KR101051369B1 - 항염증 활성을 가진 매크로라이드 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 항염증 활성을 가진 매크로라이드 화합물, 보다 구체적으로는 항염증 활성을 가진 3번 위치에 클라디노즈(cladinose)가 없는 매크로라이드 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 활성 성분으로 이들을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
매크로라이드 화합물

Description

항염증 활성을 가진 매크로라이드 화합물{MACROLIDE COMPOUNDS ENDOWED WITH ANTIINFLAMMATORY ACTIVITY}
본 발명은 항염증 활성을 가진 매크로라이드 화합물, 보다 구체적으로는 항염증 활성을 가진 3번 위치에 클라디노즈(cladinose)가 없는 매크로라이드 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 활성 성분으로 이들을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
많은 항생제들, 특히 14개의 고리 원자를 가진 에리트로마이신(erythromycin)계 매크로라이드는 항박테리아 활성이외에 항염증 활성을 가진다[Clin. Immunother., (1996), 6, 454-464].
에리트로마이신은 그람-양성 박테리아, 여러 그람-양성 박테리아 및 마이코플라즈마에 의해 발생된 감염의 치료에 매우 광범위한 용도를 가진 천연 매크로라이드이다(The Merck Index, 13판, No.3714, p.654).
최근에, 과학계의 관심은 에리트로마이신 및 이의 유도체의 항염증성 및 면역조절성으로 옮겨졌다[Journal of Antimicrobial Chemotherapy, (1998), 41, Suppl. B,37-46].
이 활성은 임상 연구 및 생체내 및 생체외 실험에 잘 기술되어 있다.
예를 들어, 매크로라이드는 생쥐의 자이모산(Zymosan)-유도 복막염(peritonitis)[Jounrnal of Antimicobial chemotherapy,(1992),30,339-348] 및 쥐 기관의 호중구(Neutrophils)의 엔도톡신-유도 축적[Antimicrobial Agents and Chemotherapy, (1994), 38, 1641-1643]과 같은 염증의 동물 모델 모두에서 범세기관지염(panbronchiolitis)[Thorax, (1997), 52, 915-918], 기관지 천식(bronchial asthma)[Chest, (1991), 99, 670-673] 및 낭성 섬유증(cystic fibrosis)[The Lancet, (1998), 351, 420]과 같은 염증 질환의 치료 및 호중구[Jounrnal of Antimicobial chemotherapy,(1997),159,3395-4005] 및 T-림프구[Life Sciences, (1992), 51, PL 231-236]와 같은 면역체계 세포에 대한 생체외 연구 또는 인터루킨 8(IL-8)[Am. J. Respir. Crit. Care Med., (1997), 156, 266-271] 또는 인터루킨 5(IL-5)[타시노 제약회사의 유럽특허 EP 0 775 489호 및 EP 0 771 564호]과 같은 사이토키닌이 변형에 대한 생체외 연구에 효과적인 것으로 발견되었다.
천식 환자들에 대한 매크로라이드 화합물의 첨가는 호중구와의 상호 작용에 의한 기관지 과분비 및 과민감성(Inflammation, Vol.20, No. 6, 1996)의 감소를 동반한다; 이 상호작용은 기관지 천식의 병리학에 관여된 많은 생활성 지질들이 친염증성 막-불안정화 활성을 발현하는 것을 막아주는 것을 생각된다.
코르티코스테로이드(corticosteroid)와 같은 통상적인 항염증 약물이 효과가 없는 것으로 발견된 경우[Thorax(1997), 52, 915-918, 이미 인용], 질병에서 매크로라이드 화합물의 특정한 치료 효과는 항염증반응의 새로운 잠재적 집단에서 뛰어난 중요성을 증명한다.
그러나, 통상적인 매크로라이드 화합물들이 강한 항박테리아 활성을 가진다는 사실은 병원성 미생물에 의해 발생되지 않는 염증성 반응의 만성적 치료에 널리 사용되지 못하게 하게 하는데, 이는 상기 화합물들이 내성 균주의 빠른 성장을 유발할 수 있기 때문이다.
따라서, 항염증 활성을 나타내는 동시에 항생성이 없는 매크로라이드 구조의 이용가능한 새로운 물질들을 갖는 것이 바람직할 것이다.
더 명확하게 하기 위해, 에리트로마이신의 화학식이 주어지고, 본 발명의 특허 출원에서 채택된 넘버링을 나타낸다.
Figure 112005006136106-pct00001
항박테리아 활성을 가지고 더 큰 산성 안정성에 의해 더 우수한 약물동역학적 특성을 가진 에리트로마이신 화합물들의 많은 집단들은 문헌에 기록되어 있다.
잠본 그룹의 국제공개공보 WO 96/18633호는 그람-양성 및 그람-음성 미생물에 대해 항생 활성을 가진 9-[O-(아미노알킬)옥심]에리트로마이신 A 화합물들 개시한다.
3'위치 및 6-O-치환된 위치에서 변형된 에리트로마이신으로부터 유도된 박테리아 감염 치료에 사용되는 케토리드는 아보트 레보러토리의 국제공개공보 WO 99/16779에 개시된다.
항박테리아제 및 항궤양제로 유용한 3 위치 및 3'-변형된 위치에서 에스테르화된 9-옥시미노 에리트로마이신 화합물들은 일본특허출원 JP 2001181294호(호쿠리쿠 제약회사)에 개시된다.
문헌에 개시된 매크로 화합물들 중에서, 3'-데스다이메틸아미노-9-옥시미노 유도체는 적다.
유럽특허출원 EP 0 254 534호(로빈슨, 월리암 에스.)는 매우 다양한 종류를 청구범위로 주장하며, 그 중에 3'-데스다이메틸아미노-3',4'-디하이드로에리트로마이신 A 9-O-메틸옥심을 포함하는 에리트로마이신 A의 에리트로놀라이드 A 9-O-메틸옥심 및 9-옥시미노 유도체가 개시된다.
상기한 특허 출원은 항바이러스 활성을 갖는 화합물들을 청구한다.
3'-데스다이메틸아미노-3',4'-디하이드로에리트로마이신 A 9-옥심 및 에리트로나이드 A 9-옥심은 항생 물질 1745A/X를 제조하는데 유용한 중간체로서 미국특허 3 928 387(호프만-라 로체사)호에 개시된다.
항염증성 활성을 가진 다양한 종류의 에리트로마이신 화합물들은 문헌에 개 시되어 있다.
IL-5 합성의 강력한 억제제로서, 예를 들어, 3, 9, 11 및 12 위치에서 변형된 에리트로마이신 화합물은 예를 들어, 상기한 타아시노의 유럽특허출원에서 청구된다.
포유류 글리코단백질 mdr-P의 억제에 의해 인터루킨 1의 배출을 억제함으로써 작용하는 항염증제로서 에리트로마이신의 용도는 스미스-클린 비챔 코퍼레이션의 국제공개공보 WO 92/16226호에서 청구된다.
항염증 활성을 가지고 항생 활성이 없는 3'-데스다이메틸아미노-9-옥시미노 매크로라이드 화합물들 잠본 그룹의 국제공개 WO 00/42055호에 개시된다.
매크로라이드 화합물들에 의해 발생된 항염증 활성에 대한 효과적인 영향은 호중구들의 다양한 대사 작용에 이들이 일으킨 변화들에 기인한다.
특히, 여러 연구에서, 매크로라이드 화합물들은 세포외배출작용[Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 1996, 38, 81]과 다형핵백혈구(polymorphonuclear leukocyte(PMNL))[Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 1989, 24, 561]에 의한 산화 물질의 생산을 조정하는 것으로 나타났다.
호중구의 상기한 신진대사 기능성 활성을 변형하는데 주요한 구조적 원소의 역할은 매크로라이드 화합물들의 고리 위의 3 위치에 L-클라디노즈의 존재에 기인한다[The Journal of Immunology, 1997, 159, 3395-4005, 이미 인용].
상기한 문헌에 따른 수크로오스의 작용은 매크로라이드 화합물의 세포성 흡수에서 이 수크로오스의 중요성 또는 호중구의 신진대사 작용들에 관여하는 세포성 표적과의 상호작용과 관련이 있을 수 있다.
이를 확인하기 위해, 대형 매크로라이드 구조에 이 중성 수크로오스 L-클라디노즈의 포함과 무관하게, 중성 수크로오스 L-클라디노즈는 현저한 항염증 활성을 가진 것으로 기술된다.
염증 질환을 치료용 의약품으로 클라디노즈 또는 L-클라디노즈를 함유하는 약학적 제제는 러셀 우크래프의 국제공개공보 WO 97/00684호에 기술된다.
삭제
놀랍게도, 매크로라이드 유도체의 3 위치에서 클라디노즈를 제거하면, 항염증 활성을 가지면서 실질적으로 항생 특성을 갖지 않는 화합물들이 얻어진다는 것을 발견하였다.
따라서 본 발명의 목적은 하기 화학식 1의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 이의 염을 제공하는 것이다.
Figure 112005006136106-pct00002
R은 수소 원자 또는 메틸 그룹;
R1은 수소 원자, N,N-다이(C1-C3)알킬아미노 그룹, N,N-다이(C1-C 3)알킬아미노-N-옥사이드 그룹, N-(C1-C3)알킬-N-벤질아미노 그룹, N-(C1-C4)아실-N-(C 1-C3)알킬아미노 그룹, N-[N,N-다이메틸아미노(C1-C4)알킬아미노]아세틸-N-(C1-C3 )알킬아미노 그룹 또는 하기 화학식의 사슬이다.
Figure 112005006136106-pct00003
상기 화학식에서 A는 수소 원자, 페닐 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 3개의 이형 원소들을 갖는 5 환 또는 6 환 이형아릴 고리이고,
X는 O, S, SO, SO2 및 NR6이고, R6는 수소 원자, 선형 또는 가지형 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시카보닐 그룹 또는 벤질옥시카보닐 그룹이다;
Y는 C6H4 그룹, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 3개의 이형 원소들을 갖는 5 환 또는 6 환 이형아릴 고리, 또는 O, S, SO, SO2 및 NR6이고 R6 는 상기와 같다;
r은 1 내지 3의 정수;
m은 1 내지 6의 정수;
n은 0 내지 2의 정수;
또는 R1은 R2와 함께 결합을 형성한다;
R2는 수소 원자 또는 R1과 함께 결합을 형성한다;
R3는 수산기 또는 R4와 =N-O-R5를 형성하고, R5는 수소 원자, 선형 또는 가지형 C1-C5 알킬, 선택적으로 나이트로, 하이드록시, 카복시, 아미노, 선형 또는 가지형 C1-C5 알킬, C1-C4 알콕시카보닐 그룹, 아미노카보닐 그룹 또는 시아노 그룹으로부터 선택된 하나 또는 둘의 치환체로 치환된 벤질 또는 하기 화학식의 사슬이다
-(CH2)r-X-(CH2)m-Y-(CH2)n-A
상기 화학식에서
r, m, n, X, Y 및 A는 상기와 같다;
R4는 수소 원자 또는 R3와 함께 =N-O-R5를 형성하고, R5는 상기와 같다;
그러나, R3가 수산기이고 R2 및 R4는 수소 원자이면 R1은 다이메틸아미노 그룹이 아니다.
R은 수소 원자 또는 메틸 그룹, R1은 다이메틸-아미노 그룹, R3는 수산기, R2 및 R4는 수소 원자인 화학식 1의 양 화합물들은 화학 물질로 공지되어 있다. 즉, R은 수소 원자 또는 메틸 그룹, R1은 다이메틸-아미노 그룹, R3는 수산기, R2 및 R4는 수소 원자인 화합물은 에리트로마이신 A의 분해 제품으로서 맥스 브이. 시갈 등., J. Am. Chem. Soc. 1956, 78, 388-395에 의해 개시되었다. 부가적으로, R은 수소 원자 또는 메틸 그룹, R1은 다이메틸-아미노 그룹, R3는 수산기, R2 및 R4는 수소 원자인 양 화합물은 항생성을 가진 매크로라이드의 제조에 시작 제품으로 EP-A-0 941 998에 기술되어 있다.
그러나, 이들의 항염증 활성은 지금까지 개시되지 않았다. 그러므로, 이들은 항염증 약물로서는 신규한 것이다.
화학식 1의 옥심은 Z 또는 E 배열을 가진다.
화학식 1의 화합물들은 R은 수소 원자 또는 메틸 그룹, R1은 다이메틸-아미노 그룹, R3는 수산기, R2 및 R4는 수소 원자인 항생 활성이 없는 항염증 매크로라이드이고 염증성 질환의 치료 및 예방에 유용하다.
"선형 또는 가지형 C1-C5 알킬"이란 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸 및 아이소펜틸을 의미한다.
"질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 3개의 이형 원소들을 갖는 5 환 또는 6 환 이형아릴 고리"는 파이롤, 티오피넨, 퓨란, 이미다졸, 파이라졸, 티아졸, 아이소티아졸, 아이소옥사졸, 옥사졸, 파이리딘, 파이라진, 파이리미딘, 파이라다진, 트라이아졸 또는 티아다이아졸과 같은 이형고리를 의미한다.
이형아릴 고리를 이의 부분적으로 또는 전체적으로 포화된 구조로 치환하는 것과 A와 Y가 나타내는 방향족(페닐 또는 이형아릴)고리 상의 치환체의 존재가 본 발명의 범위에 속하는 화합물을 생성한다는 것은 당업자에게 자명할 것이다.
화학식 1의 바람직한 화합물들은 R1, R2, R3, R4, R5 , 및 R6가 화학식 1에 주어진 의미를 갖고 R1은 수소 원자, N-(C1-C3)알킬-N-메틸아미노 그룹, N-(C 1-C3)알킬-N-메틸아미노-N-옥사이드 그룹, N-벤질-N-메틸아미노 그룹, N-(C1-C4)아실-N-메틸아미노-N-옥사이드 그룹, N-[N,N-다이메틸아미노(C1-C4)알킬아미노]아세틸-N-메틸아미노 그룹 또는 하기 화학식의 사슬인 것이다.
Figure 112005006136106-pct00004
상기 화학식에서 A는 수소 원자, 페닐 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 3개의 이형 원소들을 갖는 5 환 또는 6 환 이형아릴 고리이고,
X는 O 또는 NR6이고, R6는 수소 원자, 선형 또는 가지형 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시카보닐 그룹 또는 벤질옥시카보닐 그룹이다;
Y는 n이 0일 때, C6H4 그룹, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 3개의 이형 원소들을 갖는 5 환 또는 6 환 이형아릴 고리, 또는 n이 0이외일 때 O 또는 NR6이고 R6는 수소 원자 또는 선형 또는 가지형 C1-C3 알킬이다;
r은 1 내지 3의 정수;
m은 1 내지 6의 정수;
n은 0 내지 2의 정수;
또는 R1은 R2와 함께 결합을 형성한다.
이 그룹에서, 보다 바람직한 화합물들은 R1은 수소 원자, N-(C1-C3)알킬-N-메틸아미노 그룹, N-(C1-C3)알킬-N-메틸아미노-N-옥사이드 그룹, N-벤질-N-메틸아미노 그룹, N-(C1-C4)아실-N-메틸아미노-N-옥사이드 그룹, N-[N,N-다이메틸아미노(C1 -C4)알킬아미노]아세틸-N-메틸아미노 그룹 또는 하기 화학식의 사슬인 것이다.
Figure 112005006136106-pct00005
상기 화학식에서 A는 수소 원자, 파이롤, 티오피넨, 퓨란, 이미다졸, 옥사졸, 타이졸, 파이리딘, 파이리미딘, 파이라다진, 트라이아졸 또는 티아다이아졸로부터 선택되는 5 환 또는 6 환 이형아릴 고리이고,
X는 O 또는 NR6이고, R6는 수소 원자이다;
Y는 n이 0일 때, C6H4 그룹 또는 파이롤, 티오피넨, 퓨란, 이미다졸, 옥사졸, 타이졸, 파이리딘, 파이리미딘, 파이라다진, 트라이아졸 또는 티아다이아졸로부터 선택되는 5 환 또는 6 환 이형아릴 고리; 또는 n이 1일 때 NR6 및 R6는 수소 원자이다;
r은 1 내지 3의 정수;
m은 1 내지 6의 정수이다;
또는 R1은 R2와 함께 결합을 형성한다.
이 그룹에 속하고 보다 바람직한 화합물들은 R1은 수소 원자, N,N-다이메틸아미노-N-옥사이드 그룹, N-벤질-N-메틸아미노 그룹, N-아세틸-N-메틸아미노 그룹, N-[N,N-다이메틸아미노(C1-C2)알킬아미노]아세틸-N-메틸아미노 그룹 또는 하기 화학식의 사슬인 것이다.
Figure 112005006136106-pct00006
상기 화학식에서 A는 수소 원자, 페닐 또는 티오피넨, 퓨란, 티아졸, 피리딘 및 트라이아졸로부터 선택되는 이형아릴 고리이고,
X는 NR6 및 R6는 수소 원자이다;
Y는 n이 0일 때, C6H4 그룹, 티오피넨, 퓨란, 티아졸, 피리딘 및 트라이아졸로부터 선택되는 이형아릴 고리, 또는 n이 1일 때, NR6 이고 R6는 수소 원자이다;
또는 R1은 R2와 함께 결합을 형성한다;
보다 더 바람직한 화합물들은 R, R1, R2 및 R6는 이미 화학식 1에 주어진 의미를 갖고, R1이 다이메틸아미노 그룹이 아니라면 R3는 수산기 및 R4는 수소 원자 자인 것이다.
