CN1835945A - 作为Aurora激酶抑制剂的喹唑啉衍生物 - Google Patents

作为Aurora激酶抑制剂的喹唑啉衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN1835945A
CN1835945A CNA2004800231405A CN200480023140A CN1835945A CN 1835945 A CN1835945 A CN 1835945A CN A2004800231405 A CNA2004800231405 A CN A2004800231405A CN 200480023140 A CN200480023140 A CN 200480023140A CN 1835945 A CN1835945 A CN 1835945A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
hydroxyl
amino
compound
carbonyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2004800231405A
Other languages
English (en)
Inventor
A·A·莫特洛克
N·M·赫伦
F·H·容
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=33522456&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN1835945(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
Publication of CN1835945A publication Critical patent/CN1835945A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

式(I)的喹唑啉衍生物用于治疗增殖性疾病例如癌症，并用于制备治疗增殖性疾病的药物，它们的制备方法以及含有它们作为活性成分的药物组合物。

Description

作为Aurora激酶抑制剂的喹唑啉衍生物
本发明涉及喹唑啉衍生物，其用于治疗疾病(尤其是增殖性疾病例如癌症)和制备治疗增殖性疾病的药物，本发明还涉及它们的制备方法以及包含所述化合物作为活性成分的药用组合物。
癌症(以及其它高增殖性疾病)的特征是不受控制的细胞增殖。细胞增殖正常调节的丧失似乎通常是由于细胞途径的基因损伤而出现，而细胞途径调控整个细胞周期的进程。
人们认为在真核细胞中，蛋白磷酸化的顺序级联调控细胞周期。目前已经鉴定出在此级联中具有重要作用的几个蛋白激酶家族。与正常组织相比，许多上述激酶的活性在人肿瘤中增加。这可能由于蛋白的表达水平提高(例如由基因扩增导致)或者辅激活因子或抑制蛋白的表达变化而出现。
最先鉴定并被广泛研究的细胞周期调节因子是细胞周期蛋白依赖性激酶(或CDK)。特异性CDK在特定时间的活性对于引发以及协调整个细胞周期的进程是不可或缺的。举例来讲，CDK4蛋白似乎通过磷酸化视网膜母细胞瘤基因产物pRb控制进入细胞周期(G0-G1-S转换)。这刺激转录因子E2F从pRb释放，然后E2F起作用，增加进入S期所必须的基因的转录。CDK4通过结合配对蛋白细胞周期蛋白D而刺激其催化活性。癌症与细胞之间存在直接联系的最初证据之一是在许多人肿瘤中观测到细胞周期蛋白D1基因被扩增并且细胞周期蛋白D浓度增高(因此CDK4活性增加)(综述参见Sherr，1996，Science 274：1672-1677；Pines，1995，Seminars in Cancer Biology 6：63-72)。其它研究(Loda等，1997，Nature Medicine 3(2)：231-234；Gemma等，1996，International Journal of Cancer 68(5)：605-11；Elledge等，1996，Trends in Cell Biology 6；388-392)已经证实CDK功能的负调节因子常常在人肿瘤中被下调节或消除，再次导致上述激酶被不恰当地激活。
最近鉴定出结构上区别于CDK家族的蛋白激酶，它在调节细胞周期中具有关键作用，似乎对于瘤形成也很重要。这些激酶包括果蝇(Drosophila)aurora和酿酒酵母(S.cerevisiae)Ipll蛋白的人同源物。这些基因的三种人同源物Aurora-A、Aurora-B和Aurora-C(也分别称为aurora2、aurora1和aurora3)编码调节细胞周期的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶(在Adams等，2001，Trends in Cell Biology.11(2)：49-54中总结)。它们在G2和有丝分裂阶段出现一个表达和激酶活性峰值。若干观察显示人aurora蛋白与癌症有关。这些证据强烈指向Aurora-A。Aurora-A基因位于染色体20q13，一个在人肿瘤(包括乳房和结肠肿瘤)中常常被扩增的区域。Aurora-A可能是这种扩增的主要靶基因，因为在超过50％的原发性人结肠直肠癌中Aurora-A DNA被扩增，mRNA被过度表达。与相邻正常组织相比，在这些肿瘤中的Aurora-A蛋白水平大大升高。此外，用人Aurora-A转染啮齿动物成纤维细胞导致转化，使得能够在软琼脂上生长并且能够在裸鼠上形成肿瘤(Bischoff等，1998，The EMBO Journal.17(11)：3052-3065)。其它研究(Zhou等，1998，Nature Genetics.20(2)：189-93)已经证实人工过度表达Aurora-A导致中心体数量增加以及非整倍性增加，这是癌症发生中的已知现象。进一步的研究证实与正常细胞相比，肿瘤细胞中Aurora-B(Adams等，2001，Chromsoma。110(2)：65-74)和Aurora-C(Kimura等，1999，Journal of Biological Chemistry，274(11)：7334-40)的表达增加。
重要的是已经证实：通过反义寡核苷酸处理人肿瘤细胞系消除Aurora-A的表达及功能(WO 97/22702和WO 99/37788)，导致细胞周期被抑制，在这些肿瘤细胞系中产生抗增殖作用。此外，已经证实Aurora-A和Aurora-B的小分子抑制剂在人肿瘤细胞中具有抗增殖作用(Keen等，2001，Poster #2455，American Association of Cancer研究年会)，仅siRNA处理就选择性消除Aurora-B表达(Ditchfield等，2003.Journal of Cell Biology，161(2)：267-280)。这说明抑制Aurora-A和/或Aurora-B的功能将产生抗增殖作用，这可用于治疗人肿瘤以及其它高增殖性疾病。此外，与靶向细胞周期的信号传导途径上游相比(例如通过生长因子受体酪氨酸激酶例如表皮生长因子受体(EGFR)或其它受体激活的信号传导途径)，抑制Aurora激酶作为这些疾病的治疗方法具有明显的优势。由于细胞周期在所有这些不同信号传导活动的最下游，所以预计涉及细胞周期的疗法(例如抑制Aurora激酶)将对所有增殖性肿瘤细胞有效，而针对特定信号传导分子(例如EGFR)的方法将仅对表达这些受体的子集肿瘤细胞有效。人们还认为在这些信号传导途径中存在重要的“交谈”，意味着抑制一种成分可能被另一种成分所补偿。
至今，有许多喹唑啉衍生物被提议用于抑制Aurora激酶。例如，WO 01/21594、WO 01/21595和WO 01/215968描述了某些苯基-喹唑啉化合物作为Aurora-A激酶抑制剂的用途，它们可用于治疗增殖性疾病，WO 01/21597描述了作为Aurora-A激酶抑制剂的其它喹唑啉衍生物。此外，WO 02/00649公开了带有5元杂芳环的喹唑啉衍生物，其中该环尤其为取代噻唑或取代噻吩。但是尽管有WO 02/00649的化合物，仍然需要更多具有Aurora激酶抑制特性的化合物。
本申请已经成功发现一系列抑制Aurora激酶、尤其是Aurora-A和/或Aurora-B激酶作用的新化合物，它们因此用于治疗增殖性疾病例如癌症。具体地说，本发明化合物可用于治疗实体瘤或血液性肿瘤，更具体地说是结肠直肠癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、膀胱癌、肾癌或胰腺癌，或白血病和淋巴瘤。此外本发明的某些方面使它们用于配制治疗疾病的药物。
本发明一方面提供式(I)化合物或其盐、酯或前药：
Figure A20048002314000131
其中：
X为O或NR6；
R6为氢或C1-4烷基；
R1为氢、卤素或-X1R11；
X1为直接键、-CH2＝CH2-、-O-、-NH-、-N(C1-6烷基)-、-C(O)、-C(O)O、-OC(O)-、-NHC(O)-、-N(C1-6烷基)C(O)-、-C(O)NH或-C(O)N(C1-6烷基)-；
R11为氢或选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、杂环基、杂环基C1-4烷基、杂环基C2-4烯基和杂环基C2-4炔基的基团，所述基团任选被1或2个独立选自卤素、羟基、C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、-NR9R10、-C(O)R9、-C(O)NR9R10和-C(O)OR9的取代基取代；
R2为氢、卤素、硝基、氰基或-X2R12；
X2为直接键、-O-、-NH-、-N(C1-6烷基)-、-OC(O)-或-C(O)O-；
R12为氢或选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、芳基、芳基C1-4烷基、芳基C2-4烯基、芳基C2-4炔基、杂环基、杂环基C1-4烷基、杂环基C2-4烯基和杂环基C2-4炔基的基团，所述基团任选被1、2或3个独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR15R16、-NHC(O)NR15R16、-C(O)R15和-C(O)OR15的取代基取代；
R3为氢、卤素或-X3R13；
X3为直接键、-CH2＝CH2-、-O-、-NH-、-N(C1-6烷基)-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NHC(O)-、-N(C1-6烷基)C(O)-、-C(O)NH-或-C(O)N(C1-6烷基)-；
