CN100335491C - 具有抗炎活性的大环内酯化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了具有抗炎活性的大环内酯化合物，更具体地是在3位缺乏克拉定糖的具有抗炎活性的大环内酯衍生物、其药学上可接受的盐和含其作为活性成分的药物组合物。

Description

具有抗炎活性的大环内酯化合物
本发明涉及具有抗炎活性的大环内酯化合物，更具体地涉及在3位缺乏克拉定糖的具有抗炎活性的大环内酯衍生物、其药学上可接受的盐和含有其作为活性成分的药物组合物。
已知许多抗生素、特别是有14个环原子的红霉素基大环内酯类除具有抗菌活性外，还具有抗炎性能(《临床免疫疗法》，(1996)，6，454-464)。
红霉素是一种天然的大环内酯(《默克索引》XIII版，No.3714，p.654)，临床上已经广泛用于治疗由革兰氏阳性菌、多种革兰氏阴性菌和支原体属所导致的感染。
最近，科学界的兴趣已转向红霉素及其衍生物的抗炎与免疫调制性能(《抗微生物化学疗法杂志》(1998)，41，增刊B，37-46)。
该活性在临床研究和体内与体外实验中都得到很好证明。
例如，已发现大环内酯在对炎性疾病的治疗中有效，例如泛细支气管炎(《Thorax》(1997)，52，915-918)、支气管哮喘(《Chest》(1991)，99，670-673)和囊性纤维化(《柳叶刀》(1998)，351，420)，无论在炎症的动物模型，例如酵母聚糖诱导的小鼠腹膜炎(《抗微生物化学疗法杂志》(1992)，30，339-348)和内毒素诱导的大鼠气管嗜中性粒细胞聚集(《抗微生物剂和化学疗法(1994)，38，1641-1643)，还是对免疫系统细胞的体外研究，例如嗜中性粒细胞(《免疫学杂志》(1997)，159，3395-4005)和T-淋巴细胞(《生命科学》(1992)，51，PL231-236)，或者对细胞因子的调制的体外研究，例如白介素8(IL-8)(《Am.J.Respir.Crit.Care Med.》(1997)，156，266-271)或白介素5(IL-5)(专利申请EP 0775489和EP 0771564，TaishoPharmaceutical Co.，Ltd.)。
当对患哮喘病患者使用大环内酯化合物时，由于大环内酯化合物与嗜中性粒细胞间的相互作用，会伴有支气管分泌过多和过敏性的降低(Inflammation，Vol.20，No.6，1996)；此相互作用被认为阻止了支气管哮喘发病机理中涉及的许多生物活性脂类表达其促炎的膜去稳定活性。
大环内酯对常规抗炎药、例如皮质甾类已经证明无效的疾病的特有治疗功效(《Thorax》(1997)，52，915-918，已被引用)证实了这类新颖、潜在的抗炎药的重要性。
然而，常规大环内酯具有强抗菌活性的事实不容许其更广泛地用于不是由致病微生物引起的炎性过程的长期治疗，因为这会导致抗性菌株的迅速产生。
因此，需要具有大环内酯结构的新物质，该物质显示抗炎活性，同时没有抗生素特性。
为了更清楚起见，给出了红霉素的结构式，其中标示出本专利申请中所采用的编号。
文献中描述了许多类具有抗菌活性的红霉素化合物，其特征是具有较高的酸稳定性，因此具有较好的药物代谢动力学特性。
以Zambon Group名义申请的专利WO96/18633公开了对革兰氏阳性和革兰氏阴性微生物具有抗菌活性的9-[O-(氨基烷基)肟]红霉素A化合物。
用于细菌感染治疗的衍生自红霉素、在3’位被修饰和6-O-被取代的ketolides公开于以Abbott Laboratories名义申请的专利WO99/16779中。
在3位被酯化和3’位被修饰的9-肟基红霉素化合物可用作抗细菌剂和抗溃疡剂，公开于专利申请JP2001181294(HokurikuPharmaceutical Co.)。
在文献所述大环内酯化合物中，只有很少数是3’-脱二甲基氨基-9-肟基衍生物。
专利申请EP 0254534(Robinson，William S.)要求保护一大类大环内酯化合物，其中公开了erythronolide A 9-O-甲基肟和红霉素A的9-肟基衍生物，包括3’-脱二甲基氨基-3’，4’-脱氢红霉素A 9-O-甲基肟。
上述专利申请要求保护具有抗病毒活性的化合物。
3’-脱二甲基氨基-3’，4’-脱氢红霉素A 9-肟和erythronide A 9-肟公开于美国专利3928387(Hoffmann-La Roche Inc.)，作为中间体可用于制备抗生素1745A/X。
文献中描述了许多类具有抗炎活性的红霉素化合物。
例如，以Taisho名义申请的上述欧洲专利中要求保护在3、9、11和12位被修饰的红霉素化合物作为IL-5合成的有效抑制剂。
以Smith-Kline Beecham Corporation名义申请的WO 92/16226要求保护红霉素作为抗炎药的用途，它通过抑制哺乳动物mdr-P糖蛋白来减少白介素1的释放而发挥作用。
具有抗炎活性并且缺乏抗生素活性的3’-脱二甲基氨基-9-肟基大环内酯化合物公开于以Zambon Group名义申请的专利WO00/42055中。
大环内酯化合物对抗炎活性做出的有效贡献可以追踪由它们对嗜中性粒细胞的许多代谢功能造成的变化。
特别是，在许多研究中，已证明大环内酯化合物干预胞吐作用[抗微生物化学疗法杂志，1996，38，81]和多形核白细胞(PMNL)产生氧化物质[抗微生物化学疗法杂志，1989，24，561]。
关键的结构元素在调节上述嗜中性粒细胞的代谢功能活性中的作用要归因于大环内酯化合物环3位上L-克拉定糖的存在[免疫学杂志，1997，159，3395-4005，已被引用]。
根据上述文章，该糖的作用可能与此糖在大环内酯化合物的细胞摄取中的重要性或其与嗜中性粒细胞的代谢活动涉及的细胞靶标的相互作用相关。
为证明此观点，此中性糖L-克拉定糖与其包含在较大的大环内酯结构中无关，已被描述为具有显著的抗炎活性。
作为治疗炎症的药物，含克拉定糖或L-克拉定糖的药物制剂描述于以Roussel Uclaf的名义申请的国际专利申请WO97/00684中。
我们现已意外地发现，通过从大环内酯衍生物中除去3位上的克拉定糖，可获得具有抗炎活性并且基本没有抗生素特性的化合物。
因此，本发明的一个目的是提供下式的化合物
Figure C0382105300181
其中
R是氢原子或甲基；
R1是氢原子、N，N-二(C1-C3)烷基氨基、N，N-二(C1-C3)烷基氨基-N-氧化物基团、N-(C1-C3)烷基-N-苯甲基氨基、N-(C1-C4)酰基-N-(C1-C3)烷基氨基，N-[N，N-二甲基氨基(C1-C4)烷基氨基]乙酰基-N-(C1-C3)烷基氨基或下式的链
其中
A是氢原子、苯基或五元或六元杂芳基环，所述杂芳基环具有一至三个选自氮、氧和硫的杂原子，
X是O、S、SO、SO2和NR6，R6是氢原子、直链或支链C1-C3烷基、C1-C3烷氧基羰基或苯甲氧基羰基；
Y是C6H4基团、五元或六元杂芳基环，所述杂芳基环具有一至三个选自氮、氧和硫的杂原子，或者是O、S、SO、SO2或NR6，其中R6具有上述含义；
r是1-3的整数；
m是1-6的整数；
n是0-2的整数；
或R1与R2一起形成键(bond)；
R2是氢原子或与R1一起形成键；
R3是羟基或与R4一起形成＝N-O-R5基团，和
R5是氢原子，直链或支链C1-C5烷基，任选被一个或两个取代基取代的苯甲基，所述取代基选自硝基、羟基、羧基、氨基、直链或支链C1-C5烷基、C1-C4烷氧基羰基、氨基羰基或氰基，或下式的链
-(CH2)r-X-(CH2)m-Y-(CH2)n-A
其中
r，m，n，X，Y和A具有上述含义；
R4是氢原子或与R3一起形成＝N-O-R5基团，和
R5具有上述含义；
及其药用可接受的盐，
但条件是当R3是羟基并且R2和R4都是氢原子时，R1不是二甲基氨基。
其中R是氢原子或甲基、R1是二甲基氨基、R3是羟基、R2和R4是氢原子的式I化合物都是已知的化学个体。即，其中R是氢原子、R1是二甲基氨基、R3是羟基、R2和R4是氢原子的化合物已被Max V.Sigal andal.，J.Am.Chem.Soc.1956，78，388-395公开为红霉素A的降解产物。此外，其中R是氢原子或甲基、R1是二甲基氨基、R3是羟基、R2和R4是氢原子的化合物已公开于EP-A-0941998中，作为原料用于制备具有抗生素活性的大环内酯。
然而，其抗炎活性迄今为止尚未公开。因此，它们作为抗炎药仍是新的。
FR2735694、US5969161、US3923784和EP0682038公开了以下的式I化合物，其中在9位的取代基＝N-O-R5中，R5是氢原子、直链或支链C1-C5烷基、未被取代的苯甲基或链-(CH2)r-X-(CH2)m-Y-(CH2)n-A，其中r是1，X是O，m是2，Y是O，n是1且A是H，并且R1是二甲基氨基。JP2001181294公开了以下的式I化合物，其中在9位的取代基＝N-O-R5中，R5是直链或支链C1-C5烷基或未被取代的苯甲基，并且R1是甲基乙基氨基。但现有技术中从未公开过上述这些化合物具有药学活性。
式I的肟具有Z或E构型。式I的化合物是缺乏抗生素活性的抗炎大环内酯，因此可用于治疗和预防炎性疾病，即使当R是氢原子或甲基、R1是二甲基氨基、R3是羟基和R2与R4是氢原子时也如此。
术语“直链或支链C1-C5烷基”旨在表示选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和异戊基的基团。
短语“具有一至三个选自氮、氧和硫的杂原子的五元或六元杂芳基环”旨在表示杂环如吡咯、噻吩、呋喃、咪唑、吡唑、噻唑、异噻唑、异唑、唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、三唑或噻二唑。
对本领域技术人员来说，显然用其部分或完全饱和的形式代替所述杂芳基环以及设想为A和Y含义范围中的芳环(苯基或杂芳基)上存在取代基所产生的化合物属于本发明范围内。
优选的式I化合物是那些其中R、R2、R3、R4、R5和R6具有式I给出的含义并且R1是氢原子、N-(C1-C3)烷基-N-甲基氨基、N-(C1-C3)烷基-N-甲基氨基-N-氧化物基团、N-苯甲基-N-甲基氨基、N-(C1-C4)酰基-N-甲基氨基、N-[N，N-二甲基氨基(C1-C4)烷基氨基]乙酰基-N-甲基氨基或下式的链
Figure C0382105300201
其中
A是氢原子、苯基或五元或六元杂芳基环，所述杂芳基环具有一至三个选自氮、氧和硫的杂原子，
X是O或NR6，R6是氢原子或直链或支链C1-C3烷基；
Y，当n是0时，是C6H4基团或具有一至三个选自氮、氧和硫的杂原子的五元或六元杂芳基环；或者当n是除0以外的值时，Y是O或NR6，R6是氢原子或直链或支链C1-C3烷基；
r是1-3的整数；
m是1或2的整数；
n是0-2的整数；
或R1与R2一起形成键。
在此组中，更优选的化合物是那些其中R1是氢原子、N，N-二甲基氨基-N-氧化物基团、N-苯甲基-N-甲基氨基、N-乙酰基-N-甲基氨基、N-[N，N-二甲基氨基(C1-C2)烷基氨基]乙酰基-N-甲基氨基或下式的链
Figure C0382105300221
其中
A是氢原子、苯基或选自吡咯、噻吩、呋喃、咪唑、唑、噻唑、吡啶、嘧啶、三唑和噻二唑的五元或六元杂芳基环，
X是O或NR6，R6是氢原子；
Y，当n是0时，是C6H4基团或选自吡咯、噻吩、呋喃、咪唑、唑、噻唑、吡啶、嘧啶、三唑和噻二唑的五元或六元杂芳基环；或者当n是1时，Y是NR6，R6是氢原子；
r是1-3的整数；
m是1或2的整数；
n是0或1的整数；