이 그룹내에서 바람직한 화합물들은 R1은 수소 원자, N-(C1-C3)알킬-N-메틸아미노 그룹, N-(C1-C3)알킬-N-메틸아미노-N-옥사이드 그룹, N-벤질-N-메틸아미노 그룹, N-(C1-C4)아실-N-메틸아미노-N-옥사이드 그룹, N-[N,N-다이메틸아미노(C1 -C4)알킬아미노]아세틸-N-메틸아미노 그룹 또는 하기 화학식의 사슬인 것이다.
Figure 112005006136106-pct00007
상기 화학식에서 A는 수소 원자, 페닐 또는 질소, 산소 및 황으로부터 1 내지 3개의 이형 원자를 가진 선택되는 5 환 또는 6 환 이형아릴 고리이고,
X는 O 또는 NR6이고, R6는 수소 원자 또는 선형 또는 가지형 C1-C3 알킬이다;
Y는 n이 0일 때, C6H4 그룹 또는 질소, 산소 및 황으로부터 1 내지 3개의 이형 원자를 가진 선택되는 5 환 또는 6 환 이형아릴 고리 또는 n이 0이외일 때, O 또는 NR6 및 R6가 수소 원자 또는 선형 또는 가지형 C1-C3 알킬이다;
r은 1 내지 3의 정수;
m은 1 내지 6의 정수이다;
또는 R1은 R2와 함께 결합을 형성한다;
이 그룹내에서 보다 더 바람직한 화합물들은 R1은 수소 원자, N,N-다이메틸 아미노-N-옥사이드 그룹, N-벤질-N-메틸아미노 그룹, N-아세틸-N-메틸아미노 그룹, N-[N,N-다이메틸아미노(C1-C2)알킬아미노]아세틸-N-메틸아미노 그룹 또는 하기 화학식의 사슬인 것이다.
Figure 112005006136106-pct00008
상기 화학식에서 A는 수소 원자, 파이롤, 티오피넨, 퓨란, 이미다졸, 옥사졸, 타이졸, 파이리딘, 파이리미딘, 파이라다진, 트라이아졸 또는 티아다이아졸로부터 선택되는 5 환 또는 6 환 이형아릴 고리;
X는 O 또는 NR6이고, R6는 수소 원자이다;
Y는 n이 0일 때, C6H4 그룹, 파이롤, 티오피넨, 퓨란, 이미다졸, 옥사졸, 타이졸, 파이리딘, 파이리미딘, 파이라다진, 트라이아졸 또는 티아다이아졸로부터 선택되는 5 환 또는 6 환 이형아릴 고리; 또는 n이 1일 때, NR6 및 R6는 수소 원자이다;
r은 1 내지 3의 정수;
m은 1 내지 6의 정수이다;
n은 0 또는 1인 정수이다;
또는 R1은 R2와 함께 결합을 형성한다;
보다 더 바람직한 이 그룹의 화합물은 R1은 수소 원자, N,N-다이메틸아미노-N-옥사이드 그룹, N-벤질-N-메틸아미노 그룹, N-아세틸-N-메틸아미노 그룹, N-[N,N-다이메틸아미노]아세틸-N-메틸아미노 그룹 또는 하기 화학식의 사슬인 것이다.
Figure 112005006136106-pct00009
상기 식에서 A는 수소 원자, 페닐 또는 티오피넨, 퓨란, 티아졸, 피리딘 및 트라이아졸로부터 선택되는 5 환 또는 6 환 이형아릴 고리이고,
X는 NR6 및 R6는 수소 원자이다;
Y는 n이 0일 때, C6H4 그룹 또는 페닐 또는 티오피넨, 퓨란, 티아졸, 피리딘 및 트라이아졸로부터 선택되는 이형아릴 고리; 또는 n이 1일 때, NR6 및 R6는 수소 원자이다;
화합물들 중에서 R, R1 및 R2는 화학식 1에서 이미 주어진 의미를 가지고 R3는 R4는 R4와 함께 =N-O-R5를 형성하고, 바람직한 것들은 R5는 수소 원자, 나이트로, 하이드록시 및 카복시, 아미노, 선형 또는 가지형(C1-C3)알킬 및 사이아노로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 선택적으로 치환된 벤질, 또는 하기 화학식의 사슬인 것이다.
-(CH2)r-X-(CH2)m-Y-(CH2)n-A
상기 화학식에서 A는 수소 원자, 페닐 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 3개의 이형 원소들을 갖는 5 환 또는 6 환 이형아릴 고리이고,
X는 O 또는 NR6이고, R6는 수소 원자, 선형 또는 가지형 C1-C3 알킬이다;
Y는 n이 0일 때, C6H4 그룹 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 3개의 이형 원소들을 갖는 5 환 또는 6 환 이형아릴 고리, 또는 n이 0이외일 때, O 또는 NR6이고 R6는 수소 원자 또는 선형 또는 가지형 C1-C3 알킬이다;
r은 1 또는 2의 정수;
m은 1 내지 6의 정수;
n은 0 내지 2의 정수;
화학식 1의 화합물의 그룹내에서 바람직한 화합물은 R5가 수소 원자, 메틸, 벤질 또는 하기 화학식의 사슬인 것들이다.
-(CH2)r-X-(CH2)m-Y-(CH2)n-A
상기 화학식에서,
A는 수소 원자, 페닐 또는 파이롤, 티오피넨, 퓨란, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 파이리딘, 파이리미딘, 트라이졸 및 티아다이아졸로부터 선택되는 5 환 또는 6 환 이형아릴 고리이고,
X는 O 또는 NR6 이고 R6는 수소 원자이다;
Y는 n이 0일 때, C6H4 그룹 또는 파이롤, 티오피넨, 퓨란, 이미다졸, 옥사졸, 타이졸, 파이리딘, 파이리미딘, 파이라다진, 트라이아졸 또는 티아다이아졸로부터 선택되는 5 환 또는 6 환 이형아릴 고리; 또는 n이 1일 때, NR6이고, R6는 수소 원자이다.
바람직한 화합물들은 R 및 R2는 화학식 1에 이미 주어진 의미를 가지고, R1은 수소 원자, N-(C1-C3)알킬-N-메틸아미노 그룹, N-(C1-C3 )알킬-N-메틸아미노-N-옥사이드 그룹, N-벤질-N-메틸아미노 그룹, N-(C1-C4)아실-N-메틸아미노-N-옥사이드 그룹, N-[N,N-다이메틸아미노(C1-C4)알킬아미노]아세틸-N-메틸아미노 그룹 또는 하기 화학식의 사슬인 것이다:
Figure 112005006136106-pct00010
상기 화학식에서
A는 수소 원자, 페닐 또는 파이롤, 티오피넨, 퓨란, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 파이리딘, 파이리미딘, 트라이졸 및 티아다이아졸로부터 선택되는 5 환 또는 6 환 이형아릴 고리이고,
X는 O 또는 NR6 이고 R6는 수소 원자이다;
Y는 n이 0일 때, C6H4 그룹 또는 파이롤, 티오피넨, 퓨란, 이미다졸, 옥사졸, 타이졸, 파이리딘, 파이리미딘, 파이라다진, 트라이아졸 또는 티아다이아졸로부터 선택되는 5 환 또는 6 환 이형아릴 고리; 또는 n이 1일 때, NR6이고 R6는 수소 원자이다;
r은 1 내지 3의 정수;
m은 1 또는 2의 정수;
n은 0 또는 1의 정수;
R1은 R2와 함께 결합을 형성한다.
동시에, R3는 R4와 함께 =N-O-R5를 형성하고, 이때 R5는 수소 원자, 선형 또는 가지형(C1-C3)알킬, 선택적으로 나이트로, 하이드록시, 카르복시, 아미노, 선형 또는 가지형(C1-C3)알킬 및 시아노로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환체를 치환된 벤질 또는 하기 화학식의 사슬인 화합물:
-(CH2)r-X-(CH2)m-Y-(CH2)n-A
상기 화학식에서 A는 수소 원자, 페닐 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 3개의 이형 원소들을 갖는 5 환 또는 6 환 이형아릴 고리이고,
X는 O 또는 NR6이고, R6는 수소 원자, 선형 또는 가지형 C1-C3 알킬이다;
Y는 n이 0일 때, C6H4 그룹 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 3개의 이형 원소들을 갖는 5 환 또는 6 환 이형아릴 고리, 또는 n이 0이외일 때, O 또는 NR6이고, R6는 수소 원자 또는 선형 또는 가지형 C1-C3 알킬이다;
r은 1 또는 2의 정수;
m은 1 내지 6의 정수;
n은 0 내지 2의 정수;
화학식 1의 화합물의 그룹내에서 바람직한 화합물은 R5가 수소 원자, 메틸, 벤질 또는 하기 화학식의 사슬인 것들이다.
-(CH2)r-X-(CH2)m-Y-(CH2)n-A
상기 화학식에서,
A는 수소 원자, 페닐 또는 파이롤, 티오피넨, 퓨란, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 파이리딘, 파이리미딘, 트라이졸 및 티아다이아졸로부터 선택되는 5 환 또는 6 환 이형아릴 고리이고,
X는 O 또는 NR6 이고 R6는 수소 원자이다;
Y는 n이 0일 때, C6H4 그룹 또는 파이롤, 티오피넨, 퓨란, 이미다졸, 옥사졸, 타이졸, 파이리딘, 파이리미딘, 파이라다진, 트라이아졸 또는 티아다이아졸로부터 선택되는 5 환 또는 6 환 이형아릴 고리; 또는 n이 1일 때, NR6이고 R6는 수소 원자이다;
r은 2;
m은 1 내지 6의 정수;
n은 0 또는 1의 정수이다.
화학식 1의 화합물의 그룹내에서 바람직한 화합물은 R5가 수소 원자, 메틸, 벤질 또는 하기 화학식의 사슬인 것들이다.
-(CH2)r-X-(CH2)m-Y-(CH2)n-A
상기 화학식에서,
A는 수소 원자, 페닐 또는 티오피넨, 퓨란, 티아졸, 파이리딘 및 트라아졸 로부터 선택되는 이형아릴 고리이고,
X는 NR6 이고 R6는 수소 원자이다;
Y는 n이 0일 때, C6H4 그룹 또는 티오피넨, 퓨란, 티아졸, 파이리딘 및 트라아졸로부터 선택되는 이형아릴 고리; 또는 n이 1일 때, NR6이고 R6는 수소 원자이다.
보다 더 바람직한 마지막 그룹의 화합물은 R1은 수소 원자, N,N-다이메틸아미노-N-옥사이드 그룹, N-벤질-N-메틸아미노 그룹, N-아세틸-N-메틸아미노 그룹, N-[N,N-다이메틸아미노(C1-C2)알킬아미노]아세틸-N-메틸아미노 그룹 또는 하기 화학 식의 사슬인 것이다.
Figure 112005006136106-pct00011
상기 화학식에서 A는 수소 원자, 페닐 또는 티오피넨, 퓨란, 티아졸, 피리딘 및 트라이아졸로부터 선택되는 이형아릴 고리이고,
X는 NR6 및 R6는 수소 원자이다;
Y는 n이 0일 때, C6H4 그룹, 티오피넨, 퓨란, 티아졸, 피리딘 및 트라이아졸로부터 선택되는 이형아릴 고리, 또는 n이 1일 때, NR6 및 R6는 수소 원자이다;
또는 R1은 R2와 함께 결합을 형성한다;
본 발명의 목적은 후자 화합물을 선호하는 9위치에서 가능한 옥심의 Z 또는 E 배열을 갖는 화학식 1의 화합물을 제공하는 것이다.
화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 예들은 염화수소, 붕화수소, 요도드화수소, 질산, 황산, 인산, 아세트산, 타르타리산, 시트르산, 벤조산, 숙신산 및 글루타르산과 같은 유기산 또는 무기산과의 염이다.
본 발명의 화합물의 특정한 예들은 R, R2 및 R4가 화학식 1에 주어진 의미를 가지고, R1은 R2와 결합을 형성하고, R1은 수소 원자, N,N-다이메틸아미노-N-옥사이드 그룹, N-벤질-N-메틸 아미노 그룹, N-아세틸-N-메틸아미노 그룹, N-[N,N-다이메 틸 아미노에틸아미노]아세틸-N-메틸아미노 그룹, N-[N,N-다이메틸아미노에틸아미노]아세틸-N-메틸아미노 그룹, N-메틸-N-3-[(2-티아졸릴메틸)아미노]프로필아미노]프로필아미노 그룹, N-2-[2-[(2-티아졸일 메틸)아미노]에틸아미노]에틸-N-메틸아미노 그룹 또는 N-2-[2-(벤질아미노)에틸아미노]에틸아미노]에틸-N-메틸아미노 그룹, R3는 하이드록시 그룹 또는 R4와 함께 =N-O-R5를 형성하고, R5는 수소 원자, 메틸, 벤질, 2-[2-(2-티아졸일메틸)아미노]에틸아미노]-에틸 그룹, 2-(벤질아미노)에틸 그룹, 2-[2-[(2-퓨릴메틸)아미노]에틸아미노]에틸 그룹, 2-[2-[(3-퓨릴메틸)아미노]에틸아미노]에틸 그룹, 2-[2-[(2-티에닐메틸)아미노]에틸아미노]에틸 그룹 또는 2-[6-[(2-티아졸릴메틸)아미노]헥실아미노]에틸 그룹인 것들이다.
본 발명의 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 2의 화합물로부터 3위치에서 l-클래디노즈 모이어티의 제거를 포함하는 합성 경로에 따라 제조된다.
Figure 112005006136106-pct00012
상기 화학식에서
R, R1, R2, R3 및 R4는 화학식 1의 화합물에 주어진 의미를 가진다.
클래디노즈 모이어티의 제거는 예를 들어, 황산 또는 염화수소와 같은 무기 산 및 물, 메탄올 또는 에탄올과 같은 양자성 유기 용매의 존재하에서 촉매화한 산 수화 반응에 의해 수행되는 것이 바람직하다.
화학식 II의 중간체는 9-하이드록시 화합물은 (i) R1은 N,N-다이메틸 아미노 그룹, 및 (ii) R은 수소 원자 및 R1은 N,N-다이메틸아미노-N-옥사이드 그룹인 것을 제외하고 신규하다.
예를 들어, R이 수소 원자 또는 메틸 그룹 및 R1은 N,N-다이메틸 아미노 그룹9-하이드록시 화합물인 9-하이드록시 화합물은 알. 패긴 등의 Antibiotics 1990, 43, 1334-36에 의한 항균제로 개시되어 있다.
화학식 II의 화합물은 9위치에서 케톤 그룹 및 선택적으로 3'위치에서 다이메틸아미노 그룹에 작용함으로써 에리트로마이신 A 또는 6-O-메틸에리트로마이신 A(관용명:클라리트로마이신)으로부터 얻어진다. 바람직하게는, 작용은 처음에는 9위치에서 케톤 그룹에 미친다; 이것이 하이드록시 화합물 생산을 감소시킬 수 있거나 연속적으로 기능화될 수 있는 옥시미노 화합물들을 생산할 수 있는 시약들로 처리될 수 있다.
3'위치에 다이메틸아미노 그룹에 대한 가능한 변환은 산화, 제거 또는 디메틸레이션 및 뒤이은 기능화(알킬레이션 및 아실레이션)를 포함한다.
구조적 변형이 일어나는 3위치에 존재할 수 있는 작용기들과의 상호작용을 피하기 위하여 수행될 합성 변형에서 주어진 우선순위를 선택하는 것이 다소 편리하고 적절할 것이라는 것은 당업자에게 자명할 것이다.
따라서, 예를 들어, 클라디노즈의 제거는, 9위치에서 케톤 그룹에 대한 변형 후에 수행될 수 있고, 그 위치에서 옥시미노 화합물의 가능한 기능화 전에 또는 후에 수행될 수 있고 또는 다이메틸아미노 그룹에 대한 가능한 변형 전에 또는 후에 수행될 수 있고 또는 합성 공정을 종결시킬 수 있다.
바람직하게는, 수크로오스의 가수분해 반응은 반응 매체에 클래디노즈가 잔 존하는 것과 합성 중간체가 아닌 최종 생성물로부터 클래디노즈를 연속적으로 분리하는 것을 피하기 위해 매크로라이드 고리 상의 9위치에서 케톤 그룹에 대한 변형 후에 수행된다; 그러나, 일반적으로 합성 공정의 다른 중간 단계 또는 마지막에서 클래디노즈의 제거를 막을 수 있는 상호작용은 없다.
이런 절차상의 선택은 대상 제품의 합성 공정을 최적화하는 것을 목표로하는 기술적 조건들에 의해 각각의 경우에서 결정될 것이다.
매크로라이드에 대한 상기한 구조적 변형을 수행하는 방법들은 아래에 보다 상세하게 기술된다.
Z 또는 E 배열을 갖는 에리트로마이신 A의 옥심은 공지되어 있다.
이들은 상업적으로 이용할 수 있는 화합물들이고 하기 화학식 3의 화합물을 생산하기 위해 필바 또는 제이.씨 가섹 등(The Journal of Antibiotics; 44, 313-330, 1991)의 미국특허 3 478 014호 따른 통상적인 기술들을 통해 제조될 수 있다.
Figure 112005006136106-pct00013
상기 화학식에서
R은 화학식 1에서 주어진 의미를 가진다.