R13为氢或选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、芳基、芳基C1-4烷基、芳基C2-4烯基、芳基C2-4炔基、杂环基、杂环基C1-4烷基、杂环基C2-4烯基和杂环基C2-4炔基的基团，所述基团任选被1或2个独立选自-NR7R8、-C(O)NR7R8、卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、羟基C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基、氨基C1-4烷基羰基、C1-4烷基氨基C1-4烷基羰基和二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基羰基的取代基取代；
R7和R8独立选自氢、杂环基、杂环基C1-4烷基、C1-4烷基杂环基C1-4烷基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-4烷氧基C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-4烷基、羟基C3-6环烷基、羟基C1-4烷基C3-6环烷基、羟基C1-4烷基C3-6环烷基C1-4烷基、羟基C3-6环烷基C1-4烷基、C1-4烷氧基C3-6环烷基、C1-4烷氧基C3-6环烷基C1-4烷基、卤代C1-6烷基、卤代C3-6环烷基、卤代C3-6环烷基C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基C1-4烷基、氨基C1-6烷基、C1-4烷基氨基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基、羟基C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基、氨基C1-4烷基羰基、C1-4烷基氨基C1-4烷基羰基和二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基羰基；
或R7和R8与它们连接的氮共同形成杂环，该环为单环或双环，包含4-7个环原子，其中一个为氮，另一个任选选自N、NH、O、S、SO和SO2，该环任选在碳或氮上被1或2个独立选自C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基、氨基C1-4烷基羰基、C1-4烷基氨基C1-4烷基羰基和二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基羰基的取代基取代，并且环-CH2-任选被-C(O)-代替；
R4选自氢、卤素或-X4R14；
X4为直接键、-O-、-NH-或-N(C1-6烷基)-；
R14选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
R5为芳基或杂芳基，任选被1、2或3个独立选自卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、C2- 4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、-C(O)NHR17、-NHC(O)R18、-SR17、-S(O)R17和-S(O)OR17的取代基取代；
R9、R10、R15和R16独立选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-4烷基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-4烷基氨基C1-6烷基和二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基；
或R9和R10与它们连接的氮共同形成杂环，该环为单环或双环，包含4-7个环原子，其中一个为氮，另一个任选选自N、NH、O、S、SO和SO2，该环任选在碳或氮上被1或2个独立选自C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基、氨基C1-4烷基羰基、C1-4烷基氨基C1-4烷基羰基和二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基羰基的取代基取代，并且环-CH2-任选被-C(O)-代替；
R17和R18独立选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C2-4烯基和C2-4炔基。
另一个方面提供式(I)化合物或其药物可接受盐。
本发明的另一个方面提供式(IA)化合物或其盐或酯
Figure A20048002314000151
其中X、X1、X2、X3、R4和R5如式(I)中的定义，
R1′为氢、卤素或-X1R11′；
R11′为氢、磷酰氧基或选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、杂环基、杂环基C1-4烷基、杂环基C2-4烯基和杂环基C2-4炔基的基团，所述基团任选被1或2个独立选自卤素、羟基、磷酰氧基、C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、磷酰氧基C1-4烷基、-NR9′R10′、-C(O)R9′、-C(O)NR9R10′和-C(O)OR9′的取代基取代；
R2′为氢、卤素、硝基、氰基或-X2R12′；
R12′为氢、磷酰氧基或选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、芳基、芳基C1-4烷基、芳基C2-4烯基、芳基C2-4炔基、杂环基、杂环基C1-4烷基、杂环基C2-4烯基和杂环基C2-4炔基的基团，所述基团任选被1、2或3个独立选自卤素、羟基、磷酰氧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR15′R16′、-NHC(O)NR15′R16′、-C(O)R15′和-C(O)OR15′的取代基取代；
R3′为氢、卤素或-X3R13′；
R13′为氢、磷酰氧基或选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、芳基、芳基C1-4烷基、芳基C2-4烯基、芳基C2-4炔基、杂环基、杂环基C1-4烷基、杂环基C2-4烯基和杂环基C2-4炔基的基团，所述基团任选被1或2个独立选自-NR7′R8、-C(O)NR7′R8′、卤素、羟基、磷酰氧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、磷酰氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基羰基、磷酰氧基C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基、氨基C1-4烷基羰基、C1-4烷基氨基C1-4烷基羰基和二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基羰基的取代基取代；
R7′和R8′独立选自氢、杂环基、杂环基C1-4烷基、C1-4烷基杂环基C1-4烷基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、磷酰氧基C1-6烷基、C1-4烷氧基C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-4烷基、羟基C3-6环烷基、磷酰氧基C3-6环烷基、羟基C1-4烷基C3-6环烷基、磷酰氧基C1-4烷基C3-6环烷基、羟基C3-6环烷基C1-4烷基、磷酰氧基C3-6环烷基C1-4烷基、羟基C1-4烷基C3-6环烷基C1-4烷基、磷酰氧基C1-4烷基C3-6环烷基C1-4烷基、C1-4烷氧基C3-6环烷基、C1-4烷氧基C3-6环烷基C1-4烷基、卤代C1-6烷基、卤代C3-6环烷基、卤代C3-6环烷基C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基C1-4烷基、氨基C1-6烷基、C1-4烷基氨基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基、羟基C1-4烷氧基C1-4烷基、磷酰氧基C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基羰基、磷酰氧基C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基、氨基C1-4烷基羰基、C1-4烷基氨基C1-4烷基羰基和二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基羰基；
或R7′和R8′与它们连接的氮共同形成杂环，该环为单环或双环，包含4-7个环原子，其中一个为氮，另一个任选选自N、NH、O、S、SO和SO2，该环任选在碳或氮上被1或2个独立选自C1-4烷基、羟基、磷酰氧基、C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、磷酰氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷氧基C1-4烷基、磷酰氧基C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基羰基、磷酰氧基C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基、氨基C1-4烷基羰基、C1-4烷基氨基C1-4烷基羰基和二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基羰基的取代基取代，并且环-CH2-任选被-C(O)-代替；
R9′、R10′、R15′和R16′独立选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-4烷基、羟基C1-6烷基、磷酰氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-4烷基氨基C1-6烷基和二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基；
或R9′和R10′与它们连接的氮共同形成杂环，该环为单环或双环，包含4-7个环原子，其中一个为氮，另一个任选选自N、NH、O、S、SO和SO2，该环任选在碳或氮上被1或2个独立选自C1-4烷基、羟基、磷酰氧基、C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、磷酰氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷氧基C1-4烷基、磷酰氧基C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基羰基、磷酰氧基C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基、氨基C1-4烷基羰基、C1-4烷基氨基C1-4烷基羰基和二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基羰基的取代基取代，并且环-CH2-任选被-C(O)-代替；