或R1与R2一起形成键。
属于此组且更优选的其他化合物是那些其中R1是氢原子、N，N-二甲基氨基-N-氧化物基团、N-苯甲基-N-甲基氨基、N-乙酰基-N-甲基氨基、N-[N，N-二甲基氨基乙基氨基]乙酰基-N-甲基氨基或下式的链
Figure C0382105300222
其中
A是氢原子、苯基或选自噻吩、呋喃、噻唑、吡啶和三唑的杂芳基环；
X是NR6，R6是氢原子；
Y，当n是0时，是C6H4基团或选自噻吩、呋喃、噻唑、吡啶和三唑的杂芳基环；或当n是1时，Y是NR6，R6是氢原子；
或R1与R2一起形成键。
其他优选的化合物是那些其中R、R1、R2和R6具有式I中已给出的含义，R3是羟基，R4是氢原子，但条件是R1不是二甲基氨基。
此组中优选的化合物是那些其中R1是氢原子、N-(C1-C3)烷基-N-甲基氨基、N-(C1-C3)烷基-N-甲基氨基-N-氧化物基团、N-苯甲基-N-甲基氨基、N-(C1-C4)酰基-N-甲基氨基、N-[N，N-二甲基氨基(C1-C4)烷基氨基]乙酰基-N-甲基氨基或下式的链
其中
A是氢原子、苯基或具有一至三个选自氮、氧和硫的杂原子的五元或六元杂芳基环；
X是O或NR6，R6是氢原子或直链或支链C1-C3烷基；
Y，当n是0时，是C6H4基团或具有一至三个选自氮、氧和硫的杂原子的五元或六元杂芳基环；或当n是除0以外的值时，Y是O或NR6，R6是氢原子或直链或支链C1-C3烷基；
r是1-3的整数；
m是整数1或2；
n是0-2的整数；
或R1与R2一起形成键。
此组内更优选的化合物是那些其中R1是氢原子、N，N-二甲基氨基-N-氧化物基团、N-苯甲基-N-甲基氨基、N-乙酰基-N-甲基氨基、N-[N，N-二甲基氨基(C1-C2)烷基氨基]乙酰基-N-甲基氨基或下式的链
其中
A是氢原子、苯基或选自吡咯、噻吩、呋喃、咪唑、唑、噻唑、吡啶、嘧啶、三唑和噻二唑的五元或六元杂芳基环；
X是O或NR6，R6是氢原子；
Y，当n是0时，是C6H4基团或选自吡咯、噻吩、呋喃、咪唑、唑、噻唑、吡啶、嘧啶、三唑和噻二唑的五元或六元杂芳基环；或当n是1时，Y是NR6，R6是氢原子；
r是1-3的整数；
m是整数1或2；
n是整数0或1；
或R1与R2一起形成键。
此组内更加优选的化合物是那些其中R1是氢原子、N，N-二甲基氨基-N-氧化物基团、N-苯甲基-N-甲基氨基、N-乙酰基-N-甲基氨基、N-[N，N-二甲基氨基乙基氨基]乙酰基-N-甲基氨基或下式的链
Figure C0382105300241
其中
A是氢原子、苯基或选自噻吩、呋喃、噻唑、吡啶和三唑的杂芳基环；
X是NR6，R6是氢原子；
Y，当n是0时，是C6H4基团或选自噻吩、呋喃、噻唑、吡啶和三唑的杂芳基环；或当n是1时，Y是NR6，R6是氢原子；
或R1与R2一起形成键。
在其中R、R1和R2具有式I已给出的含义并且R3与R4一起形成＝N-O-R5基团的化合物中，优选的是那些其中R5是氢原子，直链或支链(C1-C3)烷基，任选被一个或两个取代基取代的苯甲基，所述取代基选自硝基、羟基、羧基、氨基、直链或支链(C1-C3)烷基和氰基，或R5是下式的链
-(CH2)r-X-(CH2)m-Y-(CH2)n-A
其中
A是氢原子、苯基或具有一至三个选自氮、氧和硫的杂原子的五元或六元杂芳基环；
X是O或NR6，R6是氢原子或直链或支链C1-C3烷基；
Y，当n是0时，是C6H4基团或具有一至三个选自氮、氧和硫的杂原子的五元或六元杂芳基环；或当n是除0以外的值时，Y是O或NR6，R6是氢原子或直链或支链C1-C3烷基；
r是整数1或2；
m是1-6的整数；
n是0-2的整数。
此组式I化合物中优选的化合物是那些其中R5是氢原子、甲基、苯甲基或下式的链
-(CH2)r-X-(CH2)m-Y-(CH2)n-A
其中
A是氢原子、苯基或选自吡咯、噻吩、呋喃、咪唑、唑、噻唑、吡啶、嘧啶、三唑和噻二唑的五元或六元杂芳基环；
X是O或NR6，R6是氢原子；
Y，当n是0时，是C6H4基团或选自吡咯、噻吩、呋喃、咪唑、唑、噻唑、吡啶、嘧啶、三唑和噻二唑的五元或六元杂芳基环；或当n是1时，Y是NR6，R6是氢原子；
r是2；
m是1-6的整数；
n是整数0或1。
更优选的此组化合物是那些式I化合物，其中R5是氢原子、甲基、苯甲基或下式的链
-(CH2)r-X-(CH2)m-Y-(CH2)n-A
其中
A是氢原子、苯基或选自噻吩、呋喃、噻唑、吡啶和三唑的杂芳基环；
X是NR6，R6是氢原子；
Y，当n是0时，是C6H4基团或选自噻吩、呋喃、噻唑、吡啶和三唑的杂芳基环；或当n是1时，Y是NR6，R6是氢原子。
还优选的化合物是那些其中R和R2具有式I中已给出的含义；R1是氢原子、N-(C1-C3)烷基-N-甲基氨基、N-(C1-C3)烷基-N-甲基氨基-N-氧化物基团、N-苯甲基-N-甲基氨基、N-(C1-C4)酰基-N-甲基氨基、N-[N，N-二甲基氨基(C1-C4)烷基氨基]乙酰基-N-甲基氨基或下式的链
Figure C0382105300261
其中
A是氢原子、苯基或选自吡咯、噻吩、呋喃、咪唑、唑、噻唑、吡啶、嘧啶、三唑和噻二唑的五元或六元杂芳基环；
X是O或NR6，R6是氢原子；
Y，当n是0时，是C6H4基团或选自吡咯、噻吩、呋喃、咪唑、唑、噻唑、吡啶、嘧啶、三唑和噻二唑的五元或六元杂芳基环；或当n是1时，Y是NR6，R6是氢原子；
r是1-3的整数；
m是整数1或2；
n是整数0或1；
或R1与R2一起形成键；
同时，R3与R4一起形成＝N-O-R5基团，其中R5是氢原子、直链或支链(C1-C3)烷基、任选被一个或两个取代基取代的苯甲基，所述取代基选自硝基、羟基、羧基、氨基、直链或支链(C1-C3)烷基和氰基，或R5是下式的链
-(CH2)r-X-(CH2)m-Y-(CH2)n-A
其中
A是氢原子、苯基或具有一至三个选自氮、氧和硫的杂原子的五元或六元杂芳基环；
X是O或NR6，R6是氢原子或直链或支链C1-C3烷基；
Y，当n是0时，是C6H4基团或具有一至三个选自氮、氧和硫的杂原子的五元或六元杂芳基环；或当n是除0以外的值时，Y是O或NR6，R6是氢原子或直链或支链C1-C3烷基；
r是整数1或2；
m是1-6的整数；
n是0-2的整数。
此组式I化合物中优选的化合物是那些其中R5是氢原子、甲基、苯甲基或下式的链
-(CH2)r-X-(CH2)m-Y-(CH2)n-A
其中
A是氢原子、苯基或选自吡咯、噻吩、呋喃、咪唑、唑、噻唑、吡啶、嘧啶、三唑和噻二唑的五元或六元杂芳基环；
X是O或NR6，R6是氢原子；
Y，当n是0时，是C6H4基团或选自吡咯、噻吩、呋喃、咪唑、唑、噻唑、吡啶、嘧啶、三唑和噻二唑的五元或六元杂芳基环；或当n是1时，Y是NR6，R6是氢原子；
r是2；
m是1-6的整数；
n是整数0或1。
更加优选的此组化合物是那些式I化合物，其中R5是氢原子、甲基、苯甲基或下式的链
-(CH2)r-X-(CH2)m-Y-(CH2)n-A
其中
A是氢原子、苯基或选自噻吩、呋喃、噻唑、吡啶和三唑的杂芳基环；
X是NR6，R6是氢原子；
Y，当n是0时，是C6H4基团或选自噻吩、呋喃、噻唑、吡啶和三唑的杂芳基环；或当n是1时，Y是NR6，R6是氢原子。
更加优选的此最后一组化合物是那些式I化合物，其中R1是氢原子、N，N-二甲基氨基、N，N-二甲基氨基-N-氧化物基团、N-苯甲基-N-甲基氨基、N-乙酰基-N-甲基氨基、N-[N，N-二甲基氨基(C1-C2)烷基氨基]乙酰基-N-甲基氨基或下式的链
Figure C0382105300281
其中
A是氢原子、苯基或选自噻吩、呋喃、噻唑、吡啶和三唑的杂芳基环；
X是NR6，R6是氢原子；
Y，当n是0时，是C6H4基团或选自噻吩、呋喃、噻唑、吡啶和三唑的杂芳基环；或当n是1时，Y是NR6，R6是氢原子；
或R1与R2一起形成键。
本发明的目的是提供式I化合物，该化合物9位上可能存在的肟具有Z或E构型，优选后者。
式I化合物药用可接受的盐的实例是与有机或无机酸形成的盐，所述酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、乙酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、琥珀酸和戊二酸。
本发明化合物的特定实例是那些其中R、R2和R4具有式I中给出的含义，R1与R2一起形成键或R1是氢原子、N，N-二甲基氨基-N-氧化物基团、N-苯甲基-N-甲基氨基、N-乙酰基-N-甲基氨基、N-[N，N-二甲基氨基乙基氨基]乙酰基-N-甲基氨基、N-甲基-N-3-[(2-噻唑基甲基)氨基]丙基氨基、N-2-[2-[(2-噻唑基甲基)氨基]乙基氨基]乙基-N-甲基氨基或N-2-[2-(苯甲基氨基)乙基氨基]乙基-N-甲基氨基，R3是羟基或与R4一起形成＝N-O-R5基团，R5是氢原子、甲基、苯甲基、2-[2-[(2-噻唑基甲基)氨基]乙基氨基]-乙基、2-(苯甲基氨基)乙基、2-[2-[(2-呋喃基甲基)氨基]乙基氨基]乙基、2-[2-[(3-呋喃基甲基)氨基]乙基氨基]乙基、2-[2-[(2-噻吩基甲基)氨基]乙基氨基]乙基或2-[6-[(2-噻唑基甲基)氨基]己基氨基]乙基的化合物。
本发明的式I化合物是按照包括从下式化合物中除去3位的L-克拉定糖部分的合成途径制备的
Figure C0382105300291
其中
R、R1、R2、R3和R4具有为式I化合物给出的含义。
除去克拉定糖部分优选通过在无机酸例如硫酸或氯化氢和质子有机溶剂例如水、甲醇或乙醇的存在下催化的酸水解反应完成。
除了其中(i)R1是N，N-二甲基氨基和(ii)R是氢原子且R1是N，N-二甲基氨基-N-氧化物基团的那些化合物以外，式II的中间体9-羟基化合物是新的。
例如，其中R是氢原子或甲基且R1是N，N-二甲基氨基的9-羟基化合物已被R.Faghih等在《抗生素杂志》1990，43，1334-36中公开作为抗细菌剂。
在式II化合物的一个优选实施方案中，R是氢原子，R1与R2一起形成健。
在式II化合物的另一个优选实施方案中，R是氢原子，R1是N-苯甲基-N-甲基氨基。
在式II化合物的另一个优选实施方案中，R是氢原子，R1是N-乙酰基-N-甲基氨基。
在式II化合物的另一个优选实施方案中，R是氢原子，R1是N-[N，N-二甲基氨基乙基氨基]乙酰基-N-甲基氨基。
在式II化合物的另一个优选实施方案中，R是氢原子，R1是N-甲基-N-3-[(2-噻唑基甲基)氨基]丙基氨基。
在式II化合物的另一个优选实施方案中，R是氢原子，R1是N-2-[2-[(2-噻唑基甲基)氨基]乙基氨基]乙基-N-甲基氨基。
在式II化合物的另一个优选实施方案中，R是氢原子，R1是N-2-[2-(苯甲基氨基)乙基氨基]乙基-N-甲基氨基。
式II化合物是由红霉素A或6-O-甲基红霉素A(通用名：克拉霉素)通过对9位上的酮基和任选对3’位上的二甲基氨基的作用而获得的。优选，此作用最初指向9位上的酮基；酮基可被还原，产生羟基化合物，或者可用能产生肟基化合物的试剂处理，肟基化合物可随后被官能化。
对3’位的二甲基氨基的可能的修饰包括氧化、除去或脱甲基，和随后官能化(烷基化和酰化)。
对本领域技术人员而言，显然为了避免与在将进行结构修饰的三个位置处可能存在的官能团相互影响干扰，选择欲进行合成修饰中的特定的优先次序将是比较便利和适当的。
因此，例如，肟基化合物可能的官能化可以在其被合成后立即进行，可以在在3’位上可能的修饰之前或之后进行，无论这种修饰可能是什么，或可以是合成的最后步骤。
作为另一实例，关于除去克拉定糖，可以在对9位的酮基修饰后进行，可以在肟基化合物在该位置的可能的官能化之后或之前进行，可以在对二甲基氨基的可能修饰之后或之前进行，或可以是合成过程的收尾步骤。