9번 위치에서 수산기 유도체들은 공지되어 있고, 하기 화학식의 화합물을 제조하기 위해 예를 들어, 수소화물(수소화붕소 나트륨, 수소화붕소 리튬, 수소화 시아노 붕소 나트륨 또는 수소화알루미늄 리튬)(파긴, Journal of Antibiotics, 1990, 1334-1336)와 같은 환원제에 의한 에리트로마이신 A의 처리 또는 촉매성 수소첨가 반응을 통한 통상적인 기술들에 따라 얻어질 수 있다.
Figure 112005006136106-pct00014
상기 화학식에서
R은 화학식1에 주어진 의미를 가진다.
R5가 수소 원자이외인 화학식 1의 화합물은 통상적인 기술들을 통해 9번 위치에서 옥심의 직접 합성 또는 기능화에 의해 제조될 수 있다.
일반적으로, 선택적 기능화는 하기 화학식 4의 화합물과의 반응에 의해 수행된다.
R5'-L (IV)
상기 화학식에서
R5'는 수소를 제외한 R5의 모든 의미를 가지고 L은 리빙 그룹, 바람직하게는 염소 또는 붕소 원자 또는 메실 그룹이다.
화학식 1의 화합물의 제조에 특히 적절한 다른 경로는 R5가 하기 화학식의 사슬
-(CH2)r-X-(CH2)m-Y-(CH2)n-A
상기 화학식에서
X, Y, A, r, m 및 n은 화학식 1에 주어진 의미를 갖는 화학식 1의 화합물들 제조하는데 특히 적절한 다른 경로는 R5는 수소이고 하기 클래디노즈가 선택적으로 이미 제거된 화학식 II의 화합물과의 반응을 포함한다;
L-(CH2)r-X-(CH2)m-Y-Z (V)
상기 화학식에서
L, X, Y, m 및 n은 이미 주어진 의미를 갖고 Z는 우레탄과 같은 보호 그룹(카보벤질옥시 그룹, 카보알릴옥시 그룹 또는 트라이클로로아세틸옥시카보닐 그룹);
Figure 112005006136106-pct00015
상기 화학식에서,
R, R1, R2, X, Y, Z, r 및 m은 이미 주어진 의미를 갖고 R7은 보호 그룹 Z와 반응한 후에 하기 화학식 7과 반응하는 L-클래디노즈
A-(CH2)n-L (VII)
상기 식에서 A, L 및 n은 이미 주어진 의미를 가진다.
Y가 NR6인 화학식 I의 화합물은 화학식 VI의 중간체로부터 보호 그룹 Z를 제거한 후에 화학식 VII의 중간체를 대신하여 하기 화학식의 알데하이드의 사용을 포함하는 상기한 합성 경로에 따라 제조될 수 있다;
A-CHO (VIII)
상기 식에서 A는 이미 주어진 의미를 가진다.
다이메틸아미노 그룹의 제거는 잠본 그룹의 국제공개공보 WO 00/42955호 또는 호프만-라 로체사의 미국특허 3 928 387호에 기술된 방법과 같은 공지된 방법에 따라 산화, 열분해 및 가능한 환원에 의해 수행된다.
치환체 R5에 존재할 수 있는 작용기들과의 상호작용을 피하기 위해, 다이메틸아미노 그룹의 제거는 하기 화학식 5의 중간체 상에 수행되는 것이 바람직할 것이라는 것이라는 것은 당업자에게 명백할 것이다;
Figure 112005006136106-pct00016
R 및 R7는 이미 주어진 의미이고, R5'는 수소 원자 또는 선형 또는 가지형 C1-C5 알킬이다.
산화는 하기 화학식 10의 N-옥사이드 화합물을 제조한다;
Figure 112005006136106-pct00017
상기 화학식에서
R, R5'' 및 R7은 이미 주어진 의미를 가진다;
선택적으로 환원 후의 열분해는 각각 하기 화학식 11a의 화합물을 유도한다.
Figure 112005006136106-pct00018
및
Figure 112005006136106-pct00019
상기 화학식에서
R, R5'' 및 R7은 이미 주어진 의미를 가진다.
상응하는 N-옥사이드로의 변환은 유기 용매하에서 과산화수소 또는 메타-클로로벤조산과산으로 처리하는 공지된 방법(이미 인용한 호프만-라 로체상의 미국특허 3 928 387호)(J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 3121)에 따라 발생한다.
3'위치에서 다이메틸아미노 그룹의 디메틸레이션은 아보트 레보러토리의 미국특허 3 725 385호에 기술된 유기 용매의 존재하에서 아세테이트 나트륨 및 요오드로 처리하는 통상적인 기술들을 통해 수행될 수 있다; 따라서 얻어진 2차 아민의 뒤이은 아실레이션 또는 알킬레이션은 통상적인 합성 기술에 따라 수행된다.
또한, R1=R2=H인 화학식 1의 화합물들은 R1과 R2가 함께 결합을 형성하는 화학식 I의 상응하는 화합물들을 환원시킴으로써 제조될 수 있다.
에리트로마이신 A의 3',4'-디하이드로-옥시미노 유도체에 대한 다른 합성법은 하기 화학식 12의 중간체를 얻기 위해 미국특허 3 928 387호(호프만-라 로체사)에 기술된 공정과 그 후에 대상 화합물에 의존하여 이루어지고, 클래디노즈에 대한 결합은 가수분해될 수 있고 9위치에서 옥심은 상기한대로 선택적으로 기능화될 수 있고 그 반대도 같다.
Figure 112005006136106-pct00020
매크로라이드 화합물들은 항균제로서 약학적으로 광범위하게 사용되고 있다; 각각의 경우, 임상 데이타 및 실험 데이타는 이들이 염증 반응의 조절에 관여하고 있다는 것을 나타낸다.
생체내 및 생체외 연구로부터 얻은 구체적인 증거는 사이토카인의 배출을 억제하는 것이외에, 매크로라이드 화합물들의 조절 효과는 림프구 및 호중구와 같은 중요한 세포성 표적에 대해 미친다.
특히, 이들 세포들은 병원체에 대한 첫번째 방어선이고, 식균작용에 의해 발현되는 기능, 가수분해 효소의 배출 및 유해 산소의 생산을 대사한다.
비록 호중구들이 면역 방어에 필수적이지만, 산화 물질 및 가수분해 효소의다량의 비생리적인 배출은 많은 병원성 질환, 예를 들어, 아테로마성 동맥 경화증 (atherosclerosis), 재관류 허혈 손상(reperfusion ischaemia injury), 류마티스성 관절염, 패혈성 쇼크(septic shock) 및 ARDS(adult respiratory distress syndrome), COPD 및 천식과 같은 만성 폐렴(Inflammation and fever; Viera "스트비티노바, 잰 자쿠보스키 및 이반 훌린; 아카데믹 일렉트로닉 프레스, 1995)과 관련이 있을 것이다.
장기간 동안 소량으로 에리트로마이신에 의한 치료는 천식 환자의 기관지 과민감성을 감소시키는데 효과적인 것으로 기술된다(밀라테이크 에이치. 등 Chest, 1991, 99, 670-673, 이미 인용함).
다른 연구에서, COPD를 겪고 있는 환자에서 동일한 치료는 급성 호흡기 감염에 의해 유발된 이 질환의 악화의 주기 및 위험을 현저하게 감소시킬 수 있다(CHEST 2001, 120, 730-733).
얻어진 결과는 매크로라이드의 항생성 때문이 아니고 감염 사이토키닌의 발현과 배출의 억제 때문이다.
이미 인용한 문헌에 따르면, 이 치료는 내성 병원체 발생의 잠재적 위험에 의한 COPD의 악화의 높은 위험을 억제하는데 바람직하다.
본 발명의 화학식 I의 화합물들은 항염증성을 가지고 항생성이 부족하다.
화학식 I의 화합물의 약리학적 활성은 항염증성과 항생성 모두를 가진 에리트로마이신과 아지트로마이신과 같은 공지된 매크로라이드 화합물들과 비교하여 피부 및 폐 염증의 모델로 평가하였다.
항염증성 활성은 생쥐 귀에서 PMA-유도 부종의 억제 및 쥐 폐에서 호중구의 LPS-유도 축적의 감소를 통해 평가하였다.
모든 실험에서, 본 발명의 화합물들은 항염증제로서 높은 활성을 가진 것으로 발견되었고 항염증 활성은 비교 화합물들의 활성과 유사하거나 더 뛰어났다.
항생성은 에리트로마이신-민감성 박테리아 변종종의 성장을 억제하는 능력을 통해 생체내에서 평가되었다.
또한, 본 발명의 화합물들은 수행된 검사들에 의해 증명된대로 항생성을 보이지 않았고 따라서 바람직하지 않은 내성 폐렴을 발생시키지 않고 염증 과정의 만성적 치료에 사용될 수 있다.
따라서 항염증 활성을 가지나 항생 활성은 없는 화학식 I의 화합물들은 급성 및 만성 치료 및 류마티스 관절염, 재관류 허혈 손상(reperfusion ischaemia injury), 류마티스성 관절염, 패혈성 쇼크(septic shock), ARDS, COPD 및 천식과 같은 호중구의 손상된 세포성 기능과 관련된 질병인 염증 질환의 예방에 사용될 수 있다.
치료적으로 효과적인 양은 환자의 나이 및 일반적인 생리적 상태, 사용된 투여 경로 및 약학적 제제에 의존할 것이다; 일반적으로 치료적 양은 약 10 내지 2000mg/하루 및 바람직하게는 약 30 및 1500mg/하루 일 것이다.
상기한 질환들의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 화합물들은 구강, 직장, 혀밑, 비경구적, 국부적, 경피 및 흡입 투여에 적절한 약학적 형태로 사용되는 것이 바람직할 것이다.
따라서, 본 발명의 다른 목적은 화학식 1의 화합물의 약학적으로 유효한 양 또는 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 이의 염을 함유하는 약학적 제제 약학적 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 약학적 제제들은 예를 들어, 쉽게 사용할 수 있거나 리오필리제이트의 희석을 통해 제조된 방울, 시럽, 용액, 주사가능 액체와 같이 구강 및/또는 경구 투여에 적절한 액체일 수 있으나, 바람직하게는 정제, 캡슐, 과립, 분말, 환약, 질내 삽입 좌약, 좌약, 크림, 포마드, 겔 또는 연고와 같은 고체 또는 선택적으로 흡입 및 경피 투하에 적절한 용액, 서스펜션, 에멀션 또는 다른 형태일 수 있다.
제제의 형태에 따라, 이들 제제들은 치료적으로 효과적인 양의 화학식 I의 하나(또는 그 이상)의 화합물(들)의 이외에, 약학적 용도에 대한 고체 또는 액체 부형제 또는 희석제 및 선택적으로 약학적 제제의 제조에 통상적으로 사용되는 다른 첨가제들, 예를 들어, 증점제, 중합제, 윤활제, 정제분해 물질, 향료 및 안료를 포함할 것이다.
본 발명의 약학적 제제들은 통상적인 기술들에 따라 생산될 수 있다.
하기 실시예들은 본 발명을 보다 명확하게 기술하기 위해 제공된다.
이 중간체뿐만 아니라 화학식 1의 화합물들의 화학적 구조 및 분석 특징은 하기 표에 제공된다.
Figure 112005006136106-pct00021
Figure 112005006136106-pct00022
Figure 112005006136106-pct00023
Figure 112005006136106-pct00024
Figure 112005006136106-pct00025
Figure 112005006136106-pct00026
Figure 112005006136106-pct00027
Figure 112005006136106-pct00028
Figure 112005006136106-pct00029
Figure 112005006136106-pct00030
Figure 112005006136106-pct00031
Figure 112005006136106-pct00032
실시예 1
중간체 1의 제조
H2O(75ml)의 NaBH4(11.3g, 300mmol)용액을 0℃로 유지된 THF(1.5L) 속의 에리트로마이신(100g, 136.3mmol)의 용액에 적하하였다(20분 이상). 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 및 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 진공하에서 THF를 증발하여 생성물을 얻었고 에틸 아세테이트(0.5L)와 시트르산(1L의 5% 수용액)에 용해하 였다. 수용액상을 추출하고 에틸 아세테이트(3 x 0.5L)로 세척하고 K2CO3로 중화하였다. 에틸 아세테이트(3 x 1L)로 추출하여 유기상을 얻었고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고 진공하에서 증발시켜 흰색 고체인 중간체 1(72.1g, 72% 수율, 89.6% d. e.)를 얻었다.
[M+1]+736
실시예 2
중간체 2의 제조
메탄올(120ml) 속의 중간체 1(10.3g, 14mmol)의 용액을 질소 흐름하에서 유지하였고 여기에 아세트산 나트륨(5.7g, 70mmol)과 요오드(4,28g, 16.9mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 얼음 수조로 20-30℃로 온도를 유지하면서 반응 혼합물을 계속 교반하고 6시간 동안 400와트 UV 램프로 조사하였다. 메탄올을 진공하에서 증발시켰고 잔여물을 5% 메타바이설페이트로 추출하였다. 결합된 수용액상은 10% NaOH 용액으로 처리하고 에틸 아세테이트(4 x 0.5L)로 추출하였다. 황산 나트륨으로 건조시킨 후에, 유기상을 여과하고 진공하에서 증발시켜 10g의 미가공 고체 생성물을 얻었고, 에틸 아세테이트(50℃에서 40ml)에서 용해시키고 결정화하여 흰색 고체인 중간체 2(5.3g, 53% 수율)를 얻었다.
[M+1]+722
실시예 3
중간체 3의 제조
다이옥산(1ml)에 용해된 무수 아세트산(31㎕, 0.33mmol)을 다이옥산(4ml) 및 물(5ml)속의 중간체 2(200mg, 0.277mmol) 및 K2CO3(76mg, 0.554mmol)의 용액에 첨가하였다. 3시간 후에, 메탄올을 첨가하고 용액을 진공하에서 증발시켰다. 미가공 고체를 에틸 아세테이트(20ml)에 용해시켰고 5% 시트르산(2 x 10ml) 및 10% K2CO3(2 x 10ml)로 세척하였다. 유기상을 황산 나트륨으로 건조시키고 여과하였고, 용매를 증발시켜 흰색 고체인 중간체 3(130mg, 62% 수율)을 얻었다.
[M-1]-763
실시예 4
화합물 1의 제조(1 st 합성 경로)
농축 HCl(0.5ml)을 메탄올(50ml) 속의 중간체 3(470mg, 0.618mmol)의 용액에 적하하였고 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 농축 NH2로 중화시킨 후에, 용액을 증발시켰고, CH2Cl2에 용해시켰고, 무기 염들을 여과시키고 용매를 진공하에서 증발시켰다. 바이오테이지 크로마토그래피(40M 실리카 카트리지, 30/1 CH2Cl2/MeOH)에 의한 정제로 흰색 고체인 화합물 1(329mg, 90% 수율)을 얻었다.
[M-1]-604
실시예 5
중간체 4의 제조
농축 HCl(5㎕)을 물 속의 중간체 2(1g, 1.38mmol)의 이종 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 5일 동안 강하게 교반하였다. 1ml의 농축 NH3(pH>8)를 용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트(3 x 10ml)로 추출하였다. 결합된 유기상을 NaCl 용액(10ml, 20%)으로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과시키고 진공하에서 증발시켜서 흰색 고체인 중간체 4(0.73g, 90% 수율)를 얻었다.
[M+1]+565
HPLC-MS: Zorbax SB-C18, 2.1 x 50mm, 3.5mm 컬럼; 컬럼 온도 45℃; 이동상 A 물 속의 0.1% 포름산, 아세토나이트릴 속의 0.1% 포름산; 기울기 0분. 5% B, 8분. 95% B; 유속 1ml/min; 주입 부피 2㎕; 샘플 농도 0.5-1mg/ml; 전자 분사 이온화 소스를 갖춘 질량 분석 탐지기, 양성 이온화; 화합물 2의 경우 3.22와 상응하는 유지 시간 3.01분; 재평형의 총 가동 시간 8분 더하기 2분.
실시예 6
화합물 1의 제조(2 nd 합성 경로)
중간체 3을 얻기 위해 기술된 방법에 따라 중간체 4(0.73g, 0.97mmol) 및 무수 아세트산(91ml, 0.97mmol)로부터 화합물 1을 제조하였다. 3시간 후에, 반응 혼합물을 메탄올로 희석하였고 진공하에서 증발시켰다. 미가공 고체 생성물을 수용성 5% 시트르산 용액에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기상을 수용성 20% NaCl 용액으로 세척하였고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과시키고 진공하에서 증발시켜서 흰색 고체인 화합물1(0.56g, 95% 수율)을 얻었다.
[M-1]-604
실시예 7
화합물 2의 제조
화합물 1을 얻기 위해 기술된 방법에 따라 중간체 1(322mg, 0.438mmol)로부터 화합물 2를 제조하였다. 농축 NH3로 중화시킨 후에, 용액을 증발시켰다. 미가공 고체 생성물을 1N HCl에 용해시키고 CH2Cl2(3 x 10ml)로 세척하고 알칼린 pH로 수용성 K2CO3 상에 첨가하였다. 에틸 아세테이트로 추출하여 유기상을 얻었고, 황산 나트륨을 건조시키고 여과하여 흰색 고체인 화합물 2(225mg, 89% 수율)를 얻었다.