条件是式(IA)化合物包含至少一个磷酰氧基基团。
在一个优选实施方案中，式(IA)化合物仅包含一个磷酰氧基基团。
另一个方面提供式(IA)化合物或其药物可接受盐。
本发明的具体方面提供式(I)化合物或其盐、酯或前药，或式(IA)化合物或其盐、酯或前药，如下所述。
式(I)化合物包括
Figure A20048002314000181
或其盐、酯或前药；
其中：
X为O或NR6；
R6为氢或C1-4烷基；
R1为氢、卤素或-X1R11；
X1为直接键、-O-、-NH-或-N(C1-6烷基)-；
R11为氢、杂环基或选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基和C3-6环烯基的基团，所述基团任选被杂环基、卤素、羟基C1-4烷氧基或-NR9R10取代；
R2为氢、卤素、硝基、氰基或X2R12；
X2为直接键、-O-、-NH-或-N(C1-6烷基)-；
R12为氢、杂环基或选自芳基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基和C3-6环烯基的基团，所述基团任选被芳基、杂环基、卤素、羟基或-NR15R16取代；
R3为氢、卤素或-X3R13；
X3为直接键、-CH2＝CH2-、-O-、-NH-或-N(C1-6烷基)-；
R13为氢、杂环基或选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基和C3-6环烯基的基团，所述基团任选被-NR7R8、杂环基、卤素、羟基或C1-4烷氧基取代；
R7和R8独立选自氢、杂环基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-3烷氧基C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-3烷基、羟基C3-6环烷基、羟基C1-4烷基C3-6环烷基、羟基C3-6环烷基C1-3烷基、C1-3烷氧基C3-6环烷基、C1-3烷氧基C3-6环烷基C1-3烷基、卤代C1-6烷基、卤代C3-6环烷基、卤代C3-6环烷基C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基C1-4烷基、氨基C1-6烷基、C1-3烷基氨基C1-6烷基和二(C1-3烷基)氨基C1-6烷基；
或R7和R8与它们连接的氮共同形成杂环，该环包含4-7个环原子，其中一个为氮，另一个任选选自N、NH、O、S、SO和SO2，该环任选在碳或氮上被1或2个独立选自C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、羟基C1-4烷氧基C1-4烷基和C1-4烷氧基C1-4烷氧基的基团取代，并且环-CH2-任选被-C(O)-代替；
R4选自氢、卤素或-X4R14；
X4为直接键、-O-、-NH-或-N(C1-6烷基)-；
R14选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
R5为芳基或杂芳基，任选被1、2或3个独立选自卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、CONHR17、NHCOR18和S(O)pR19的取代基取代，其中p为0、1或2；
R9、R10、R15和R16独立选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-3烷基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基和二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；
R17、R18和R19独立选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C2-4烯基和C2-4炔基。
式(IA)化合物包括
其中X、R1、R2、R4和R5如式(I)中的定义，
R3′为氢、卤素或-X3R13′；
X3′为直接键、-CH2＝CH2-、-O-、-NH-或-N(C1-6烷基)-；
R13′为选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基和C3-6环烯基的基团，其中该基团被-NR7′R8′取代；
R7′和R8′独立选自氢、杂环基、C1-6烷基、磷酰氧基C1-6烷基、C1-3烷氧基C1-6烷基、磷酰氧基C1-4烷氧基C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-3烷基、磷酰氧基C3-6环烷基、磷酰氧基C1-4烷基C3-6环烷基、磷酰氧基C3-6环烷基C1-3烷基、C1-3烷氧基C3-6环烷基、C1-3烷氧基C3-6环烷基C1-3烷基、卤代C1-6烷基、卤代C3-6环烷基、卤代C3-6环烷基C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基C1-4烷基、氨基C1-6烷基、C1-3烷基氨基C1-6烷基和二(C1-3烷基)氨基C1-6烷基；条件是R7′和R8′中至少一个包含磷酰氧基取代基；
或R7′和R8′与它们连接的氮共同形成杂环，该环包含4-7个环原子，其中一个为氮，另一个任选选自N、NH、O、S、SO和SO2，该环在碳或氮上被1或2个独立选自磷酰氧基、磷酰氧基C1-4烷基和磷酰氧基C1-4烷氧基C1-4烷基的基团取代，并且环-CH2-任选被-C(O)-代替。
在本说明书中术语烷基当单独或作为前缀或后缀或以其它方式使用时，包括包含碳原子和氢原子的直链和支链饱和结构。提到诸如丙基的个别烷基时，仅指直链型基团，提到个别支链烷基例如叔丁基时，仅指支链型基团。类似的约定适用于其它通用术语，例如烯基和炔基。
环烷基为单环烷基，环烯基和环炔基分别为单环烯基和炔基。
Cm-n烷基和其它术语中的前缀Cm-n(其中m和n为整数)表示基团中存在的碳原子的范围，例如C1-3烷基包括C1烷基(甲基)、C2烷基(乙基)和C3烷基(丙基或异丙基)。
术语Cm-n烷氧基包括-O-Cm-n烷基基团。
术语卤素包括氟、氯、溴和碘。
芳基为芳性碳环基团，其可为单环或双环。
除另有说明外，杂芳基为包含5-10个环原子的单环或双环芳环，其中1、2、3或4个环原子选自氮、硫或氧，其中环氮或环硫可被氧化。
杂环基为含4-7个环原子的饱和、不饱和或部分饱和的单环或双环，其中1、2或3个环原子选自氮、硫或氧，所述环可通过碳或氮连接，其中-CH2-任选被-C(O)-代替；环氮或环硫原子任选被氧化形成N-氧化物或S-氧化物；其中环-NH任选被乙酰基、甲酰基、甲基或甲磺酰基取代；其中环任选被1或2个选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、羟基和卤代C1-4烷基的取代基取代。尤其是环未被取代。当在R3的定义中使用杂环基时，本发明的一个方面中其为含有4-7环原子的饱和单环，其中一个环原子为氮，另一个任选为氮或氧，该环任选被C1-4烷基、羟基C1-4烷基和羟基取代。
磷酰氧基一方面是式-OP(O)(OH)2的基团。但是术语磷酰氧基还包括盐，例如与碱金属离子(例如钠或钾离子)或碱土金属离子(例如钙或镁离子)形成的盐。
本说明书也使用某些复合术语以描述包含超过一个官能度的基团。这种术语按本领域的理解解释。例如Cm-n环烷基Cm-n烷基包括被Cm-n环烷基取代的Cm-n烷基，而杂环基Cm-n烷基包括被杂环基取代的Cm-n烷基。
卤代Cm-n烷基为被1、2或3个卤素取代基取代的Cm-n烷基。类似地，其它包含卤素的通用术语例如卤代Cm-n环烷基和卤代Cm-n环烷基Cm-n烷基可包含1、2或3个卤素取代基。
羟基Cm-n烷基为被1、2或3个羟基取代基取代的Cm-n烷基。类似地，其它包含羟基的通用术语例如羟基Cm-n环烷基、羟基Cm-n环烷基Cm-n烷基、羟基Cm-n烷基Cm-n环烷基、羟基Cm-n烷基Cm-n环烷基Cm-n烷基、羟基Cm-n烷氧基Cm-n烷基和羟基Cm-n烷基羰基可包含1、2或3个羟基取代基。
Cm-n烷氧基Cm-n烷基为被1、2或3个Cm-n烷氧基取代基取代的Cm-n烷基。类似地，其它包含Cm-n烷氧基的通用术语例如Cm-n烷氧基Cm-n环烷基、Cm-n烷氧基Cm-n环烷基Cm-n烷基和Cm-n烷氧基Cm-n烷氧基可包含1、2或3个Cm-n烷氧基取代基。
当任选的取代基选自1或2个或选自1、2或3个基团或取代基时，应该理解这种定义包括所有的取代基均选自一个所列基团(即所有的取代基是相同的)或者所述取代基选自两个或更多所列基团(即所述取代基不相同)。
除非另外说明，基团中的连接原子可以是该基团中的任何原子，因此，例如丙基包括丙-1-基和丙-2-基(异丙基)。
本发明化合物借助计算机软件(ACD/Name 6.6或ACD NameBatch 6.0)命名。
任何R基团或者这种基团的任何部分或取代基的合适值包括：
对于C1-4烷基：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和
              叔-丁基；
对于C1-6烷基：C1-4烷基、戊基、新戊基、二甲基丁基和己基；
对于C2-4烯基：乙烯基、烯丙基和丁-2-烯基；
对于C2-6烯基：C2-4烯基、3-甲基丁-2-烯基和3-甲基戊-2-烯基；
对于C2-4炔基：乙炔基、炔丙基和丙-1-炔基；
对于C2-6炔基：C2-4炔基、戊-4-炔基和2-甲基戊-4-炔基；
对于C3-6环烷基：环丙基、环丁基、环戊基和环己基；
对于C3-6环烯基：环丁烯基、环戊烯基、环己烯基和环己-1，4-二烯
                基；
对于C3-6环烷基C1-4烷基：环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、
                        2-环丙基乙基和2-环丁基乙基；
对于C1-4烷氧基：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基
                和叔-丁氧基；
对于C1-4烷氧基C1-4烷基：甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基
                        丙基和2-乙氧基乙基；
