CN1100104A - 新的多肽化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了新的式[I]多肽化合物及其制备
方法，式中取代基定义见说明书。该化合物及其药学
上可接受的盐可用来防治人或动物由病原微生物引
起的传染病。
Description
本发明涉及新的多肽化合物及其药学上可接受的盐。
更具体地说，本发明涉及具有如下性质的新的多肽化合物及其药学上可接受的盐：它具有抗菌活性（尤其是抗真菌活性）、对β－1，3－葡聚糖合酶的抑制活性，并且可望用于人和动物Pneumocystis Carinii感染（例如Pneumocystis Carinii肺炎）的防治，涉及其制备方法；涉及包含它的药用组合物和人和动物Pneumocystis Carinii感染（例如Pneumocystis Carinii肺炎）的防治方法。
因此，本发明的目的之一是提供一种多肽化合物及其药学上可接受的盐，它对许多病原微生物具有高活性并且可望用于人和动物Pneumocystis Carinii感染（例如Pneumocystis Carinii肺炎）的防治。
本发明的目的之二是提供该多肽化合物及其盐的制备方法。
本发明的目的之三是提供包含作为活性成分的上述多肽化合物及其药学上可接受的盐的药用组合物。
本发明的目的之四是提供防治人和动物由病原微生物引起的涉及Pneumocystis Carinii感染（例如Pneumocystis Carinii肺炎）的传染病的方法，该方法包括给人或动物施用所述多肽化合物。
本发明的目标多肽化合物是新的，这可用如下通式［Ⅰ］表示：
式中R1是氢，
R2是酰基，
R3是羟基或酰氧基，
R4是羟基或羟基磺酰氧基，
R5是氢或可带有一个或多个适宜取代基的低级烷基，且
R6是氢、羟基或酰基（低级）烷硫基。
本发明的多肽化合物（Ⅰ）可按如下图所示的方法制备，其中R1，R2，R3，R4，R5和R6各自定义如上，
R3 a是酰氧基，
R4 a是羟基磺酰氧基，
R5 a是可带有一个或多个适宜取代基的低级烷基，
R6 a是羟基或酰基（低级）烷硫基，
R6 b是酰基（低级）烷硫基，
R6 c是羟基。
目标化合物［Ⅰ］的适宜的药学上可接受的盐是常规的无毒性的单盐或双盐，并且包括金属盐例如碱金属盐［例如钠盐、钾盐等］和碱土金属盐［例如钙盐、镁盐等］，铵盐，有机碱盐［例如三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、二环已胺盐、N，N'－二苄基亚乙基二胺盐等］，有机酸加成盐［例如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐等］，无机酸加成盐［例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐等］，与氨基酸形成的盐［例如精氨酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐等］等等。
下面，详述本说明书上下文中的各种定义的适当实例。
“低级”一词是指1－6个碳原子，优选1－4个碳原子，除非另有说明。
“高级”一词是指7－20个碳原子，优选7－15个碳原子，更优选7－10个碳原子，除非另有说明。
适宜的“酰基”和“酰氧基”中的“酰基”部分可以是脂族酰基、芳族酰基、杂环酰基、芳脂族酰基和从羧酸、碳酸、氨甲酸、磺酸等衍生而来的杂环－脂肪族酰基。
这样“酰基”部分的适宜的实例可以是：低级烷酰基［例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、已酰基、新戊酰基等］它可带有一个或多个（优选1－3个）适宜的取代基如囟素［例如氟、氯、溴、碘］；芳基［例如苯基、萘基、蒽基等］，它可带有一个或多个（优选1－3个）适宜的取代基象羟基，下文解释的高级烷氧基，上述芳基等；下文解释的低级烷氧基，氨基；保护的氨基，优选酰基氨基如低级烷氧羰基氨基［例如甲氧羰基氨基、乙氧羰基氨基、丙氧羰基氨基、丁氧羰基氨基、叔丁氧羰基氨基、戊氧羰基氨基、已氧羰基氨基等］等等；二（低级）烷基氨基［例如二甲氨基、N－甲基乙氨基、二乙氨基、N－丙基丁氨基、二戊氨基、二己氨基等］；低级烷氧基亚氨基［例如甲氧亚氨基、乙氧亚氨基、丙氧亚氨基、丁氧亚氨基、叔丁氧亚氨基、戊氧亚氨基、己氧亚氨基等］；芳基（低级）烷氧基亚氨基如苯基（低级）烷氧基亚氨基［例如苄氧亚氨基、苯基乙氧亚氨基、二苯甲氧亚氨基等］，它可带有1个或多个（优选1－3个）适宜的取代基象下文解释的高级烷氧基等；杂环基硫基，优选吡啶基硫基，它可带有1个或多个（优选1－3个）适宜的取代基如高级烷基［例如庚基、辛基、2－乙基已基、壬基、癸基、3，7－二甲基辛基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、3－甲基－10－乙基十二烷基、十六烷基、十七烷基，十八烷基、十九烷基、二十烷基等］等等；杂单环基团［例如噻吩基、咪唑基、吡唑基、芴基、回唑基、噻二唑基等］，它可带有1个或多个（优选1－3个）适宜的取代基象氨基、上述保护的氨基，上述高级烷基等；等等。
高级烷酰基［例如庚酰基、辛酰基、壬酰基、癸酰基、十一烷酰基、十二烷酰基、十三烷酰基、十四烷酰基、十五烷酰基、棕榈酰基、10，12－二甲基十四烷酰基、十七烷酰基、硬脂酰基、十九烷酰基、二十烷酰基等］;低级烯酰基［例如丙烯酰基、甲基丙烯酰基、巴豆酰基、3－戊烯酰基、5－己烯酰基等］，它可带有1个或多个（优选1－3个）适宜的取代基，如可带有1个或多个（优选1－3个）象下文解释的高级烷氧基之类的适宜取代基的上述芳基等等;高级烯酰基［例如4－庚烯酰基、3－辛烯酰基、3，6－癸二烯酰基、3，7，11－三甲基－2，6，10－十二碳三烯酰基、4，10－十七碳二烯酰基等］;低级烷氧羰基［例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、已氧羰基等］；
高级烷氧羰基［例如庚氧羰基、辛氧羰基、2－乙基已氧羰基、壬氧羰基、癸氧羰基、3，7－二甲基辛氧羰基、十一烷氧羰基、十二烷氧羰基、十三烷氧羰基，十四烷氧羰基、十五烷氧羰基、3－甲基－10－乙基十二烷氧羰基、十六烷氧羰基、十七烷氧羰基、十八烷氧羰基，十九烷氧羰基、二十烷氧羰基等］;芳氧羰基［例如苯氧羰基、萘氧羰基等］;芳基乙醛酰基［例如苯基乙醛酰基、萘基乙醛酰基等］;可带有1个或多个适宜取代基的芳基（低级）烷氧羰基，如可带有硝基或低级烷氧基的苯基（低级）烷氧羰基［例如苄氧羰基、苯乙氧羰基、对硝基苄氧羰基、对甲氧基苄氧羰基等］;低级烷基磺酰基［例如甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基、戊磺酰基、丁磺酰基等］;芳基磺酰基［例如苯磺酰基、萘磺酰基等］，它可带有1个或多个（优选1－3个）适宜的取代基如下文解释的低级烷基、下文解释的高级烷氧基等。
芳基（低级）烷基磺酰基如苯基（低级）烷基磺酰基［例如苄磺酰基、苯乙磺酰基、二苯甲磺酰基等］等。
芳酰基［例如苯甲酰基、萘甲酰基、蒽基羰基等］，它可带有1个或多个（优选1－5个）适宜的取代基如上述卤素；低级烷基［例如甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、戊基、已基等］；上述高级烷基；低级烷氧基［例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、4－甲基戊氧基、已氧基等］，它可带有1个或多个（优选1－10个）适宜的取代基如上述低级烷氧基，上述卤素、上述芳基等；高级烷氧基［例如庚氧基、辛氧基、2－乙基已氧基、壬氧基、癸氧基、3，7－二甲基辛氧基、十一烷氧基、十二烷氧基、十三烷氧基、十四烷氧基、十五烷氧基、3－甲基－10－乙基十二烷氧基、十六烷氧基、十七烷氧基、十八烷氧基、十九烷氧基、二十烷氧基等］，它可带有1个或多个（优选1－17个）适宜的取代基象上述卤素，高级烯氧基［例如3－庚烯氧基、7－辛烯氧基、2，6－辛二烯氧基、5－壬烯氧基、1－癸烯氧基、3，7－二甲基－6－辛烯氧基、3，7－二甲基－2，6－辛二烯氧基、8－十一碳烯氧基、3，6，8－十二烯烯氧基、5－十三碳烯氧基、7－十四碳烯氧基、1，8－十五碳烯氧基、15－十六碳烯氧基、11－十七碳烯氧基、7－十八碳烯氧基、10－十九碳烯氧基、18－二十碳烯氧基等］；羧基；可带有1个或多个（优选1－3个）象上述高级烷氧基、芳氧基［例如苯氧基、萘氧基、蒽氧基等］之类的适宜取代基的上述芳基，所述芳氧基可带有1个或多个（优选1－3个）适宜的取代基象上述高级烷氧基等，等等。