[M+1]+578
실시예 8
중간체 5의 제조
메타-클로로벤조산(1.35g, 6.06mmol)을 클로로포름(250ml)에 중간체 1(4.4g, 6mmol)의 용액에 분할하여 첨가하였고 반응 혼합물을 염기성의 5% 이탄산 나트륨 용액으로 희석하였다. 유기상을 분리시키고 수용액상을 CH2Cl2(3 x 50ml)로 세척하였다. 결합된 유기 용액을 20% NaCl 용액으로 세척하였고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 노란색 고체를 얻었다. 바이오테이지 크로마토그래피(40M 실리카 카트리지, 20/1/0.1 CH2Cl2/MeOH/NH3 용출)에 의한 정제로 흰색 고체인 화합물 1(1.3g, 70% 수율)을 얻었다.
[M+1]+753
실시예 9
화합물 3의 제조
화합물 1을 얻기 위해 기술된 방법에 따라 중간체 5(2.07g, 0.275mmol)로부터 화합물 3을 제조하였다. 바이오테이지 크로마토그래피(40M 실리카 카트리지, 16/1/0.1 CH2Cl2/MeOH/NH3 용리액)에 의한 정제로 흰색 고체인 화합물 1(1.44g, 88% 수율)을 얻었다.
[M+1]+595
실시예 10
중간체 6의 제조
무수 아세트산(26ml, 276mmol)을 CH2Cl2(0.5L) 속에 중간체 5(70g, 95mmol)의 액체에 적하시키고 반응 혼합물을 하루 동안 교반시켰다. 비록 소량의 미반응 시작 물질이 존재할지라도, 반응은 5% NaHCO3 용액(1L)을 첨가하여 중화시켰고 추가로 10분 동안 교반하였다. 용액을 CH2Cl2(0.5L)로 희석하였다; 유기상을 분리시키고 10% K2CO3 용액(3 x 0.5L), 5% 시트르산 용액(3 x 0.5L) 및 20% NaCl 용액(0.3L)으로 세척하였다. 용액을 증발시켜 흰색 고체 미가공 생성물(50g)을 생성하였고, 비록 40% 미반응 물질을 함유하지만, 다음 합성 단계에 직접 사용하였다.
[M-1]-805
HPLC-MS: Zorbax SB-C18, 2.1 x 50mm, 3.5mm 컬럼; 컬럼 온도 45℃; 이동상 A 물 속의 0.1% 포름산, 아세토나이트릴 속의 0.1% 포름산; 기울기 0분. 5% B, 8분. 95% B; 유속 1ml/min; 주입 부피 2㎕; 샘플 농도 0.5-1mg/ml; 전자 분사 이온화 소스를 갖춘 질량 분석 탐지기, 양성 이온화; 화합물 2의 경우 3.22와 상응하는 유지 시간 3.01분; 재평형의 총 가동 시간 8분 더하기 2분.
실시예 11
중간체 3의 제조(2 nd 합성 경로)
K2CO3(34g, 250mmol)을 메탄올(500ml)과 물 속의 중간체 6(50g 미가공 혼합물)의 용액에 첨가하였고, 혼합물을 8시간 동안 60℃로 교반하였다. 얼음물 바스에서 0℃로 냉각한 후에, HCl(120ml의 2N 용액)을 pH7에 첨가하였다. 이 용액을 진공하에서 메탄올을 제거하기 위해 증발시켰고 CH2Cl2(4 x 0.5L)로 추출하였다. 결합된 유기상을 황산 나트륨으로 건조시키고 증발시켜 흰색 고체(36g)를 얻었다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 25/1 CH2Cl2/MeOH)에 의한 정제로 중간체 3(14g, 최종 2단계에 대해 20% 수율)을 얻었다.
[M-1]-763
실시예 12
중간체 7의 제조
4Å 분자체(0.2g), 벤즈알데하이드(0.060ml, 0.56mmol), 아세트산(0.04ml, 0.7mmol) 및 테트라메틸암모니아 트라이아세톡시 보로하이드라이드(306g, 0.465mmol)를 다이클로로에테인(15ml) 속의 중간체 2(336mg, 0.465mmol)의 용액에 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 하루 동안 교반하였고, CH2Cl2(20ml)로 세척하는 동안 셀라이트의 패트를 통해 여과하고 5% NaHCO3 용액(10ml) 및 20% NaCl 용액(10ml)로 희석시켰다. 유기층을 분리하였고 수용액상을 CH2Cl2(3 x 20ml)로 추출하였다. 결합된 유기상을 황산 나트륨으로 건조시키고 진공하에서 증발시켰다. 바이오테이지 크로마토그래피(12M 실리카 카트리지, 30/1/0.1 CH2Cl2/MeOH/NH3 용리액)에 의한 정제로 중간체 7(250mg, 67% 수율)을 얻었다.
[M+1]+813
실시예 13
화합물 4의 제조
화합물 1을 얻기 위해 기술된 방법에 따라 중간체 2(200mg, 0.868mmol)로부터 화합물 4를 제조하였다. 바이오테이지 크로마토그래피(12M 실리카 카트리지, 30/1/0.1 CH2Cl2/MeOH/NH3 용리액)에 의한 정제로 흰색 고체인 화합물 4(92mg, 57% 수율)를 얻었다.
[M+1]+654
실시예 14
중간체 8의 제조
아세토나이트릴(10ml) 속에 중간체 2(530mg, 0.734mmol)의 용액을 6시간 동안 환류시켰다. 과량의 아세토나이트릴을 진공하에서 증발시켜서 N-메틸-N-[2-(사이아노)에틸]유도체의 미가공 생성물을 생산하였고, 메타올(10ml) 속의 NH3의 1.5M 용액에 용해시켰고, 고압 플라스크에 이동시키고 로듐 촉매(100mg, Al2O3 상에 5%)를 첨가하고 3회의 수소화 사이클 후에, 50psi의 수소 분위기하에서 4시간 동안 교반하였다. 바이오테이지 크로마토그래피(12M 실리카 카트리지, 90/10/1 CH2Cl2/MeOH/NH3 용리액)에 의한 정제로 흰색 고체인 화합물 8(2 단계에 걸쳐 310mg, 55% 수율)을 얻었다.
[M+1]+780
실시예 15
중간체 9의 제조
3Å 분자체(1g) 및 에탄올 속에 2-티아졸-카복시알데하이드(45mg, 0.4mmol)용액을 무수 에탄올(5ml) 속의 중간체 8(306mg, 0.397mmol)의 용액에 연속적으로 첨가하였다. 6시간 후에, 반응 혼합물을 에탄올로 세척하는 동안 실리카 패드로 통과시켜 여과하고 아세트산(0.5ml) 및 10% Pd/C(150mg)이 첨가된 고압 플라스크로 이동시켰다. 파르(Parr) 장치를 사용하여, 용액을 하루 동안 50psi의 수소 분위기하에서 교반하였다. 셀라이트의 패드를 통한 여과, 진공하에서의 증발 및 바이오테 이지 크로마토그래피(12M 실리카 카트리지, 20/1/0.1 CH2Cl2/MeOH/NH3 용리액)으로 정제에 의해 흰색 고체인 중간체 9(140g, 41% 수율)를 얻었다.
[M+1]+877
실시예 16
화합물 5의 제조
화합물 1을 얻기 위해 기술된 방법에 따라 중간체 9(70mg, 0.08mmol)로부터 화합물 5를 제조하였다. 반응 혼합물을 증류수(20ml)로 희석시키고, 용매를 증발시키고 수용액 상을 CH2Cl2(3 x 10ml)로 세척하고, 농축 수용성 암모니아를 pH>7에 첨가하였고 혼합물을 CH2Cl2(3 x 10ml)로 추출하였다. 결합된 유기상을 황산 나트륨으로 건조시키고 여과하고 진공하에서 증발시켜 화합물 5(50mg, 87% 수율)를 얻었다.
[M+1]+719
실시예 17
중간체 10의 제조
CH2Cl2(40ml) 속의 N-사이클로헥실카보다이이미드 및 N-메틸폴리스티렌(1.8g, 1.69mmol/g)의 혼합물을 5분 동안 원심분리하였고, 클로로아세트산(216mg, 2.28mmol) 및 중간체 2(1.5g, 2.078mmol)를 연속적으로 첨가하였고 혼합물을 40시간 동안 300rpm에서 원심분리하였다. 용액을 메탄올로 세척하는 동안 수지로부터 여과하였고, 여과물을 진공하에서 증발시켰다. 바리비안 메가 본드 용리(10g 실리 카/60ml 카트리지) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하고, CH2Cl2 및 메탄올(0% 내지 10% 기울기)로 용리하면 흰색 고체인 중간체 10(1.1g, 66% 수율)를 얻었다.
[M+1]+799
실시예 18
중간체 11의 제조
THF(10ml) 속의 중간체 10(500mg, 0.626mmol), 트라이에틸아민(0.35ml, 2.5mmol) 및 다이메틸아미노에틸렌아민(0.082ml, 0.75mmol)의 용액을 16시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 바이오테이지 크로마토그래피(40S 실리카 카트리지, 20/1/0.1 CH2Cl2/MeOH/NH3 용리액)으로 정제에 의해 흰색 고체인 중간체 11(400mg, 75% 수율)를 얻었다.
[M+1]+851
실시예 19
화합물 6의 제조
화합물 1에 대해 기술된 방법에 따라 중간체 11(270mg, 0.323mmol)로부터 화합물 6을 제조하였다. 분취 HPLC에 의한 정제 및 C18 카트리지를 통한 용리에 의해 화합물 6(100mg, 45% 수율)을 얻었다.
[M+1]+693
실시예 20
중간체 12의 제조
중간체 2(488mg, 0.67mmol) 및 중간체 7에 대해 기술된 방법에 따라 알릴[2-(알릴옥시카보닐-2-티아졸릴메틸-아미노)에틸](2-옥시에틸)카바베이트(248mg,0.67mmol)로부터 중간체 12를 제조하였다. 바이오테이지 크로마토그래피(40M 실리카 카트리지, 20/1/0.1 CH2Cl2/MeOH/NH3 용리액)에 의한 정제로 갈색 오일인 중간체 12(390mg, 55% 수율)을 얻었다.
[M+1]+1074
실시예 21
중간체 13의 제조
피롤리딘(0.083ml, 1mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(20mg, 0.02mmol)을 아르곤 분위기 하에서 유지된 CHCl3(5ml) 속의 중간체(380mg, 0.354mmol)의 용액에 연속적으로 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였고, 물(10ml)로 중화하였고, 유기상을 분리시켰고 수용액상을 CH2Cl2(2 x 10ml)로 추출하였다. 결합된 유기상을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공하에서 증발시켜 미가공 오일을 얻었다. 바이오테이지 크로마토그래피(12M 실리카 카트리지, 15/1/0.1 CH2Cl2/MeOH/NH3 용리액)에 의한 정제로 중간체 13(180mg, 56% 수율)을 얻었다.
[M+1]+906
실시예 22
화합물 7의 제조
화합물 1을 얻기 위해 기술된 방법에 따라 중간체 13(128mg, 0.141mmol)로부터 화합물 7을 제조하였다. 반응 혼합물을 증류수(20ml)로 희석시키고 메탄올을 진공하에서 증발시켜 수용액상을 얻었고, CH2Cl2(3 x 10ml)로 세척하였고, 농축된 수용성 암모니아를 pH>7까지 첨가하였고, 혼합물을 CH2Cl2(3 x 10ml)로 추출하였다. 결합된 유기상을 황산 나트륨으로 건조시키고 진공하에서 증발시켜 화합물 7(50mg, 47% 수율)을 얻었다:
[M+1]+748
실시예 23
중간체 14의 제조
중간체 7에 대해 기술된 방법에 따라 중간체 2 및 알릴[2-(알릴옥시카보닐-2-티아졸릴메틸-아미노)에틸](2-옥시에틸)카바베이트(256mg, 0.7mmol)로부터 중간체 14를 제조하였다. 바이오테이지 크로마토그래피(40M 실리카 카트리지, 40/1/0.1 CH2Cl2/MeOH/NH3 용리액)에 의한 정제로 오일인 중간체 14(600mg, 82% 수율)을 얻었다.
[M+1]+1067
실시예 24
중간체 15의 제조
중간체 13에 대해 기술된 방법에 따라 중간체 14(594mg, 0.557mmol)로부터 중간체 15를 제조하였다. 바이오테이지 크로마토그래피(40S 실리카 카트리지, 30/1/0.1 CH2Cl2/MeOH/NH3 용리액)에 의한 정제로 오일인 중간체 15(310mg, 62% 수율)을 얻었다.
[M+1]+899
실시예 25
화합물 8의 제조
화합물 1에 대해 기술된 방법에 따라 중간체 15(250mg, 0.278mmol)로부터 화합물 8를 제조하였다. 바이오테이지 크로마토그래피(12M 실리카 카트리지, 30/1/0.1 CH2Cl2/MeOH/NH3 용리액)에 의한 정제로 오일인 화합물 8(110mg, 54% 수율)을 얻었다.
[M+1]+741
실시예 26
중간체 16의 제조
NaBH4(160mg, 4.2mmol)를 THF(10ml) 및 메탄올(20ml) 속에서 J. Am. Chem. Soc., 1981, 103, (11), 3213-3215에 기술된대로 제조한 3'-데스다이메틸아미노-3',4'-디하이드로에리트로마이신 A(1.3g, 1.9mmol)의 용액에 분할하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하루 동안 교반하였고, 아세트산(1m)을 첨가하여 중화시키 고, 추가로 30분을 교반시킨 후에, 농축 NH3를 염기성 pH까지 첨가하였다. 용매를 진공하에서 증발시켰고, 미가공 혼합물을 에틸 아세테이트(100ml)에 용해시키고 20% NaCl 용액(3 x 100ml)으로 세척하였다. 유기상을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공하에서 증발시켰다. 바이오테이지 크로마토그래피(40M 실리카 카트리지, 35/1 CH2Cl2/MeOH 용리액)에 의한 정제로 흰색 고체인 중간체 16(800mg, 65% 수율)을 얻었다.
[M+1]+692
실시예 27
화합물 9의 제조
화합물 1에 대해 기술된 방법에 따라 중간체 16(600mg, 0.868mmol)으로부터 화합물 9를 제조하였다. 바이오테이지 크로마토그래피(40M 실리카 카트리지, 37/1 CH2Cl2/MeOH 용리액)에 의한 정제로 오일인 화합물 9(380mg, 82% 수율)를 얻었다.
[M+1]+534
실시예 28
화합물 10의 제조
PtO2(10mg)를 고압 도가니 속에서 무수 에탄올 속의 화합물 9(300mg, 0.56mmol)의 용액에 첨가하였다. 연속된 3주기의 수소화 후에, 반응 혼합물을 45psi에서 수소 분위기로 유지하였다. 4시간 후에, 혼합물을 셀라이트 패트를 통해 여과하였고 진공하에서 증발시켜 무결정 흰색 고체인 화합물 10(300mg, 99.9% 수율)을 얻었다.
[M+1]+536
실시예 29
화합물 11의 제조
화합물 11를 화합물 1에 대해 기술된 방법에 따라 에리트로마이신 A 옥심 (2.5g, 3.34mmol)으로부터 제조하였다. 바이오테이지 크로마토그래피(40M 실리카 카트리지, 90/5/0.5 CH2Cl2/MeOH/NH3 용리액)에 의한 정제로 흰색 고체인 화합물 11(1.8g, 91% 수율)을 얻었다.
[M+1]+592
실시예 30
화합물 12의 제조
화합물 1에 대해 기술된 방법에 따라 잠본 그룹의 국제공개공보 WO 00/42055, 실시예 4에 기술된대로 제조된 에리트로마이신 A 옥심 N-옥사이드(3g, 3.83mmol)으로부터 화합물 12를 제조하였다. 바이오테이지 크로마토그래피(40M 실리카 카트리지, 90/10/1 CH2Cl2/MeOH/NH3 용리액)에 의한 정제로 흰색 고체인 화합물 12(1.5g, 65% 수율)를 얻었다.
[M+1]+608
실시예 31
화합물 13의 제조
화합물 1에 대해 기술된 방법에 따라 잠본 그룹의 국제공개공보 WO 00/42055, 실시예 5에 기술된대로 제조된 3'-데스다이메틸아미노-3',4'-디하이드로 에리트로마이신 A 옥심(30g, 42.6mmol)으로부터 화합물 13을 제조하였다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 90/7 CH2Cl2/MeOH 용리액)에 의한 정제로 흰색 고체인 화합물 13(19.2g, 82% 수율)을 얻었다.
[M+1]+546
실시예 32
화합물 14의 제조
화합물 1에 대해 기술된 방법에 따라 잠본 그룹의 국제공개공보 WO 00/42055, 실시예 6에 기술된대로 제조된 3'-데스다이메틸아미노에리트로마이신 A 옥심(36.2g, 51.3mmol)으로부터 화합물 14를 제조하였다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 97/3 내지 95/5 CH2Cl2/MeOH 용리액)에 의한 정제로 흰색 고체인 화합물 14(22.1g, 79% 수율)를 얻었다.
[M+1]+548
실시예 33
중간체 17의 제조
O-메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(10g, 197mmol)를 질소 분위기하에서 유지된 메탄올(50ml) 속의 에리트로마이신 A(21.9g, 29.9mmol)의 용액에 첨가하였고, 10분 후에, 트라이에틸아민(8.33ml, 59.8mmol)을 첨가하였다. 하루 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 수용성 10% 암모니아 용액(300ml)로 중화하였고 형성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고 3일 동안 공기로 건조시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(50/50/10 CHCl3/헥세인/트라이에틸아민 용리액)에 의한 정제로 흰색 결정 고체인 중간체 17(7g, 31% 수율)을 얻었다.