对于C1-4烷氧基C1-6烷基：C1-4烷氧基C1-4烷基、4-甲氧基丁基和2-
                        乙氧基丁基；
对于C1-4烷氧基C3-6环烷基：1-甲氧基环丁基、2-甲氧基环戊基和
                          2-乙氧基环戊基；
对于C1-4烷氧基C3-6环烷基C1-4烷基：1-甲氧基环丁基甲基和1-甲氧
                                  基环戊基甲基；
对于C1-4烷氧基C1-4烷氧基：甲氧基甲氧基、2-甲氧基乙氧基和2-
                          乙氧基乙氧基；
对于羟基C1-4烷基：羟基甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基丙
                  基、2-羟基-1-甲基乙基、2，3-二羟基丙基、2-羟
                  基-1，1-二甲基乙基；
对于羟基C1-6烷基：羟基C1-4烷基、3-羟基戊基、3-羟基-2，2-二甲基
                  丙基、3-羟基-1，1-二甲基丙基、1-羟基甲基-2-甲
                  基丙基和6-羟基己基；
对于羟基C3-6环烷基：2-羟基环丙基、2-羟基环丁基、2-羟基环戊
                    基和4-羟基环己基；
对于羟基C3-6环烷基C1-4烷基：2-羟基环丙基甲基和2-羟基环丁基
                            甲基；
对于羟基C1-4烷基C3-6环烷基：1-(羟基甲基)环戊基和2-(羟基甲基)
                            环己基；
对于羟基C1-4烷基C3-6环烷基C1-4烷基：1-(羟基甲基)环丙基甲基；
对于羟基C1-4烷氧基C1-4烷基：2-(2-羟基乙氧基)乙基；
对于C1-4烷基羰基：乙酰基、乙基羰基和异丙基羰基；
对于C1-4烷氧基羰基：甲氧基羰基、乙氧基羰基和叔-丁氧基羰基；
对于C1-4烷氧基C1-4烷基羰基：甲氧基甲基羰基和叔-丁氧基甲基羰
                            基；
对于羟基C1-4烷基羰基：乙醇酰基(羟基甲基羰基)；
对于卤代C1-6烷基：氯甲基、2-氯乙基、3-氯丙基、三氟甲基和3，3，3-
                  三氟丙基；
对于卤代C3-6环烷基：2-氯环丙基和2-氯环丁基；
对于卤代C3-6环烷基C1-4烷基：2-氯环丙基甲基和2-氯环丁基甲基；
对于氰基C1-4烷基：氰基甲基和2-氰基乙基；
对于氨基C1-4烷基：氨基甲基、2-氨基乙基、2-氨基丙基和4-氨基丁
                  基；
对于氨基C1-6烷基：氨基C1-4烷基和5-氨基戊基；
对于C1-4烷基氨基C1-6烷基：2-(甲基氨基)乙基和3-(乙基氨基)丙基；
对于二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基：2-(二甲基氨基)乙基、2-[甲基(乙基)
                              氨基]乙基和2-(二乙基氨基)乙基；
对于C1-4烷基氨基：甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基和异丙基氨基；
对于二(C1-4烷基)氨基：二甲基胺、甲基(乙基)氨基和二乙基氨基；
对于氨基C1-4烷基羰基：甘氨酰基(氨基甲基羰基)；
对于C1-4烷基氨基C1-4烷基羰基：N-甲基甘氨酰基；
对于二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基羰基：N，N-二甲基甘氨酰基；
对于C1-4烷酰基氨基：乙酰基氨基；
对于芳基：苯基和萘基；
对于芳基C1-4烷基：苄基、2-苯基乙基；
对于芳基C2-4烯基：3-苯基烯丙基；
对于芳基C2-4炔基：3-苯基丙-2-炔基；
对于杂芳基：呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、
            吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、喹唑啉基和喹啉基；
对于杂环基：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、
            哌嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、吡
            啶基、咪唑基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、呋
            喃基、吡喃基、四氢噻吩基、噻吩基、四氢-2H-
            吡喃基和吗啉基；
对于杂环基C1-4烷基：吡咯烷-1-基甲基、2-吡咯烷-1-基乙基、2-吗啉
                    基乙基、3-吗啉基丙基、四氢呋喃-2-基甲基、2-(2-
                    氧代吡咯烷-3-基)乙基和3-(3-氧代哌嗪-1-基)丙
                    基；
对于杂环基C2-4烯基：3-吡咯烷-3-基烯丙基；
对于杂环基C2-4炔基：3-吡咯烷-2-基丙-2-炔基；
对于C1-4烷基杂环基C1-4烷基：5-甲基异噁唑-3-基甲基；
对于磷酰氧基C1-4烷基：磷酰氧基甲基、2-磷酰氧基乙基、3-磷酰氧
                      基丙基、2-磷酰氧基丙基、2-磷酰氧基-1-甲
                      基乙基和2-磷酰氧基-1，1-二甲基乙基；
对于磷酰氧基C1-6烷基：磷酰氧基C1-4烷基和3-磷酰氧基-1，1-二甲基丙
                      基、3-磷酰氧基戊基、3-磷酰氧基-2，2-二甲
                      基丙基、1-磷酰氧基甲基-2-甲基丙基和6-磷
                      酰氧基己基；
对于磷酰氧基C3-6环烷基：2-磷酰氧基环丙基、2-磷酰氧基环丁基、
                        2-磷酰氧基环戊基和4-磷酰氧基环己基；
对于磷酰氧基C3-6环烷基C1-4烷基：2-磷酰氧基环丙基甲基和2-磷酰氧
                                基环丁基甲基；
对于磷酰氧基C1-4烷基C3-6环烷基：1-(磷酰氧基甲基)环戊基和2-(磷
                                酰氧基甲基)环己基；
对于磷酰氧基C1-4烷基C3-6环烷基C1-4烷基：
                                       1-(磷酰氧基甲基)环戊基甲基和
                                       2-(磷酰氧基甲基)环己基甲基；
对于磷酰氧基C1-4烷氧基C1-4烷基：2-(2-羟基乙氧基)乙基；
对于磷酰氧基C1-4烷基羰基：磷酰氧基甲基羰基。
在本发明中，应当理解的是本文定义的某些式(I)或式(IA)化合物可能因为含一个或多个不对称碳或硫原子而以旋光性或外消旋形式存在，本发明定义包括任何这种具有Aurora激酶抑制活性(尤其是Aurora-A和/或Aurora-B激酶抑制活性)的旋光性或外消旋形式。旋光性化合物可以通过本领域众所周知的有机化学标准技术获得，例如用旋光性初始原料合成或者拆分外消旋形式。类似地，上述活性可以用本文提到的标准实验室技术评价。
在本发明中，应当理解的是式(I)或式(IA)化合物可能存在互变异构现象，但此说明书中绘制的分子式只能表示其中一种可能的互变异构体。应当理解的是本发明包括任何这种具有Aurora激酶抑制活性(尤其是Aurora-A和/或Aurora-B激酶抑制活性)的互变异构形式，而不仅仅限于分子式所绘制的任何一种互变异构形式。
还应当理解的是某些式(I)或式(IA)化合物和其盐能够以溶剂化或非溶剂化形式存在，例如水合物形式。应当理解的是本发明包括任何这种具有Aurora激酶抑制活性(尤其是Aurora-A和/或Aurora-B激酶抑制活性)的溶剂化物形式。
本发明涉及本文定义的式(I)或式(IA)化合物及其盐。药用组合物中使用的盐应该是药物可接受盐，但是其它盐可用于制备式(I)或式(IA)化合物以及它们的药物可接受盐。本发明的药物可接受盐可以包括例如本文定义的具有足够碱性的式(I)或式(IA)化合物所形成的酸加成盐。这种酸加成盐包括但不限于富马酸盐、甲磺酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、柠檬酸盐和马来酸盐以及与磷酸和硫酸形成的盐。此外，具有足够酸性的式(I)或式(IA)化合物的盐为碱盐，例如包括但不限于碱金属盐(例如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐或镁盐)、或有机胺盐(例如三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、吗啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、二苄胺或氨基酸例如赖氨酸的盐)。
式(I)或式(IA)化合物还可以为体内可水解酯。含羧基或羟基的式(I)或式(IA)化合物的体内可水解酯有例如药物可接受酯，它在人体或动物体内裂解产生母体酸或醇。这种酯可以如下鉴定：将所测试化合物给予(例如静脉内)测试动物，然后检查测试动物的体液。
羧基的合适的药物可接受酯包括C1-6烷氧基甲基酯(例如甲氧基甲基酯)、C1-6烷酰氧基甲基酯(例如新戊酰氧基甲基酯)、2-苯并[C]呋喃酮基酯、C3-8环烷氧基羰氧基C1-6烷基酯(例如1-环己基羰氧基乙基酯)、1，3-间二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯(例如5-甲基-1，3-间二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯)和C1-6烷氧基羰氧基乙基酯(例如1-甲氧基羰氧基乙基酯)，并且所述酯可以在本发明化合物的任何羧基形成。