在“酰基基团”中，优选的可以是可带有1个或多个（优选1－5个）适宜取代基的芳酰基，所述取代基例如ⅰ）低级烷氧基ⅱ）高级烷氧若或ⅲ）可带有1个或多个（优选1－3个）低基烷氧基或高级烷氧基的芳基；其中较优选的可以是苯甲酰基或萘甲酰基；它们各自可带有1－3个适宜的取代基，该取代基选自低级烷氧基高级烷氧基和可带有1－3个高级烷氧基的苯基：更优选的可以是可带有1－3个（C7－C16）烷氧基的苯甲酰基或可带有1－3个（C5－C16）烷氧基的苯基；或可带有1－3个（C7－C16）烷氧基的苯甲酰基；最优选的可以是4－辛氧基苯甲酰基，4－（4－庚氧基苯基）苯甲酰基，6－庚氧基－2－萘甲酰基和6－辛氧基－2－萘甲酰基，4－（4－戊氧基苯基）苯甲酰基，4－（4－壬氧基苯基）苯甲酰基，4－（4－甲基戊氧基苯基）苯甲酰基，6－（4－甲基戊氧基）－2－萘甲酰基，6－已氧基－2－萘甲酰基，4－（4－己氧基苯基）苯甲酰基；另一类优选的可以是上述高级烷酰基，其中更优选的可以是（C7－C17）烷酰基，最优选的可以是棕榈酰基。
优选的“酰氧基”可以是低级烷酰氧基。
在“酰基（低级）烷硫基”中，优选的“酰基”部分可以是羧基；或者是保护的羧基如酯化的羧基［例如低级烷氧羰基（例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧碳基、丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基。已氧羰基等）等］；其中更优选的可以是羧基。
在“酰基（低级）烷硫基”中的适宜的“（低级）烷基”部分可以是上文就“可带有一个或多个适宜取代基的低级烷基”所列举的“低级烷基”。
“可带有1个或多个适宜取代基的低级烷基”中适宜的“低级烷基”可包括具有1－6个碳原子的直链或支链烷基如甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、戊基、已基等，其中优选的可以是（C1－C6）烷基，更优选的可以是甲基。
该“低级烷基”可带有1个或多个［优选1－3个）适宜的取代基如羟基，酰基［例如羧基，保护的羧基｛例如低级烷氧羰基例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、已氧羰基等）等｝］，二（低级）烷基氨基［例如二甲氨基、二乙氨基、N－甲基乙基氨基、二丙氨基、二丁氨基、N－叔丁基丁基氨基，二戊氨基、二已氨基等］，环氨基，其中环原子可以有其它杂原子［例如1－吡咯烷基、派啶子基、1－哌嗪基、吗啉代、1－吡啶基、二氢吡啶－1－基等］等等。
“可带有1个或多个适宜取代基的低级烷基”的优选实例可以包括带有羟基和羧基的低级烷基，带有二（低级）烷基氨基的低级烷基；和带有环氨基的低级烷基，其中更优选的可以包括带有羟基和羧基的（C1－C4）烷基；带有二（C1－C4）烷基氨基的（C1－C4）烷基，和带有哌啶子基的（C1－C4）烷基，最优选的可以是1－羟基－1－羧甲基、二甲氨基甲基和哌啶子基甲基。
在上文解释的化合物（Ⅰ）中，
（1）优选的是这样的化合物：
其中R1是氢，
R2是可带有1个或多个适宜取代基的芳酰基，所述取代基选自ⅰ）低级烷氧基，ⅱ）高级烷氧基和ⅲ）可带有1个或多个低级烷氧基或高级烷氧基的芳基；或高级烷酰基;
R3是羟基或酰氧基，
R4是羟基或羟基磺酰氧基，
R5是氢或可带有1个或多个适宜取代基的低级烷基，所述取代基选自羟基、酰基、二（低级）烷基氨基和环氨基，且
R6是氢、羟基或酰基（低级）烷硫基，和
（2）较优选的是这样的化合物
其中R2是苯甲酰基或萘甲酰基，它们各自可带有1－3个适宜的取代基，所述取代基选自低级烷氧基、高级烷氧基和可带有1－3个高级烷氧基的苯基。
R3是羟基
R5是氢，且
R6是氢或羟基
R1和R2各自定义如上，和
（3）更优选的是这样的化合物;其中R2是带有高级烷氧基的苯甲酰基；带有苯基的苯甲酰基，其中该苯基带有高级烷氧基；带有低级烷氧基的萘甲酰基；或带有高级烷氧基的萘甲酰基，且
R6是氢
R1，R3，R4和R5各自定义同（2），和
（4）最优选的可以是这样的化合物：
ⅰ）R2是带有高级烷氧基的苯甲酰基、R1，R3，R4，R5和R6各自定义同（3）的化合物，或者
ⅱ）R2是带有高级烷氧基的苯基的苯甲酰基、R1，R3，R4，R5和R6各自定义同（3）的化合物，或者
ⅲ）R2是带有低级烷氧基的苯基的苯甲酰基、R1，R3，R4，R5和R6各自定义同（3）的化合物，或者
ⅳ）R2是带有高级烷氧基的萘甲酰基、R1，R3，R4，R5和R6各自定义同（3）的化合物，和
（5）另一类更优选的是这样的化合物：
其中R1是氢
R2是带有高级烷氧基的苯甲酰基；带有苯基的苯甲酰基，其中该苯基带有高级烷氧基；苯有低级烷氧基的萘甲酰基；或带有高级烷氧基的萘甲酰基，
R3是羟基，
R4是羟基或羟基磺酰氧基，
R5是氢，且
R6是羟基，和
（6）另一类更优选的可以是：
ⅰ）R2是带有高级烷氧基的苯甲酰基、R1，R3，R4，R5和R6各自义同（5）的化合物，或者
ⅱ）R2是带有高级烷氧基的苯基的苯甲酰基、R1，R3，R4，R5和R6各自义同（5）的化合物，或者
ⅲ）R2是带有低级烷氧基的萘甲酰基、R1，R3，R4，R5和R6各自义同（5）的化合物，或者
ⅳ）R2是带有高级烷氧基的萘甲酰基、R1，R3，R4，R5和R6各自义同（5）的化合物。
下面详述本发明目标化合物［Ⅰ］或其盐的制备的方法。
方法1
目标化合物［Ⅰ］或其盐可通过将化合物［Ⅱ］或其盐还原来制备。
化合物［Ⅰ］和［Ⅱ］的适宜的盐可以与就化合物［Ⅰ］所列举的相同。
反应可按常规方式进行，即化学还原或催化还原。
化学还原所用的适宜的还原剂是金属［例如锡、锌、铁等］或金属化合物［例如氯化铬、乙酸铬等］与有机或无机酸［例如富马酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、盐酸、氢溴酸、氢化物转移剂如氢化铝化合物（例如氢化锂铝、氢化三叔丁氧基铝酸锂等）、硼氢化物化合物（例如硼氢化钠、氰基硼氢化钠等）等等］的组合。
催化还原所用的适宜的催化剂是常用的催化剂如铂催化剂［例如铂板、海绵铂、铂黑、胶体铂、氧化铂、铂丝等］，钯催化剂［例如海绵钯、钯黑、氧化钯、钯／碳、胶体钯、钯／硫酸钡、钯／碳酸钡等］，镍催化剂［例如还原镍、氧化镍、阮内镍等］，钴催化剂［例如还原钴、阮内钴等］，铁催化剂［例如还原铁、阮内铁等］，铜催化剂［例如还原铜、阮内铜，Ullman铜等］等等。
该方法的反应通常在溶剂中进行，所述溶剂如水、醇［例如甲醇、乙醇、丙醇等］乙酸、乙醚、二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷等或其混合物。
反应优选在稍温和的条件下如在冷却或温热的条件下进行。
在反应过程中R6 a中的“羟基”可能被还原成“氢”，这种情况也包括在本发明范围内。
方法2
目标化合物［Ⅰb］或其盐可通过使化合物［Ⅰa］或其盐经还原反应而还原来制备。
该反应可基本上按与方法1相同的方式进行，因此，该反应的反应方式和反应条件［例如溶剂、反应温度等］参见方法1所述。
方法3
目标化合物［Ⅰd］或其盐可通过使化合物［Ⅰc］或其盐经过烷基化反应而制得。
该烷基化反应的适宜的试剂可包括1）低级烷醛［例如甲醛、乙醛、丙醛、丁醛、叔丁醛、戊醛、已醛等］，它可带有1个或多个（优选1－3个）适宜的取代基，如就（可带有1或多个适宜取代基的）“低级烷基”所列举的取代基。
（2）下式化合物：
（式中R6和R7各自是上文列举的低级烷基）
（3）下式化合物：
［式中基团
是环状胺基，基中环原子中可以有其它杂原子（例如吡咯烷鎓，哌啶鎓、Piperadinium.吗啉鎓等）］等等。
反应通常在不对反应产生不利影响的常规溶剂如水、醇［例如甲醇、乙醇、丙醇等］、四氢呋喃、二氢六环、二甲基亚砜，N，N－二甲基甲酰胺，丙酮或其混合物中进行。
反应温度并不严格，反应通常在冷却或温热条件下进行。
方法4
目标化合物［Ⅰf］或其盐可通过使化合物［Ⅰe］或其盐经过酰基（低级）烷硫基的取代反应而制得。
反应通常在例如水、醇（例如甲醇、乙醇等）、苯、N，N－二甲基甲酰胺，四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯纺、二氧六环、乙醚或任何其它不对反应产生不利影响的溶剂中或其混合物中进行。
反应温度并不严格，反应通常在冷却到加热的条件下进行。
反应通常在包括路易斯酸的酸存在下进行。
适宜的酸可包括有机酸［例如甲酸、乙酸、丙酸、三氯乙酸、三氟乙酸等］和无机酸［例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氯化氢、溴化氢、囟化锌（例如氯化锌、溴化锌等）等］等等。
当酸和／或起始化合物是液体时，它们也可用作溶剂。
方法5
目标化合物［Ⅰh］或其盐可通过使化合物［Ⅰg］或其盐经过酰基化反应而制得。
适宜的本发明酰基化反应所用的酰基化剂可包括化合物
R3 b－OH［Ⅲ]（式中R3 b是低级烷酰基）若其活性衍生物或其盐。
适宜的化合物［Ⅲ］中的低级烷酰基可包括上文就“低级烷酰氧基”中“低级烷酰基”部分所列举的烷酰基。