[M+1]+764
실시예 34
화합물 15의 제조
화합물 1에 대해 기술된 방법에 따라 중간체 17(400mg, 0.52mmol)으로부터 화합물 15를 제조하였다. 변형 메카 본드 용리액(10g, 실리카 카트리지, 90/5/0.5 CH2Cl2/MeOH/NH3 용리액)에 의한 정제로 흰색 고체인 화합물 15(249mg, 78.8% 수율)를 얻었다.
[M+1]+764
실시예 35
중간체 18의 제조
중간체 5에 대해 기술된 방법에 따라 중간체 17(0.9g, 1.18mmol)로부터 중간 체 18을 제조하였다. 생성물(0.91g, 99% 수율)을 추가 정제없이 옅은 노란색 고체인 순수 형태로 추출하였다.
[M+1]+779
실시예 36
화합물 16의 제조
화합물 1에 대해 기술된 방법에 따라 중간체 18(720mg, 0.92mmol)으로부터 화합물 16을 제조하였다. 베어리언트 메가 본드 일루트(Varient Mega bond Elut)(10g, 실리카 카트리지, 90/5/0.5 CH2Cl2/MeOH/NH3 용리액)에 의한 정제로 흰색 고체인 화합물 16(430mg, 84% 수율)을 얻었다.
[M+1]+621
실시예 37
중간체 19의 제조
잠본 그룹의 국제공개공보 WO 00/42055, 실시예 5에 기술된대로 제조된 3'-데스다이메틸아미노-3',4'-디하이드로에리트로마이신 A 옥심에 대해 기술된 방법에 따라 중간체 18(500mg, 0.64mmol)로부터 중간체 19를 제조하였다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 97/3 내지 95/5 CH2Cl2/MeOH 용리액)에 의한 정제로 흰색 고체인 화합물 14(22.1g, 79% 수율)를 얻었다. 베어리언트 메가 본드 일루트(Varient Mega bond Elut)(10g, 실리카 카트리지, CH2Cl2 내지 95/5 CH2Cl2/MeOH 용리액)에 의한 정 제로 흰색 고체인 중간체 19(150mg, 32% 수율)를 얻었다.
[M+1]+718
실시예 38
화합물 17의 제조
화합물 1에 대해 기술된 방법에 따라 중간체 19(720mg, 0.92mmol)로부터 화합물 17을 제조하였다. 베어리언트 메가 본드 일루트(Varient Mega bond Elut)(10g, 실리카 카트리지, 100/1 CH2Cl2/MeOH 용리액)에 의한 정제로 흰색 고체인 화합물 17(130mg, 68% 수율)을 얻었다.
[M+1]+560
실시예 39
중간체 20의 제조
잠본 그룹의 국제공개공보 WO 00/42055, 실시예 6에 기술된대로 제조된 3'-데스다이메틸아미노에리트로마이신 A 옥심에 대해 기술한 방법에 따라 중간체 19로부터 중간체 20을 제조하였다. 셀라이트 패드로 여과한 후에 진공하에서 증발시켜 흰색 고체인 중간체 20(120mg, 83.3% 수율)을 얻었다.
[M+1]+720
실시예 40
화합물 18의 제조
화합물 1에 대해 기술된 방법에 따라 중간체 20(720mg, 0.92mmol)으로부터 화합물 18을 제조하였다. 바이오테이지 크로마토그래피(12M 실리카 카트리지, 100/1.5 CH2Cl2/MeOH 용리액)에 의한 정제로 흰색 고체인 화합물 18(121mg, 66% 수율)을 얻었다.
[M+1]+562
실시예 41
2-[2-[(2-티아졸릴메틸)아미노]에틸아미노]에탄올(중간체 21)
3Å 분자체(22.5g) 및 에탄올(90ml) 속의 2-티아졸-카복시알데하이드(14.5g, 128mmol)의 용액을 무수 에탄올 속의 2-(2-아미노에틸아미노)에탄올(13.35g, 128mmol)의 용액에 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하였고, 에탄올로 세척하는 동안 셀라이트 패트를 통해 여과하였고 고압 플라스크에 놓았다. 아세트산(3ml) 및 Pd(C 위의 10%, 2g)를 첨가한 후에, 용액을 파르(parr) 장치에 주입하고, 여러 번 수소첨가한 후에, 40psi의 수소 분위기하에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하였고, 진공하에서 증발시켰고 플래쉬 크로마토그래피(실리카 80/20/10 CH2Cl2/MeOH/NH3 용리액)로 정제하여 갈색 오일인 2-[2-[(2-티아졸릴메틸)아미노]에틸아미노]에탄올(15.4g, 60% 수율)을 얻었다.
[M+1]+202
실시예 42
알릴[2-(알릴옥시카보닐-2-타이졸릴메틸아미노)에틸](2-하이드록시에틸)카바메이트(중간체 22)
0℃에서, CH2Cl2 속의 알릴 포메이트(1.22ml, 11.5mmol)를 CH2Cl2 (30ml) 및 H2O(50ml) 속의 중간체 21(1.16g, 5.76mmol 및 K2CO3(1.14g, 8.4mmol)의 용액에 30분 동안 적하하여 첨가하였고, 유기층을 분리하고 수용액층은 CH2Cl2(2 x 40ml)로 추출하였다. 결합된 유기층을 시트르산(수용성 5% 용액의 50ml)으로 세척하였고, 황산 나트륨으로 건조시키고 여과하였고, 용액을 증발시켰고 잔여물을 플래쉬 크로마토 그래피(실리카, 18/1 CH2Cl2/MeOH 용리액)를 갈색 오일인 중간체 22(1.27g, 60% 수율)를 얻었다.
[M+1]+370
실시예 43
에틸 2-[알릴옥시카보닐[2-(알릴옥시카보닐-2-타이졸릴메틸아미노)에틸[아미노]메테인설포네이트(중간체 23)
0℃에서, CH2Cl2 속의 메실 클로라이드(3.264ml, 47mmol)를 CH2Cl2 (30ml) 속의 중간체 22(12.96g, 35mmol 및 트라이에틸아민(9.74ml, 70mmol)의 용액에 15분 동안 적하하여 첨가하였다. 1시간 후에, 시작 물질을 반응시키고 반응 혼합물을 CH2Cl2(50ml)로 세척하였고 50ml의 5% 시트르산, 50ml의 5% NaHCO3 및 20%의 NaCl 용액(50ml)으로 세척하였다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고 여과하였고, 용액을 진공하에서 증발시켜 다음 반응에서 즉시 사용한 적색 오일인 중간체 23(1.6g, 정량적 수율)을 얻었다.
[M+1]+448
실시예 44
중간체 24의 제조
THF 속의 포타슘 t-뷰톡사이드(3.6g, 32.1mmol)의 용액을 질소 분위기로 유지시킨 무수 플라스크에서 제조하였다. 3'-데스다이메틸아미노에리트로마이신 A 옥심(20.6g, 29.2mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였고, 얻어진 혼합물을 30분 동안 교반시키고, 18-크라운-6-이써(7.72g, 29.2mmol)를 연속적으로 첨가하고, THF(70ml) 속의 중간체 23(15.7g, 35mmol)의 용액을 30분 이상 적하하였다. 18시간 후에, 혼합물을 진공하에서 증발시켰고, 20% NaCl 용액(0.5L)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 0.5L)로 추출하였다. 결합된 유기상을 황산 나트륨으로 건조시키고 여과시켰고, 용액을 진공하에서 증발시켰고 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 95/5 CH2Cl2/MeOH 용리액)으로 정제하여 흰색 고체인 중간체 24(20g, 65% 수율)을 얻었다.
[M+1]+1058
실시예 45
중간체 25의 제조
중간체 24에 대해 기술된 방법에 따라 에리트로마이신 A 옥심(4.2g, 9.82mmol)으로부터 중간체 25를 제조하였다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 95/5/0.5 CH2Cl2/MeOH/NH3 용리액)에 의한 정제로 고체인 중간체 25(8.2g, 76% 수율)를 얻었다.
[M+1]+1101
실시예 46
중간체 26의 제조
잠본 그룹의 국제공개공보 WO 00/42055, 실시예 4에 기술된대로 제조된 에리트로마이신 A 옥심 N-옥사이드의 제조에 대해 기술된 방법에 따라 중간체 25(1.1g, 1mmol)로부터 중간체 26을 제조하였다. 미가공 반응 혼합물들은 진공하에서(증류수로 희석한 후 2회, CH2Cl2로 희석한 후 2회) 증발시켜서 다음 합성 단계를 위해 충분히 순수한 고체인 중간체26(1g, 90% 수율)을 얻었다.
[M+1]+1117
실시예 47
중간체 27의 제조
모르폴린(2.3g, 2.7mmol), 트라이페닐포스핀(262mg, 1mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트(75mg, 0.34mmol)를 아르곤 온도하에서 유지된 CH2Cl2(140ml) 속의 중간체 24(14g, 13.2mmol)의 용액에 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였고 물(50ml)로 중화시켰고, 유기상을 분리시키고 수용액상을 CH2Cl2(2 x 50ml)로 추출하였다. 결합된 유기상을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공하에서 증발시켜 미가공 오일(13.4g)을 얻었다. 증기압력 크로마토그래피(230/70 메쉬 실리카, 90/9/0.9 CH2Cl2/MeOH/NH3 용리액)로 정제하여 흰색 고체인 중간체 27(9.3g, 79% 수율)을 얻었다.
중간체 27은 잠본 그룹의 국제공개공보 WO 00/42055, 실시예 9에 기술된 공지된 화합물이다.
실시예 48
중간체 28의 제조
중간체 27에 대해 기술된 방법에 따라 모르폴린을 피롤리딘(0.5g, 7mmol)로 교환하여 중간체 25(1.55g, 1.41mmol)로부터 중간체 28을 제조하였다. 증기압력 크로마토그래피(230/70 메쉬 실리카, 90/10/1 CH2Cl2/MeOH/NH3 용리액)로 정제하여 고체인 중간체 28(1g, 76% 수율)을 얻었다.
[M+1]+933
실시예 49
중간체 29의 제조
중간체 27에 대해 기술된 방법에 따라 중간체 26(1g, 1.41mmol)으로부터 중간체 29를 제조하였다. 바이오테이지 크로마토그래피(40M 실리카 카트리지, 90/10 /1 CH2Cl2/MeOH/NH3 용리액)에 의한 정제로 고체인 중간체 29(0.76g, 90% 수율)를 얻었다.
[M+1]+949
실시예 50
화합물 19의 제조
화합물 1에 대해 기술된 방법에 따라 중간체 28(600mg, 0.64mmol)로부터 화합물 19를 제조하였다. 생성물이 수용성이라면, 미가공 고체를 물(50ml)에 용해시키고 CH2Cl2(3 x 20ml)로 세척하였다. 용매를 진공하에서 수용액상으로부터 증발시켰고 건조시켜 결정성 고체인 화합물 19(480mg, 95% 수율)를 얻었다.
[M+1]+775
실시예 51
화합물 20의 제조
화합물 1에 대해 기술된 방법에 따라 중간체 29(450g, 0.47mmol)으로부터 화합물 20을 제조하였다. 바이오테이지 크로마토그래피(40M 실리카 카트리지, 90/10 /1 CH2Cl2/MeOH/NH3 용리액)에 의한 정제로 고체인 화합물 20(180mg, 49% 수율)을 얻었다.
[M+1]+791
실시예 52
화합물 21의 제조
화합물 1에 대해 기술된 방법에 따라 중간체 27(2.6g, 2.92mmol)으로부터 화합물 21을 제조하였다. 증기압력 크로마토그래피(실리카, 90/8/0.8 CH2Cl2/MeOH/NH 3 용리액)에 의한 정제로 결정성 고체인 화합물 21(1.84mg, 86% 수율)을 얻었다.
[M+1]+732
실시예 53
에틸 2-(벤질벤질옥시카보닐아미노)메테인설포네이트의 제조
잠보 그룹의 국제공개공보 WO 96/18633, 실시예 1 참조.
실시예 54
중간체 30의 제조
중간체 24에 따라 기술된 방법에 따라 에리트로마이신 A 옥심(8.74g, 11.7mmol) 및 에틸 2-(벤질벤질옥시카보닐아미노)메테인 설포네이트(4.24g, 11.7mmol)로부터 중간체 30을 제조하였다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 95/5/0.5 CH2Cl2/MeOH/NH3 용리액)에 의한 정제로 중간체 30(8.5g, 72% 수율)을 얻었다.
실시예 55
중간체 31의 제조
10% Pd/C(0.85g)를 무수 에틸 알콜(180ml) 속의 중간체 30(8.5g, 8.36mmol) 용액에 첨가하였고, 3회 수소화 주기 후에, 혼합물을 20psi에서 수소 분위기하에서 파르 장치에서 교반하였다. 1시간 후에, 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하였고, 용매를 증발시키고 잔여물을 플래쉬 크로마토 그래피(실리카, 95/5/0.5 CH2Cl2/MeOH/NH3 용리액)로 정제하여 흰색 고체인 중간체 31(5g, 67% 수율)을 얻었다.
[M+1]+883
실시예 56
화합물 22의 제조
화합물 1에 대해 기술된 방법에 따라 중간체 31(0.5g, 0.57mmol)으로부터 화합물 22를 제조하였다. 바이오테이지 크로마토그래피(12M 실리카 카트리지, 80/4/0.4 CH2Cl2/MeOH/NH3 용리액)에 의한 정제로 흰색 고체인 화합물 22(0.36mg, 87% 수율)을 얻었다.
[M+1]+725
실시예 57
에리트로마이신 A(E)-9-[O-[2-[6-[(2-트라이플루오르메틸페닐)메틸아미노]헥실아미노]에틸]옥심](중간체 32)
잠본 그룹의 국제공개공보 WO 96/18633호에 기술된대로 제조하였다.
실시예 58
중간체 33의 제조
2-티아졸카보알데하이드(1g, 8.57mmol), NaCN(BH3)(0.9g, 13.71mmol) 및 아세테이트산(2ml)을 CH2Cl2(60ml) 속의 중간체 32(7.64g, 8.57mmol)의 용액에 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였고 CH2Cl2(20ml)로 세척하는 동안 셀라이트의 패드를 통해 여과시키고 수용성 아세트산 용액(pH 5, 50ml)으로 희석하였다. 수용액을 CH2Cl2(3 x 30ml)로 세척하였고, NaHCO3를 pH8까지 첨가하였고 혼합물을 CH2Cl2(3 x 30ml)로 추출하였다. 희석된 유기상을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공하에서 증발시켜 미가공 오일(13.4g)을 얻었다. 증기압력 크로마토그래피(230/70 메쉬 실리카, 90/9/0.9 CH2Cl2/MeOH/NH3 용리액)로 정제하여 흰색 고체인 중간체 33(2.04g, 24% 수율)을 얻었다.
[M+1]+989
실시예 59
화합물 23의 제조
화합물 1에 대해 기술된 방법에 따라 중간체 33(100mg, 0.1mmol)으로부터 화합물 23을 제조하였다. 바이오테이지 크로마토그래피(12S 실리카 카트리지, 15/1/0.1 CH2Cl2/MeOH/NH3 용리액)에 의한 정제로 흰색 고체인 화합물 23(50mg, 61% 수율)을 얻었다.
[M+1]+831
실시예 60
3'-데스다이메틸아미노에리트로마이신 A(E)-9-[O-[2-[2-(벤질옥시카보닐아미노)에틸]벤질옥시카보닐아미노]에틸]옥심](중간체 34)
잠본 그룹의 국제공개공보 WO 00/42055호 기술된대로 제조하였다.
실시예 61
중간체 35의 제조
분자체(1.8g) 및 3-퍼알데하이드(98mg, 1mmol)을 에탄올(16ml) 속의 중간체 34(0.8g, 1mmol)의 용액에 첨가하였고, 혼합물을 3시간 동안 교반시켰다. 셀라이트의 패드를 통과시킨 후에, NaBH4(29mg, 0.75mmol)를 이 용액에 첨가하고 얻어진 혼합물을 추가로 한 시간 동안 교반하였고 진공하에서 증발시켰다. 미가공 물질을 에틸 아세테이트에 용해시켰고 포화 NaCl로 세척하였다. 유기상을 황산 나트륨에 건조키고, 여과시키고 진공하에서 증발시켰다. 플래쉬 크로마토 그래피(실리카, 90/6/0.6 CH2Cl2/MeOH/NH3 용리액)로 정제하여 고체인 중간체 35(530mg, 60% 수율)을 얻었다.
[M+1]+872
실시예 62
중간체 36의 제조
중간체 35에 대해 기술된 방법에 따라 중간체 34(800mg, 1mmol) 및 티오피넨카복스알데하이드(115mg, 1mmol)로부터 중간체 36을 제조하였다. 플래쉬 크로마토 그래피(실리카, 90/6/0.6 CH2Cl2/MeOH/NH3 용리액)로 정제하여 흰색 고체인 중간체 36(362mg, 40% 수율)을 얻었다.
[M+1]+888
실시예 63
중간체 37의 제조
중간체 35에 대해 기술된 방법에 따라 중간체 34(800mg, 1mmol) 및 2-퍼알데하이드(98mg, 1mmol)로부터 중간체 37을 제조하였다. 플래쉬 크로마토 그래피(실리카, 90/6/0.6 CH2Cl2/MeOH/NH3 용리액)로 정제하여 흰색 고체인 중간체 37(475mg, 54% 수율)을 얻었다.