优选糖的水解反应在对大环内酯环上9位的酮基的修饰后进行以避免克拉定糖残存在反应介质中并且需要随后从终产物而不是合成中间体中分离；但通常不存在能阻止在另一中间步骤中或在合成过程结尾时除去克拉定糖的相互作用。
在各种情况下，这些程序上的选择将根据技术要求决定，技术要求旨在优化关注产物的合成过程。
对大环内酯进行上述结构修饰的方式在下文中更清楚地描述。
具有Z或E构型的红霉素A的肟是已知的。它们是市售化合物并且可通过常规技术制得，例如按照以Pliva名义申请的美国专利3478014或J.C.Gasc等(《抗生素杂志》；44，313-330，1991)，得到下式化合物
其中
R具有式I给出的含义。
9位的羟基衍生物也是已知的化合物，可按照常规技术制得，通过用还原剂例如氢化物(硼氢化钠、硼氢化锂、氰基硼氢化钠或氢化铝锂)(Faghih，《抗生素杂志》，1990，1334-1336)处理红霉素A或者通过催化加氢过程产生下式化合物
其中
R具有式I给出的含义。
其中R5不是氢原子的式I化合物可通过直接合成或通过常规技术对9位的肟进行官能化制得。
通常，通过与下式化合物的反应进行任选的官能化
R5’-L(IV)
其中
R5’具有R5的全部含义，但除外氢，L是离去基团，优选氯原子或溴原子或甲磺酰基。
另一可选择的路线特别适用于制备其中R5是下式的链的式I化合物
-(CH2)r-X-(CH2)m-Y-(CH2)n-A
其中
X、Y、A、r、m和n具有式I中给出的含义；
该路线包括式II化合物(其中R5是氢并且克拉定糖任选已被从中除去)与式V的中间体反应，
L-(CH2)r-X-(CH2)m-Y-Z        (V)
其中
L、X、Y、m和n具有已给出的含义，Z是保护基团，例如氨基甲酸乙酯(苯甲氧甲酰基，烯丙氧羰基或三氯乙酰氧羰基)；
产生式VI的中间体
Figure C0382105300331
其中
R、R1、R2、X、Y、Z、r和m具有已给出的含义，R7是氢原子或L-克拉定糖；式VI化合物在除去保护基团Z后，与式VII化合物反应
A-(CH2)n-L    (VII)
其中A、L和n具有已给出的含义，
产生式I化合物。
其中Y是NR6的式I化合物可按照上文给出的合成路线制备，包括在从式VI的中间体中除去保护基团Z后，使用式VIII的醛代替式VII的中间体，
A-CHO    (VIII)
其中A具有已给出的含义。
二甲基氨基的除去是按照已知的方法通过氧化、热解和可能的还原作用进行的，所述方法例如描述于以Zambon Group名义申请的国际专利申请WO00/42055或以Hoffmann-La Roche Inc.名义下的专利US3928387中，上述两篇文献均已被引用。
对本领域技术人员而言，显然为了避免与可能存在于取代基R5上的官能团的相互影响干扰，除去二甲基氨基优选在式IX的中间体上进行
Figure C0382105300341
其中
R和R7具有已给出的含义，R5″是氢原子或直链或直链C1-C5烷基。
氧化作用产生式X的N-氧化物化合物
Figure C0382105300342
其中
R、R5″和R7具有已给出的含义；
该化合物通过热解，任选继之以还原反应，分别导致产生式XIa和XIb化合物
和
Figure C0382105300351
其中
R、R5″和R7具有已给出的含义。
转化成相应的N-氧化物是按照已知的方法，通过在有机溶剂的存在下用过酸如过氧化氢或间-氯过苯甲酸处理来进行的(US3928387，Hoffmann-La Roche Inc.，已被引用)(J.Am.Chem.Soc.1954，76，3121)。
3’位上二甲基氨基的脱甲基作用可通过常规技术进行，例如在有机溶剂的存在下用乙酸钠和碘处理，如以Abbott Laboratories的名义申请的US3725385中所述；随后按照常规的合成技术对如此得到的仲胺进行酰化或烷基化。
此外，其中R1＝R2＝H的式I化合物可通过还原相应的式I化合物(其中R1和R2一起形成键)制得。
一种可选择的红霉素A的3’，4’-脱氢-肟基衍生物的合成方法是如US3928387(Hoffmann-La Roche Inc.，已被引用)所述进行操作以获得式XII的中间体化合物
Figure C0382105300361
之后，根据所关注的化合物，连接克拉定糖的键可被水解，9位的肟可任选如前所述被官能化，反之亦然。
大环内酯化合物已在治疗上被广泛用作抗细菌剂；在每种情况下，临床和实验数据显示它们涉及调节炎症反应。
来源于体外和体内研究得出的大量证据表明，除了抑制细胞因子的释放外，大环内酯化合物的调节作用针对重要的细胞靶标如淋巴细胞和嗜中性粒细胞。
具体地说，这些细胞是对抗病原体的第一道防线，此功能通过吞噬作用、水解酶的释放和毒性氧代谢产物的产生来表现。
尽管嗜中性粒细胞是免疫防御的基础，但已知在许多病理状况下可能包含氧化物质和水解酶的过度、非生理性释放，例如动脉粥样硬化、再灌注局部缺血损伤、类风湿性关节炎、脓毒性休克和慢性肺部炎症如ARDS(成人呼吸窘迫综合征)、COPD和哮喘(炎症和发热；Viera”Stvrtinov à，Jan Jakubovsky和Ivan H ùlin；AcademicElectronic Press，1995)。
用红霉素低剂量长期治疗被描述为能有效降低哮喘病人的支气管过敏性(Miyatake H.等，Chest，1991，99，670-673，已被引用)。
在进一步的研究中显示，对患COPD的患者进行相同的治疗能显著降低由急性呼吸道感染导致的此病病情恶化的频率和风险(CHEST 2001，120，730-733)。
获得的结果并非由于大环内酯的抗生素活性，而是由于抑制了炎症细胞因子的表达和释放。
根据已被引用的文献，由于可能产生耐药性致病菌株的潜在风险，这种治疗应优选限于处于COPD恶化的高风险状态的患者。
本发明式I的化合物具有抗炎活性而缺乏抗生素活性。
在皮肤炎症和肺部炎症的模型中，与已知的大环内酯化合物如红霉素和阿奇霉素相比较，评价式I化合物的药理学活性，所述已知的大环内酯化合物同时具有抗炎活性和抗生素活性。
抗炎活性通过抑制PMA-诱导的小鼠耳的水肿和通过降低LPS-诱导的大鼠肺中嗜中性粒细胞的聚集来评价。
在所有的试验中，均发现本发明化合物是具有高度活性的抗炎剂并且其抗炎活性类似或高于对照化合物。
抗生素活性在体外通过抑制红霉素-敏感的细菌菌株的生长的能力来评价。
此外，如已进行的测试所证明的，本发明化合物显示无抗生素活性并且因此可以用于长期治疗炎性过程，而不会产生不想要的耐药现象。
因此，显然具有抗炎活性而缺乏抗生素活性的式I化合物可用于炎性疾病的急性和慢性治疗以及预防，特别是涉及嗜中性粒细胞的细胞功能受损的疾病，例如类风湿性关节炎、再灌注局部缺血损伤、脓毒性休克、动脉粥样硬化、ARDS、COPD和哮喘。
治疗有效量将取决于患者的年龄和全身生理状态、给药途径和所用药物剂型；治疗剂量一般在大约10-2000mg/天，优选大约30-1500mg/天。
用于治疗和/或预防上述疾病的本发明化合物优选以适合经口、经直肠、舌下、肠胃外、局部、经皮和吸入给药的药物形式使用。
因此，本发明的另一目的是提供含有治疗有效量的式I化合物或其盐和药用可接受的赋形剂的药物制剂。
本发明的药物制剂可以为适合口服和/或肠胃外给药的液体，例如滴剂、糖浆、溶液、即用的或通过稀释冻干物制得的可注射溶液，但优选是固体，例如片剂、胶囊、颗粒剂、粉剂、丸剂、阴道栓剂、栓剂、乳霜、香膏剂、凝胶或软膏剂；或适合吸入和经皮给药的溶液、悬浮剂、乳剂或其他形式。
根据制剂的类型，这些制剂除含治疗有效量的一种(或多种)式I化合物外，还含有适合药用的固体或液体赋形剂或稀释剂和任选一般用于制备药物制剂的其他添加剂，例如增稠剂、聚集剂、润滑剂、崩解剂、调味剂和着色剂。
本发明的药物制剂可按照常规技术制备。
下面的实施例是用于更清楚地说明本发明。
中间体以及式I化合物的化学结构和分析表征在下表中给出。
Figure C0382105300381
Figure C0382105300411
Figure C0382105300421
Figure C0382105300431
Figure C0382105300451
Figure C0382105300461
Figure C0382105300471
Figure C0382105300481
Figure C0382105300491
表中说明：Alloc＝烯丙氧基羰基
实施例1
中间体1的制备
将NaBH4(11.3g，300mmol)的水(75ml)溶液滴加(超过20分钟的时间内)到保持在0℃的红霉素(100g，136.3mmol)的THF(1.5L)溶液中。将反应混合物在0℃搅拌1小时，在室温下搅拌3小时。真空蒸发THF，得到粗产物，将其溶解于乙酸乙酯(0.5L)和柠檬酸(1L的5％水溶液)。萃取水相，用乙酸乙酯(3×0.5L)洗和用K2CO3中和。用乙酸乙酯萃取(3×1L)，得到有机相，将其用硫酸钠干燥、过滤和真空蒸发，产生中间体1白色固体(72.1g，72％产率，89.6％d.e.)。
[M+1]+736
实施例2
中间体2的制备
将中间体1(10.3g，14mmol)的甲醇(120ml)溶液保持在氮气流下，相继向其中添加乙酸钠(5.7g，70mmol)和碘(4.28g，16.9mmol)。持续搅拌反应混合物并用400瓦的紫外灯辐照6小时，同时用冰浴保持温度在20-30℃。真空蒸去甲醇，残余物用乙酸乙酯吸收，用5％偏硫酸氢钠萃取。合并水相，用10％NaOH溶液处理至碱性pH，用乙酸乙酯(4×0.5L)萃取。用硫酸钠干燥后，将有机相过滤并真空蒸发，产生10g白色固体粗产物，将其溶解于乙酸乙酯(40ml，50℃)并结晶，产生中间体2白色固体(5.3g，53％产率)。
[M+1]+722
实施例3
中间体3的制备
将乙酸酐(31μl，0.33mmol)溶于二烷(1ml)所得溶液添加到中间体2(200mg，0.277mmol)和K2CO3(76mg，0.554mmol)在二烷(4ml)和水(5ml)中的溶液中。3小时后，添加甲醇，将溶液在真空下蒸发。将粗固体溶解于乙酸乙酯(20ml)并用5％柠檬酸(2×10ml)和10％K2CO3(2×10ml)洗。有机相经硫酸钠干燥并过滤，将溶剂蒸发除去，产生中间体3(130mg，62％产率)，为白色固体。
[M-1]-763
实施例4
化合物1的制备(第一种合成途径)
将浓盐酸(0.5ml)滴加到中间体3(470mg，0.618mmol)的甲醇(50ml)溶液中，将反应混合物搅拌1小时。用浓NH3中和后，将溶液蒸发，溶解于CH2Cl2中，滤出无机盐，真空蒸发除去溶剂。通过Biotage色谱(40M二氧化硅柱，30/1 CH2Cl2/MeOH)纯化，产生化合物1(329mg，90％产率)，为白色固体。
[M-1]-604
实施例5
中间体4的制备
将浓盐酸(5μl)添加到中间体2(1g，1.38mmol)在水(10ml)中的不均匀溶液中，将反应混合物剧烈搅拌5天。向溶液中添加1ml浓NH3(pH＞8)，接着用乙酸乙酯(3×10ml)萃取。合并有机相，用NaCl溶液(10ml，20％)洗，经硫酸钠干燥，过滤和真空蒸发，产生中间体4(0.73g，90％产率)，为白色固体。
[M+1]+565
HPLC-MS：Zorbax SB-C18，2.1×50mm，3.5mm柱；柱温45℃；流动相A 0.1％甲酸的水溶液，B 0.1％甲酸的乙腈溶液；梯度0分钟5％B，8分钟95％B；流速1ml/分钟；注入体积2μl；样品浓度0.5-1mg/ml；装备电喷雾电离源的质谱检测器，正电离；保留时间3.01分钟，对于化合物2相对于3.22分钟；总运行时间8分钟加再平衡2分钟。