在化合物［Ⅲ］的羧基上的适宜的活性衍生物可包括卤化物、酸酐、活性酰胺、活性酯等。活性衍生物的适宜的例子可以是酰氯、酰基叠氮、下列酸的混合酸酐：如取代的磷酸［例如二烷基磷酸、苯基磷酸、二苯基磷酸、二苄基磷酸、囟化磷酸等］、二烷基亚磷酸亚硫酸、硫化硫酸、硫酸、磺酸［例如甲磺酸等］、脂族羧酸［例如乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、新戊酸、戊酸、异戊酸、2－乙基丁酸、三氯乙酸等］或芳族羧酸［例如苯甲酸等］；对称酸酐［例如乙酸酐等］；与咪唑、4－取代的咪唑、二甲基吡唑、三唑、四唑或1－羟基－1H－苯并三唑形成的活性酰胺，或活性酯［例如氰基甲酯、甲氧基甲酯、二甲基亚氨基甲基－［（CH3）2N＋＝CH－］酯、乙烯酯、炔丙酯，对硝基苯酯、2，4－二销基苯酯、三氯苯酯、五氯苯酯、甲磺酰基苯酯、苯基偶氮苯酯、苯硫酯、对销基苯硫酯、对甲苯硫酯、羧甲硫酯、吡喃酯、吡啶酯、哌啶酯、8－喹啉硫酯等］，或与N－羟基化合物［例如N，N－二甲基羟胺、1－羟基－2－［1H］－吡啶酮、N－羟基琥珀酰亚胺，N－羟基邻苯二甲酰亚胺、1－羟基－1H－苯并三唑等］形成的酯等等。可根据所用化合物［Ⅲ］的种类从中任意选择活性衍生物。
化合物［Ⅲ］及其活性衍生物的适宜的盐可参见就化合物［Ⅰ］所列举的盐。
反应通常在常规溶剂如水、醇［例如甲醇、乙醇等］、丙酮、二氧六环、乙腈、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、N，N－二甲基甲酰胺、吡啶或任何其它对反应不产生不利影响的有机溶剂中进行。这些常规溶剂也可与水混合使用。
在该反应过程中，当化合物［Ⅲ］以游离酸或其盐的形式使用时，反应优选在常规缩合剂存在下进行，所述缩合剂如N，N'－二环已基碳化二亚胺、N－环已基－N'－吗啉代乙基碳化二亚胺、N－环已基－N'－（4－二乙氨基环已基）碳化二亚胺、N，N'－二乙基碳化二亚胺、N，N'－二异丙基碳化二亚胺、N－乙基－N'－（3－二甲氨基丙基）碳化二亚胺、N，N'－羰基－双（2－甲基咪唑），五亚甲基乙烯酮－N－环已基亚胺、二苯基乙烯酮－N－环已基亚胺、乙氧基乙炔、1－烷氧基－1－氯乙烯、亚磷酸三烷基酯、多磷酸乙酯、多磷酸异丙酯、氯氧化磷（磷酰氯）、三氯化磷、硫酰氯、草酰氯、卤化甲酸低级烷基酯［例如氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯等］、三苯膦、2－乙基－7－羟基苯并异噁唑鎓盐、2－乙基－5－（间磺基苯基）异噁唑鎓氢氧化物分子内盐、1－（对氯苯磺酰氧基）－6－氯－1H－苯并三唑、通过N，N－二甲基甲酰胺与硫酰氯、光气、氯甲酸三氯甲酯、氯氧化磷、甲磺酰氯等反应制备的所谓Vilsemier试剂；等等。
该反应也可在有机或无机碱如碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、三（低级）烷基氨［例如三乙胺等］、吡啶、二（低级）烷基氨基吡啶［例如4－二甲氨基吡啶等］、N－（低级）烷基吗啉、N，N－二（低级）烷基苄胺等的存在下进行。
反应温度并不严格，反应通常在冷却至温热的条件下进行。
起始化合物［Ⅱ］可通过EP0462431 A2和本说明书制备部分所公开的发酵和合成方法制备。
在所述发酵方法中所用的Coleophoma SP. F－11899的培养物已于1989年10月26日保藏在发酵研究院工业科技署（1－3 Higashi 1 Chome，Tsukubashi IBARAKE 305，日本），保藏号FERM BP－2635。
本发明多肽化合物［Ⅰ］的生物性质
为说明本发明多肽化合物［Ⅰ］的用途，将代表性的生物数据解释如下：试验A（抗菌活性）下文公开的实施例19化合物（主要化合物）的体外抗菌活性用下述双倍琼脂板稀释法（two-fold agar-plate method dilution method）测定。
试验方法
将各试验微生物在含2％葡萄糖（每毫升有105个可成活细胞）的Sabouraud肉汤中培养过夜。取一铂环在含有分级浓度的化合物［Ⅰ］的酵母氮基左旋糖琼脂（YNBDA）上加条纹，最小抑制浓度（MIC）表示为30℃下24小时后的μg/ml。
试验结果
MIC（μg/ml）
从试验结果可发现，本发明多肽化合物（Ⅰ）具有抗菌活性（尤其是抗真菌活性）。
本发明的药用组合物可以药物制剂的形式使用，例如以固体、半固体或液体形式使用，它含有作为活性成分的多肽化合物［Ⅰ］或其药学上可接受的盐，它与有机或无机载体或赋形剂混合，制成适合于直肠、经肺（经鼻或颊吸入），经鼻、经眼、外用（局部）、口服或肠道外（包括皮下、静脉和肌肉）给药或吸入的形式。活性化合物可以与例如常规的无毒、药学上可接受的载体混合制成片剂、丸剂、锭剂、胶囊、栓剂、乳剂、软膏、气雾剂、吸入粉剂、溶液、乳液、混悬液和其它任何适用的形式。此外，必要时可使用辅助剂、稳定剂、增稠剂和着色剂和香料。多肽化合物［Ⅰ］或其药学上可接受的盐在药用组合物中的用量应在病程或病情方面足以产生期望的抗菌效应。将该组合物用于人时，优选静脉、肌肉、经肺或口服给药或吸入给药。多肽化合物［Ⅰ］的治疗有效量的剂量是变化的，它可取决于待治疗的各具体患者的年龄和病情，当静脉给药时，多肽化合物［Ⅰ］的日剂量为每公斤人体重0.01－20mg；当肌肉给药时，多肽化合物［Ⅰ］的日剂量为每公斤人体重0.1-20mg；当口服给药时，多肽化合物［Ⅰ］的日剂量为每公斤人体重0.5-50mg，一般情况下使用上述剂量来防治传染病。
在防治Pneumocystis Carinii感染时，应注意如下事项。
对于吸入给药，本发明化合物可从压力容器中以气雾剂喷洒的形式方便地提供，并可借助于吸入粉剂吸入器装置以粉末制剂和可吸入的粉末组合物的形式方便地提供。优选的吸入提供系统是计量剂量的吸入气雾剂，它可制成化合物在适宜的抛射剂如氟化烃或碳氢化合物中的混悬液或溶液。
由于它可望直接治疗肺和支气管疾病，因此，气雾剂给药是优选的给药形式。吸入也是一种理想的方法，尤其当感染可能扩散剂耳朵和其它身体空腔时。
或者，肠道外给药可用静脉滴注给药的方式进行。
下面的制备和实施例用来详细说明本发明。
制备1
在冰冷却下，向甲基三氯代甲硅烷（0.82ml）的乙腈溶液中加入1－乙氧甲基哌啶（1g），向该温度下搅拌5分钟。向其中加入乙醚，集产生的沉淀物，干燥，得1－亚甲基哌啶氯（0.88g）IR（Nujol):3100，2700，1420，1110，920 cm-1
EI-MS：e/z＝133（M＋）
制备2
在80℃下，将6－羟基－2－萘甲酸（1.04g）在10％氢氧化钠水溶液（4.44ml）与二甲亚砜（18ml）的混合物中的溶液搅拌半小时。然后加入庚基溴（0.872mt），并于60℃搅拌5小时。将反应混合物加到水（50ml）中，用浓盐酸将混合物调节至pH3。滤集所得沉淀物，干燥，得6－庚氧基－2－萘甲酸（1.39g）。
IR（Nujol):1660，1620，1210cm-1
NMR（DMSO－d6，δ):0.88(3H，t，J＝6.6Hz)，1.2-1.6(8H，m)，1.7-1.9(2H，m），4.10(2H，t，J=6.5Hz)，7.18(1H，dd，J=8.9Hz and 2.4Hz)，7.35(1H，d，J=2.4Hz)，7.79(1H，d，J＝8.6Hz)，7.9-8.1(2H，m)，8.45(1H，s）
制备3
按照类似于制备2的方法制得了下述化合物：4－（4－戊氧基苯基）苯甲酸
IR（KBr)：1678，1605，1200，833cm-1
制备4
按照类似于制备2的方法制得了下述化合物：4－（4－壬氧基苯基）苯甲酸
IR（Nujol）：1686，1604，1203，837cm－1
制备5
按照类似于制备2的方法制得了下述化合物：6－（4－甲基戊氧基）－2－萘甲酸。
IR（KBr）：1674，1624，1292，1213 cm－1
NMR（CDCl3，δ):0.64(6H，t，J＝6.6Hz)，1.3-1.5(2H，m)，1.65(1H，m），1.78-2.0(2H，m），4.08(2H，t，J=6.6Hz)，7.15(1H，d，J=2.3Hz)，7.21(1H，dd，J＝2.3 and 8.9Hz)，7.76(1H，d，J=8.7Hz)，7.87(1H，d，J＝8.9Hz)，8.08(1H，dd，J=2.3 and 8.7Hz)，8.63(1H，s）
制备6
向N－羟基琥珀酰亚胺（0.56g）和6－庚氧基－2－萘甲酸（1.39g）在二氯甲烷（42ml）的悬浮液中加入1－乙基－3－（3－二甲氨基丙基）碳化二亚胺盐酸盐（1.21g），室温下搅拌3小时。将反应混合物加到水（100ml）中。分出有机层，用硫酸镁干燥。滤除硫酸镁，减压蒸发滤液，得琥珀酰亚氨基6－庚氧基－2－萘甲酸酯（1.48g）。
IR(Nujol):1760，1740，1620cm-1
NMR（CDCl3，δ):0.91(3H，t，J＝6.6Hz)，1.2-1.6(8H，m)，1.7-2.0(2H，m），2.93（4H，s)，4.10(2H，t，J=6.5Hz)，7.1-7.3(2H，m），7.77(1H，d，J=8.6Hz)，7.84(1H，d，J=8.6Hz)，8.03(1H，dd，J＝8.9Hz and 2.4Hz)，8.65(1H，s）