[M+1]+872
실시예 64
화합물 24의 제조
화합물 1에 대해 기술된 방법에 따라 중간체 35(200mg, 0.22mmol)으로부터 화합물 24를 제조하였다. 플래쉬 크로마토 그래피(실리카, 90/5/0.5 CH2Cl2/MeOH/NH3 용리액)로 정제하여 흰색 고체인 화합물 24(120mg, 73% 수율)를 얻었다.
[M+1]+731
실시예 65
화합물 25의 제조
화합물 1에 대해 기술된 방법에 따라 중간체 36(200mg, 0.22mmol)으로부터 화합물 25를 제조하였다. 플래쉬 크로마토 그래피(12M 실리카, 90/5/0.5 CH2Cl2/MeOH/NH3 용리액)로 정제하여 흰색 고체인 화합물 25(120mg, 73% 수율)를 얻었다.
실시예 66
화합물 26의 제조
화합물 26을 화합물 1에 대해 기술된 방법에 따라 중간체 37(200mg, 0.23mmol)로부터 제조하였다. 바이오테이지 크로마토 그래피(12M 실리카, 90/5/0.5 CH2Cl2/MeOH/NH3 용리액)로 정제하여 흰색 고체인 화합물 26(125mg, 76% 수율)을 얻었다.
[M+1]+715
실시예 67
중간체 38의 제조
중간체 16에 대해 기술된 방법에 따라 클라리트로마이신(1g, 1.33mmol)으로부터 중간체 38을 제조하였다. 플래쉬 크로마토 그래피(실리카, 90/10/1 CH2Cl2/MeOH/NH3 용리액)로 정제하여 흰색 고체인 화합물 38(500mg, 50% 수율)을 얻었다.
[M+1]+751
실시예 68
화합물 27의 제조
화합물 1에 대해 기술된 방법에 따라 중간체 38(202mg, 0.27mmol)으로부터 화합물 27을 제조하였다. 분취 HPLC(이동상:10분 동안 95/5 내지 60/40의 물/아세토나이트릴)로 정제하여 흰색 고체인 화합물 27(55mg, 36% 수율)을 얻었다.
[M+1]+592
실시예 69
화합물 28의 제조
에리트로마이신 A 옥심 N-옥사이드(잠본 그룹의 국제공개공보 WO 00/42055)의 제조에 대해 기술한 방법에 따라 화합물 27(26mg, 0.034mmol)으로부터 화합물 28을 제조하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하였고 용매를 증발시키고(H2O2를 완전히 제거할 때까지 3회), 흰색 고체인 화합물 28(26g, 95% 수율)을 얻었다.
[M+1]+609
실시예 70
중간체 39의 제조
메탄올(150ml)속의 클라리트로마이신(5g, 6.7mmol)의 서스펜션을 N2를 부드럽게 흘려주면서 기계저 교반을 유지시켰다. 아세트산 나트륨(0.66g, 8mmol) 및 요 오드(2.03g, 8mmol)을 첨가하고 얻어진 혼합물을 400와트 램프의 빛에 노출시켰고, 얼음-물 바스를 사용하여 10-20℃로 온도를 유지하였다. 6시간 후에, 용매를 감압하에서 증발시키고, 미가공 생성물을 에틸 아세테이트 및 수용성 5% 소듐 메타바이설파이드에서 흡수시켰고, 수용액상을 제거하였고 수용성 암모니아에 의해 염기화되었고, 다이클로로메티인에 의한 추출이 이어졌다. 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조시킨 후에, 용매를 여과 및 증발시켰고, 미가공 생성물(5.1g)을 얻었고, 바이오테이지 크로마토그래피(40M 실리카 카트리지, 용리액; 100/3/0.3 및 100/5/0.5 CH2Cl2/MeOH/NH3)로 정제하여 중간체 39(3.2g, 65% 수율)를 얻었다.
[M+1]+734.5
실시예 71
중간체 40의 제조
중간체 39(2g, 2.72mmol)를 1N HCl 용액(50ml, 50mmol)에 용해시키고 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 용액을 농축 NH3로 염기화한 후에 에틸 아세테이트(3 x 50ml)로 추출하였다. 얻어진 유기상을 무수 Na2SO4로 건조하였고, 여과하였고, 용매를 증발시켜 중간체 40(1.56g, 90% 수율)을 얻었다.
[M+1]+576.3
실시예 72
중간체 41의 제조
다이옥산 속의 무수 아세트산(0.168ml, 1.78mmol) 용액을 다이옥산(30ml)와 H20(4ml) 속의 중간체 40(0.93g, 1.62mmol)의 용액에 적하하였고 얻어진 혼합물을 8시간 동안 교반하였다. 메탄올을 첨가하여 반응을 워크업(work up)하고 감압하에서 용매를 증발시켰다. 이렇게 얻은 미가공 생성물을 2N HCl(50ml)로 희석하였고 에틸 아세테이트(3 x 50ml)로 추출하였다. 얻어진 유기 용액을 무수 Na2SO4로 건조하였고, 여과하였고, 용매를 증발시켜 중간체 41(0.85g, 85% 수율)을 얻었다.
[M-1]-616.8
실시예 73
화합물 29의 제조
에탄올(20ml) 속의 중간체 41(500mg, 0.79mmol)의 용액을 과량의 하이드록시아민 하이드로클로라이드(1.5g, 21.6mmol)과 트라이에틸아민(1.5ml, 22mmol)으로 처리하였고 생성물의 가능한 분해를 확인하여 연속적으로 관찰하면서 반응을 환류상태로 유지하였다. 6시간 후에, 용매를 용액으로부터 증발시키고 잔여물을 에틸 아세테이트로 희석하였고 포화 NaCl으로 세척하였다. 얻어진 유기 용액을 무수 Na2SO4로 건조하였고, 여과하였고, 용매를 증발시켜 미가공 고체를 얻었다. 바이오테이지 크로마토그래피(12M 실리카 카트리지, 용리액; 100/0 및 30/1 CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 중간체 29(198mg, 40% 수율)를 얻었다.
[M+1]+633.4
실시예 74
중간체 42의 제조
DMF(20ml) 속의 피리딘메탄올(0.5g, 4.7mmol)의 용액을 아르곤 분위기하에서 유지하여 2구 둥근 바닥 플라스크에서 적절하게 건조시킨 후에 소듐 하이드라이드(60%, 0.4g, 10mmol)를 첨가하였다. 이형 용액을 얻었고, 15분 동안 교반시켰다. DMF 속의 2-(2-브로모에틸)-1,3-다이옥산(0.92g, 4.7mmol)의 용액을 적하하였고 얻어진 용액을 60℃에서 16시간 동안 반응하도록 놓았다. 반응 매질을 에틸 아세테이트(100ml)로 희석하였고 수용성 10% Na2CO3(3 x 50ml)로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4로 건조하고 여과시켰고, 용매를 증발시켜 미가공 생성물(1g)을 얻었고, 크로마토 그래피(베어리언트 메가 본드 일루트 실리카 컬럼; 용리액; 100% CH2Cl2 내지 25/1 CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 무색 액체인 중간체 42(650mg. 31% 수율)를 얻었다.
[M+1]+633.4
Rt=1.4분
1H NMR(CDCl3); 8.59, 8.53, 8.01 및 7.25(4m, 4H, Py); 4.70(t, 1H, C-CH[-O]2); 4.52(s, 2H, CH2Py); 4.09(m, 2H, O-CH2-C); 3.79(m, 2H, C-CH2 -C); 3.60(m, CH2 다이옥산); 2.05, 1.92 및 1.3(3m, 4H, 다이옥산).
실시예 75
중간체 43의 제조
과량의 트라이플루오르아세트산(2ml)를 CHCl3(4ml) 속의 중간체 42의 용액에 첨가하였고 얻어진 용액을 48시간 동안 실온에서 반응하도록 놓았다. 반응 매질을 CH2Cl2(50ml)로 희석하였고 수용성 10% Na2CO3(3 x 20ml)로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4로 건조하고 여과시켰고, 용매를 증발시켰다. 바이오테이지 크로마토그래피(12M 카트리지 컬럼, 용리액; 30/1/0.1 CH2Cl2/MeOH/NH3)로 정제하여 중간체 43(45mg, 40% 수율)를 얻었고, 바로 다음 반응에 사용하였다.
[M+1]+166.4
Rt=2.5분
HPLC/MS 분석을 C18 Zorbax SBC 18 컬럼(3.5㎛, 2.1 x 50mm)를 갖춘 길슨 장치와 검출기로 UV 다이오드 어레이(220nm), 피니간 아쿠아 질량 분석기(전자 스프레이, 양성 또는 음성 이온화) 및 ELSD 현상기를 사용하여 수행하였다.
조건:
유속: 1ml/분
컬럼 온도:40℃
A/B 용리 기울기(용리액 A: 0.5% 물 속의 포름산; 용리액 B: 아세토나이트릴 속의 0.5% 포름산): t=0분, A/B=95:5, t=8분, A/B=5:95.
실시예 76
화합물 30의 제조
분자체(4Å, 100mg), 아세트산(16㎕, 0.267mmol) 및 t-부틸알루미늄 하이드라이드(120mg, 0.445mmol)를 다이클로로에테인(10ml) 속의 중간체 4(100mg, 0.178mmol) 및 43(30mg, 0.178mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 48시간 동안 반응하도록 놓았고, 셀라이트를 통해 여과시켰고 여과액을 10% Na2CO3(20ml)로 희석하고 CH2Cl2(3 x 20ml)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하였고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 바이오테이지 크로마토그래피(12M 카트리지 컬럼, 용리액; 30/1/0.1 CH2Cl2/MeOH/NH3)로 정제하여 화합물 30(50mg, 39% 수율)를 얻었다.
[M-1]-714.5
실시예 77
생체내 약리적 활성
A) 급성 접촉성 피부염
ㆍ동물
5-6 CD1 쥐(18-24g)의 그룹을 사용하였다.
ㆍ화합물의 투여
모든 매크로라이드 화합물을 10% 벤질 알콜, 40% 아세톤 및 50% 아이소프로판올에 의해 형성된 부형제인 트랜스-페이지 전달 시스템(TPDS)에 용해시켰다.
TPDS에 용해된 15마이크로리터의 화합물(500㎍)을 귀의 내부에 국부적으로 도포하였고, 30분 후에, 아세톤에 용해시킨 0.01%의 농도로 테트라데카놀일 아세테이트(TPA)의 용액 12마이크로리터를 동일한 부위에 도포하였다.
6시간 후에, 동물들을 CO2를 주입하여 죽였다.
ㆍ결과의 평가
두 가지 방법을 사용하여 귀 부종을 평가하는데 사용하였다:
a) 주어진 부분의 귓바퀴의 중량.
b) 정밀 스프링 캘리퍼스를 사용하여 귀 두께의 측정.
부종의 수준을 치료되지 않은 귀의 중량 또는 두께를 반대편의 치료된 귀의 중량 또는 두께를 빼서 계산하였다. 부종의 재발생 수준을 결정하기 위해, TPA + 매크로라이드로 치료한 그룹의 차이(중량 또는 두께)를 TPA 단독으로 처리한 그룹들과 비교하였다.
매크로라이드 화합물들의 활성은 쥬니크 등(1998)의 변형 방법을 사용하여 측정하였다: MDL(Lysyl)GDP, 비독성 무라밀 다이펩타이드 유도체는 활성 매크로파이지에 의한 사이토카인 생성을 억제하고 포르볼에스터(phorbol ester) 및 옥사졸론-유도 감염(J. Invest. Dermatol., 111(1), 77-82)로부터 쥐를 보호한다.
에리트로마이신 및 아조트로마이신과 관련된 데이타는 500㎍/귀의 단일 복용량으로 치료에 관한 것이다.
전체 종류의 대표인 화학식 1의 여러 화합물들에 대해 얻은 결과들은 아래 표에 나타내었다.
화합물 부종(% 억제) 부종 측정 방법
에리트로마이신 42 a
아즈트로마이신 40 a
15 31.6 a
16 72.3 a
17 41.9 a
18 54.3 a
13 77.4 a
14 71.5 a
11 70.2 a
12 87.4 a
19 28.2 b
20 49.9 b
21 74.1 b
3 65.2 a
1 65.6 a
2 36.2 a
6 30.9 a
5 53.4 a
7 45.0 a
9 32.4 a
29 44.5 a
30 39.8 a
B) 쥐에서 LPS-유도 폐감염
ㆍ투여
쥐는 경구 경로를 통해 LPS(E. coli, 세로타입 026:6)의 0.4mg/kg의 단일 복용량을 기관내로 주입하였다. 기관 설치는 LPS/함염 용액의 기관내 투여 20시간 후, 마취하에서 할로테인으로 수행하였고 동물들을 우레탄을 과량으로 주입하여 죽였다.
ㆍ세척
폐를 10IUml-1 헤파린을 가진 각 5ml의 함염 용액의 4개의 분취량으로 세척하였다. 세포 서스펜션을 저속 원심분리로 농축하였고 세포 펠렛이 부유되었다.
ㆍ세포 및 분화의 계수
총 세포 계수는 혈구계수기 (Haemocytometer)를 사용하여 수행하였다.
분화 계수는 메이-그란왈드-지엠사(타마오키 제이., 타가야 이., 야마와키 아이., 사카이 엔., 나가이 에이., 콘노 케이., 1995. Effect of erythromycin on endotoxin-induced microvascular leakgage in the rat trachea and lungs. Am. J. Respir. Crit. CareMed., 151, 1582-8)로 염색한 사이토스핀 제제로 수행하였다. 쥐들은 LPS에 노출되기 한 시간 전에 단일 복용량으로 구강 투여로 100, 40 및 10㎛ol/kg의 양을 경구적으로 검사 화합물을 투여하였다.
ED50값은 기관지액 세척에서 호중구 수의 50% 감소를 유발하는 복용량이다.
에리트로마이신과 관련된 데이타는 130㎛ol/kg의 단일 복용량에 의한 경구 치료에 관한 것이다.
전체 종류의 대표인 화학식 1의 여러 화합물들에 대해 얻은 결과들은 아래 표에 나타내었다.
화합물 ED50μmol/kg
에리트로마이신 비활성
14 15
1 7
실시예 78
생체내 약리학적 활성
항생성
ㆍ시약의 제조
모든 화합물들을 12.8mg/ml의 농도로 100X 농축된 용액으로 DMSO에서 용해하였다. 농축 용액을 1:100의 배양 배지를 128㎍/㎖(1% DMSO 최종 농도)로 희석하였다. MIC를 평가하기 위해, 100X 농축 용액의 연속적인 1:2 희석물을 DMSO에서 제조 하였고 배양 배지에서 1:100으로 희석하였다.
ㆍ실험 방법
화합물들의 MIC(최소 억제 농도) 또는 항생성을 128㎍/㎖에서 평가하였다.
MIC 값들을 "Manual of Clinical Microbiology, 7판(1999), American Society of Microbiology"에 기술된대로 액체 접지로 결정하였다.
사용된 박테리아 균주는
스트렙토코쿠스 뉴모니아 ATCC 49619
스타필로코쿠스 아우레우스 ATCC 29213 o ATCC 6538
엔터로코쿠스 패칼리스 ATCC 29212
스트렙토코쿠스 피오게네스 ATCC 19615
ㆍ데이타의 평가
결과들은 육안으로 볼 수 있는 성장을 완전히 억제하는 검사 물질의 최저 농도로 평가되는 MIC(㎍/㎖)로 표현된다.
전체 종류의 대표인 화학식 1의 여러 화합물들에 대해 얻은 결과들은 아래 표에 나타내었다.
화합물 스트렙.아우레우스
ATCC 29213
MIC(㎍/㎖) 		스트렙.늄
ATCC 49619
MIC(㎍/㎖) 		엔터. 패칼리스
ATCC 29212
MIC(㎍/㎖)
에리트로마이신 0.25 0.12 1
123 >128 8 64
17 >128 >128 >128
19 >128 16 >128
20 >128 >128 >128
21 >128 >128 >128
13 >128 >128 >128
3 >128 >128 >128
18 >128 >128 >128
1 >128 >128 >128
11 >128 >128 >128
12 >128 >128 >128
2 >128 >128 >128





화합물 스트렙. 아우레스
ATCC 6538 128
(㎍/㎖) 		스트렙. 피요지네스
ATCC 19615 128
(㎍/㎖) 		엔터. 패칼리스
ATCC 29212
128(㎍/㎖)
에리트로마이신 0.25㎍/㎖(MIC) 0.12㎍/㎖(MIC) 1㎍/㎖(MIC)
15 비활성 비활성 비활성
26 비활성 비활성 비활성
21 비활성 비활성 비활성
13 비활성 비활성 비활성
3 비활성 비활성 비활성
18 비활성 비활성 비활성
1 비활성 비활성 비활성
11 비활성 비활성 비활성
12 비활성 비활성 비활성
2 비활성 비활성 비활성
표에 주어진 데이타는 본 발명의 화학식 1의 화합물들이 실질적으로 항생성이 없다는 것을 분명하게 나타낸다.