实施例6
化合物1的制备(第二种合成途径)
按照获得中间体3所述程序由中间体4(0.73g，0.97mmol)和乙酸酐(91ml，0.97mmol)制备化合物1。3小时后，用甲醇稀释反应混合物，并真空蒸发。将固体粗产物溶于5％柠檬酸水溶液并用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用20％NaCl水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发，产生化合物1(0.56g，95％产率)，为白色固体。
[M-1]-604
实施例7
化合物2的制备
按照获得化合物1所述程序由中间体1(322mg，0.438mmol)制备化合物2。用浓NH3中和后，蒸发溶液。将粗产物溶于1N HCl并用CH2Cl2(3×10ml)洗涤，然后将其添加到K2CO3水相中至碱性pH。用乙酸乙酯萃取，产生有机相，有机相经硫酸钠干燥并过滤，产生化合物2(225mg，89％产率)，为白色固体。
[M+1]+578
实施例8
中间体5的制备
将间氯过苯甲酸(1.35g，6.06mmol)分批添加到中间体1(4.4g，6mmol)的氯仿(250ml)溶液中，将反应混合物用5％碳酸氢钠溶液稀释至碱性pH。分离出有机相，水相用CH2Cl2(3×50ml)洗涤。合并有机溶液，用20％NaCl溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，产生黄色固体。通过Biotage色谱(40M二氧化硅柱，20/1/0.1 CH2Cl2/MeOH/NH3洗脱剂)纯化，产生中间体5的白色晶体(1.3g，70％产率)。
[M+1]+753
实施例9
化合物3的制备
按照化合物1所述程序由中间体5(2.07g，0.275mmol)制备化合物3。通过Biotage色谱(40M二氧化硅柱，16/1/0.1 CH2Cl2/MeOH/NH3洗脱剂)纯化，产生化合物3(1.44g，88％产率)，为白色固体。
[M+1]+595
实施例10
中间体6的制备
将乙酸酐(26ml，276mmol)滴加到中间体5(70g，95mmol)的CH2Cl2(0.5L)的溶液中，将反应混合物搅拌1天。尽管仍存在少量未反应的原料，添加5％NaHCO3溶液(1L)以中和反应并且再搅拌10分钟。用CH2Cl2(0.5L)稀释溶液；分离出有机相，用10％K2CO3溶液(3×0.5L)、5％柠檬酸溶液(3×0.5L)和20％NaCl溶液(0.3L)洗涤。蒸发溶液，产生白色固体粗产物(50g)，其中尽管含有40％未反应的物质，仍直接用于后面的合成步骤。
[M-1]-805
HPLC-MS：Zorbax SB-C18，2.1×50mm，3.5mm柱；柱温45℃；流动相A 0.1％甲酸的水溶液，B 0.1％甲酸的乙腈溶液；梯度0分钟5％B，8分钟95％B；流速1ml/分钟；注入体积2μl；样品浓度0.5-1mg/ml；装备电喷雾电离源的质谱检测器，负电离；保留时间6.17分钟，化合物2相对于3.22分钟；总运行时间8分钟加再平衡2分钟。
实施例11
中间体3的制备(第二种合成途径)
将K2CO3(34g，250mmol)添加到中间体6(50g粗混合物)在甲醇(500ml)和水(160ml)中的溶液中，将混合物在60℃搅拌8小时。在冰-水浴中冷却至0℃后，添加HCl(120ml，2N溶液)至pH7。真空蒸发溶液以除去甲醇并用CH2Cl2(4×0.5L)萃取。合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，产生白色固体粗产物(36g)。通过快速色谱(二氧化硅，25/1CH2Cl2/MeOH)纯化，产生中间体3(14g，最后2步的总产率为20％)。
[M-1]-763
实施例12
中间体7的制备
将4分子筛(0.2g)、苯甲醛(0.060ml，0.56mmol)、乙酸(0.04ml，0.7mmol)和三乙酰氧基硼氢化四甲铵(306g，1.16mmol)顺序地添加到中间体2(336mg，0.465mmol)的二氯乙烷(15ml)溶液中。将反应混合物搅拌1天，通过硅藻土垫过滤，同时用CH2Cl2(20ml)洗涤，用5％NaHCO3溶液(10ml)和20％NaCl溶液(10ml)稀释。分离出有机层，水相用CH2Cl2(3×20ml)萃取。合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。通过Biotage色谱(12M二氧化硅柱，30/1/0.1 CH2Cl2/MeOH/NH3洗脱剂)纯化，产生中间体7(250mg，67％产率)。
[M+1]+813
实施例13
化合物4的制备
按照化合物1所述程序由中间体2(200mg，0.868mmol)制备化合物4。通过Biotage色谱(12M二氧化硅柱，30/1/0.1 CH2Cl2/MeOH/NH3洗脱剂)纯化，产生化合物4(92mg，57％产率)。
[M+1]+654
实施例14
中间体8的制备
将中间体2(530mg，0.734mmol)在丙烯腈(10ml)中的溶液回流6小时。真空蒸发掉过量的丙烯腈，产生N-甲基-N-[2-(氰基)乙基]衍生物的粗产物，将其溶于1.5M NH3的甲醇(10ml)溶液，转移到高压烧瓶中，添加铑催化剂(5％，载于Al2O3上，100mg)并进行三次加氢循环后，在50psi的氢气氛下搅拌4小时。通过Biotage色谱(12M二氧化硅柱，90/10/1CH2Cl2/MeOH/NH3洗脱剂)纯化，产生中间体8(310mg，两步总产率55％)。
[M+1]+780
实施例15
中间体9的制备
将3分子筛(1g)和2-噻唑-甲醛(45mg，0.4mmol)的乙醇(1ml)溶液顺序地添加到中间体8(306mg，0.397mmol)的无水乙醇(5ml)溶液中。6小时后，通过二氧化硅垫过滤反应混合物，同时用乙醇(5ml)洗涤，并转移到高压烧瓶中，向其中添加乙酸(0.5ml)和10％Pd/C(150mg)。使用Parr装置，在50psi氢气氛下搅拌溶液过夜。通过硅藻土垫过滤，真空蒸发并通过Biotage色谱(12M二氧化硅柱，20/1/0.1 CH2Cl2/MeOH/NH3洗脱剂)纯化，产生中间体9(140g，41％产率)，为白色固体。
[M+1]+877
实施例16
化合物5的制备
按照化合物1所述程序由中间体9(70mg，0.08mmol)制备化合物5。用蒸馏水(20ml)稀释反应混合物，蒸发除去溶剂，水相用CH2Cl2(3×10ml)洗涤，添加浓氨水至pH＞7，用CH2Cl2(3×10ml)萃取混合物。合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发，产生化合物5(50mg，87％产率)。
[M+1]+719
实施例17
中间体10的制备
将N-环己基碳二亚胺和N-甲基聚苯乙烯(1.8g，1.69mmol/g)在CH2Cl2(40ml)中的混合物离心5分钟，顺序添加氯乙酸(216mg，2.28mmol)和中间体2(1.5g，2.078mmol)并将混合物以300rpm转速离心40小时。从树脂过滤溶液，同时用甲醇洗涤，滤出液真空蒸发。通过在VarianMega Bond Elut(10g二氧化硅/60ml柱)上的色谱进行纯化，用CH2Cl2和甲醇(梯度从0％至10％)洗脱，产生中间体10(1.1g，66％产率)，为白色固体。
[M+1]+799
实施例18
中间体11的制备
将中间体10(500mg，0.626mmol)、三乙胺(0.35ml，2.5mmol)和二甲基氨基亚乙基胺(0.082ml，0.75mmol)在THF(10ml)中形成的溶液回流16小时。将反应混合物蒸发并通过Biotage色谱(40S二氧化硅柱，20/1/0.1 CH2Cl2/MeOH/NH3洗脱剂)纯化，产生中间体11(400mg，75％产率)，为白色固体。
[M+1]+851
实施例19
化合物6的制备
按照制备化合物1所述程序由中间体11(270mg，0.323mmol)制备化合物6。通过制备型HPLC纯化，通过C18柱洗脱，产生化合物6(100mg，45％产率)。
[M+1]+693
实施例20
中间体12的制备
按照制备中间体7所述程序由中间体2(488mg，0.67mmol)和[2-(烯丙氧羰基-2-噻唑基甲基-氨基)乙基](2-氧代乙基)氨基甲酸烯丙酯(248mg，0.67mmol)制备中间体12。通过Biotage色谱(40M二氧化硅柱，20/1/0.1 CH2Cl2/MeOH/NH3洗脱剂)纯化，产生中间体12(390mg，55％产率)，为棕色油。
[M+1]+1074
实施例21
中间体13的制备
将吡咯烷(0.083ml，1mmol)和四(三苯基膦)钯(20mg，0.02mmol)顺序添加到保持在氩气氛下的中间体12(380mg，0.354mmol)的CHCl3(5ml)溶液中。将反应混合物搅拌2小时，用水(10ml)中和，分离出有机相，水相用CH2Cl2(2×10ml)萃取。合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发，产生粗制油。通过Biotage色谱(12M二氧化硅柱，15/1/0.1CH2Cl2/MeOH/NH3洗脱剂)纯化，产生中间体13(180mg，56％产率)。
[M+1]+906
实施例22
化合物7的制备
按照制备化合物1所述程序由中间体13(128mg，0.141mmol)制备化合物7。用蒸馏水(20ml)稀释反应混合物，真空蒸发除去甲醇，得到水相，用CH2Cl2(3×10ml)洗涤，添加浓氨水至pH＞7，混合物用CH2Cl2(3×10ml)萃取。合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发，产生化合物7(50mg，47％产率)。
[M+1]+748
实施例23
中间体14的制备
按照制备中间体7所述程序由中间体2(500mg，0.693mmol)和[2-(烯丙氧羰基苯基甲基氨基)乙基](2-氧代乙基)氨基甲酸烯丙酯(256mg，0.7mmol)制备中间体14。通过Biotage色谱(40M二氧化硅柱，40/1/0.1 CH2Cl2/MeOH/NH3洗脱剂)纯化，产生中间体14(600mg，82％产率)，为油。
[M+1]+1067
实施例24
中间体15的制备
按照制备中间体13所述程序由中间体14(594mg，0.557mmol)制备中间体15。通过Biotage色谱(40S二氧化硅柱，30/1/0.1CH2Cl2/MeOH/NH3洗脱剂)纯化，产生中间体15(310mg，62％产率)，为白色固体。
[M+1]+899
实施例25
化合物8的制备
按照制备化合物1所述程序由中间体15(250mg，0.278mmol)制备化合物8。通过Biotage色谱(12M二氧化硅柱，30/1/0.1 CH2Cl2/MeOH/NH3洗脱剂)纯化，产生化合物8(110mg，54％产率)，为白色固体。
[M+1]+741
实施例26
中间体16的制备
将NaBH4(160mg，4.2mmol)分批添加到如J.Am.Chem.Soc.1981，103，(11)，3213-3215所述制备的3’-脱二甲基氨基-3’，4’-脱氢红霉素A(1.3g，1.9mmol)在THF(10ml)和甲醇(20ml)中的溶液中。在室温下，将反应混合物搅拌过夜，添加乙酸(1ml)进行中和，再搅拌30分钟后，添加浓NH3至碱性pH。真空蒸去溶剂，将粗混合物溶解于乙酸乙酯(100ml)并用20％的NaCl溶液(3×100ml)洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤和真空蒸发。通过Biotage色谱(40M二氧化硅柱，35/1 CH2Cl2/MeOH洗脱剂)纯化，产生中间体16(800mg，65％产率)，为白色固体。