制备7
按照类似于制备6的方法制得了下述化合物：
1－［4－（4－戊氧基苯基）苯甲酰基］－1H－苯并三唑－3－氧化物
IR（KBr）：1776，1605，1194，985 cm-1
NMR(CDCl3，δ):0.96(3H，t，J=7.0Hz)，1.3-1.6(4H，m)，1.84(2H，quint，J=6.8Hz)，4.03(2H，t，J=6.5Hz)，7.03(2H，d，J=8.7Hz)，7.35-7.68(3H，m)，7.63(2H，d，J=8.7Hz)，7.79(2H，d，J=8.4Hz)，8.12(1H，d，J=8.2Hz)，8.32(2H，d，J=8.4Hz）
制备8
按照类似于制备6的方法制得了下述化合物：1－［4－（4－壬氧基苯基）苯甲酰基］－1H－苯并三唑－3－氧化物
IR（KBr）：1774，1600 cm-1
NMR(CDCl3，δ）:0.89(3H，t，J=6.8Hz)，1.1-1.6(12H，m)，1.83(2H，quint，J=6.5Hz)，4.03(2H，t，J=6.5Hz)，7.03(2H，d，J=8.8Hz)，7.35-7.68(3H，m)，7.64(2H，d，J=6.8Hz)，7.79(2H，d，J=6.8Hz)，8.12(1H，d，J=9.2Hz)，8.32(2H，d，J=6.8Hz）
制备9
按照类似于制备6的方法制得了下述化合物：1－［6－（4－甲基戊氧基苯基）－2－萘甲酰基］－1H－苯并三唑－3－氧化物
IR（KBr)：1784，1628，1196 cm-1
下表给出了下列制备和实施例所用的起始化合物和制得的目标化合物，其中起始化合物和目标化合物的结构式分别在上栏和下栏。
制备10
将4－（N，N－二甲基氨基）吡啶（0.389g）和到起始化合物（2.8g）和琥珀酰亚胺基6－庚氧基－2－萘甲酸酯（1.46g）的N，N－二甲基甲酰胺（28ml）溶液中，室温搅拌12小时。反应混合物与乙酸乙酯（140ml）共同研磨。滤集沉淀物，减压干燥。将所得粉状物加到水（50ml）中。用DOWEX－50WX4（商标，Dow Chemical产品）（30ml）进行离子交换柱层析，用水洗脱。合并含目标化合物的级分，用ODSYMC－凝胶（ODS－AM S－50）（商标：Yamamura Chemical Labs制备）进行柱层析，用50％甲醇水溶液洗脱。合并含目标化合物的级分，减压蒸发除去甲醇。残留物冷冻干燥得目标化合物（1.94g）。
IR（Nujol):3300，1620cm-1
NMR（CD3OD，δ):0.92(3H，t，J=6.6Hz)，1.06(3H，d，J=6.8Hz)，1.24(3H，d，J=6.1Hz)，1.3-1.7(8H，m)，1.7-2.3(5H，m)，2.3-2.7(3H，m)，2.8-2.9(1H，m)，3.39(1H，m)，3.7-4.7(16H，m)，4.99(1H，d，J=2Hz)，5.10(1H，d，J=3.7Hz)，5.36(1d，J=2.9Hz)，6.86(1H，d，J=8.3Hz)，7.05(1H，dd，J=8.3Hz and 2Hz)，7.17(1H，dd，J=8.9Hz and 1.9Hz)，7.23(1H，d，J=2Hz)，7.32(1H，d，J＝1.9Hz），7.7－7.9（3H，m），8.31（1H，s）FAB-MS:e/z=1249(M++Na）
制备11
按照类似于制备10的方法制得了目标化合物。
NMR(DMSO-d6，δ):0.91(3H，t，J=6.6Hz)，0.96(3H，d，J=7.2Hz)，1.09(3H，d，J=5.5Hz)，1.25-1.5(4H，m)，1.6-2.6(9H，m)，3.18(1H，m)，3.6-4.6(15H，m)，4.7-5.4(11H，m)，5.52(1H，d，J=5.8Hz)，6.74(1H，d，J=8.2Hz)，6.83(1H，d，J=8.2Hz)，6.86（1H，s)，7.04(2H，d，J=8.7Hz)，7.06(1H，s），7.2-7.5（3H，m)，7.68(2H，d，J=8.7Hz)，7.72(2H，d，J=8.4Hz)，7.96(2H，d，J=8.4Hz)，8.12(1H，d，J=7.9Hz)，8.31
(1H，d，J=7.1Hz)，8.77(1H，d，J=7.1Hz)，8.84(1H，s）
FAB-MS:e/z=1247(M++Na）
元素分析：理论值 C53H69N8NaO22S·6H2O
C;47.74 H;6.12 N;8.40
实测值 C;47.98 H;5.92 N;8.41
制备12
按照类似于制备10的方法制得了目标化合物。
NMR（DMSO-d6，δ):0.85(3H，t，J=6.6Hz)，0.97(3H，d，J=6.6Hz)，1.08(3H，d，J=5.5Hz)，1.2-1.55(12H，m)，1.65-2.1(5H，m)，2.1－2.8（4H，m），3.18(1H，m)，3.65-4.60(15H，m)，4.7-5.2(10H，m)，5.26(1H，d，J=4.4Hz)，5.53(1H，d，J=5.8Hz)，6.74(1H，d，J=8.2Hz)，6.83（1H，d，J=8.2Hz)，6.86(1H，s)，7.04(2H，d，J=8.7Hz)，7.06(1H，s），7.23-7.55(3H，m)，7.68(2H，d，J=8.7Hz)，7.72(2H，d，J=8.4Hz)，7.96(2H，d，J=8.4Hz)，8.12(1H，d，J=7.9Hz)，8.31(1H，d，J=7.1Hz)，8.77(1H，d，J=7.1Hz)，8.85(1H，s）
FAB-MS:e/z=1304(M++Na）
元素分析：理论值 C57H77N8NaO22S·5H2O
C;49.92 H;6.39 N;8.17
实测值 C;49.96 H;6.44 N;8.23
制备13
按照类似于制备10的方法制得了目标化合物。
IR(KBr):3300，1668，1628，1271，1216 cm-1
NMR（DMSO-d6，δ):0.91(6H，d，J=6.6Hz)，0.96(3H，d，J=6.7Hz)，1.08(3H，d，J=5.5Hz)，1.25-1.45(2H，m)，1.5-2.7(10H，m)，3.18(1H，m)，3.72（2H，m），3.85-4.6(13H，m)，4.73-5.23(10H，m)，5.26(1H，d，J=4.5Hz)，5.52(1H，d，J=5.9Hz)，6.74(1H，d，J=8.1Hz)，6.83（1H，d，J＝8.1Hz)，6.91(1H，s)，7.05(1H，s)，7.19-7.52(5H，m)，7.84(1H，d，J=8.7Hz)，7.9-8.0(2H，m)，8.13(1H，d，J=7.9Hz)，8.33(1H，d，J=7.1Hz)，8.44(1H，s)，8.80(1H，d，J=7.1Hz)，8.85(1H，s）
FAB-MS:e/z=1235(M++Na）
元素分析：理论值 C52H69N8NaO21S·4H2O
C;48.59 H;6.04 N;8.72
实测值 C;48.53 H;6.15 N;8.54
制备14
在4
分子筛存在下，于室温将二羟乙酸（0.155g）加到起始化合物（0.2g）在N，N－二甲基酰胺（2ml）和丙酮（2ml）的混合物中的溶液中。混合物于该温度搅拌5小时。反应混合物与乙酸乙酯（20ml）共同研磨。滤集沉淀物，减压干燥，得目标化事物（0.14g）。
NMR（CD3OD，δ):0.90(3H，t，J=6.6Hz)，1.05(3H，d，J=6.7Hz)，1.24(3H，d，J=6.0Hz)，1.2-1.6(10H，m)，1.7-1.9(2H，m)，1.9-2.2(3H，m)，2.3-2.6(3H，m)，2.7-2.9(1H，m)，3.40(1H，m)，3.7-4.7(16H，m)，4.98(1H，s)，5.09(1H，brs)，5.31(1H，brs)，5.40(1H，s)，6.8-7.2(4H，m)，7.33(1H，s)，7.85(2H，d，J=8.4Hz).
FAB-MS:e/z=1287(M++Na）
制备15
按照类似于制备14的方法制得了目标化合物。
IR(Nujol):3250，1610 cm-1
NMR(CD3OD，δ):0.90(3H，t，J=6.6Hz)，1.05(3H，d，J=6.7Hz)，1.24(3H，d，J=6.1Hz)，1.2-1.6(10H，m)，1.7-1.9(2H，m)，1.9-2.2(3H，m)，2.3-2.6(3H，m)，2.7-2.9(1H，m)，3.42（1H，m），3.7－4.7（16H，m），4.98（1H，s），5.09(1H，d，J=3.8Hz)，5.31(1H，d，J=2.8Hz)，5.44(1H，s)，6.60(1H，d，J=8.1 and 1.9Hz)，6.72(1H，d，J＝8.1Hz)，6.82(1H，d，J=1.9Hz)，6.95(2H，d，J＝8.8Hz)，7.84(2H，d，J＝8.8Hz).