본 발명의 내용 중에 있음

Claims (32)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 1
    Figure 112010080053977-pct00033
    (상기 식에서 R은 수소 원자 또는 메틸 그룹;
    R1은 수소 원자, N,N-다이(C1-C3)알킬아미노 그룹, N,N-다이(C1-C3)알킬아미노-N-옥사이드 그룹, N-(C1-C3)알킬-N-벤질아미노 그룹, N-(C1-C4)아실-N-(C1-C3)알킬아미노 그룹, N-[N,N-다이메틸아미노(C1-C4)알킬아미노]아세틸-N-(C1-C3)알킬아미노 그룹 또는 하기 화학식의 사슬이다:
    Figure 112010080053977-pct00034
    상기 화학식에서 A는 수소 원자, 페닐 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 3개의 이형 원소들을 갖는 5 환 또는 6 환 이형아릴 고리이고,
    X는 O, S, SO, SO2 및 NR6이고, R6는 수소 원자, 선형 또는 가지형 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시카보닐 그룹 또는 벤질옥시카보닐 그룹이며;
    Y는 C6H4 그룹, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 3개의 이형 원소들을 갖는 5 환 또는 6 환 이형아릴 고리, 또는 O, S, SO, SO2 및 NR6이고 R6는 상기와 같으며;
    r은 1 내지 3의 정수;
    m은 1 내지 6의 정수;
    n은 0 내지 2의 정수;
    또는 R1은 R2와 함께 결합을 형성하고;
    R2는 수소 원자 또는 R1과 함께 결합을 형성하며;
    R3는 수산기 또는 R4와 =N-O-R5를 형성하고, R5는 수소 원자, 선형 또는 가지형 C1-C5 알킬, 선택적으로 나이트로, 하이드록시, 카복시, 아미노, 선형 또는 가지형 C1-C5 알킬, C1-C4 알콕시카보닐 그룹, 아미노카보닐 그룹 또는 시아노 그룹로부터 선택된 하나 또는 둘의 치환체로 치환된 벤질 또는 하기 화학식의 사슬이고:
    -(CH2)r-X-(CH2)m-Y-(CH2)n-A
    상기 화학식에서
    r, m, n, X, Y 및 A는 상기와 같으며;
    R4는 수소 원자 또는 R3와 함께 =N-O-R5를 형성하고, R5는 상기와 같고;
    다만, 만일 R3가 수산기이고, R2 및 R4는 수소 원자라면 R1은 다이메틸아미노 그룹이 아니고; 9 위치의 =N-O-R5 치환체에서 R5가 수소 원자, 선형 또는 가지형 C1-C5 알킬, 비치환된 벤질 그룹 또는 사슬 -(CH2)r-X-(CH2)m-Y-(CH2)n-A, 여기서 r은 1, X는 O, m은 2, Y는 O, n은 1 및 A는 H이면, R1이 다이메틸아미노 그룹이 아니고;
    9 위치의 =N-O-R5 치환체에서 R5가 선형 또는 가지형 C1-C5 알킬 또는 비치환된 벤질 그룹이면, R1이 다이메틸아미노 그룹이 아니다).
  2. 제 1 항에 있어서,
    9 위치에 존재할 수 있는 옥심 그룹은 E 배열인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1은 수소 원자, N-(C1-C3)알킬-N-메틸아미노 그룹, N-(C1-C3)알킬-N-메틸아미노-N-옥사이드 그룹, N-벤질-N-메틸아미노 그룹, N-(C1-C4)아실-N-메틸아미노-N-옥사이드 그룹, N-[N,N-다이메틸아미노(C1-C4)알킬아미노]아세틸-N-메틸아미노 그룹 또는 하기 화학식의 사슬인 화합물:
    Figure 112010080053977-pct00035
    (상기 화학식에서 A는 수소 원자, 페닐 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 3개의 이형 원소들을 갖는 5 환 또는 6 환 이형아릴 고리이고,
    X는 O 또는 NR6이고, R6는 수소 원자 또는 선형 또는 가지형 C1-C3 알킬이며;
    n이 0일 때 Y는 C6H4 그룹 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 3개의 이형 원소들을 갖는 5 환 또는 6 환 이형아릴 고리이거나 n이 0이외의 것일 때 Y는 O, S, SO, SO2 및 NR6이고, R6는 수소 원자 또는 선형이거나 가지형 C1-C3 알킬이며;
    r은 1 내지 3의 정수;
    m은 1 내지 6의 정수;
    n은 0 내지 2의 정수;
    또는 R1은 R2와 함께 결합을 형성한다).
  4. 제 3 항에 있어서,
    R1은 수소 원자, N,N-다이메틸아미노-N-옥사이드 그룹, N-벤질-N-메틸아미노 그룹, N-아세틸-N-메틸아미노 그룹, N-[N,N-다이메틸아미노(C1-C2)알킬아미노]아세틸-N-메틸아미노 그룹 또는 하기 화학식의 사슬인 화합물:
    Figure 112010080053977-pct00036
    (상기 식에서 A는 수소 원자, 페닐 또는 파이롤, 티오피넨, 퓨란, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 파이리딘, 파이리미딘, 트라이졸 및 티아다이아졸로부터 선택되는 5 환 또는 6 환 이형아릴 고리이고;,
    X는 O 또는 NR6 이고 R6는 수소 원자이며;
    Y는 n이 0일 때, C6H4 그룹 또는 파이롤, 티오피넨, 퓨란, 이미다졸, 옥사졸, 타이졸, 파이리딘, 파이리미딘, 파이라다진, 트라이아졸 또는 티아다이아졸로부터 선택되는 5 환 또는 6 환 이형아릴 고리; 또는 n이 1일 때, NR6이고, R6는 수소 원자이고;
    r은 1 내지 3의 정수;
    m은 1 또는 2의 정수;
    n은 0 또는 1의 정수;
    또는 R1은 R2와 함께 결합을 형성한다).
  5. 제 4 항에 있어서,
    R1은 수소 원자, N,N-다이메틸아미노-N-옥사이드 그룹, N-벤질-N-메틸아미노 그룹, N-아세틸-N-메틸아미노 그룹, N-[N,N-다이메틸아미노에틸아미노]아세틸-N-메틸아미노 그룹 또는 하기 화학식의 사슬인 화합물:
    Figure 112010080053977-pct00037
    (상기 화학식에서 A는 수소 원자, 페닐 또는 티오피넨, 퓨란, 티아졸, 피리딘 및 트라이아졸로부터 선택되는 이형아릴 고리이고,
    X는 NR6 이고, R6는 수소 원자이며;
    Y는 n이 0일 때, C6H4 그룹 또는 티오피넨, 퓨란, 티아졸, 피리딘 및 트라이아졸로부터 선택되는 이형아릴 고리이고, 또는 n이 1일 때, NR6 및 R6는 수소 원자이며;
    또는 R1은 R2와 함께 결합을 형성한다).
  6. 제 1 항에 있어서,
    R1이 다이메틸아미노 그룹이 아니면, R3는 수산기이고 R4는 수소 원자
    인 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    R1은 수소 원자, N-(C1-C3)알킬-N-메틸아미노 그룹, N-(C1-C3)알킬-N-메틸아미노-N-옥사이드 그룹, N-벤질-N-메틸아미노 그룹, N-(C1-C4)아실-N-메틸아미노-N-옥사이드 그룹, N-[N,N-다이메틸아미노(C1-C4)알킬아미노]아세틸-N-메틸아미노 그룹 또는 하기 화학식의 사슬인 화합물:
    Figure 112010080053977-pct00038
    (상기 화학식에서 A는 수소 원자, 페닐 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 3개의 이형 원소들을 갖는 5 환 또는 6 환 이형아릴 고리이고,
    X는 O 또는 NR6이고, R6는 수소 원자, 선형 또는 가지형 C1-C3 알킬이며;
    Y는 n이 0일 때, C6H4 그룹 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 3개의 이형 원소들을 갖는 5 환 또는 6 환 이형아릴 고리이고, 또는 n이 0이외일 때, O 또는 NR6이고 R6는 수소 원자 또는 선형 또는 가지형 C1-C3 알킬이며;
    r은 1 내지 3의 정수;
    m은 1 내지 6의 정수;
    n은 0 내지 2의 정수;
    R1은 R2와 함께 결합을 형성한다).
  8. 제 7 항에 있어서,
    R1은 수소 원자, N,N-다이메틸아미노-N-옥사이드 그룹, N-벤질-N-메틸아미노 그룹, N-아세틸-N-메틸아미노 그룹, N-[N,N-다이메틸아미노(C1-C2)알킬아미노]아세틸-N-메틸아미노 그룹 또는 하기 화학식의 사슬인 화합물:
    Figure 112010080053977-pct00039
    (상기 화학식에서 A는 수소 원자, 페닐 또는 티오피넨, 퓨란, 티아졸, 피리딘 및 트라이아졸로부터 선택되는 5환 또는 6환 이형아릴 고리이고,
    X는 O 또는 NR6 이고 R6는 수소 원자이며;
    Y는 n이 0일 때, C6H4 그룹, 티오피넨, 퓨란, 티아졸, 피리딘 및 트라이아졸로부터 선택되는 5환 또는 6환 이형아릴 고리이고, 또는 n이 1일 때, NR6 이고 R6는 수소 원자이며;
    r은 1 내지 3의 정수이고;
    m은 1 또는 2의 정수이고;
    n은 0 또는 1의 정수이고;
    또는 R1은 R2와 함께 결합을 형성한다).
  9. 제 8 항에 있어서,
    R1은 수소 원자, N,N-다이메틸아미노-N-옥사이드 그룹, N-벤질-N-메틸아미노 그룹, N-아세틸-N-메틸아미노 그룹, N-[N,N-다이메틸아미노]아세틸-N-메틸아미노 그룹 또는 하기 화학식의 사슬인 화합물:
    Figure 112010080053977-pct00040
    (상기 화학식에서 A는 수소 원자, 페닐 또는 티오피넨, 퓨란, 티아졸, 피리딘 및 트라이아졸로부터 선택되는 이형아릴 고리이며,
    X는 NR6 이고 R6는 수소 원자이며;
    Y는 n이 0일 때, C6H4 그룹, 티오피넨, 퓨란, 티아졸, 피리딘 및 트라이아졸로부터 선택되는 이형아릴 고리, 또는 n이 1일 때, NR6 이고, R6는 수소 원자이고;
    또는 R1은 R2와 함께 결합을 형성한다).
  10. 제 1 항에 있어서,
    R3는 R4와 함께 =N-O-R5를 형성하고, 이때 R5는 수소 원자, 선형 또는 가지형(C1-C3)알킬, 선택적으로 나이트로, 하이드록시, 카르복시, 아미노, 선형 또는 가지형 (C1-C3)알킬 및 시아노로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환체를 치환된 벤질 또는 하기 화학식의 사슬인 화합물:
    -(CH2)r-X-(CH2)m-Y-(CH2)n-A
    (상기 화학식에서 A는 수소 원자, 페닐 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 3개의 이형 원소들을 갖는 5 환 또는 6 환 이형아릴 고리이고,
    X는 O 또는 NR6이고, R6는 수소 원자, 선형 또는 가지형 C1-C3 알킬이며;
    Y는 n이 0일 때, C6H4 그룹, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 3개의 이형 원소들을 갖는 5 환 또는 6 환 이형아릴 고리이고, 또는 n이 0이외일 때, O 또는 NR6이고, R6는 수소 원자 또는 선형 또는 가지형 C1-C3 알킬이며;
    r은 1 또는 2의 정수;
    m은 1 내지 6의 정수;
    n은 0 내지 2의 정수이다).
  11. 제 10 항에 있어서,
    R5가 수소 원자, 메틸, 벤질 또는 하기 화학식의 사슬인 화합물:
    -(CH2)r-X-(CH2)m-Y-(CH2)n-A
    (상기 화학식에서, A는 수소 원자, 페닐 또는 파이롤, 티오피넨, 퓨란, 이미 다졸, 옥사졸, 티아졸, 파이리딘, 파이리미딘, 트라이졸 및 티아다이아졸로부터 선택되는 5 환 또는 6 환 이형아릴 고리이고,
    X는 O 또는 NR6 이고 R6는 수소 원자이며;
    Y는 n이 0일 때, C6H4 그룹 또는 파이롤, 티오피넨, 퓨란, 이미다졸, 옥사졸, 타이졸, 파이리딘, 파이리미딘, 파이라다진, 트라이아졸 또는 티아다이아졸로부터 선택되는 5 환 또는 6 환 이형아릴 고리; 또는 n이 1일 때, NR6이고 R6는 수소 원자이며;
    r은 2;
    m은 1 내지 6의 정수;
    n은 0 또는 1의 정수이다).
  12. 제 11 항에 있어서,
    R5가 수소 원자, 메틸, 벤질 또는 하기 화학식의 사슬인 화합물:
    -(CH2)r-X-(CH2)m-Y-(CH2)n-A
    (상기 화학식에서, A는 수소 원자, 페닐 또는 티오피넨, 퓨란, 티아졸, 파이리딘 및 트라아졸 로부터 선택되는 이형아릴 고리이고,
    X는 NR6 이고 R6는 수소 원자이며;
    Y는 n이 0일 때, C6H4 그룹 또는 티오피넨, 퓨란, 티아졸, 파이리딘 및 트라 아졸로부터 선택되는 이형아릴 고리이고; 또는 n이 1일 때, NR6이고, R6는 수소 원자이다).
  13. 제 1 항에 있어서,
    R1은 수소 원자, N-(C1-C3)알킬-N-메틸아미노 그룹, N-(C1-C3)알킬-N-메틸아미노-N-옥사이드 그룹, N-벤질-N-메틸아미노 그룹, N-(C1-C4)아실-N-메틸아미노-N-옥사이드 그룹, N-[N,N-다이메틸아미노(C1-C4)알킬아미노]아세틸-N-메틸아미노 그룹 또는 하기 화학식의 사슬인 화합물:
    Figure 112010080053977-pct00041
    (상기 화학식에서, A는 수소 원자, 페닐 또는 파이롤, 티오피넨, 퓨란, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 파이리딘, 파이리미딘, 트라이졸 및 티아다이아졸로부터 선택되는 5 환 또는 6 환 이형아릴 고리이고,
    X는 O 또는 NR6 이고 R6는 수소 원자이며;
    Y는 n이 0일 때, C6H4 그룹 또는 파이롤, 티오피넨, 퓨란, 이미다졸, 옥사졸, 타이졸, 파이리딘, 파이리미딘, 파이라다진, 트라이아졸 또는 티아다이아졸로부터 선택되는 5 환 또는 6 환 이형아릴 고리이고; 또는 n이 1일 때, NR6이고 R6는 수소 원자이며;
    r은 1 내지 3의 정수;
    m은 1 또는 2의 정수;
    n은 0 또는 1의 정수;
    또는 R1은 R2와 함께 결합을 형성하고,
    동시에, R3는 R4와 함께 =N-O-R5를 형성하고, 이때 R5는 수소 원자, 선형 또는 가지형(C1-C3)알킬, 선택적으로 나이트로, 하이드록시, 카르복시, 아미노, 선형 또는 가지형 (C1-C3)알킬 및 시아노로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환체를 치환된 벤질 또는 하기 화학식의 사슬인 화합물:
    -(CH2)r-X-(CH2)m-Y-(CH2)n-A
    상기 화학식에서 A는 수소 원자, 페닐 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 3개의 이형 원소들을 갖는 5 환 또는 6 환 이형아릴 고리이고,
    X는 O 또는 NR6이고, R6는 수소 원자, 선형 또는 가지형 C1-C3 알킬이며;
    Y는 n이 0일 때, C6H4 그룹 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 3개의 이형 원소들을 갖는 5 환 또는 6 환 이형아릴 고리이고, 또는 n이 0이외일 때, O 또는 NR6이고 R6는 수소 원자 또는 선형 또는 가지형 C1-C3 알킬이다;
    r은 1 또는 2의 정수;
    m은 1 내지 6의 정수;
    n은 0 내지 2의 정수이다).
  14. 제 13 항에 있어서,
    R5가 수소 원자, 메틸, 벤질 또는 하기 화학식의 사슬인 화합물:
    -(CH2)r-X-(CH2)m-Y-(CH2)n-A
    (상기 화학식에서, A는 수소 원자, 페닐 또는 파이롤, 티오피넨, 퓨란, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 파이리딘, 파이리미딘, 트라이졸 및 티아다이아졸로부터 선택되는 5 환 또는 6 환 이형아릴 고리이고,
    X는 O 또는 NR6 이고 R6는 수소 원자이며;
    Y는 n이 0일 때, C6H4 그룹 또는 파이롤, 티오피넨, 퓨란, 이미다졸, 옥사졸, 타이졸, 파이리딘, 파이리미딘, 파이라다진, 트라이아졸 또는 티아다이아졸로부터 선택되는 5 환 또는 6 환 이형아릴 고리이고; 또는 n이 1일 때, NR6이고 R6는 수소 원자이다;
    r은 2;
    m은 1 내지 6의 정수;
    n은 0 또는 1의 정수이다).
  15. 제 14 항에 있어서,
    R5가 수소 원자, 메틸, 벤질 또는 하기 화학식의 사슬인 화합물.
    -(CH2)r-X-(CH2)m-Y-(CH2)n-A
    (상기 화학식에서, A는 수소 원자, 페닐 또는 티오피넨, 퓨란, 티아졸, 파이리딘 및 트라아졸 로부터 선택되는 이형아릴 고리이고,
    X는 NR6 이고 R6는 수소 원자이며;
    Y는 n이 0일 때, C6H4 그룹 또는 티오피넨, 퓨란, 티아졸, 파이리딘 및 트라아졸로부터 선택되는 이형아릴 고리이고; 또는 n이 1일 때, NR6이고 R6는 수소 원자이다).