羟基的合适的药物可接受酯括无机酯例如磷酸酯(包括氨基磷酸环状酯)和α-酰氧基烷基醚以及可在体内水解获得母体羟基的相关化合物。α-酰氧基烷基醚的例子包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基甲氧基。用于羟基形成体内可水解酯的基团可选自包括C1-10烷酰基，例如甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基、取代的苯甲酰基和苯基乙酰基；C1-10烷氧基羰基(得到碳酸烷基酯)，例如乙氧基羰基；二-C1-4烷基氨基甲酰基和N-(二-C1-4烷基氨基乙基)-N-C1-4烷基氨基甲酰基(得到氨基甲酸酯)；二-C1-4烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。苯基乙酰基和苯甲酰基的环上取代基的例子包括氨基甲基、C1-4烷基氨基甲基、二-(C1-4烷基)氨基甲基以及由环氮原子通过亚甲基连接苯甲酰基环的3位或4位的吗啉代或哌嗪基。其它有用的体内可水解酯包括例如RAC(O)OC1-6烷基-CO-，其中RA为例如苄氧基-C1-4烷基或苯基。在这种酯中，苯基的合适取代基包括例如4-C1-4哌嗪基-C1-4烷基、哌嗪基-C1-4烷基和吗啉代-C1-4烷基。
式(I)化合物也可以以前药的形式给予，所述前药在人或动物体内分解而得到式(I)化合物。前药的实例包括式(I)化合物的体内可水解酯。各种形式的前药是本领域已知的。例如这种前药衍生物参见：
a)Design of Prodrugs，edited by H.Bundgaard，(Elsevier，1985)andMethods in Enzymology，Vol.42，p.309-396，edited by K.Widder，etal.(Academic Press，1985)；
b)A Textbook of Drug Design和Development，edited by Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard，Chapter 5″Design和Application of Prodrugs″，by H.Bundgaard p.113-191(1991)；
c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)；
d)H.Bundgaard，et al.，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)；
e)N.Kakeya，et al.，Chem Pharm Bull，32，692(1984)。
对于式(I)和式(IA)化合物，X、R1、R1′、R2、R2′、R3、R3′、R4和R5的具体值如下。合适时，这种值可以用于本文定义的任何定义、权利要求或实施方案中。
在本发明的一个方面中，X为NR6。另一个方面中，X为NH。
在本发明的一个方面中，R6为氢或甲基。另一个方面中，R6为氢。
在本发明的一个方面中，R1为氢或-OR11。另一个方面中，R1为氢。
在本发明的一个方面中，X1为直接键或-O-。另一个方面中，X1为直接键。
在本发明的一个方面中，R11为氢、选自哌啶基或吡咯烷基的杂环基或C1-4烷基，该C1-4烷基任选被羟基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基或二(C1-4烷基)氨基取代。另一个方面中，R11为氢、C1-4烷基或C1-4烷氧基。另一个方面中，R11为氢。
在本发明的一个方面中，R2为氢或-OR12。另一个方面中，R2为氢或甲氧基。在又一个方面中，R2为氢。在再一个方面中，R2为甲氧基。
在本发明的一个方面中，X2为直接键或-O-。另一个方面中，X2为直接键。在又一个方面中，X2为-O-。
在本发明的一个方面中，R12为氢、C1-4烷基、杂环基或杂环基C1-4烷基。另一个方面中，R12为氢或C1-4烷基。在本发明的另一个方面中，R12为氢。在本发明的又一个方面中，R12为甲基。
在本发明的一个方面中，R3为-X3R13。在又一个方面中，R3选自3-氯丙氧基、3-[2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基、3-[(2-羟基乙基)(异丁基)氨基]丙氧基、3-[(2-羟基乙基)(丙基)氨基]丙氧基、3-哌啶-1-基丙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、3-(二乙基氨基)丙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、3-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]丙氧基、3-(环丙基氨基)丙氧基、3-{[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基}丙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基、3-[二(2-羟基乙基)氨基]丙氧基、3-[乙基(甲基)氨基]丙氧基、3-[乙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基、3-{[2-(二甲基氨基)乙基](乙基)氨基}丙氧基、3-[2-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]丙氧基、3-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]丙氧基、3-[(环丙基甲基)氨基]丙氧基、3-[4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]丙氧基、3-[甲基(炔丙基)氨基]丙氧基、3-[烯丙基(甲基)氨基]丙氧基、3-[异丁基(甲基)氨基]丙氧基、3-(3-羟基哌啶-1-基)丙氧基、3-[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]丙氧基、3-[甲基(丙基)氨基]丙氧基、3-[环丙基甲基(丙基)氨基]丙氧基、3-{[2-(二乙基氨基)乙基](甲基)氨基}丙氧基、3-{[2-(二乙基氨基)乙基](乙基)氨基}丙氧基、3-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)丙氧基、3-[(2-羟基乙基)(异丙基)氨基]丙氧基、3-[环丙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基、3-[(2-羟基乙基)(2-甲氧基乙基)氨基]丙氧基、3-[环丁基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基、3-[环丙基甲基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基、3-[环丁基甲基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基、3-[(2-羟基)炔丙基氨基]丙氧基、3-[烯丙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基、3-[(2-羟基乙基)新戊基氨基]丙氧基、3-[(2-羟基乙基)(3，3，3-三氟丙基)氨基]丙氧基、3-氮杂环丁烷-3-基丙氧基、3-[环戊基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基、3-[(3-羟基-1，1-二甲基丙基)氨基]丙氧基、3-[(2-氰基乙基)(2-羟基乙基)氨基]丙氧基、3-(二甲基氨基)丙氧基、3-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]丙氧基和3-吗啉-4-基丙氧基。在另一个方面中，R3选自3-[2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基、3-[(2-羟基乙基)(异丁基)氨基]丙氧基、3-[(2-羟基乙基)(丙基)氨基]丙氧基、3-[乙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基、3-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]丙氧基、3-[4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]丙氧基、3-[(2-羟基乙基)(2-甲氧基乙基)氨基]丙氧基、3-[环丁基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基、3-[环丙基甲基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基和3-[(3-羟基-1，1-二甲基丙基)氨基]丙氧基。在再一个方面中，R3为3-[(2-羟基乙基)(丙基)氨基]丙氧基、3-[2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基、3-吗啉-4-基丙氧基、3-哌啶-1-基丙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、3-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]丙氧基、3-(环丙基氨基)丙氧基、3-[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]丙氧基、3-[[2-(二甲基氨基)乙基](乙基)氨基]丙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基、3-[乙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基、3-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]丙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、3-[4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]丙氧基、3-[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]丙氧基、3-[(2-羟基乙基)(异丙基)氨基]丙氧基和3-[环丙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基。另一个方面中，R3为3-氯丙氧基。在又一个方面中，R3为3-氯丙氧基、3-[2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基和3-[(2-羟基乙基)(丙基)氨基]丙氧基。
在本发明的一个方面中，X3为-CH2＝CH2-、-O-或-NH-。另一个方面中，X3为-O-。