FAB-MS:e/z=1185(M++Na）
元素分析：
理论值：C52H73N8NaO22·7H2O
C;47.63 H;6.76 N;8.54
实测值：C;47.56 H;6.66 N;8.35
制备16
按照类似于制备14的方法制得了目标化合物。
NMR(DMSO-d6，δ):0.88(3H，t，J=6.6Hz)，0.96(3H，d，J=6.7Hz)，1.12(3H，d，J=5.9Hz)，1.2-2.0(13H，m)，2.1-2.7(4H，m)，3.15(1H，m)，3.5-4.5(18H，m)，4.7-5.7(1H，m)，6.74(1H，d，J=8.2Hz)，6.84(1H，d，J=8.5Hz)，7.03(1H，s)，7.22(1H，d，J=8.9Hz)，7.36(1H，s)，7.5(1H，m)，7.83(1H，d，J=8.8Hz)，7.9-8.0（2H，m），8.0-8.3(3H，m），8.49（1H，s），8.65（1H，m），8.85（1H，brs）
FAB-MS:e/z=1324(M+）
元素分析：理论值：C55H72N8Na2O25S·7H2O
C;45.57 H;5.98 N;7.73
实测值：C;45.72 H;5.87 N;7.69
制备17
室温下，将三氟乙酸（0.37ml）和一水合对甲苯磺酸（0.5g）的混合物加到起始化合物（3.15g）的N，N－二甲基甲酰胺（32ml）溶液中，在该温度下搅拌12小时。将反应混合物与乙酸乙酯（300ml）共同研磨。滤集沉淀物，减压干燥，得粗产物（3.8g）。将粗产物（0.6g）加到水（100ml）中，用制备HPLC纯化，采用C 18 μ Bondapak树脂（Waters Associates，Inc.)，用包含乙腈－pH3磷酸盐缓冲液（38∶62）的溶剂体系用岛津LC－8A泵以80ml／分钟的流速洗脱。色谱柱用UV检测器于240nm处监测。将含有保留时间为20.6分钟的主要化合物的级分合并，减压蒸发以除去乙腈。残留物用饱和碳酸氢钠水溶剂调节至pH6.5，经ODS（YMS－凝胶ODS－AM S-50）柱色谱，并用水洗涤，用80％甲醇水溶液洗脱。合并含目标化合物的级分，减压蒸发除去甲醇。残留物冷冻干燥，得目标化合物（147mg）。
IR(Nujol):3300，1620cm－1
NMR(DMSO-d5，δ）；0.88(3H，t，J＝6.6Hz)，0.94(2H，t，J=6.7Hz)，1.09(3H，d，J=5.9Hz)，1.2-2.0(13H，m)，2.1-2.7(4H，m)，3.20(1H，m)，3.6-4.5(18H，m)，4.7-5.2(10H，m），5.4-5.6(2H，m)，6.44(1H，d，J=8.2Hz)，6.6(1H，d，J=8.2Hz)，6.70(1H，s)，7.1-7.5(3H，m)，7.7-8.2(6H，m)，8.3-8.9(5H，m）
实施例1
环境温度下，将氰基硼氢化钠（0.285g）在4
分子筛的存在下加到起始化合物（1g）的三氟乙酸（5ml）的溶液中。在该温度下，将混合物搅拌1小时。在冰冷却下，将反应混合物加到水（10ml）中并用中1N氢氧化钠水溶液调节至pH7。溶液经DOWEX-50WX4（Na+型）（30ml）离子交换柱色谱，用水洗脱。将含目标化合物的级分合并，用制备HPLC纯化，采用C 18 μ Bondapak树脂（Waters Associates，Inc.)，用包含乙腈－pH3磷酸盐缓冲液（39∶61）的溶剂体系用岛津LC－8A泵以80ml／分钟的流速洗脱。色谱柱用UV检测器于240nm处监测。将含有保留时间为17.1分钟的第一洗脱化合物的级分合并，减压蒸发以除去乙腈。残留物经ODS（YMS－凝胶ODS－AM S-50）柱色谱，并用水洗涤，用80％甲醇水溶液洗脱。合并含目标化合物的级分，减压蒸发除去甲醇。残留物冷冻干燥，得目标化合物1（318mg）。
IR(Nujol):3300，1610，1230cm-1
NMR(DMSO-d6，δ):0.86(3H，t，J=6.6Hz)，0.95(3H，d，J=6.7Hz)，1.09(3H，d，J=5.9Hz)，1.2-2.0(15H，m)，2.1-2.6(4H，m)，3.00(1H，m)，3.19(1H，m)，3.74(2H，m)，3.8-4.5(14H，m)，4.6-5.4(10H，m)，6.73(1H，d，J=8.2Hz)，6.80(1H，s)，6.84(1H，dd，J=8.2 and 1.9Hz)，6.97(2H，d，J=8.8Hz)，7.06(1H，d，J=1.9Hz)，7.25(1H，s)，7.44(2H，m)，7.69(1H，m)，7.83(2H，d，J=8.8Hz)，8.09(1H，d，J=7Hz)，8.44(1H，d，J=7Hz)，8.85(1H，s）
FAB-MS:e/z=1197(M++Na）
元素分析：
理论值： C50H71N8NaO21S·6H2O
C;46.79 H;6.51 N;8.73
实测值： C;46.84 H;6.27 N;8.73
按照类似于获得第一洗脱化合物的方法，获得保留时间为20.2分钟的第二洗脱化合物，即目标化合物2（263mg）IR(Nujol):3250，1600，1490，1240cm-1
NMR(DMSO-d6，δ):0.86(3H，t，J=6.6Hz)，0.95(3H，d，J=6.7Hz)，1.09(3H，d，J=5.9Hz)，1.2-2.0(15H，m)，2.1-2.6(6H，m)，2.96(1H，m)，3.21(1H，m)，3.6-4.5（16H，m，)，4.6-5.4(8H，m)，6.73(1H，d，J=8.2Hz)，6.77(1H，dd，J=8.2 and 1.9Hz)，6.81(1H，s)，6.97(2H，d，J=8.8Hz)，6.98(1H，d，J=1.9Hz)，7.25(1H，s)，7.39(2H，m)，7.39(1H，m)，7.74(1H，m)，7.84(2H，d，J=8.8Hz)，8.14(1H，d，J=7Hz)，8.46(1H，m)，8.72(1H，s）
FAB-MS:e/z=1181(M++Na）
元素分析：
理论值： C50H71N8NaO20S·6H2O
C;47.38 H;6.60 N;8.84
实测值：C;47.46 H;6.62 N;8.83
实施例2
在5℃下，将四氢呋喃（104ml）逐渐加到起始化合物（10.4g）和氰基硼氢化钠（1.67g）的二氯甲烷（52ml）悬浮液中。混合物于40℃搅拌1小时。将反应混合物减压蒸发。向残留物中加入水，用1N氢氧化钠调节至pH8.5，经ODS（YMC-凝胶，ODS－AM S-50）柱色谱，用60％乙腈水深液洗脱。合并含粗产物的级分，减压蒸发除去乙腈。将残留物冷冻干燥得粗粉末（10.1g）。用硅胶柱色谱将其纯化，以二氯甲烷／乙酸／甲醇／水（4∶1∶1∶1）为洗脱剂。合并含目标化合物的级分，减压蒸发。向残留物中加入水用1N氢氧化钠调节至pH8.5，经ODS（YMC-凝胶，ODS－AM S-50）柱色谱，60％乙腈水溶液洗脱。合并含目标化合物的级分，减压蒸发除去乙腈。将残留物冷冻干燥得目标化合物（2.25g）。
IR(Nujol):3250，1600，1490，1240cm-1
NMR(DMSO-d5，δ):0.86(3H，t，J＝6.6Hz)，0.95(3H，d，J=6.7Hz)，1.09(3H，d，J=5.9Hz)，1.2-2.0(15H，m)，2.1-2.6(6H，m)，2.96(1H，m)，3.21(1H，m)，3.6-4.5(16H，m)，4.6-5.4(8H，m），6.73（1H，d，J=8.2Hz)，6.77(1H，d，J=8.2 and 1.9Hz)，6.81(1H，s)，6.97(2H，d，J=8.8Hz)，8.14(1H，d，J=7Hz)，8.46(1H，m)，8.72(1H，s）
FAB-MS:e/z=1181(M++Na）
元素分析：
理论值： C50H71N8NaO20S·6H2O
C;47.38 H;6.60 N;8.84
实测值：C;47.46 H;6.62 N;8.83
实施例3
在5℃下，将四氢呋喃（5ml）逐渐加到起始化合物（1g）和氰基硼氢化钠（0.256g）的二氯甲烷悬浮液中。混合物于5℃搅拌1.5小时。将反应混合物与异丙醚（200ml）共同研磨。滤集沉淀物并减压干燥。用硅胶柱色谱将所得粉末纯化，以二氯甲烷／乙酸／甲醇／水（3∶1∶1∶1）为洗脱剂。合并含目标化合物的级分，减压蒸发。向残留物中加入水用1N氢氧化钠调节至pH8.5，经ODS（YMC-凝胶，ODS－AM S-50）柱色谱，用60％乙腈水溶液洗脱。合并含目标化合物的级分，减压蒸发除去乙腈。将残留物冷冻干燥得目标化合物（0.21g）。
IR(Nujol):3300，1620，1270cm-1
NMR(DMSO-d6，δ):0.88(3H，t，J=6.6Hz)，0.96(3H，d，J=6.8Hz)，1.12(3H，d，J=5.9Hz)，1.2-1.55(8H，m)，1.65-2.6(9H，m)，2.97(1H，m)，3.20（1H，m），3.26-3.52(1H，m)，3.73(2H，m)，3.86-4.63(14H，m)，4.63-5.36(9H，m)，6.74(1H，d，J=8Hz)，6.83(1H，dd，J=1.5 and 8Hz)，6.92(1H，s)，7.06(1H，d，J=1.5Hz)，7.2-7.35(2H，m)，7.35-7.6(3H，m)，7.68(1H，m)，7.8-8.0(3H，m)，8.09(1H，d，J=8Hz)，8.42(1H，s)，8.67(1H，d，J=6.9Hz)，8.71(1H，s）
FAB-MS:e/z=1233（M++Na）
元素分析：