[M+1]+692
实施例27
化合物9的制备
按照制备化合物1所述程序由中间体16(600mg，0.868mmol)制备化合物9。通过Biotage色谱(40M二氧化硅柱，37/1 CH2Cl2/MeOH洗脱剂)纯化，产生化合物9(380mg，82％产率)，为白色固体。
[M+1]+534
实施例28
化合物10的制备
在高压坩埚中，将PtO2(10mg)添加到化合物9(300mg，0.56mmol)的无水乙醇溶液中。经过连续的三次加氢循环后，将反应混合物保持在45psi的氢气氛下。4小时后，通过硅藻土垫过滤混合物，并真空蒸发，产生化合物10(300mg，99.9％产率)，为无定形的白色固体。
[M+1]+536
实施例29
化合物11的制备
按照制备化合物1所述程序由红霉素A肟(2.5g，3.34mmol)制备化合物11。通过Biotage色谱(40M二氧化硅柱，90/5/0.5 CH2Cl2/MeOH/NH3洗脱剂)纯化，产生化合物11(1.8g，91％产率)，为白色固体。
[M+1]+592
实施例30
化合物12的制备
按照制备化合物1所述程序，由如以Zambon Group名义申请的国际专利申请WO00/42055的实施例4所述制备的红霉素A肟N-氧化物(3g，3.83mmol)制备化合物12。通过Biotage色谱(40M二氧化硅柱，90/10/1CH2Cl2/MeOH/NH3洗脱剂)纯化，产生化合物12(1.5g，65％产率)，为白色固体。
[M+1]+608
实施例31
化合物13的制备
按照制备化合物1所述程序，由如以Zambon Group名义申请的国际专利申请WO00/42055的实施例5所述制备的3’-脱二甲基氨基-3’，4’-脱氢红霉素A肟(30g，42.6mmol)制备化合物13。通过快速色谱(二氧化硅，90/7 CH2Cl2/MeOH洗脱剂)纯化，产生化合物13(19.2g，82％产率)，为白色固体。
[M+1]+546
实施例32
化合物14的制备
按照制备化合物1所述程序，由如以Zambon Group名义申请的国际专利申请WO00/42055的实施例6所述制备的3’-脱二甲基氨基红霉素A肟(36.2g，51.3mmol)制备化合物14。通过快速色谱(二氧化硅，97/3至95/5 CH2Cl2/MeOH洗脱剂)纯化，产生化合物14(22.1g，79％产率)，为白色固体。
[M+1]+548
实施例33
中间体17的制备
将0-甲基羟基胺氢氯化物(10g，197mmol)添加到保持在氮气氛下的红霉素A(21.9g，29.9mmol)的甲醇(150ml)溶液中，10分钟后，接着添加三乙胺(8.33ml，59.8mmol)。搅拌1天后，用10％氨水溶液(300ml)中和反应混合物，将如此形成的固体滤出，用水洗涤，风干3天。通过快速色谱(50/50/10 CHCl3/己烷/三乙胺洗脱剂)纯化，产生中间体17(7g，31％产率)，为白色结晶固体。
[M+1]+764
实施例34
化合物15的制备
按照制备化合物1所述的程序由中间体17(400mg，0.52mmol)制备化合物15。通过Variant Mega bond Elut(10g二氧化硅柱，从CH2Cl2到90/5/0.5 CH2Cl2/MeOH/NH3洗脱剂)纯化，产生化合物15(249mg，78.8％产率)，为白色固体。
[M+1]+764
实施例35
中间体18的制备
按照制备中间体5所述程序由中间体17(0.9g，1.18mmol)制备中间体18。萃取得到纯的产物(0.91g，99％产率)，无需进一步纯化，为浅黄色固体。
[M+1]+779
实施例36
化合物16的制备
按照制备化合物1所述程序由中间体18(720mg，0.92mmol)制备化合物16。通过Variant Mega bond Elut(20g二氧化硅柱，洗脱剂从CH2Cl2到90/10/1 CH2Cl2/MeOH/NH3)纯化，产生化合物16(430mg，84％产率)，为白色固体。
[M+1]+621
实施例37
中间体19的制备
按照制备3’-脱二甲基氨基-3’，4’-脱氢红霉素A肟所述程序由中间体18(500mg，0.64mmol)制备中间体19，3’-脱二甲基氨基-3’，4’-脱氢红霉素A肟是如以Zambon Group名义申请的国际专利申请WO00/42055的实施例5所述制备的。通过Variant Mega bond Elut(10g二氧化硅柱，洗脱剂从CH2Cl2到95/5 CH2Cl2/MeOH)纯化，产生中间体19(150mg，32％产率)，为白色固体。
[M+1]+718
实施例38
化合物17的制备
按照制备化合物1所述程序由中间体19(720mg，0.92mmol)制备化合物17。通过Variant Mega bond Elut(10g二氧化硅柱，洗脱剂从CH2Cl2到100/1 CH2Cl2/MeOH)纯化，产生化合物17(130mg，68％产率)，为白色固体。
[M+1]+560
实施例39
中间体20的制备
按照制备3’-脱二甲基氨基红霉素A肟所述程序由中间体19(143mg，0.20mmol)制备中间体20，3’-脱二甲基氨基红霉素A肟是如以ZambonGroup名义申请的国际专利申请WO00/42055的实施例6所述制备的。经过硅藻土垫过滤和真空蒸发后，获得纯的中间体20(120mg，83.3％产率)，为白色固体。
[M+1]+720
实施例40
化合物18的制备
按照制备化合物1所述程序由中间体20(720mg，0.92mmol)制备化合物18。通过Biotage色谱(12M二氧化硅柱，100/1.5 CH2Cl2/MeOH洗脱剂)纯化，产生化合物18(121mg，66％产率)，为白色固体。
[M+1]+562
实施例41
2-[2-[(2-噻唑基甲基)氨基]乙基氨基]乙醇(中间体21)的制备
将3分子筛(22.5g)和2-噻唑-甲醛(14.5g，128mmol)的乙醇(90ml)溶液顺序地添加到2-(2-氨基乙基氨基)乙醇(13.35g，128mmol)的无水乙醇溶液中。反应混合物搅拌4小时后，通过硅藻土垫过滤，同时用乙醇(100ml)洗涤，并置于高压烧瓶中。向其中添加乙酸(3ml)和Pd(10％，碳载，2g)后，将溶液倒入Parr装置，经过几次加氢循环后，在40psi氢气氛下搅拌溶液2天。反应混合物通过硅藻土垫过滤，真空蒸发并通过快速色谱(二氧化硅，80/20/10 CH2Cl2/MeOH/NH3洗脱剂)纯化，产生2-[2-[(2-噻唑基甲基)氨基]乙基氨基]乙醇(15.4g，60％产率)，为棕色油。
[M+1]+202
实施例42
[2-(烯丙氧基羰基-2-噻唑基甲基氨基)乙基](2-羟基乙基)氨基甲酸烯丙酯(中间体22)的制备
将0℃的甲酸烯丙酯(1.22ml，11.5mmol)的CH2Cl2(30ml)溶液在30分钟内滴加到中间体21(1.16g，5.76mmol)和K2CO3(1.14g，8.4mmol)在CH2Cl2(30ml)和水(50ml)中的溶液中。于室温搅拌16小时并用K2CO3(50ml的10％水溶液)稀释后，分离出有机层，水相用CH2Cl2(2×40ml)萃取。合并有机相，用柠檬酸(5％的水溶液50ml)洗涤，经硫酸钠干燥和过滤，蒸去溶剂，残余物用快速色谱(二氧化硅，18/1 CH2Cl2/MeOH洗脱剂)纯化，产生中间体22(1.27g，60％产率)，为棕色油。
[M+1]+370
实施例43
2-[烯丙氧羰基[2-(烯丙氧羰基-2-噻唑基甲基氨基)乙基]氨基]甲烷磺酸乙酯(中间体23)的制备
将0℃的甲磺酰氯(3.64ml，47mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液在15分钟内滴加到中间体22(12.96g，35mmol)和三乙胺(9.74ml，70mmol)的CH2Cl2(130ml)溶液中。1小时后，原料已反应，将反应混合物用CH2Cl2(50ml)稀释并用5％柠檬酸50ml、5％NaHCO350ml和20％NaCl溶液(50ml)洗涤。有机相经硫酸钠干燥和过滤，真空蒸去溶剂，产生中间体23(1.6g，定量产率)，为红色油，该物质立即用于下一反应。
[M+1]+448
实施例44
中间体24的制备
在保持在氮气氛下的无水烧瓶中制备叔丁醇钾(3.6g，32.1mmol)的THF(180ml)溶液。将3’-脱二甲基氨基红霉素A肟(20.6g，29.2mmol)添加到反应混合物中，将得到的混合物搅拌30分钟，接着顺序添加18-冠-6醚(7.72g，29.2mmol)和在超过30分钟的时间内滴加中间体23(15.7g，35mmol)的THF(70ml)溶液。18小时后，真空蒸发混合物，用20％NaCl溶液(0.5L)稀释，并用乙酸乙酯萃取(3×0.5L)。合并有机相，经硫酸钠干燥和过滤，真空蒸去溶剂，残余物通过快速色谱(二氧化硅，95/5 CH2Cl2/MeOH洗脱剂)纯化，产生中间体24(20g，65％产率)，为白色固体。
[M+1]+1058
实施例45
中间体25的制备
按照制备中间体24所述程序由红霉素A肟(4.2g，9.82mmol)制备中间体25。通过快速色谱(二氧化硅，95/5/0.5 CH2Cl2/MeOH/NH3洗脱剂)纯化，产生中间体25(8.2g，76％产率)，为固体。
[M+1]+1101
实施例46
中间体26的制备
按照制备红霉素A肟N-氧化物(以Zambon Group名义申请的国际专利申请WO00/42055，实施例4)所述程序由中间体25(1.1g，1mmol)制备中间体26。真空蒸发粗反应混合物(用蒸馏水稀释后2次，和用CH2Cl2稀释后2次)，产生中间体26(1g，90％产率)，为固体，其纯度足以进行下一步合成步骤。
[M+1]+1117
实施例47
中间体27的制备
将吗啉(2.3g，2.7mmol)、三苯基膦(262mg，1mmol)和乙酸钯(II)(75mg，0.34mmol)顺序添加到保持在氩气氛下的中间体24(14g，13.2mmol)的CH2Cl2(140ml)溶液中。将反应混合物搅拌2小时，用水(50ml)中和，分离出有机相，水相用CH2Cl2(2×50ml)萃取。合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤和真空蒸发，产生粗油(13.4g)。通过常压色谱(230/70目二氧化硅，90/9/0.9 CH2Cl2/MeOH/NH3洗脱剂)纯化，产生中间体27(9.3g，79％产率)，为白色固体。
中间体27是一种已知的化合物，描述于以Zambon Group名义申请的国际专利申请WO00/42055的实施例9中。
实施例48
中间体28的制备
按照制备中间体27所述程序由中间体25(1.55g，1.41mmol)制备中间体28，其中用吡咯烷(0.5g，7mmol)代替吗啉。通过常压色谱(230/70目二氧化硅，90/10/1 CH2Cl2/MeOH/NH3洗脱剂)纯化，产生中间体28(1g，76％产率)，为固体。
[M+1]+933
实施例49
中间体29的制备
按照制备中间体27所述程序由中间体26(1g，1.41mmol)制备中间体29。通过Biotage色谱(40M二氧化硅柱，90/10/1 CH2Cl2/MeOH/NH3洗脱剂)纯化，产生中间体29(0.76g，90％产率)，为固体。