在本发明的一个方面中，R13为被-NR7R8、杂环基或卤素取代的C1-6烷基。在本发明的又一个方面中，R13为乙基或丙基，该乙基或丙基被-NR7R8、杂环基或卤素取代。在本发明的再一个方面中，R13为被氯、-NR7R8或杂环基取代的丙基，所述杂环基选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、二氮杂环庚烷基和氮杂环丁烷基，所述杂环基任选被羟基、甲基、羟基甲基或2-羟基乙基取代。在另一个方面中，R13为被氯或-NR7R8取代的丙基。在又一个方面中，R13为被-NR7R8取代的丙基。
在本发明的一个方面中，R7和R8独立选自氢、杂环基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羟基C1-4烷基C3-6环烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基，C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-4烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基C1-4烷基和二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基；或R7和R8与它们连接的氮共同形成杂环，该环包含4-7个环原子，其中一个为氮，另一个任选为NH或O，该环任选在碳或氮上被选自C1-4烷基、羟基、羟基C1-4烷基和羟基C1-4烷氧基C1-4烷基的基团取代，并且环-CH2-任选被-C(O)-代替。在又一个方面中，R7和R8独立选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊基、羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基-1，1-二甲基乙基、3-羟基-1，1-二甲基丙基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟丙基、烯丙基、炔丙基、2-(二甲基氨基)乙基和2-(二乙基氨基)乙基；或R7和R8与它们连接的氮共同形成选自吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、二氮杂环庚烷和氮杂环丁烷的杂环，该环任选被羟基、甲基、羟基甲基或2-羟基乙基取代。在再-个方面中，R7和R8独立选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、2-羟基乙基、2-羟基-1，1-二甲基乙基、3-羟基-1，1-二甲基、2-甲氧基乙基、环丙基、环丁基、环丙基甲基和2-(二甲基氨基)乙基；或R7和R8与它们连接的氮共同形成选自吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉的杂环，该环任选被羟基、甲基、羟基甲基或2-羟基乙基取代。在再一个方面中，R7和R8独立选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、2-羟基乙基、2-羟基-1，1-二甲基乙基和2-(二甲基氨基)乙基；或R7和R8与它们连接的氮共同形成选自吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉的杂环，该环任选被羟基、甲基、羟基甲基或2-羟基乙基取代。在又一个方面中，R7和R8独立为丙基或2-羟基乙基；或R7和R8与它们连接的氮共同形成被羟基甲基取代的吡咯烷。
在本发明的一个方面中，R4为氢。
在本发明的一个方面中，R5为任选被1或2个卤素取代的芳基。另一个方面中，R5为任选被1或2个氟或氯取代的苯基。在又一个方面中，R5为任选被1或2个氟取代的苯基。在再一个方面中，R5为2，3-二氟苯基或3-氟苯基。另一个方面中，R5为3-氟苯基。
在本发明的一个方面中，R1′为氢或-OR11′。另一个方面中，R1′为氢。
在本发明的一个方面中，R11′为氢、选自哌啶基或吡咯烷基的杂环基和任选被羟基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基或二(C1-4烷基)氨基取代的C1-4烷基。
在本发明的一个方面中，R2′为氢或-OR12′。另一个方面中，R2′为氢或甲氧基。
在本发明的一个方面中，R12′为氢、C1-4烷基(任选被杂环基取代)或杂环基；
在本发明的一个方面中，R3′为-X3′R13′。在又一个方面中，R3′选自3-[丙基(2-磷酰氧基乙基)氨基]丙氧基、3-(2-磷酰氧基甲基吡咯烷-1-基)丙氧基、3-[乙基(2-磷酰氧基乙基)氨基]丙氧基、3-[(2-甲氧基乙基)(2-磷酰氧基乙基)氨基]丙氧基、3-[环丁基(2-磷酰氧基乙基)氨基]丙氧基、3-[4-(2-磷酰氧基甲基)哌嗪-1-基]丙氧基和3-[(1，1-二甲基-3-磷酰氧基丙基)氨基]丙氧基。在再一个方面中，R3′为3-[(2-磷酰氧基乙基)(丙基)氨基]丙氧基、3-[2-(磷酰氧基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基、3-吗啉-4-基丙氧基、3-哌啶-1-基丙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、3-[(2-磷酰氧基-1，1-二甲基乙基)氨基]丙氧基、3-(环丙基氨基)丙氧基、3-[[2-二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]丙氧基、3-[[2-二甲基氨基)乙基](乙基)氨基]丙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、3-(4-磷酰氧基哌啶-1-基)丙氧基、3-[乙基(2-磷酰氧基乙基)氨基]丙氧基、3-[4-(2-磷酰氧基乙基)哌嗪-1-基]丙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、3-[4-(2-磷酰氧基乙基)哌啶-1-基]丙氧基、3-[4-(磷酰氧基甲基)哌啶-1-基]丙氧基、3-[(2-磷酰氧基乙基)(异丙基)氨基]丙氧基和3-[环丙基(2-磷酰氧基乙基)氨基]丙氧基。
在本发明的一个方面中，X3′为-CH2＝CH2-、-O-或-NH-。在又一个方面中，X3′为-O-。
在本发明的一个方面中，R13′为被-NR7′R8′取代的C1-6烷基。在本发明的又一个方面中，R13′为被NR7′R8′取代的丙基。
在本发明的一个方面中，R7′选自氢、杂环基、C1-6烷基、C1-4烷氧基C1-6烷基、氰基C1-4烷基、C3-6环烷基、氨基C1-6烷基、C1-4烷基氨基C1-6烷基和二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基。在又一个方面中，R7′为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基和2-(二甲基氨基)乙基。另一个方面中，R7′为乙基、丙基、环丁基或2-甲氧基乙基。
在本发明的一个方面中，R8′为磷酰氧基C1-4烷基或磷酰氧基C1-4烷基C3-6环烷基。在又一个方面中，R8′为磷酰氧基C1-4烷基。另一个方面中，R8′为2-磷酰氧基乙基或1，1-二甲基-2-磷酰氧基乙基。
在本发明的一个方面中，R7′和R8′与它们连接的氮共同形成选自吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉的杂环，该环在碳或氮上被选自磷酰氧基、磷酰氧基甲基和2-磷酰氧基乙基的基团取代。
一类具体的化合物为式(I)或其盐、酯或前药，其中：
X为NR6；
R6为氢或甲基；
R1为氢或-OR11；
R11为氢、选自哌啶基或吡咯烷基的杂环基或C1-4烷基，该C1-4烷基任选被羟基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基或二(C1-4烷基)氨基取代；
R2为氢或-OR12；
R12为氢、C1-4烷基、杂环基或杂环基C1-4烷基；
R3为-X3R13；
X3为-CH2＝CH2-、-O-或-NH-；
R13为被-NR7R8、杂环基或卤素取代的C1-6烷基；
R7和R8独立选自氢、杂环基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羟基C1-4烷基C3-6环烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-4烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基C1-4烷基和二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基；或R7和R8与它们连接的氮共同形成杂环，该环包含4-7个环原子，其中一个为氮，另一个任选为NH或O，该环任选在碳或氮上被选自C1-4烷基、羟基、羟基C1-4烷基和羟基C1-4烷氧基C1-4烷基的基团取代，并且环-CH2-任选被-C(O)-代替；
R4为氢；
R5为任选被1或2个卤素取代的芳基。
另一类化合物为式(I)或其盐、酯或前药，其中：
X为NH；
R1为氢；
R2为氢或甲氧基；
R3为-X3R13；
X3为-O-；
R13为被氯或-NR7R8取代的丙基；
R7和R8独立选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊基、羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基-1，1-二甲基乙基、3-羟基-1，1-二甲基丙基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟丙基、烯丙基、炔丙基、2-(二甲基氨基)乙基和2-(二乙基氨基)乙基；或R7和R8与它们连接的氮共同形成选自吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、二氮杂环庚烷和氮杂环丁烷的杂环，该环任选被羟基、甲基、羟基甲基或2-羟基乙基取代；
R4为氢；
R5为2，3-二氟苯基或3-氟苯基。
另一类化合物为式(I)或其盐、酯或前药，其中：
X为NH；
R1为氢；
R2为氢或甲氧基；
R3为-X3R13；
X3为-O-；
R13为被氯或-NR7R8取代的丙基；
R7和R8独立选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、2-羟基乙基、2-羟基-1，1-二甲基乙基和2-(二甲基氨基)乙基；或R7和R8与它们连接的氮共同形成选自吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉的杂环，该环任选被羟基、甲基、羟基甲基或2-羟基乙基取代；
R4为氢；