理论值: C53H71N8NaO21S·6H2O
C;48.25 H;6.34 N;8.49
实测值：C;48.06 H;6.29 N;8.31
实施例4
按照类似于实施例3的方法制得了目标化合物。
NMR(DMSO-d6，δ):0.9-1.1(6H，m)，1.11(3H，d，J=5.8Hz)，1.3-1.5(4H，m)，1.7-2.1(5H，m)，2.2-2.4(4H，m)，2.9-3.1(2H，m)，3.4(1H，m)，3.7-4.5(16H，m)，4.7-5.3(9H，m)，6.7-7.1(6H，m)，7.22(1H，s)，7.41(1H，d，J=8.5Hz)，7.6-7.8(5H，m)，7.93(2H，d，J=8.2Hz)，8.08(1H，d，J=8.5Hz)，8.60(1H，d，J=7.1Hz)，8.85(1H，s）
FAB-MS:e/z=1231(M++Na）
元素分析：
理论值： C53H69N8NaO21S·3.5H2O
C;50.04 H;6.02 N;8.87
实测值：C;50.05 H;6.25 N;8.81
实施例5
按照类似于实施例3的方法制得了目标化合物。
IR(Nujol):3300，1635，1247，1047 cm-1
NMR(DMSO-d6，δ):0.86(3H，t，J=6.7Hz)，0.95(3H，d，J=6.7Hz)，1.10(3H，d，J=5.8Hz)，1.2-1.6(12H，m)，1.6-2.6(9H，m)，3.0(1H，m)，3.4(1H，m)，3.74(2H，m)，3.83-4.6(14H，m)，4.65-5.4(9H，m)，6.73(1H，d，J=8.2Hz)，6.81(1H，dd，J=1.7 and 8.2Hz)，6.89(1H，s)，7.03(2H，d，J=8.8Hz)，7.05(1H，d，J=1.7Hz)，7.23(1H，s)，7.41(2H，m)，7.6-7.8(1H，m)，7.67(2H，d，J=8.8Hz)，7.71(2H，d，J=8.5Hz)，7.93(2H，d，J=8.8Hz)，8.05(1H，d，J=8Hz)，8.62(1H，d，J=6.7Hz)，8.84(1H，s）
FAB-MS:e/z=1287(M++Na）
元素分析：
理论值： C57H77N8NaO21S·8H2O
C;48.57 H;6.65 N;7.95
实测值：C;48.41 H;6.26 N;7.89
实施例6
按照类似于实施例3的方法制得了目标化合物。
IR(Nujol):3300，1633，1247，1047 cm－1
NMR(DMSO-d6，δ):0.90(6H，d，J=6.5Hz)，0.95(3H，d，J=6.8Hz)，1.10(3H，d，J=5.7Hz)，1.31(2H，q，J=7.5Hz)，1.45-2.6(12H，m)，2.97（1H，m），3.18(1H，m)，3.40(1H，m)，3.74(2H，m)，3.83-5.4(23H，m)，6.72(1H，d，J=8.2Hz)，6.81(1H，d，J=8.2Hz)，6.89(1H，s)，7.03(2H，d，J=8.9Hz)，7.06(1H，s)，7.2-7.6(3H，m)，7.6-7.8(1H，m)，7.67(2H，d，J=8.9Hz)，7.71(2H，d，J=8.4Hz)，7.93(2H，d，J=8.4Hz)，8.05(1H，m)，8.61(1H，d，J=6.7Hz)，8.84(1H，s）
FAB-MS:e/z=1245（M++Na）
元素分析：
理论值： C54H71N8NaO20S·7H2O
C;48.64 H;6.43 N;8.40
实测值：C;48.72 H;6.25 N;8.26
实施例7
按照类似于实施例3的方法制得了目标化合物。
IR(Nujol):3300，1625 cm-1
NMR(DMSO-d6，δ）：0.91(6H，d，J=6.6Hz)，0.95(3H，d，J=6.7Hz)，1.10(3H，d，J=5.4Hz)，1.28-1.47(2H，m)，1.5-2.6(10H，m)，2.97(1H，m)，3.18(1H，m)，3.40(1H，m)，3.74(2H，m)，3.87-5.45(23H，m)，6.71(1H，d，J=8.3Hz)，6.79(1H，d，J=8.3Hz)，6.91(1H，s)，7.05(1H，s)，7.18-7.58(5H，m)，7.69(1H，m)，7.8-8.0(3H，m)，8.42(1H，s)，8.60(1H，d，J=6.7Hz）
FAB-MS:e/z=1219(M++Na）
元素分析：
理论值： C52H69N8NaO21S·7H2O
C;47.20 H;6.32 N;8.47
实测值：C;47.43 H;6.37 N;8.34
实施例8
按照类似于实施例3的方法制得了目标化合物。
IR(Nujol):3300，1620，1272 cm-1
NMR(DMSO-d6，δ）：0.89(3H，t，J=6.7Hz)，0.95(3H，d，J=6.9Hz)，1.11(3H，d，J=5.8Hz)，1.25-1.6(6H，m)，1.65-2.6(9H，m)，2.97(1H，m)，3.20（1H，m），3.40(1H，m)，3.74(2H，m)，3.87-5.53(23H，m)，6.73(1H，d，J=8.2Hz)，6.82(1H，dd，J=1.7 and 8.2Hz)，6.91(1H，s)，7.04(1H，d，J=1.7Hz)，7.23(1H，d，J=2，8.9Hz)，7.29(1H，s)，7.37(1H，d，J=2Hz)，7.47(2H，m)，7.70(1H，m)，7.8-8.0(3H，m)，8.07（1H，d，J=8Hz)，8.42(1H，s)，8.64(1H，d，J=6.9Hz)，8.85(1H，s）
FAB-MS:e/z=1219(M++Na）
元素分析：
理论值： C52H69N8NaO21S·6H2O
C;47.85 H;6.25 N;8.58
实测值：C;48.03 H;6.01 N;8.39
实施例9
按照类似于实施例3的方法制得了目标化合物。
IR(Nujol):3300，1620，1247，1045 cm-1
NMR(DMSO-d6，δ):0.89(3H，t，J=6.9Hz)，0.96(3H，d，J=6.8Hz)，1.11(3H，d，J=5.9Hz)，1.25-1.55(6H，m)，1.6-2.1(5H，m)，2.1-2.6(4H，m)，2.99(1H，m)，3.19(1H，m)，3.40(1H，m)，3.74(2H，m)，3.85-4.6(14H，m)，4.65-5.40(9H，m)，6.74(1H，d，J=8.2Hz)，6.83(1H，dd，J=1.7 and 8.2Hz)，6.89(1H，s)，7.03(2H，d，J=8.8Hz)，7.06(1H，d，J=1.7Hz)，7.23(1H，s)，7.43(2H，m)，7.6-7.8(1H，m)，7.67(2H，d，J=8.8Hz)，7.71(2H，d，J=8.4Hz)，7.93(2H，d，J=8.4Hz)，8.06(1H，d，J=8.0Hz)，8.58(1H，d，J=6.7Hz)，8.84(1H，s）
FAB-MS:e/z=1245(M++Na）
元素分析：
理论值： C54H71N8NaO21S·5H2O
C;49.39 H;6.22 N;8.53
实测值：C;49.51 H;6.22 N;8.53
实施例10
按照类似于实施例3的方法制得了目标化合物。
IR(KBr）：3300，1632，1249，1047 cm-1
NMR(DMSO-d6，δ):0.85(3H，t，J=6.7Hz)，0.94(3H，d，J=6.7Hz)，1.03(3H，d，J=5.7Hz)，1.1-2.6(35H，m)，2.94(1H，m)，3.17(1H，m)，3.4(1H，m)，3.72(2H，m)，3.9-4.5(12H，m)，4.6-5.35(9H，m)，6.72(1H，d，J=8.2Hz)，6.79(1H，s)，6.81(1H，d，J=8.2Hz)，7.04(1H，s)，7.19(1H，s)，7.34(2H，m)，7.67(1H，m)，8.05(2H，m)，8.83(1H，s）
FAB-MS:e/z=1203(M++Na）
元素分析：
理论值： C51H81N8NaO20S·4H2O
C;48.87 H;7.16 N;8.94
实测值：C;49.17 H;7.08 N;8.81
实施例11
在5℃下，将氰基硼氢化钠（0.461g）逐渐加至起始化合物（3g）的四氢呋喃（30ml）溶液中。混合物于40℃搅拌1小时。将反应混合物与异丙醚（150ml）共同研磨。滤集沉淀物并减压干燥。用硅胶色谱将所得粉末纯化，以二氯甲烷／乙酸／甲醇／水（3∶1∶1∶1）为洗脱剂。合并含目标化合物的级分，减压蒸发。向残留物中加入水用1N氢氧化钠调节至pH8.5，经ODS（YMC-凝胶，ODS－AM S-50）柱色谱，用60％乙腈水溶液洗脱。合并含目标化合物的级分，减压蒸发除去乙腈。将残留物冷冻干燥得目标化合物（0.28g）。
NMR(DMSO-d6，δ):0.88(3H，t，J=6.8Hz)，0.97(3H，d，J=6.7Hz)，1.10(3H，d，J=5.9Hz)，1.2-1.55(8H，m)，1.7-2.6(10H，m)，2.98（1H，m），3.22(1H，m)，3.46(1H，m)，3.64-4.62(15H，m)4.7-5.5(9H，m)，6.71(1H，d，J=8.2Hz)，6.77(1H，dd，J=1.7 and 8.2Hz)，6.91(1H，s)，6.98(1H，d，J=1.7Hz)，7.2-7.35(2H，m)，7.35-7.52(2H，m)，7.6(1H，m)，7.74(1H，m)，7.82-8.05(3H，m)，8.18(1H，d，J=8Hz)，8.43(1H，s)，8.67(1H，d，J=6.9Hz)，8.72(1H，s）