[M+1]+949
实施例50
化合物19的制备
按照制备化合物1所述程序由中间体28(600mg，0.64mmol)制备化合物19。鉴于该产物是水溶性的，将粗固体溶于水(50ml)并用CH2Cl2(3×20ml)洗涤。在真空下从水相中蒸发溶剂，并干燥，产生化合物19(480mg，95％产率)，为结晶固体。
[M+1]+775
实施例51
化合物20的制备
按照制备化合物1所述程序由中间体29(450mg，0.47mmol)制备化合物20。通过Biotage色谱(40M二氧化硅柱，90/10/1 CH2Cl2/MeOH/NH3洗脱剂)纯化，产生化合物20(180mg，49％产率)，为白色固体。
[M+1]+791
实施例52
化合物21的制备
按照制备化合物1所述程序由中间体27(2.6g，2.92mmol)制备化合物21。通过常压色谱(二氧化硅，90/8/0.8 CH2Cl2/MeOH/NH3洗脱剂)纯化，产生化合物21(1.84mg，86％产率)，为结晶白色固体。
[M+1]+732
实施例53
2-(苯甲基苯甲氧基羰基氨基)甲烷磺酸乙酯的制备
见以Zambon Group名义申请的国际专利申请WO96/18633的实施例1。
实施例54
中间体30的制备
按照制备中间体24所述程序由红霉素A肟(8.74g，11.7mmol)和2-(苯甲基苯甲氧基羰基氨基)甲烷磺酸乙酯(4.24g，11.7mmol)制备中间体30。通过快速色谱(二氧化硅，95/5/0.5 CH2Cl2/MeOH/NH3洗脱剂)纯化，产生中间体30(8.5g，72％产率)。
实施例55
中间体31的制备
将10％Pd/C(0.85g)添加到中间体30(8.5g，8.36mmol)的无水乙醇(180ml)溶液中，经过3次加氢循环后，在20psi的氢气氛下，将混合物在Parr装置中进行搅拌。1小时后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤，蒸去溶剂，残余物通过快速色谱(二氧化硅，95/5/0.5 CH2Cl2/MeOH/NH3洗脱剂)纯化，产生中间体31(5g，67％产率)，为白色固体。
[M+1]+883
实施例56
化合物22的制备
按照制备化合物1所述程序由中间体31(0.5g，0.57mmol)制备化合物22。通过Biotage色谱(12M二氧化硅柱，80/4/0.4 CH2Cl2/MeOH/NH3洗脱剂)纯化，产生化合物22(0.36mg，87％产率)，为白色固体。
[M+1]+725
实施例57
红霉素A(E)-9-[O-[2-[6-[(2-三氟甲基苯基)甲基氨基]己基氨基]乙基]肟](中间体32)的制备
其制备如以Zambon Group名义申请的国际专利申请WO96/18633的实施例19所述进行。
实施例58
中间体33的制备
将2-噻唑甲醛(1g，8.57mmol)、NaCN(BH3)(0.9g，13.71mmol)和乙酸(2ml)顺序添加到中间体32(7.64g，8.57mmol)的CH2Cl2(60ml)溶液中。将反应混合物搅拌16小时，通过硅藻土垫过滤，同时用CH2Cl2(20ml)洗涤，并用乙酸水溶液(pH5，50ml)稀释。该水溶液用CH2Cl2(3×30ml)洗涤，添加NaHCO3至pH8，用CH2Cl2(3×30ml)萃取混合物。稀有机相经硫酸钠干燥，过滤和真空蒸发。通过快速色谱(二氧化硅，90/10/1CH2Cl2/MeOH/NH3洗脱剂)纯化，产生中间体33(2.04g，24％产率)，为白色固体。
[M+1]+989
实施例59
化合物23的制备
按照制备化合物1所述程序由中间体33(100mg，0.1mmol)制备化合物23。通过Biotage色谱(12S二氧化硅柱，15/1/0.1 CH2Cl2/MeOH/NH3洗脱剂)纯化，产生化合物23(50mg，61％产率)，为白色固体。
[M+1]+831
实施例60
3’-脱二甲基氨基红霉素A(E)-9-[O-[2-[2-(苯甲氧基羰基氨基)乙基]苯甲氧基羰基氨基]乙基]肟](中间体34)的制备
其制备如以Zambon Group名义申请的国际专利申请WO00/42055的实施例7所述进行。
实施例61
中间体35的制备
将分子筛(1.8g)和3-糠醛(98mg，1mmol)添加到中间体34(0.8g，1mmol)的乙醇(16ml)溶液中，将混合物搅拌3小时。通过硅藻土垫过滤后，向溶液中添加NaBH4(29mg，0.75mmol)，所得混合物再搅拌1小时，真空蒸发。将粗物质溶解于乙酸乙酯并用饱和NaCl洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤和真空蒸发。通过快速色谱(二氧化硅，90/6/0.6CH2Cl2/MeOH/NH3洗脱剂)纯化，产生中间体35(530mg，60％产率)，为固体。
[M+1]+872
实施例62
中间体36的制备
按照制备中间体35所述程序由中间体34(800mg，1mmol)和噻吩甲醛(115mg，1mmol)制备中间体36。通过快速色谱(二氧化硅，90/6/0.6CH2Cl2/MeOH/NH3洗脱剂)纯化，产生中间体36(362mg，40％产率)，为白色固体。
[M+1]+888
实施例63
中间体37的制备
按照制备中间体35所述程序由中间体34(800mg，0.1mmol)和2-糠醛(98mg，1mmol)制备中间体37。通过快速色谱(二氧化硅，90/6/0.6CH2Cl2/MeOH/NH3洗脱剂)纯化，产生中间体37(475mg，54％产率)，为白色固体。
[M+1]+872
实施例64
化合物24的制备
按照制备化合物1所述程序由中间体35(200mg，0.22mmol)制备化合物24。通过快速色谱(二氧化硅，90/5/0.5 CH2Cl2/MeOH/NH3洗脱剂)纯化，产生化合物24(120mg，73％产率)，为白色固体。
[M+1]+715
实施例65
化合物25的制备
按照制备化合物1所述程序由中间体36(200mg，0.22mmol)制备化合物25。通过Biotage色谱(12M二氧化硅，90/5/0.5 CH2Cl2/MeOH/NH3洗脱剂)纯化，产生化合物25(130mg，81％产率)，为白色固体。
[M+1]+731
实施例66
化合物26的制备
按照制备化合物1所述程序由中间体37(200mg，0.23mmol)制备化合物26。通过Biotage色谱(12M二氧化硅，90/5/0.5 CH2Cl2/MeOH/NH3洗脱剂)纯化，产生化合物26(125mg，76％产率)，为白色固体。
[M+1]+715
实施例67
中间体38的制备
按照制备中间体16所述程序由克拉霉素(1g，1.33mmol)制备中间体38。通过快速色谱(二氧化硅，90/10/1 CH2Cl2/MeOH/NH3洗脱剂)纯化，产生中间体38(500mg，50％产率)，为白色固体。
[M+1]+751
实施例68
化合物27的制备
按照制备化合物1所述程序由中间体38(202mg，0.27mmol)制备化合物27。通过制备型HPLC(流动相：水/乙腈从95/5到60/40，10分钟内)纯化，产生化合物27(55mg，36％产率)，为白色固体。
[M+1]+592
实施例69
化合物28的制备
按照制备红霉素A肟N-氧化物(以Zambon Group名义申请的国际专利申请WO00/42055)所述程序由化合物27(26mg，0.034mmol)制备化合物28。将反应混合物用水稀释，蒸去溶剂(三次，以完全除去H2O2)并干燥，产生化合物28(26g，95％产率)，为白色固体。
[M+1]+609
实施例70
中间体39的制备
将克拉霉素(5g，6.7mmol)在甲醇(150ml)中的悬浮液保持在平缓的氮气流下，并机械搅拌。添加乙酸钠(0.66g，8mmol)和碘(2.03g，8mmol)，所得混合物暴露于400瓦灯的光线下，使用冰水浴务必保持温度在10-20℃。6小时后，减压蒸去溶剂，粗产物用乙酸乙酯和5％的偏亚硫酸氢钠水溶液吸收，萃取水相，然后添加氨水碱化，接着用二氯甲烷萃取。有机相过无水硫酸钠干燥、过滤和蒸去溶剂后，获得粗产物(5.1g)，通过Biotage色谱(40M二氧化硅柱，洗脱剂：100/3/0.3然后100/5/0.5的CH2Cl2/MeOH/NH3)纯化，产生中间体39(3.2g，65％产率)。
[M+1]+734.5
实施例71
中间体40的制备
将中间体39(2g，2.72mmol)溶于1N盐酸溶液(50ml，50mmol)中并在室温下搅拌2小时。用浓NH3碱化溶液，然后用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。将获得的有机相过无水硫酸钠干燥和过滤，蒸去溶剂，产生中间体40(1.56g，90％产率)。
[M+1]+576.3
实施例72
中间体41的制备
将乙酸酐(0.168ml，1.78mmol)的二烷(3ml)溶液滴加到中间体40(0.93g，1.62mmol)在二烷(30ml)和水(4ml)中的溶液中，所得混合物搅拌8小时。添加甲醇并减压蒸去溶剂进行反应的后处理。如此获得的粗产物用2N HCl(50ml)稀释并用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。将如此获得的有机溶液过无水硫酸钠干燥和过滤，蒸去溶剂，产生中间体41(0.85g，85％产率)。
[M-1]-616.8
实施例73
化合物29的制备
用过量的盐酸羟胺(1.5g，21.6mmol)和三乙胺(1.5ml，22mmol)处理中间体41(500mg，0.79mmol)的乙醇(20ml)溶液，反应保持回流，并持续监测以检查产物可能的分解。6小时后，从溶液中蒸去溶剂，残余物用乙酸乙酯稀释并用饱和NaCl洗涤。所得有机溶液过无水硫酸钠干燥和过滤，蒸去溶剂，产生粗固体。通过Biotage色谱(12M柱，洗脱剂：100/0然后30/1的CH2Cl2/MeOH)纯化，产生化合物29(198mg，40％产率)。
[M+1]+633.4
实施例74
中间体42的制备
将吡啶甲醇(0.5g，4.7mmol)的DMF(20ml)溶液放在适当干燥的两颈圆底烧瓶中，保持在氩气氛下，接着添加氢化钠(60％，0.4g，10mmol)。获得不均匀的溶液，将其搅拌15分钟。然后滴加2-(2-溴乙基)-1，3-二烷(0.92g，4.7mmol)的DMF(3ml)溶液，令所得混合物在60℃反应16小时。用乙酸乙酯(100ml)稀释反应介质，并用10％碳酸钠水溶液(3×50ml)洗涤。有机相过无水硫酸钠干燥和过滤，蒸去溶剂，产生粗反应产物(1g)，通过色谱(Varian Mega Bond Elut Silica柱；洗脱剂：由100％CH2Cl2到25/1 CH2Cl2/MeOH)纯化，产生中间体42(650mg，31％产率)，为无色液体。
[M+1]+633.4
Rt＝1.4分钟
1H NMR(CDCl3)：8.59，8.53，8.01和7.25(4m，4H，Py)；4.70(t，1H，C-CH[-O]2)；4.52(s，2H，CH2Py)；4.09(m，2H，O-CH2-C)；3.79(m，2H，C-CH2-C)；3.60(m，2H，CH2二烷)；2.05，1.92和1.3(3m，4H，二烷)。
实施例75
中间体43的制备