R5为2，3-二氟苯基或3-氟苯基。
一类具体化合物为式(IA)或其盐或前药，其中：
X为NR6；
R6为氢或甲基；
R1′为氢或-OR11；
R11′为氢、选自哌啶基或吡咯烷基的杂环基和任选被羟基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基或二(C1-4烷基)氨基取代的C1-4烷基；
R2′为氢或-OR12；
R12′为氢、C1-4烷基(任选被杂环基取代)或杂环基；
R3′为-X3′R13′；
X3′为-CH2＝CH2-、-O-或-NH-；
R13′为被-NR7′R8′取代的C1-6烷基；
R7′为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基或2-(二甲基氨基)乙基；
R8′为2-磷酰氧基乙基或1，1-二甲基-2-3-磷酰氧基乙基；
或R7′和R8′与它们连接的氮共同形成选自吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉的杂环，该环在碳或氮上被选自磷酰氧基、磷酰氧基甲基和2-磷酰氧基乙基的基团取代；
R4为氢；
R5为任选被1或2个卤素取代的芳基。
本发明的具体化合物为任一种以下化合物：
1)2-(4-{[7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-1，2，3-三唑-1-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺；
2)2-(4-{[7-(3-氯丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-1，2，3-三唑-1-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺；
3)(4-{[7-(3-氯丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-1，2，3-三唑-1-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
4)N-(3-氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基乙基)(丙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}乙酰胺；
5)N-(3-氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}乙酰胺；
6)N-(3-氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基乙基)(丙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}乙酰胺；
7)N-(3-氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}乙酰胺；
8)N-(3-氟苯基)-2-(4-{[7-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰胺；
9)N-(3-氟苯基)-2-(4-{[7-(3-哌啶-1-基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰胺；
10)N-(3-氟苯基)-2-(4-{[7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰胺；
11)N-(3-氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}乙酰胺；
12)2-[4-({7-[3-(环丙基氨基)丙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]-N-(3-氟苯基)乙酰胺；
13)2-{4-[(7-{3-[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺；
14)N-(3-氟苯基)-2-[4-({7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]乙酰胺；
15)N-(3-氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}乙酰胺；
16)N-(3-氟苯基)-2-[4-({7-[3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]乙酰胺；
17)2-{4-[(7-{3-[乙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺；
18)N-(3-氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}乙酰胺；
19)N-(3-氟苯基)-2-(4-{[7-(3-哌嗪-1-基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰胺；
20)N-(3-氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}乙酰胺；
21)N-(3-氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}乙酰胺；
22)N-(3-氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基乙基)(异丙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}乙酰胺；
23)2-{4-[(7-{3-[环丙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺；
24)N-(2，3-二氟苯基)-2-(4-{[7-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰胺；
25)N-(2，3-二氟苯基)-2-(4-{[7-(3-哌啶-1-基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰胺；
26)N-(2，3-二氟苯基)-2-(4-{[7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰胺；
27)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}乙酰胺；
28)2-[4-({7-[3-(环丙基氨基)丙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
29)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}乙酰胺；
30)N-(2，3-二氟苯基)-2-[4-({7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]乙酰胺；
31)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}乙酰胺；
32)N-(2，3-二氟苯基)-2-[4-({7-[3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]乙酰胺；
33)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[乙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}乙酰胺；
34)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}乙酰胺；
35)N-(2，3-二氟苯基)-2-(4-{[7-(3-哌嗪-1-基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰胺；
36)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}乙酰胺；
37)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}乙酰胺；
38)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基乙基)(异丙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}乙酰胺；
39)2-{4-[(7-{3-[环丙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
或其盐、酯或前药，更具体地说为其药物可接受盐。
本发明还提供制备式(I)化合物或其盐、酯或前药的方法，该方法包括在盐酸存在下，在惰性气氛下使式(II)化合物
Figure A20048002314000391
其中L为合适的离去基团例如氯、溴、SMe等，
与式(III)化合物在二噁烷中反应，
Figure A20048002314000392
其后如果需要：
i)将式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物；和/或
ii)除去任何保护基团；和/或
iii)形成其盐、酯或前药。
该反应适合在80℃-120℃的升高温度下，在有机溶剂如二甲基乙酰胺或异丙醇中进行30分钟至2小时。
当R3为-X3R13时，该方法还包括制备式(II)化合物的方法，包括使式(IV)化合物
与式(V)化合物反应，
                        L1-R13
                          (V)
其中L1为合适的离去基团例如氯，或L1为-OH，其被试剂例如PPh3合适的活化。
式(IV)和式(V)化合物为本领域已知或可从其它本领域已知的化合物通过常规方法衍生，该常规方法对于技术人员根据文献是显而易见的。当R3为或不为-X3R13和/或R1为-X1R11和/或R2为-X2R12和/或R4为-X4R14时，类似方法用于制备式(II)化合物。
本发明方法还可包括制备式(III)化合物的方法，该方法包括使式(VI)化合物
与式(VII)化合物反应。
                           R5-NH2
                           (VII)
该反应适合在有机溶剂例如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺中，与碱例如二异丙基(乙基)胺一起，加入六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′N′-四甲基脲鎓，保持温度低于40℃，进行30分钟至2小时。