FAB-MS:e/z=1217(M++Na）
元素分析：
理论值：C53H71N8NaSO20·5H2O
C;49.53 H;6.35 N;8.72
实测值：C;49.66 H;6.51 N;9.10
实施例12
按照类似于实施例11的方法制得了目标化合物。
NMR(DMSO-d6，δ):0.9-1.2(9H，m)，1.3-1.5(4H，m)，1.7-2.4(10H，m)，2.9-3.4(4H，m)，3.5-3.6(1H，m)，3.7-4.1(7H，m)，4.1-4.5(8H，m)，4.7-4.8(1H，m)，4.8-4.9(2H，d，J=6.4Hz)，5.0-5.1(1H，m)，5.1-5.3(3H，m)，5.3-5.4(1H，m)，6.7-7.1(6H，m)，7.23(1H，s)，7.45(1H，d，J=7.8Hz)，7.5-7.8(5H，m)，7.94(2H，d，J=8.6Hz)，8.17(1H，d，J=7.8Hz)，8.61(1H，d，J=6.4Hz)，8.71(1H，s）
FAB-MS:e/z=1215(M++Na）
实施例13
环境温度下，将氰基硼氢化合钠（0.92g）逐渐加至起始化合物（5.31g）的三氟乙酸（100ml）溶液中。混合物于该温度下搅拌1小时。将反应混合物与异丙醚（750ml）共同研磨。滤集沉淀物，减压干燥。所得粉末经硅胶（1升）柱色谱，用二氯甲烷／乙酸／甲醇／水（3∶1∶1∶1）洗脱。合并含目标化合物的级分并减压蒸留，得目标化合物（2.36g）。
IR(KBr):3300，1628，1201 cm-1
NMR(DMSO-d6，δ):0.86(3H，t，J=6.6Hz)，0.95(3H，d，J=6.7Hz)，1.08(3H，d，J=5.9Hz)，1.2-1.5(10H，m)，1.58-2.6(10H，m)，2.96(1H，m)，3.0-3.6(2H，m)，3.65-4.53(15H，m)，4.6-5.46(9H，m)，6.40(4H，d，J=8.1Hz)，6.59(1H，s)，6.61(1H，d，J=8.1Hz)，6.87(1H，s)，6.96(2H，d，J=8.9Hz)，7.15-7.75(3H，m)，7.84(2H，d，J=8.9Hz)，8.12(1H，m)，8.43(1H，m）
FAB-MS:e/z=1079(M++Na）
实施例14
环境温度下，将氰基硼氢化钠（0.452g）逐渐加到起始化合物（1.469g）的三氟乙酸（14.7ml）溶液中。混合物于该温度下搅拌1小时。将反应混合物与异丙醚（400ml）共同研磨。滤集沉淀物，减压干燥。将所得粉末加到水（50ml）中并用碳酸氢钠水溶液调节至pH7，并经ODS（YMC-凝胶ODS-AM S-50）柱色谱，用60％甲醇水溶液洗脱。合并含目标化合物的级分，减压蒸发除去甲醇。将残留物冷冻干燥得目标化合物（0.85g）。
IR(Nujol):3250，1600，1060cm-1
NMR(DMSO-d6，δ):0.86(3H，t，J=6.7Hz)，0.96(3H，d，J=6.6Hz)，1.16(3H，d，J=5.7Hz)，1.23-1.63(8H，m)，1.63-2.1(5H，m)，2.1-2.6（5H，m)，2.95-3.67(3H，m)，3.67-4.78(16H，m)，4.78-6.11(10H，m)，6.38(1H，d，J＝7.9Hz)，6.5-6.7(2H，m)，7.1-7.7(4H，m)，7.7-8.32(5H，m)，8.32-9.1(5H，m）
FAB-MS:e/z＝1115.6(M+-HCOCOOH+Na）
元素分析：
理论值 C55H73N8NaO20·5H2O
C;51.63 H;6.53 N;8.75
实测值 C;51.86 H;6.71 N;8.86
实施例15
按照类似于实施例14的方法制得了目标化合物。
IR(Nujol):3250，1600，1060cm-1
NMR(DMSO-d6，δ):0.86(3H，t，J=6.6Hz)，0.95(3H，d，J=6.7Hz)，1.09(3H，d，J=5.9Hz)，1.2-1.53(10H，m)，1.59-2.1(5H，m)，2.13-2.68(4H，m)，2.96(1H，m)，3.0-3.65(2H，m)，3.7-4.55(16H，m)，4.6-5.68(10H，m)，6.40(1H，d，J=8.1Hz)，6.59(1H，s)，6.61(1H，d，J=8.1Hz)，6.95(2H，d，J=8.8Hz)，7.4(1H，d，J=7Hz)，7.51(1H，d，J=8Hz)，7.78(brs，1H)，7.90(2H，d，J=8.8Hz)，8.13(1H，d，J=7Hz)，8.35-8.6(2H，m)，8.68(1H，s)，8.73(1H，s）
实施例16
将三氟乙酸（10ml）逐渐加起始化合物（1.0g）和三乙基甲硅烷（0.94g）的二氯甲烷（5.0ml）悬浮液中，在氮气氛下搅拌30分钟。将反应混合物减压蒸发。向残留物加入pH6.86磷酸盐缓冲液。用1N氢氧化钠调节至pH8.5。经ODS（YMC-凝胶ODS－AM S-50）柱色谱，用30％乙腈水溶液洗脱。合并含目标化合物的级分，减压蒸发除去乙腈。将残留冷却干燥得目标化合物（0.61g）
IR(KBr):3300，1664，1631，1444，1270，1247，1047 cm-1
NMR(DMSO-d6，δ):0.89(3H，t，J=7.0Hz)，0.96(3H，d，J=6.8Hz)，1.09(3H，d，J=6.3Hz)，1.3-1.5(6H，m)，1.6-2.4(10H，m)，2.9-3.3(2H，m)，3.4-3.5(1H，m)，3.7-4.1(7H，m)，4.1-5.6(8H，m)，4.7-5.3(7H，m)，5.40(2H，d，J＝7.0Hz)，6.7-7.2(7H，m)，7.23(1H，s)，7.42(1H，d，J=8.5Hz)，7.5-7.8(6H，m)，7.94(2H，d，J=8.4Hz)，8.10(1H，d，J=7.0Hz)，8.64(1H，d，J=7.0Hz)，8.72(1H，s）
FAB-MS:e/z=1229(M++Na）
Elemental Analysis：
Calcd for C54H71N8NaO20S·6H2O
C;49.31 H;6.40 N;8.61
Found C;49.38 H;6.36 N;8.52
实施例17
按照类似于实施例11的方法制得了目标化合物。
NMR（DMSO-d6，δ):0.86(3H，t，J=6.8Hz)，0.96(3H，d，J=6.7Hz)，1.09(3H，d，J=6.0Hz)，1.2-1.5(12H，m)，1.6-2.5(8H，m)，2.9-3.5(4H，m)，3.7-4.1(5H，m)，4.1-4.5(8H，m)，4.7-4.5(7H，m)，6.7-7.1(6H，m)，7.24(1H，s)，7.40(1H，d，J=8.4Hz)，7.5-7.8(6H，m)，7.94(2H，d，J=8.4Hz)，8.12(1H，d，J=8.4Hz)，8.61(1H，d，J=7.7Hz)，8.72(1H，s)，FAB-MS:e/z=1271.1（M++Na）
元素分析：
理论值 C57H77N8NaO20S·7H2O
C;49.78 H;6.67 N;8.15
实测值 C;49.94 H;6.80 N;8.16
实施例18
按照类似于实施例11的方法制得了目标化合物。
IR(KBr-Pelet）：1631，1537，1515，1494，1440，1245，1045，804cm－1
NMR(DMSO-d6，δ):0.88-1.07(15H，m)，1.10-1.18(4H，d，J=6.3Hz)，1.2-1.4(2H，m)，1.5-1.9(2H，m)，2.2-2.4(2H，m)，2.9-3.1(1H，m)，3.1-3.3(2H，m)，3.7-3.9(1H，m)，3.9-4.1(6H，m)，4.2-4.6(7H，m)，5.7-5.8(1H，m)，4.90(2H，d，J=6.4Hz)，5.0-5.1（1H，m)，5.1-5.2(4H，m)，5.3-5.4(1H，m)，6.7-6.8(2H，m)，6.86(1H，s)，6.99(2H，s)，7.03(2H，d，J=8.8Hz)，7.22(1H，s)，7.4-7.5(1H，m)，7.6-7.8(6H，m)，7.95(3H，d，J=8.8Hz)，8.2(1H，m)，8.6(1H，d，J=8.2Hz)，8.76(1H，s）
FAB-MS:e/z=1229(M++Na）
元素分析：
理论值 C54H71N5NaO20S·6H2O
C;49.31 H;6.36 N;8.52
实测值 C;49.12 H;6.22 N;8.48
实施例19
在5℃下，将四氢呋喃（50ml）逐渐加到起始化合物（10g）和氰基硼氢化钠（1.25g）的二氰甲烷（100ml）悬浮液中。混合物于5℃搅拌1小时。将反应混合物减压蒸发。向残留物中加入水，用1N氢氧化钠调节至pH8.5，经ODS（YMC-凝胶，ODS－AM S-50）柱色谱，用60％乙腈水溶液洗脱。合并含粗产物的级分，减至蒸发除去乙腈。将残留物冷却干燥得粗粉末（9.7g）。粗粉末（1.5g）用制备HPLC纯化，采用C μ Bondapak树脂（Waters Associates，Inc.)，用包含乙腈pH7磷酸盐缓冲液（40∶60）的溶剂体系用岛津LC－8A泵以100ml／分钟的流速洗脱。色谱柱用UV检测器于240nm处监测。合并含保留时间为24.1分钟的主要化合物的级分，减压蒸发除去乙腈。残留物用1N氢氧化钠调节至pH8.5。经ODS（YMS-凝胶ODS－AM S-50）柱色谱，用60％乙腈水溶液洗脱。合并含目标化合物的级分，减压蒸发除去甲醇。将残留物冷却干燥得目标化合物（0.77g）。