将过量的三氟乙酸(2ml)添加到中间体42(150mg，0.67mmol)的CHCl3(4ml)溶液中，令所得混合物在室温下反应48小时。用CH2Cl2(50ml)稀释反应介质，并用10％碳酸钠水溶液(3×20ml)洗涤。有机相过无水硫酸钠干燥和过滤，蒸去溶剂。通过Biotage色谱(12M柱，洗脱剂：30/1/0.1 CH2Cl2/MeOH/NH3)纯化，产生中间体43(45mg，40％产率)，该物质直接用于后面的反应。
[M+1]+166.4
Rt＝2.5分钟
使用配备C18 Zorbax SBC 18柱(3.5μm，2.1×50mm)的Gilson机器进行HPLC/MS分析，使用UV二极管阵列(220nm)、Finnigan Aqa质谱仪(电喷雾，正电离或负电离)和ELSD显影器作为检测器。
条件：
流速：1ml/分钟
柱温：40℃
A/B洗脱梯度(洗脱剂A：0.5％甲酸水溶液，洗脱剂B：0.5％甲酸的乙腈溶液)：t＝0分钟，A/B＝95∶5，t＝8分钟，A/B＝5∶95。
实施例76
化合物30的制备
将分子筛(4，100mg)、乙酸(16μl，0.267mmol)，然后是叔丁基氢化铝(120mg，0.445mmol)添加到中间体4(100mg，0.178mmol)和43(30mg，0.178mmol)的二氯乙烷(10ml)溶液中。令混合物在室温下反应48小时，然后通过硅藻土垫过滤，滤出液用10％碳酸钠(20ml)稀释并用CH2Cl2(3×20ml)萃取。合并有机萃取物，过无水硫酸钠干燥和过滤，减压蒸去溶剂。通过Biotage色谱(12M柱，洗脱剂：30/1/0.1 CH2Cl2/MeOH/NH3)纯化，产生化合物30(50mg，39％产率)。
[M-1]-714.5
实施例77
体内药理学活性
A)急性接触性皮炎
·动物
使用5-6只CD1小鼠(18-24g)组
·化合物的给药
所有的大环内酯化合物均溶解于反相输送系统(TPDS)，所述反相输送系统是由10％苯甲醇、40％丙酮和50％异丙醇形成的载体。
将溶解于TPDS的15μl化合物(500μg)局部施用到耳的内表面，30分钟后，将12μl浓度为0.01％的溶于丙酮的十四烷酰基佛波醇乙酸酯(TPA)溶液施用到相同的区域。
6小时后，通过吸入CO2处死动物。
·结果评价
采用两种方法评价耳部水肿：
a)耳廓特定部分的重量。
b)使用精密弹簧测径规测量耳厚度。
水肿程度通过从对侧的处理耳的重量或厚度中减去未处理耳的重量或厚度来计算。为确定水肿的缓解程度，则比较用TPA+大环内酯处理的组的差异(重量或厚度)与单用TPA处理的组。
测量大环内酯化合物的活性采用Zunic等(1998)的改良方法：MDL(赖氨酰)GDP，一种无毒胞壁酰二肽衍生物抑制激活的巨噬细胞产生细胞因子和保护小鼠免于佛波醇酯-和唑酮-诱导的炎症(J.Invest.Dermatol.，111(1)，77-82)。
关于红霉素和阿齐霉素的数据涉及用500μg/耳单剂量进行的处理。
下表给出了代表整个一类的许多式I化合物所得结果。
化合物 水肿(抑制％)  测量水肿的方法
红霉素 42  a
阿齐霉素 40  a
15 31.6  a
16 72.3  a
17 41.9  a
18 54.3  a
13 77.4  a
14 71.5  a
11 70.2  a
12 87.4  a
19 28.2  b
20 49.9  b
21 74.1  b
3 65.2  a
1 65.6  a
2 36.2  a
6 30.9  a
5 53.4  a
7 45.0  a
9 32.4  a
29 44.5  a
30 39.8  a
B)大鼠中LPS-诱导的肺部炎症
·给药
通过经口途径使大鼠气管内接受单剂量0.4mg/kg LPS(大肠杆菌，血清型026:6)。在用氟烷麻醉的条件下进行气管滴注，气管内给药LPS/盐水溶液后20小时，通过过量尿烷将动物处死。
·灌洗(washing)
用4等份每份含10IU/ml肝素的5ml盐水溶液洗肺。通过低速离心浓缩细胞混悬液，将细胞沉淀悬浮。
·计数细胞和鉴别
在血细胞计数器中进行总细胞计数。
对用May-Grunwald-Giemsa染色的cytospin制备物进行分类计数(Tamaoki J.，Tagaya E.，Yamawaki I.，Sakai N.，Nagai A.，KonnoK，1995.Effect of erythromycin on endotoxin-inducedmicrovascular leakage in the rat trachea and lungs.Am.J.Respir.Crit.Care Med.，151，1582-8)。大鼠经口接受测试化合物，剂量为100、40和10μmol/kg，作为单次给药剂量，在暴露于LPS前1小时经口给药。
ED50值是导致支气管灌洗液体中嗜中性粒细胞数减少50％的剂量。
关于红霉素的数据指用130μmol/kg的单剂量口服处理。
下表给出了作为整个一类的代表的多个式I化合物所得结果。
    化合物     ED50μmol/kg
    红霉素     无活性
    14     15
    1     7
实施例78
体外药理学活性
抗生素活性
·试验的准备
所有的化合物均溶于DMSO，成为浓度为12.8mg/ml的100X浓缩溶液。在培养基中将此浓缩溶液按1∶100稀释至终浓度为128μg/ml(1％DMSO终浓度)。为评价MIC，在DMSO中制备该100X浓缩溶液的连续的1∶2稀释物并在培养基中稀释至1∶100。
·实验方法
在128μg/ml浓度下评价化合物的MIC(最小抑制浓度)或抗生素活性。
MIC值按照“《临床微生物学手册》，第7版(1999)，美国微生物协会”中所述方法在液体earth中测定。
所用细菌菌株是：
肺炎链球菌ATCC 49619
金黄色葡萄球菌ATCC 29213 o ATCC 6538
粪肠球菌ATCC 29212
酿脓链球菌ATCC 19615
·数据评价
结果用MIC(μg/ml)表示，评价为完全抑制肉眼可见的生长的试验物质的最低浓度。
下表给出了作为整个一类的代表的许多式I化合物所得结果。
化合物 金黄色葡萄球菌ATCC29213 MIC(μg/ml)  肺炎链球菌ATCC 49619MIC(μg/ml) 粪肠球菌ATCC 29212MIC(μg/ml)
红霉素 0.25  0.12 1
23 ＞128  8 64
27 ＞128  ＞128 ＞128
19 ＞128  16 ＞128
20 ＞128  ＞128 ＞128
21 ＞128  ＞128 ＞128
13 ＞128  ＞128 ＞128
3 ＞128  ＞128 ＞128
18 ＞128  ＞128 ＞128
1 ＞128  ＞128 ＞128
11 ＞128  ＞128 ＞128
12 ＞128  ＞128 ＞128
2 ＞128  ＞128 ＞128
化合物 金黄色葡萄球菌ATCC6538 128(μg/ml) 酿脓链球菌ATCC 19615128(μg/ml) 粪肠球菌ATCC 29212128(μg/ml)
红霉素 0.25μg/ml(MIC) 0.12μg/ml(MIC) 1μg/ml(MIC)
15 无活性 无活性 无活性
26 无活性 无活性 无活性
21 无活性 无活性 无活性
13 无活性 无活性 无活性
3 无活性 无活性 无活性
18 无活性 无活性 无活性
1 无活性 无活性 无活性
11 无活性 无活性 无活性
12 无活性 无活性 无活性
2 无活性 无活性 无活性
表中给出的数据清楚地说明本发明的式I化合物基本上没有抗生素活性。

Claims (32)

1.式I的化合物及其药用可接受的盐
其中
R是氢原子或甲基；
R1是氢原子、N，N-二C1-3烷基氨基、N，N-二C1-3烷基氨基-N-氧化物基团、N-C1-3烷基-N-苯甲基氨基、N-C1-4酰基-N-C1-3烷基氨基、N-[N，N-二甲基氨基C1-4烷基氨基]乙酰基-N-C1-3烷基氨基或下式的链
Figure C038210530002C2
其中
A是氢原子、苯基或五元或六元杂芳基环，所述杂芳基环具有一至三个选自氮、氧和硫的杂原子；
X是O、S、SO、SO2或NR6，R6是氢原子、直链或支链C1-C3烷基、C1-C3烷氧基羰基或苯甲氧基羰基；
Y是C6H4基团、五元或六元杂芳基环，所述杂芳基环具有一至三个选自氮、氧和硫的杂原子，或者Y是O、S、SO、SO2或NR6，其中R6具有上述含义；
r是1-3的整数；
m是1-6的整数；
n是0-2的整数；
或R1与R2一起形成键；
R2是氢原子或与R1一起形成键；
R3是羟基或与R4一起形成基团＝N-O-R5，和
R5是氢原子、直链或支链C1-C5烷基、任选被一个或两个取代基取代的苯甲基，所述取代基选自硝基、羟基、羧基、氨基、直链或支链C1-C5烷基、C1-C4烷氧基羰基、氨基羰基或氰基，或R5是下式的链
-(CH2)r-X-(CH2)m-Y-(CH2)n-A
其中
r、m、n、X、Y和A具有上述含义；
R4是氢原子或与R3一起形成基团＝N-O-R5，和
R5具有上述含义；
但条件是
当R3是羟基并且R2和R4都是氢原子时，R1不是二甲基氨基；
当在9位的取代基＝N-O-R5中，R5是氢原子、直链或支链C1-C5烷基、未被取代的苯甲基或链-(CH2)r-X-(CH2)m-Y-(CH2)n-A，其中r是1，X是O，m是2，Y是O，n是1且A是H时，R1不是二甲基氨基；
当在9位的取代基＝N-O-R5中，R5是直链或支链C1-C5烷基或未被取代的苯甲基时，R1不是甲基乙基氨基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中9位上可能存在的肟基是E构型的。
3.如权利要求1所述的化合物，其中R1是氢原子、N-C1-3烷基-N-甲基氨基、N-C1-3烷基-N-甲基氨基-N-氧化物、N-苯甲基-N-甲基氨基、N-C1-4酰基-N-甲基氨基、N-[N，N-二甲基氨基C1-4烷基氨基]乙酰基-N-甲基氨基或下式的链
Figure C038210530003C1
其中
A是氢原子、苯基或五元或六元杂芳基环，所述杂芳基环具有一至三个选自氮、氧和硫的杂原子；
X是O或NR6，R6是氢原子或直链或支链C1-C3烷基；
Y，当n是0时，是C6H4基团或具有一至三个选自氮、氧和硫的杂原子的五元或六元杂芳基环；或者当n是除0以外的值时，Y是O或NR6，R6是氢原子或直链或支链C1-C3烷基；
r是1-3的整数；
m是整数1或2；
n是0-2的整数；
或R1与R2一起形成键。
4.如权利要求3所述的化合物，其中R1是氢原子、N，N-二甲基氨基-N-氧化物基团、N-苯甲基-N-甲基氨基、N-乙酰基-N-甲基氨基、N-[N，N-二甲基氨基C1-2烷基氨基]乙酰基-N-甲基氨基或下式的链
其中
A是氢原子、苯基或选自吡咯、噻吩、呋喃、咪唑、唑、噻唑、吡啶、嘧啶、三唑和噻二唑的五元或六元杂芳基环，
X是O或NR6，R6是氢原子；
Y，当n是0时，是C6H4基团或选自吡咯、噻吩、呋喃、咪唑、唑、噻唑、吡啶、嘧啶、三唑和噻二唑的五元或六元杂芳基环；或者当n是1时，Y是NR6，R6是氢原子；
r是1-3的整数；
m是1或2的整数；
n是0或1的整数；
或R1与R2一起形成键。
5.如权利要求4所述的化合物，其中R1是氢原子、N，N-二甲基氨基-N-氧化物基团、N-苯甲基-N-甲基氨基、N-乙酰基-N-甲基氨基、N-[N，N-二甲基氨基乙基氨基]乙酰基-N-甲基氨基或下式的链
Figure C038210530005C1
其中
A是氢原子、苯基或选自噻吩、呋喃、噻唑、吡啶和三唑的杂芳基环；
X是NR6，R6是氢原子；
Y，当n是0时，是C6H4基团或选自噻吩、呋喃、噻唑、吡啶和三唑的杂芳基环；或当n是1时，Y是NR6，R6是氢原子；