  16. 제 15 항에 있어서,
    R1은 수소 원자, N,N-다이메틸아미노-N-옥사이드 그룹, N-벤질-N-메틸아미노 그룹, N-아세틸-N-메틸아미노 그룹, N-[N,N-다이메틸아미노(C1-C2)알킬아미노]아세틸-N-메틸아미노 그룹 또는 하기 화학식의 사슬인 화합물:
    Figure 112010080053977-pct00042
    상기 화학식에서 A는 수소 원자, 페닐 또는 티오피넨, 퓨란, 티아졸, 피리딘 및 트라이아졸로부터 선택되는 이형아릴 고리이고;
    X는 NR6 및 R6는 수소 원자이며;
    Y는 n이 0일 때, C6H4 그룹 또는 티오피넨, 퓨란, 티아졸, 피리딘 및 트라이아졸로부터 선택되는 이형아릴 고리이고, 또는 n이 1일 때, NR6 및 R6는 수소 원자이며;
    또는 R1은 R2와 함께 결합을 형성한다).
  17. 3 위치의 L-클라디노즈 모이어티가 가수분해 반응을 통해 하기 화학식 2의 에리트로마이신 A 화합물로부터 제거되는 것을 특징으로 하는 제 1 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    화학식 2
    Figure 112010080053977-pct00043
    (상기 화학식에서 R, R1, R2, R3 및 R4는 청구항 1에서 정의된 것과 같다).
  18. 제 17 항에 있어서,
    상기 화학식 2의 R3가 하이드록시 그룹이고 R4가 수소 원자인 제조 방법.
  19. 제 17 항에 있어서,
    클라디노즈의 제거가 미네랄 산과 양성자성 유기 용매의 존재하에서 촉매화되는 산 가수분해 반응을 통해 수행되는 제조 방법.
  20. 하기 화학식의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112010080053977-pct00044
    (상기 식에서, R은 수소 원자 또는 메틸 그룹;
    R1은 수소 원자, N,N-다이(C1-C3)알킬아미노 그룹, N,N-다이(C1-C3)알킬아미노-N-옥사이드 그룹, N-(C1-C3)알킬-N-벤질아미노 그룹, N-(C1-C4)아실-N-(C1-C3)알킬아미노 그룹, N-[N,N-다이메틸아미노(C1-C4)알킬아미노]아세틸-N-(C1-C3)알킬아미노 그룹 또는 하기 화학식의 사슬:
    Figure 112010080053977-pct00045
    상기 화학식에서 A는 수소 원자, 페닐 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 3개의 이형 원소들을 갖는 5 환 또는 6 환 이형아릴 고리이고,
    X는 O, S, SO, SO2 및 NR6이고, R6는 수소 원자, 선형 또는 가지형 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시카보닐 그룹 또는 벤질옥시카보닐 그룹이며;
    Y는 C6H4 그룹, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 3개의 이형 원소들을 갖는 5 환 또는 6 환 이형아릴 고리, 또는 O, S, SO, SO2 및 NR6이고 R6는 상기와 같으며;
    r은 1 내지 3의 정수;
    m은 1 내지 6의 정수;
    n은 0 내지 2의 정수;
    또는 R1은 R2와 함께 결합을 형성하고;
    R2는 수소 원자 또는 R1과 함께 결합을 형성하며;
    R3는 수산기이고;
    R4는 수소 원자이며;
    다만, (i) (a) R이 메틸 그룹이고, R2가 수소 원자이거나, (b) R이 수소 원자이면, R1은 N,N-다이메틸 아미노 그룹이 아니고; 또는
    (ii) R이 수소 원자이면, R1은 N,N-다이메틸아미노-N-옥사이드 그룹이 아니다).
  21. 제 20 항에 있어서,
    R은 수소 원자 및 R1은 R2와 함께 결합을 형성하는 화합물.
  22. 제 20 항에 있어서,
    R은 수소 원자 및 R1은 N-벤질-N-메틸아미노 그룹인 화합물.
  23. 제 20 항에 있어서,
    R은 수소 원자 및 R1은 N-아세틸-N-메틸아미노 그룹인 화합물.
  24. 제 20 항에 있어서,
    R은 수소 원자 및 R1은 N-[N,N-다이메틸아미노에틸아미노]아세틸--N-메틸아미노 그룹인 화합물.
  25. 제 20 항에 있어서,
    R은 수소 원자 및 R1은 N-메틸-N-3-[(2-티아졸릴메틸)아미노]프로필아미노 그룹인 화합물.
  26. 제 20 항에 있어서,
    R은 수소 원자 및 R1은 N-2-[2-[(2-티아졸릴메틸)아미노]에틸아미노]에틸-N- 메틸아미노 그룹인 화합물.
  27. 제 20 항에 있어서,
    R은 수소 원자 및 R1은 N-2-[2-(벤질아미노)에틸아미노]에틸-N-메틸아미노 그룹인 화합물.
  28. 화학식 데(N-메틸)-9-다이하이드로에리트로마이신 A의 화합물.
  29. 화학식 데(N-메틸)-데스클라디노실-9-다이하이드로-에리트로마이신 A의 화합물.
  30. 약학적으로 허용가능한 부형제과 함께, 하기 화학식 1의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 약학적 유효량을 포함하는 염증성 질환을 치료하기 위한 약학적 조성물:
    화학식 1
    Figure 112010080053977-pct00046
    (상기 식에서 R은 수소 원자 또는 메틸 그룹;
    R1은 수소 원자, N,N-다이(C1-C3)알킬아미노 그룹, N,N-다이(C1-C3)알킬아미노-N-옥사이드 그룹, N-(C1-C3)알킬-N-벤질아미노 그룹, N-(C1-C4)아실-N-(C1-C3)알킬아미노 그룹, N-[N,N-다이메틸아미노(C1-C4)알킬아미노]아세틸-N-(C1-C3)알킬아미노 그룹 또는 하기 화학식의 사슬:
    Figure 112010080053977-pct00047
    상기 화학식에서 A는 수소 원자, 페닐 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 3개의 이형 원소들을 갖는 5 환 또는 6 환 이형아릴 고리이고,
    X는 O, S, SO, SO2 및 NR6이고, R6는 수소 원자, 선형 또는 가지형 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시카보닐 그룹 또는 벤질옥시카보닐 그룹이다;
    Y는 C6H4 그룹 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 3개의 이형 원소들을 갖는 5 환 또는 6 환 이형아릴 고리이거나, 또는 O, S, SO, SO2 및 NR6이고 R6는 상기와 같으며;
    r은 1 내지 3의 정수;
    m은 1 내지 6의 정수;
    n은 0 내지 2의 정수;
    또는 R1은 R2와 함께 결합을 형성하고;
    R2는 수소 원자 또는 R1과 함께 결합을 형성하고;
    R3는 수산기 또는 R4와 =N-O-R5를 형성하고, R5는 수소 원자, 선형 또는 가지형 C1-C5 알킬, 선택적으로 나이트로, 하이드록시, 카복시, 아미노, 선형 또는 가지형 C1-C5 알킬, C1-C4 알콕시카보닐 그룹, 아미노카보닐 그룹 또는 시아노 그룹으로부터 선택된 하나 또는 둘의 치환체로 치환된 벤질 또는 하기 화학식의 사슬:
    -(CH2)r-X-(CH2)m-Y-(CH2)n-A
    상기 화학식에서 r, m, n, X, Y 및 A는 상기와 같으며;
    R4는 수소 원자 또는 R3와 함께 =N-O-R5를 형성하고,
    R5는 상기와 같고,
    다만, 만일 R3가 수산기이고, R2 및 R4는 수소 원자라면 R1은 다이메틸아미노 그룹이 아니고; 9 위치의 =N-O-R5 치환체에서 R5가 수소 원자, 선형 또는 가지형 C1-C5 알킬, 비치환된 벤질 그룹 또는 사슬 -(CH2)r-X-(CH2)m-Y-(CH2)n-A, 여기서 r은 1, X는 O, m은 2, Y는 O, n은 1 및 A는 H이면, R1이 다이메틸아미노 그룹이 아니고;
    9 위치의 =N-O-R5 치환체에서 R5가 선형 또는 가지형 C1-C5 알킬 또는 비치환된 벤질 그룹이면, R1이 다이메틸아미노 그룹이 아니다).
  31. 삭제
  32. 제30항에 있어서,
    염증성 질환은 염증성 기관지 질환인 것인 약학적 조성물.
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Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITMI20021726A1 (it) * 2002-08-01 2004-02-02 Zambon Spa Macrolidi ad attivita' antiinfiammatoria.
WO2004019879A2 (en) * 2002-08-29 2004-03-11 Kosan Biosciences, Inc. Motilide compounds
TW200420573A (en) 2002-09-26 2004-10-16 Rib X Pharmaceuticals Inc Bifunctional heterocyclic compounds and methods of making and using same
US7407941B2 (en) 2003-08-26 2008-08-05 Pfizer, Inc. N-desmethyl-N-substituted-11-deoxyerythromycin compounds
ITMI20040124A1 (it) * 2004-01-29 2004-04-29 Zambon Spa Macrolidi ad attivita' antiinfiammatoria
US8202843B2 (en) * 2004-02-27 2012-06-19 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic compounds and methods of making and using the same
CN108101948A (zh) * 2004-02-27 2018-06-01 瑞伯-X医药品有限公司 大环化合物以及其制作和使用方法
DE602006004555D1 (de) * 2005-01-13 2009-02-12 Glaxosmithkline Zagreb Decladinosyl-macrolide mit entzündungshemmender wirkung
US20080249034A1 (en) * 2005-03-21 2008-10-09 Zambon S.P.A. Use of Macrolides for Treating Intestinal Inflammation
CN102295671B (zh) * 2005-07-06 2014-01-29 萨宝公司 具有抗炎活性的大环内酯化合物的晶形
WO2007025089A2 (en) 2005-08-24 2007-03-01 Rib-X Pharmaceutical, Inc. Triazole compounds and methods of making and using the same
WO2007025284A1 (en) * 2005-08-24 2007-03-01 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Triazole compounds and methods of making and using the same
RS53666B1 (en) 2005-10-19 2015-04-30 Teva Pharmaceutical Industries Ltd CRYSTALS OF SODIUM LAKVINIMOD AND THE PROCESS FOR OBTAINING THEM
AU2006323175A1 (en) * 2005-12-08 2007-06-14 Pfizer, Inc. Method for demethylating the 3'-dimethylamino group of erythromycin compounds
JP5126685B2 (ja) * 2006-05-01 2013-01-23 大正製薬株式会社 マクロライド誘導体
WO2008143729A2 (en) * 2007-02-28 2008-11-27 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Macrolide compounds and methods of making and using the same
BRPI0908343A2 (pt) 2008-02-08 2020-08-18 Basilea Pharmaceutica Ag macrolídeos e seu uso
TW200946109A (en) * 2008-05-09 2009-11-16 Enanta Pharm Inc Anti-bacterial activity of 9-hydroxy derivatives 6, 11-bicyclolides
US20110281812A1 (en) 2009-01-30 2011-11-17 Sulejman Alihodzic Compounds
AR075340A1 (es) 2009-01-30 2011-03-23 Glaxosmithkline Zagreb 3'-n-desmetil-4''-o-(2-dietilaminoetanoil)-6-o-metil-9a-aza-9a-homoeritromicina a,formas cristalinas 1, 2 y 3, proceso para su preparacion, composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para la preparacion de un medicamento util para el tratamiento de enfermedades inflamatorias
US8865662B2 (en) 2009-08-13 2014-10-21 Basilea Pharmaceutica Ag Macrolides and their use
WO2011131749A1 (en) 2010-04-23 2011-10-27 Glaxo Group Limited New 14 and 15 membered macrolides for the treatment of neutrophil dominated inflammatory diseases
CA2890194A1 (en) 2012-11-07 2014-05-15 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Amine salts of laquinimod
US20160046582A1 (en) 2013-03-14 2016-02-18 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystals of laquinimod sodium and improved process for the manufacture thereof
WO2014166503A1 (en) * 2013-04-10 2014-10-16 Probiotic Pharmaceuticals Aps Azithromycin antimicrobial derivatives with non-antibiotic pharmaceutical effect
GB201608236D0 (en) 2016-05-11 2016-06-22 Fidelta D O O Seco macrolide compounds
WO2021138847A1 (en) * 2020-01-08 2021-07-15 Beijing Continent Pharmaceuticals Co., Ltd. Macrolide compound and its use of treatment chronic respiratory disease

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5892008A (en) * 1997-12-16 1999-04-06 Abbott Laboratories Process for the preparation of 6-O-methyl erythromycin a using 9-hydroxy erythromycin derivatives
US5969161A (en) * 1995-09-11 1999-10-19 Hoechst Marion Roussel 5-O-deaominyl 6-O-methyl erythronolide a derivatives, method for preparing same and application thereof for preparing biologically active products
US20060043226A1 (en) * 2004-08-24 2006-03-02 Keith Roozeboom Apparatus and method for grinding with staggered cutters
US20060096714A1 (en) * 2004-11-05 2006-05-11 Chen Hsiu-Man Y Tape-roll supporting device

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1100504A (en) 1967-08-16 1968-01-24 Pliva Pharm & Chem Works Erythromycin oxime and 9-amino-3-o-cladinosyl-5-o-desosaminyl-6,11,12-trihydroxy-2,4,6,8,10,12-hexamethylpentadecane-13-olide
US3623784A (en) * 1969-11-05 1971-11-30 Massey Ferguson Ind Ltd Cabinet joint structure
US3725385A (en) 1970-11-02 1973-04-03 Abbott Lab Process for the demethylation of 3-amino macrolides
US3923784A (en) 1973-09-10 1975-12-02 Hoffmann La Roche Erythromycin a derivatives
US3928387A (en) 1974-02-04 1975-12-23 Hoffmann La Roche Antibiotic 1745A/X and methods for the production thereof
EP0184921A3 (en) * 1984-12-08 1986-10-29 Beecham Group Plc Erythromycin derivatives
EP0254534A3 (en) 1986-07-24 1991-04-17 William S. Robinson Erythromycin derivatives and compositions and use for inhibiting virus replication and disease
IL114589A (en) * 1990-11-21 1999-12-22 Roussel Uclaf Intermediates for the preparation of the history of erythromycin
WO1992016226A1 (en) 1991-03-19 1992-10-01 Smithkline Beecham Corporation Il-1 inhibitors
CA2154550A1 (en) * 1993-01-26 1994-08-04 Yoko Misawa 5-o-desosaminylerythronolide derivatives
US6096715A (en) * 1993-05-07 2000-08-01 City Of Hope Chimeric DNA-RNA catalytic sequences
KR970704455A (ko) 1994-08-12 1997-09-06 우에하라 아끼라 인터류킨 5 생성 억제제(Interleukin 5 Production Inhibitor)
AU3192695A (en) 1994-08-12 1996-03-07 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Interleukin-5 production inhibitor
IT1276901B1 (it) 1994-12-13 1997-11-03 Zambon Spa Derivati dell'eritromicina a 9-0-ossina dotati di attivita' antibiotica
FR2735694B1 (fr) 1995-06-20 1997-08-08 Roussel Uclaf Le cladinose a titre de medicament et les compositions pharmaceutiques les renfermant
AU714176B2 (en) * 1995-11-08 1999-12-23 Abbott Laboratories 3-deoxy-3-descladinose derivatives of erythromycins A and B
FR2745290B1 (fr) * 1996-02-28 1998-04-03 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
ZA987689B (en) * 1997-09-02 1999-02-24 Abbott Lab 3-descladinose 6-O substituted erythromycin derivatives
DK1025114T3 (da) 1997-09-30 2004-07-05 Abbott Lab 3'-N-modificerede 6-O-substituerede erythromycin-ketolidderivater med antibakteriel aktivitet
JPH11236395A (ja) * 1997-12-11 1999-08-31 Hokuriku Seiyaku Co Ltd エリスロマイシン誘導体
ATE275151T1 (de) 1998-03-03 2004-09-15 Pfizer Prod Inc 3,6-ketal-makrolidantibiotika
IT1306205B1 (it) * 1999-01-15 2001-05-30 Zambon Spa Macrolidi ad attivita' antiinfiammatoria.
DE19910159A1 (de) 1999-02-26 2000-09-14 Rosemarie Heis Spezifische lgY-Eidotterantikörper, ihre Gewinnung und ihre Verwendung
JP2000351793A (ja) * 1999-06-09 2000-12-19 Hokuriku Seiyaku Co Ltd エリスロマイシン誘導体
US6437106B1 (en) * 1999-06-24 2002-08-20 Abbott Laboratories Process for preparing 6-o-substituted erythromycin derivatives
JP2001181294A (ja) * 1999-12-27 2001-07-03 Hokuriku Seiyaku Co Ltd エリスロマイシン誘導体
ITMI20021726A1 (it) * 2002-08-01 2004-02-02 Zambon Spa Macrolidi ad attivita' antiinfiammatoria.
ITMI20022292A1 (it) 2002-10-29 2004-04-30 Zambon Spa 9a-azalidi ad attivita' antiinfiammatoria.

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5969161A (en) * 1995-09-11 1999-10-19 Hoechst Marion Roussel 5-O-deaominyl 6-O-methyl erythronolide a derivatives, method for preparing same and application thereof for preparing biologically active products
US5892008A (en) * 1997-12-16 1999-04-06 Abbott Laboratories Process for the preparation of 6-O-methyl erythromycin a using 9-hydroxy erythromycin derivatives
US20060043226A1 (en) * 2004-08-24 2006-03-02 Keith Roozeboom Apparatus and method for grinding with staggered cutters
US20060096714A1 (en) * 2004-11-05 2006-05-11 Chen Hsiu-Man Y Tape-roll supporting device

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Publication number Publication date
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