按照类似于得到主要目标化合物的方法制得了保留时间为29.86分钟的少量目标化合物（98mg）。
目标化合物（主要化合物）
NMR(DMSO-d6，δ）：0.88(3H，t，J=6.7Hz)，0.96(3H，d，J=6.7Hz)，1.11(3H，d，J=5.8Hz)，1.2-1.6（8H，m)，1.62-2.13(5H，m)，2.13-2.62(4H，m)，2.97(1H，m)，3.18(1H，m)，3.40(1H，m)，3.74(2H，m)，3.83-4.63(14H，m)，4.63-5.40(9H，m)，6.73(1H，d，J=8.2Hz)，6.81(1H，dd，J=1.7，and 8.2Hz)，6.89(1H，s)，7.03(2H，d，J=8.9Hz)，7.06(1H，d，J=1.7Hz)，7.22(1H，s)，7.41(2H，m)，7.6-7.8(1H，m)，7.67(2H，d，J=8.9Hz)，7.71(2H，d，J=8.4Hz)，7.93(2H，d，J=8.4Hz)，8.05(1H，d，J=8Hz)，8.61(1H，d，J=6.7Hz)，8.84(1H，s）
IR(Nujol)：3300，1625，1240，1045cm-1
FAB-MS:e/z=1259(M++Na）
元素分析：
理论值：C55H73N8NaO21S·6H2O
C;49.10 H;6.37 N;8.33
实测值：C;49.02 H;6.32 N;8.34
目标化合物（少量化合物）
IR(Nujol)：3300，1620，1245 cm-1
NMR(DMSO-d6，δ):0.88(3H，t，J=6.7Hz)，0.97(3H，d，J=6.7Hz)，1.09(3H，d，J=5.8Hz)，1.18-1.52（8H，m)，1.6-2.59(10H，m)，2.97(1H，m)，3.18(1H，m)，3.40(1H，m)，3.65-4.59(15H，m)，4.65-5.45(9H，m)，6.71(1H，d，J=8.1Hz)，6.76(1H，dd，J=1.7 and 8.1Hz)，6.87(1H，s)，6.97(1H，d，J=1.7Hz)，7.03(2H，d，J=8.8Hz)，7.21(1H，s)，7.41(1H，d，J=7.6Hz)，7.60(1H，m)，7.63-7.8(1H，m)，7.67(2H，d，J=8.8Hz)，7.71(2H，d，J=8.4Hz)，7.94(2H，d，J=8.4Hz)，8.10(1H，d，J=8Hz)，8.59(1H，d，J=8Hz)，8.72(1H，s）
FAB-MS:e/z=1243(M++Na）
元素分析：
理论值：C55H73N8NaO20S·7H2O
C;49.03 H;6.51 N;8.32
实测值：C；49.24 H;6.25 N;8.44
实施例20
将三氟乙酸（10ml）加到起始化合物（1g）和巯基乙酸（290μl）的混合物中，混合物在室温和氮气氛下搅拌16小时。将混合物减压蒸发。将残留物倒入水（10ml）中并过滤。沉淀物经硅胶柱色谱，以二氯甲酸／乙酸／甲醇／水（3∶1∶1∶1）为洗脱剂。合并含目标化合物的级分，减压蒸发。残留用1N氢氧化钠调节至pH8.0，经ODS（YMC-凝胶，ODS－AM S-50）柱色谱，用乙腈／水（60∶40）洗脱。合并含目标化合物的级分，减压蒸发除去乙腈。将残留物冷冻干燥，得目标化合物（515mg）。
IR(Nujol)：3300，1662，1627，1203 cm-1
FAB-MS:e/z=1205(M++Na）
元素分析：
理论值：C55H73N8NaO19S·5H2O
C;51.00 H;6.46 N;8.65
实测值：C；51.15 H;6.35 N;8.56
实施例21
按照类似于实施例21的方法制得了目标化合物。
IR(Nujol)：3300，1672，1658，1629，1530，1438，1270，1214cm-1
FAB-MS:e/z=1220(M++1）
元素分析：
理论值：C56H87N8NaO25S·6H2O
C;50.67 H;6.61 N;8.44
实测值：C；50.67 H;6.47 N;8.38
实施例22
在4
分子筛存在下，于环境温度将二羟乙酸（0.74g）加到起始化合物（2g）的二甲基甲酰胺（20ml）溶液中。于该温度下将混合物搅拌7小时。反应混合物与乙酸乙酯共同研磨。滤集沉淀物，减压干燥。将所得粉末加到水中，调节至pH7.5。溶液经ODS（YMC-凝胶ODS－AM S-50）柱色谱，用20％乙腈水溶液洗脱。合并含目标化合物的级分，减压蒸发除去乙腈。将残留物冷冻干燥，得目标化合物（1.26mg）。
IR(KBr，Pellet):3350，1658，1631，1248cm-1
NMR(DMSO-d6，δ):0.88(3H，t，J=6.6Hz)，0.95(3H，d，J=6.6Hz)，1.18(3H，d，J=5.5Hz)，1.23-1.55（8H，m)，1.55-2.6(9H，m)，3.09(1H，m)，3.1-3.5(2H，m)，3.6－5.8(27H，m)，6.74(1H，d，J=8.2Hz)，6.83(1H，d，J=8.2Hz)，7.03(2H，d，J=8.8Hz)，7.05(1H，s)，7.23-7.55(3H，m)，7.68(2H，d，J=8.7Hz)，7.72(2H，d，J=8.4Hz)，7.96(2H，d，J=8.4Hz)，8.0-8.2(2H，m)，8.45(1H，m)，8.84(1H，s）
FAB-MS:e/z=1259(M++Na)
顺便说一下，应当注意下式的已知化合物［A］或其盐可按照类似于方法1和5的方法转化为下式化合物［B］或其盐。
其中Ra是酰基
Rb，Rc，Rf和Rg各自独自地为氢或羟基，Rd是羟基、酰氧基、磷酰氧基或磺酰氧基，Re是氢或甲基，Rf 1是氢或低级烷氧基，且
Rh是可带有1个或多个适宜取代基的低级烷基。
化合物［A］被公开于例如日本专利公开No.1－163179，3－163096，4－217694，4－217695，4－217696，4－217697，4－217698和4－217699。
Claims (10)
1、通式如下的多肽化合物及其药学上可接受的盐，
式中R1是氢，
R2是酰基，
R3是羟基或酰氧基，
R4是羟基或羟基磺酰氧基，
R5是氢或可带有一个或多个适宜取代基的低级烷基，且
R6是氢、羟基或酰基(低级)烷硫基。
2、权利要求2的化合物，其中R2是可带有1个或多个适宜取代基的芳酰基，所述取代基选自ⅰ）低级烷氧基，ⅱ）高级烷氧基和ⅲ）可带有1个或多个低级烷氧基或高级烷氧基的芳基；或高级烷酰基;R5是氢或可带有1个或多个适宜取代基的低级烷基，所述取代基选自羟基、酰基、二（低级）烷基氨基和环氨基。
3、权利要求2的化合物，其中R2是苯甲酰基或萘甲酰基，它们各自可第有1－3个适宜的取代基，所述取代基选自低级烷氧基、高级烷氧基和可带有1－3个高级烷氧基的苯基，R3是羟基
R5是氢，且
R6是氢或羟基。
4、权利要求3的化合物
其中R2是带有高级烷氧基的苯甲酰基；带有苯基的苯甲酰基，其中该苯基带有高级烷氧基；带有低级烷氧基的萘甲酰基；或带有高级烷氧基的萘甲酰基，且
R6是氢。
5、权利要求3的化合物，其中R5是带有高级烷氧基的苯甲酰基；带有苯基的苯甲酰基，其中该苯基带有高级烷氧基；带有低级烷氧基的萘甲酰基；或带有高级烷氧基的萘甲酰基，且
R6是羟基。
6、式［Ⅰ］多肽化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，式［Ⅰ］如下：
式中R1是氢
R2是酰基，R3是羟基或酰氧基，R4是羟基或羟基磺酰氧基，R5是氢或可带有一个或多个适宜取代基的低级烷基，且
R6是氢、羟基或酰基（低级）烷硫基;它包括：（1）将式［Ⅱ］化合物或其盐还原，得到式［Ⅰ］化合物或其盐，式［Ⅰ］和式［Ⅱ］如下：
式中R2，R3，R4，R5和R6各自定义如上，R6 a是羟基或酰基（低级）烷硫基，或者
（2）将式［Ⅰa］化合物或其盐还原，得到式［Ⅰb］化合物或其盐，式［Ⅰa］和式［Ⅰb］如下：
式中R2，R3，R4和R5各自定义的如上，或者
（3）使式［Ⅰc］化合物或其盐经过烷基化反应，得到式［Ⅰd］化合物或其盐，式［Ⅰc］和式［Ⅰd］如下：
式中R1，R2，R3，R4和R6定义如上，R5 a是可带有1个或多个适宜取代基的低级烷基，或者
（4）使式［Ⅰe］化合物或其盐经过取代反应，得到式［Ⅰf］化合物或其盐，式［Ⅰe］和式［Ⅰf］如下：
式中R1，R2，R3，R4和R5定义如上，R6 c是羟基，R6 b是酰基（低级）烷硫基，或者
（5）使式［Ⅰg］化合物或其盐经过酰化反应，得式［Ⅰh］化合物或其盐，式［Ⅰg］和式［Ⅰh］如下：
式中R1，R2和R6各自定义如上，R4 a是羟基磺酰氧基，R3 a是酰氧基。
7、一种药用组合物，它包括作为活性成分的权利要求1化合物或其药学上可接受的盐，并且与药学上可接受的载体或赋形剂混合。
8、权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐在制药方面的用途。
9、权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐用作药物。
10、预防和／或治疗由病原微生物引起的传染病的方法，它包括给人或动物施用权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
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