或R1与R2一起形成键。
6.如权利要求1所述的化合物，其中R3是羟基，R4是氢原子，但条件是R1不是二甲基氨基。
7.权利要求6所述的化合物，其中R1是氢原子、N-C1-3烷基-N-甲基氨基、N-C1-3烷基-N-甲基氨基-N-氧化物基团、N-苯甲基-N-甲基氨基、N-C1-4酰基-N-甲基氨基、N-[N，N-二甲基氨基C1-4烷基氨基]乙酰基-N-甲基氨基或下式的链
Figure C038210530005C2
其中
A是氢原子、苯基或具有一至三个选自氮、氧和硫的杂原子的五元或六元杂芳基环；
X是O或NR6，R6是氢原子或直链或支链C1-C3烷基；
Y，当n是0时，是C6H4基团或具有一至三个选自氮、氧和硫的杂原子的五元或六元杂芳基环；或当n是除0以外的值时，Y是O或NR6，R6是氢原子或直链或支链C1-C3烷基；
r是1-3的整数；
m是整数1或2；
n是0-2的整数；
或R1与R2一起形成键。
8.权利要求7所述的化合物，其中R1是氢原子、N，N-二甲基氨基-N-氧化物基团、N-苯甲基-N-甲基氨基、N-乙酰基-N-甲基氨基、N-[N，N-二甲基氨基C1-2烷基氨基]乙酰基-N-甲基氨基或下式的链
其中
A是氢原子、苯基或选自吡咯、噻吩、呋喃、咪唑、唑、噻唑、吡啶、嘧啶、三唑和噻二唑的五元或六元杂芳基环；
X是O或NR6，R6是氢原子；
Y，当n是0时，是C6H4基团或选自吡咯、噻吩、呋喃、咪唑、唑、噻唑、吡啶、嘧啶、三唑和噻二唑的五元或六元杂芳基环；或当n是1时，Y是NR6，R6是氢原子；
r是1-3的整数；
m是整数1或2；
n是整数0或1；
或R1与R2一起形成键。
9.权利要求8所述的化合物，其中R1是氢原子、N，N-二甲基氨基-N-氧化物基团、N-苯甲基-N-甲基氨基、N-乙酰基-N-甲基氨基、N-[N，N-二甲基氨基乙基氨基]乙酰基-N-甲基氨基或下式的链
Figure C038210530006C2
其中
A是氢原子、苯基或选自噻吩、呋喃、噻唑、吡啶和三唑的杂芳基环；
X是NR6，R6是氢原子；
Y，当n是0时，是C6H4基团或选自噻吩、呋喃、噻唑、吡啶和三唑的杂芳基环；或当n是1时，Y是NR6，R6是氢原子；
或R1与R2一起形成键。
10.权利要求1所述的化合物，其中R3与R4一起形成基团＝N-O-R5，其中R5是氢原子、直链或支链C1-C3烷基、任选被一个或两个取代基取代的苯甲基，所述取代基选自硝基、羟基、羧基、氨基、直链或支链C1-C3烷基和氰基，或R5是下式的链
-(CH2)r-X-(CH2)m-Y-(CH2)n-A
其中
A是氢原子、苯基或具有一至三个选自氮、氧和硫的杂原子的五元或六元杂芳基环；
X是O或NR6，R6是氢原子或直链或支链C1-C3烷基；
Y，当n是0时，是C6H4基团或具有一至三个选自氮、氧和硫的杂原子的五元或六元杂芳基环；或当n是除0以外的值时，Y是O或NR6，R6是氢原子或直链或支链C1-C3烷基；
r是整数1或2；
m是1-6的整数；
n是0-2的整数。
11.权利要求10所述的化合物，其中R5是氢原子、甲基、苯甲基或下式的链
-(CH2)r-X-(CH2)m-Y-(CH2)n-A
其中
A是氢原子、苯基或选自吡咯、噻吩、呋喃、咪唑、唑、噻唑、吡啶、嘧啶、三唑和噻二唑的五元或六元杂芳基环；
X是O或NR6，R6是氢原子；
Y，当n是0时，是C6H4基团或选自吡咯、噻吩、呋喃、咪唑、唑、噻唑、吡啶、嘧啶、三唑和噻二唑的五元或六元杂芳基环；或当n是1时，Y是NR6，R6是氢原子；
r是2；
m是1-6的整数；
n是整数0或1。
12.权利要求11所述的化合物，其中R5是氢原子、甲基、苯甲基或下式的链
-(CH2)r-X-(CH2)m-Y-(CH2)n-A
其中
A是氢原子、苯基或选自噻吩、呋喃、噻唑、吡啶和三唑的杂芳基环；
X是NR6，R6是氢原子；
Y，当n是0时，是C6H4基团或选自噻吩、呋喃、噻唑、吡啶和三唑的杂芳基环；或当n是1时，Y是NR6，R6是氢原子。
13.权利要求1所述的化合物，其中R1是氢原子、N-C1-3烷基-N-甲基氨基、N-C1-3烷基-N-甲基氨基-N-氧化物基团、N-苯甲基-N-甲基氨基、N-C1-4酰基-N-甲基氨基、N-[N，N-二甲基氨基C1-4烷基氨基]乙酰基-N-甲基氨基或下式的链
Figure C038210530008C1
其中
A是氢原子、苯基或选自吡咯、噻吩、呋喃、咪唑、唑、噻唑、吡啶、嘧啶、三唑和噻二唑的五元或六元杂芳基环；
X是O或NR6，R6是氢原子；
Y，当n是0时，是C6H4基团或选自吡咯、噻吩、呋喃、咪唑、唑、噻唑、吡啶、嘧啶、三唑和噻二唑的五元或六元杂芳基环；或当n是1时，Y是NR6，R6是氢原子；
r是1-3的整数；
m是整数1或2；
n是整数0或1；
或R1与R2一起形成键；
同时，R3与R4一起形成基团＝N-O-R5，其中R5是氢原子、直链或支链C1-C3烷基、任选被一个或两个取代基取代的苯甲基，所述取代基选自硝基、羟基、羧基、氨基、直链或支链C1-C3烷基和氰基，或R5是下式的链
-(CH2)r-X-(CH2)m-Y-(CH2)n-A
其中
A是氢原子、苯基或具有一至三个选自氮、氧和硫的杂原子的五元或六元杂芳基环；
X是O或NR6，R6是氢原子或直链或支链C1-C3烷基；
Y，当n是0时，是C6H4基团或具有一至三个选自氮、氧和硫的杂原子的五元或六元杂芳基环；或当n是除0以外的值时，Y是O或NR6，R6是氢原子或直链或支链C1-C3烷基；
r是整数1或2；
m是1-6的整数；
n是0-2的整数。
14.权利要求13所述的化合物，其中R5是氢原子、甲基、苯甲基或下式的链
-(CH2)r-X-(CH2)m-Y-(CH2)n-A
其中
A是氢原子、苯基或选自吡咯、噻吩、呋喃、咪唑、唑、噻唑、吡啶、嘧啶、三唑和噻二唑的五元或六元杂芳基环；
X是O或NR6，R6是氢原子；
Y，当n是0时，是C6H4基团或选自吡咯、噻吩、呋喃、咪唑、唑、噻唑、吡啶、嘧啶、三唑和噻二唑的五元或六元杂芳基环；或当n是1时，Y是NR6，R6是氢原子；
r是2；
m是1-6的整数；
n是整数0或1。
15.权利要求14所述的化合物，其中R5是氢原子、甲基、苯甲基或下式的链
-(CH2)r-X-(CH2)m-Y-(CH2)n-A
其中
A是氢原子、苯基或选自噻吩、呋喃、噻唑、吡啶和三唑的杂芳基环；
X是NR6，R6是氢原子；
Y，当n是0时，是C6H4基团或选自噻吩、呋喃、噻唑、吡啶和三唑的杂芳基环；或当n是1时，Y是NR6，R6是氢原子。
16.权利要求15所述的化合物，其中R1是氢原子、N，N-二甲基氨基、N，N-二甲基氨基-N-氧化物基团、N-苯甲基-N-甲基氨基、N-乙酰基-N-甲基氨基、N-[N，N-二甲基氨基C1-2烷基氨基]乙酰基-N-甲基氨基或下式的链
Figure C038210530010C1
其中
A是氢原子、苯基或选自噻吩、呋喃、噻唑、吡啶和三唑的杂芳基环；
X是NR6，R6是氢原子；
Y，当n是0时，是C6H4基团或选自噻吩、呋喃、噻唑、吡啶和三唑的杂芳基环；或当n是1时，Y是NR6，R6是氢原子；
或R1与R2一起形成键。
17.一种制备权利要求1所述化合物的方法，其特征在于通过水解反应从式II的红霉素A化合物除去3位上的L-克拉定糖部分
Figure C038210530011C1
其中R、R1、R2、R3和R4的定义如权利要求1中所述。
18.权利要求17所述的方法，其中在式II中，R3是羟基，R4是氢原子。
19.如权利要求17所述的方法，其中除去克拉定糖是通过在无机酸和质子有机溶剂的存在下催化的酸水解反应进行的。
20.式II的化合物及其药用可接受的盐
Figure C038210530011C2
其中
R是氢原子或甲基；
R1是氢原子、N，N-二C1-3烷基氨基、N，N-二C1-3烷基氨基-N-氧化物基团、N-C1-3烷基-N-苯甲基氨基、N-C1-4酰基-N-C1-3烷基氨基、N-[N，N-二甲基氨基C1-4烷基氨基]乙酰基-N-C1-3烷基氨基或下式的链
Figure C038210530012C1
其中
A是氢原子、苯基或五元或六元杂芳基环，所述杂芳基环具有一至三个选自氮、氧和硫的杂原子，
X是O、S、SO、SO2或NR6，R6是氢原子、直链或支链C1-C3烷基、C1-C3烷氧基羰基或苯甲氧基羰基；
Y是C6H4基团、五元或六元杂芳基环，所述杂芳基环具有一至三个选自氮、氧和硫的杂原子，或者Y是O、S、SO、SO2或NR6，其中R6具有上述含义；
r是1-3的整数；
m是1-6的整数；
n是0-2的整数；
或R1与R2一起形成键；
R2是氢原子或与R1一起形成键；
R3是羟基，
R4是氢原子；
但条件是：(i)R1不是N，N-二甲基氨基，或(ii)当R是氢原子时，R1不是N，N-二甲基氨基-N-氧化物基团。
21.权利要求20所述的化合物，其中R是氢原子，R1与R2一起形成键。
22.权利要求20所述的化合物，其中R是氢原子，R1是N-苯甲基-N-甲基氨基。
23.权利要求20所述的化合物，其中R是氢原子，R1是N-乙酰基-N-甲基氨基。
24.权利要求20所述的化合物，其中R是氢原子，R1是N-[N，N-二甲基氨基乙基氨基]乙酰基-N-甲基氨基。
25.权利要求20所述的化合物，其中R是氢原子，R1是N-甲基-N-3-[(2-噻唑基甲基)氨基]丙基氨基。
26.权利要求20所述的化合物，其中R是氢原子，R1是N-2-[2-[(2-噻唑基甲基)氨基]乙基氨基]乙基-N-甲基氨基。
27.权利要求20所述的化合物，其中R是氢原子，R1是N-2-[2-(苯甲基氨基)乙基氨基]乙基-N-甲基氨基。
28.脱(N-甲基)-9-二氢红霉素A化合物，其具有下式：
Figure C038210530013C1
29.脱(N-甲基)-脱克拉定糖基-9-二氢红霉素A化合物，其具有下式：
Figure C038210530013C2
30.一种药物组合物，含有治疗有效量的式I化合物或其药用可接受的盐和药用可接受的载体，
其中
R是氢原子或甲基；
R1是氢原子、N，N-二C1-3烷基氨基、N，N-二C1-3烷基氨基-N-氧化物基团、N-C1-3烷基-N-苯甲基氨基、N-C1-4酰基-N-C1-3烷基氨基、N-[N，N-二甲基氨基C1-4烷基氨基]乙酰基-N-C1-3烷基氨基或下式的链
Figure C038210530014C1
其中
A是氢原子、苯基或五元或六元杂芳基环，所述杂芳基环具有一至三个选自氮、氧和硫的杂原子，
X是O、S、SO、SO2或NR6，R6是氢原子、直链或支链C1-C3烷基、C1-C3烷氧基羰基或苯甲氧基羰基；
Y是C6H4基团、五元或六元杂芳基环，所述杂芳基环具有一至三个选自氮、氧和硫的杂原子，或者Y是O、S、SO、SO2或NR6，其中R6具有上述含义；
r是1-3的整数；
m是1-6的整数；
n是0-2的整数；
或R1与R2一起形成键；
R2是氢原子或与R1一起形成键；
R3是羟基或与R4一起形成基团＝N-O-R5，和
R5是氢原子、直链或支链C1-C5烷基、任选被一个或两个取代基取代的苯甲基，所述取代基选自硝基、羟基、羧基、氨基、直链或支链C1-C5烷基、C1-C4烷氧基羰基、氨基羰基或氰基，或R5是下式的链
-(CH2)r-X-(CH2)m-Y-(CH2)n-A
其中
r、m、n、X、Y和A具有上述含义；
R4是氢原子或与R3一起形成基团＝N-O-R5，和
R5具有上述含义。
31.如权利要求30所述的药物组合物在制备用于治疗炎性疾病的药物中的用途。
32.如权利要求30所述的药物组合物在制备用于治疗呼吸疾病的药物中的用途。
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