 황 및 질소 원자 중 한 개가 삽입될 수 있고, 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해, 1 내지 5개의 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는 페닐 라디칼에 의해, 헤테로사이클릭 라디칼에 의해, 또는 한 개의 하기 라디칼

에 의해 치환될 수 있는 12개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼을 나타내고,

여기서, Ra 및 Rb는 서로 동일하거나 상이하며, 수소 원자, 8 이하의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 Ra 및 Rb가 이들이 연결된 질소 원자와 함께 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 또다른 헤테로 원자를 추가로 함유할 수 있는 헤테로사이클을 형성하고,

X는 수소 원자, 히드록실 라디칼, 또는 산소, 황 및 질소 원자 중 한 개가 삽입될 수 있는 12개 이하의 탄소 원자를 함유하며 헤테로사이클릭 라디칼, 한 개의 유리 또는 에스테르화된 OH, C≡N, NO₂또는 하기 라디칼

에 의해 치환될 수 있는 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬 라디칼을 나타내거나(여기서, Ra 및 Rb는 서로 동일하거나 상이하며, 수소 원자, 8개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 Ra 및 Rb는 이들이 연결된 질소 원자와 함께 질소, 황 또는 산소로부터 선택된 또다른 헤테로 원자를 함유할 수 있는 헤테로사이클을 형성함), 또는

X는 메톡시 또는 에톡시 라디칼, 또는 -C(=O)-NORe 라디칼을 나타내거나(여기서 Re는 상기 나타낸 치환기에 의해 치환될 수 있는, 8개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼을 나타냄), 또는

X는 NRcRd 라디칼을 나타내고(여기서 Rc 및 Rd는 동일하거나 상이하며, 수소 원자 또는 상기 나타낸 치환기에 의해 치환될 수 있는, 12개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 Rc 및 Rd는 이들이 연결된 질소 원자와 함께 질소, 황 또는 산소로부터 선택된 또다른 헤테로 원자를 함유할 수 있는 헤테로사이클을 형성함),

- Z는 수소 또는 할로겐 원자, 또는 유리, 에테르화되거나 또는 에스테르화된 OH 라디칼을 나타내고,

- R₂는 수소 또는 할로겐 원자를 나타내고,

- R₃는 수소 원자, 8개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼 또는 할로겐 원자를 나타내고,

- R은 수소 원자 또는 4개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼을 나타내고,

- R₁은 수소 원자, 또는 1 내지 3개의 할로겐 원자, C≡N 라디칼 또는 14개 이하의 탄소 원자를 함유하는 아릴 라디칼에 의해 치환될 수 있는, 8개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬, 알케닐 또는 알키닐 라디칼을 나타내고,

- R₅는 수소 원자 또는 4개 이하의 탄소 원자를 함유하는 O-알킬 라디칼을 나타내고,

- R₆는 알킬, CH₂-O-알킬 라디칼, 에테닐 또는 2-프로페닐을 나타내고, 여기서 알킬은 8개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼을 나타내고,

- R₇은 수소 원자 또는 8개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼을 나타내거나,

- 또는 R₆ 및 R₇은 이들이 연결된 탄소 원자와 함께 8개 이하의 탄소 원자를 함유하는 고리를 형성한다.
제 1항에 있어서, Y가 산소 원자를 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물.
Y가 NO-알킬 라디칼을 나타내고 여기서 알킬 라디칼이 4개 이하의 탄소 원자를 함유하는 것인 화학식 (I)의 화합물.
제 3항에 있어서, Y가 NOC₂H₅ 라디칼을 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물.
제 1항 내지 제 4항중 어느 한 항에 있어서, X가 4개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼 및 특히 CH₃ 라디칼을 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물.
제 1항 내지 제 4항중 어느 한 항에 있어서, X가 NH₂ 라디칼을 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물.
제 1항 내지 제 4항중 어느 한 항에 있어서, X가 하기 라디칼

을 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물.
제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, R₁이 하기 라디칼

을 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물.
제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, R이 수소 원자를 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물.
제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, R₃가 메틸 라디칼을 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물.
제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 수소 원자를 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물.
제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, R₂가 수소 원자를 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물.
제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, R₅가 OCH₃ 라디칼을 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물.
제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, R₆가 메틸 라디칼을 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물.
제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, R₇이 메틸 라디칼을 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물.
제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, R₇이 에틸 라디칼을 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물.
제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, R₆ 및 R₇이 이들을 연결하는 탄소 원자와 시클로펜틸 라디칼을 형성하는 것인 화학식 (I)의 화합물.
제 1항에 있어서, 하기 명칭의 화학식 (I)의 화합물:

- 7-[[6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-알파-L-릭소-헥소피라노실]옥시]-4-히드록시-8-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-3-카복사미드의 (2-프로피닐옥시)카바믹 산 3'-에스테르

- 7-[(6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-알파-L-릭소-헥소피라노실)옥시]-4-히드록시-8-메틸-N-[2-(4-몰폴리닐)에틸]-2-옥소-2H-1-벤조피란-3-카복사미드의 (2-프로피닐옥시)-카바믹 산 3'-에스테르

- 7-[[6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-알파-L-릭소-헥소피라노실]옥시]-4-히드록시-3-[1-(메톡시이미노)에틸]-8-메틸-2H-1-벤조피란-2-온의 (2-프로피닐옥시)-카바믹 산 3'-에스테르

- 7-[(6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-알파-L-릭소-헥소피라노실)옥시]-3-[1-(에톡시이미노)에틸]-4-히드록시-8-메틸-2H-1-벤조피란-2-온의 (2-프로피닐옥시)-카바믹 산 3'-에스테르.
하기 명칭의 화학식 (I)의 화합물:

-7-[(6-데옥시-5-C-에틸-4-O-메틸-.베타.-D-굴로피라노실)옥시]-4-히드록시-3-[1-(메톡시이미노)에틸]-8-메틸-2H-1-벤조피란-2-온의 (2-프로피닐옥시)-카바믹 산 3'-에스테르

- 8-히드록시-7-[4-히드록시-3-[1-(메톡시이미노)에틸]-8-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일]-10-메톡시-6-옥사스피로[4.5]데칸-9-일의 [7R-(7.알파.,8.베타.,9. 베타.,10.알파)]-(2-프로피닐옥시)-카바메이트
제 1항에 있어서, 의약으로서의 화학식 (I)의 화합물 및 이들의 제약학적으로 허용 가능한 염.
제 19항에 있어서, 의약으로서의 화학식 (I)의 화합물 및 이들의 제약학적으로 허용 가능한 염.
제20항에 정의된 1개 이상의 의약을 활성 성분으로서 함유하는, 포도상구균 감염증, 연쇄상구균 감염증, 폐렴구균 감염증, 장내구균 감염증, 리스테리아 감염증 및 혐기균 감염증으로 구성된 군으로부터 선택된 질환을 치료하기 위한 제약학적 조성물.
제 1항에 정의된 화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위해 하기 화학식 (II)의 화합물을:

<화학식 II>

(여기서, 라디칼 R₂, R₃, Z, R₅, R₆ 및 R₇은 이들의 상기 정의된 의미를 갖고, OW는 보호된 히드록실 기를 나타내고 W'은 4개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알킬 또는 O-알킬 라디칼을 나타내는 것임)

- 하기 라디칼

을 도입시킬 수 있는 제제와 작용시키거나

또는 하기 라디칼

을 도입시킬 수 있는 일련의 조작을 시키고,

(상기 식에서 R 및 R₁은 이들의 상기 정의된 의미를 가짐)

- 산 가수분해제와 작용시켜 OW 라디칼로부터 히드록실 라디칼을 유리시키는 것을 특징으로 하는 방법.
신규한 화학적 생성물로서 제 23항에 정의된 화학식 (II)의 화합물.
제 23항에 있어서, 화학식 (II)의 생성물이 하기 화학식 (III)의 화합물이:

<화학식 III>

(여기서, R₅, R₆, 및 R₇이 이들의 상기 정의된 의미를 갖는 것임)

하기 화학식 (IV)의 화합물 상에서 작용하고:

<화학식 IV>

(여기서, R₂, R₃ 및 Z가 이들의 상기 의미를 갖는 것임)

이어서, 유리 히드록실 기의 보호 제제의 작용에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
신규한 화학적 생성물로서, 제 25항에 정의된 화학식 (III)의 하기 화합물.
제23항에 있어서, 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 또는 O-알킬과 다른 X 라디칼에 의해 W'을 치환시킬 수 있는 제제와 작용시키는 것을 더 포함하는 방법.
제23항에 있어서, 산소와 다른 Y 라디칼을 도입시킬 수 있는 제제와 작용시키는 것을 더 포함하는 방법.
제23항에 있어서, 염화 제제와 작용시키는 것을 더 포함하는 방법.
제22항에 있어서, 포도상구균성 패혈증, 안면 또는 피부의 악성 포도상구균 감염증, 화농성 피부염, 감염창, 화농성 창상, 절, 탄저병, 봉와직염, 단독, 여드름, 원시 또는 후-인플루엔자성 급성 앙기나, 기관지폐렴, 폐 화농, 급성 앙기나, 이염, 부비강염, 성홍열, 폐렴, 기관지염 및 디프테리아로 구성된 군으로부터 선택된 질환을 치료하기 위한 제약 조성물.