式(VII)化合物为本领域已知或从其它本领域已知化合物通过常规方法衍生，该常规方法对于技术人员根据文献是显而易见的。
当X为NR6时，式(VI)化合物可通过以下方法制备，该方法包括：
a)使叠氮乙酸C1-20烷基酯与丙炔酸反应，然后
b)使a)的产物与试剂例如二苯基膦酰叠氮反应。
a)中的反应适合在溶剂例如氯仿、二氯甲烷或甲苯中，在55℃至100℃的温度下进行30分钟至5小时，b)中的反应在二噁烷中，在惰性气氛下回流2-7小时。
还提供制备式(IA)化合物或其盐或酯的方法，该方法包括在惰性气氛下，在合适的有机溶剂如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺中，使式(I)的化合物和四唑与二乙基亚氨代氨基磷酸二叔丁酯反应，随后(1-5小时后)加入过氧化氢和偏亚硫酸氢钠，使合适的式(I)化合物磷酸化。然后使磷酸酯基团去保护，得到式(IA)化合物。去保护适合在室温下，在二噁烷或二氯甲烷(DCM)中与盐酸作用6-30小时。
合适的反应条件如下所示。
应理解的是，本发明化合物部分不同的环取代基可以在上述方法之前或之后通过标准芳族取代反应引入或者可以通过常规官能团修饰获得，这同样包括在本发明的制备方法方面。这种反应和修饰包括例如通过芳族取代反应引入取代基、还原取代基、烷基化取代基或氧化取代基。这些步骤的试剂和反应条件在化学领域是众所周知的。芳族取代反应的具体例子包括用浓硝酸引入硝基，用例如酰基卤和Lewis酸(例如三氯化铝)在Friedel Crafts条件下引入酰基；用烷基卤和Lewis酸(例如三氯化铝)在Friedel Crafts条件下引入烷基；引入卤基。修饰的具体例子包括将硝基还原为氨基，例如用镍催化剂催化氢化或者用铁在盐酸存在下加热处理；将烷硫基氧化为烷基亚磺酰基或烷基磺酰基。
也应理解的是，本文提到的某些反应中，可能需要保护化合物的任何敏感基团。本领域熟练技术人员知道什么情况下需要保护以及合适的保护方法。根据标准操作使用常规保护基团(有关举例说明参见T.W.Green，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wileyand Sons，1991)。由此，如果反应物包括例如氨基、羧基或羟基，则需要在本文提到的某些反应中保护这种基团。
氨基或烷基氨基的合适保护基团有例如酰基，例如烷酰基(例如乙酰基)；烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基；芳基甲氧基羰基，例如苄氧基羰基；或芳酰基，例如苯甲酰基。以上保护基团的脱保护条件必需根据所选保护基团的不同而变化。因此举例来讲，诸如烷酰基或烷氧基羰基或芳酰基的酰基可以通过用适当的碱例如碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂或氢氧化钠)水解而除去。或者诸如叔丁氧基羰基的酰基可以通过例如用合适的酸(如盐酸、硫酸、磷酸或三氟乙酸)处理而除去，芳基甲氧基羰基例如苄氧基羰基可以通过例如用催化剂(例如钯碳)氢化、或者用Lewis酸(例如三(三氟乙酸)硼)处理而除去。伯氨基的其它合适保护基团有例如邻苯二甲酰基，可以用烷基胺(例如二甲基氨基丙基胺)或肼处理将其除去。
羟基的合适保护基团有例如酰基(例如烷酰基如乙酰基，芳酰基如苯甲酰基)或芳基甲基(例如苄基)。以上保护基团的脱保护条件必需根据所选保护基团的不同而变化。因此举例来讲，酰基例如烷酰基或芳酰基可以通过用适当的碱例如碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂或氢氧化钠)水解而除去。或者，芳基甲基例如苄基可以通过例如用催化剂(例如钯碳)氢化而除去。
羧基的合适保护基团有例如酯化基团，例如甲基或乙基，可以通过例如用碱(例如氢氧化钠)水解将其除去；或者例如叔丁基，可以通过例如用酸(例如有机酸例如三氟乙酸)处理将其除去；或者例如苄基，可以通过例如用催化剂(例如钯碳)氢化将其除去。
保护基团可以在合成过程的任何适当阶段用化学领域众所周知的常规技术除去。
本发明另一方面提供药用组合物，该组合物包含本文定义的式(I)化合物或其药物可接受盐、酯或前药以及药物可接受稀释剂或载体。
同样提供药物组合物，其包含本文定义的式(IA)化合物或其药物可接受盐或酯以及药物可接受稀释剂或载体。
本发明组合物可以为适合以下应用方式的剂型：口服(例如为片剂、锭剂、硬质或软质胶囊剂、水性或油性混悬剂、乳剂、可分散的散剂或粒剂、糖浆剂或酏剂)、局部给药(例如为乳膏、软膏、凝胶、或者水性或油性的溶液剂或混悬剂)、吸入给药(例如为微细粉末或液体气溶胶)、吹入法给药(例如为微细粉末)或胃肠外给药(例如为静脉内、皮下或肌内给药的无菌水性或油性溶液剂；或为直肠给药的栓剂)。
本发明组合物可以用本领域众所周知的常规药用赋形剂通过常规方法获得。因此，口服使用的组合物可以包含例如一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。
适合片剂的药物可接受赋形剂包括例如惰性稀释剂例如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙，造粒剂和崩解剂例如玉米淀或藻酸；粘合剂例如淀粉；润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉；防腐剂例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸丙酯，以及抗氧剂例如抗坏血酸。片剂可以不包衣，或者包衣以改变它们的崩解作用以及随后在胃肠道中活性成分的吸收作用，或者提高它们的稳定性和/或改善外观，在这两种情况下，使用常规包衣剂和本领域众所周知的方法。
口服组合物可以为硬质明胶胶囊剂，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合；或者为硬质明胶胶囊剂，其中活性成分与水或油(例如花生油、液体石蜡、豆油、椰子油或者优选橄榄油)或任何其它可接受的介质混合。
水性混悬剂通常包含微细粉末形式的活性成分以及一种或多种悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄芪胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂，例如卵磷脂、烯化氧与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、氧化乙烯与长链脂肪醇的缩合产物(例如十七碳乙烯氧基十六醇)、氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨醇一油酸酯)、氧化乙烯与长链脂肪醇的缩合产物(例如十七碳乙烯氧基十六醇)、氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨醇一油酸酯)、或氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如聚乙烯脱水山梨醇一油酸酯)。水性混悬剂还可以包含一种或多种防腐剂(例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸丙酯)、抗氧剂(例如抗坏血酸)、着色剂、调味剂和/或甜味剂(例如蔗糖、糖精或阿司帕坦)。
油性混悬剂可以如下配制：将活性成分悬浮于植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)。油性混悬剂还可以包含增稠剂例如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂(例如上述甜味剂)和调味剂以提供适口的口服制剂。这些组合物中可以加入抗氧剂(例如抗坏血酸)保存。
适合加入水制备水性混悬剂或溶液剂的可分散或冷冻干燥的粉末或颗粒通常包含活性成分以及分散或润湿剂、悬浮剂以及一种或多种防腐剂。合适的分散或润湿剂以及悬浮剂已在上文举例说明。还可使用其它赋形剂例如甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明药用组合物也可以为水包油的乳剂。油相可以为植物油(例如橄榄油或花生油)、矿物油(例如液体石蜡)或任何上述油的混合物。合适的乳化剂可以为例如天然存在的树胶(例如阿拉伯树胶或黄芪胶)、天然存在的磷脂(例如大豆卵磷脂)、衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯(例如脱水山梨醇一油酸酯)以及所述偏酯与氧化乙烯的缩合产物(例如聚氧乙烯脱水山梨醇一油酸酯)。乳剂也可以包含甜味剂、调味剂和防腐剂。
糖浆剂和酏剂可以用甜味剂(例如甘油、丙二醇、山梨糖醇、阿司帕坦或蔗糖)配制，还可以包含缓和剂、防腐剂、调味剂和/或着色剂。
药用组合物也可以为无菌注射的水性或油性混悬剂、溶液剂、乳剂或特殊体系，它可以用一种或多种上述的合适分散剂或润湿剂以及悬浮剂根据已知方法配制。无菌注射制剂还可以是在无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如聚乙二醇溶液。
栓剂可如下制备：将活性成分与适当的无刺激赋形剂混合，所述赋形剂在常温下为固体，但是在直肠温度下为液体，因此将在直肠熔化释放药物。合适的赋形剂包括例如可可脂和聚乙二醇。
通常，局部制剂例如乳膏、软膏、凝胶以及水性或油性溶液剂或混悬剂可以如下获得：将活性成分与局部可接受的常规介质或稀释剂按照本领域众所周知的常规方法配制。
吹入给药的组合物可以为微细粉末形式，所包含粒子的平均直径为例如30μm或30μm以下，优选5μm或5μm以下，更优选5μm至1μm，粉末本身可仅包含活性成分，或者用一种或多种生理上可接受的载体例如乳糖稀释。将用于吹入法的粉末方便地保留在含例如1-50mg活性成分的胶囊中，利用涡轮式吸入装置给药，例如用于吹入已知药物色甘酸钠的装置。
吸入给药的组合物可以为常规增压气雾剂，用于将活性成分分配为包含微细固体的气雾剂或者为小液滴。可以使用常规气雾推进剂例如挥发性烃类或氟化烃类，气雾装置方便地分配出计量量活性成分。
关于配制的进一步信息，可查阅Comprehensive MedicinalChemistry，第5卷，25.2章，(Corwin Hansch编委主任)，Pergamon Press1990。
因此，本发明另一方面提供式(I)化合物或其药物可接受盐、酯或前药的治疗用途。此外提供式(IA)化合物或其药物可接受盐或酯的治疗用途。
进一步提供式(I)化合物或其药物可接受盐、酯或前药作为药物的用途，也提供式(IA)化合物或其药物可接受盐或酯作为药物的用途。本发明的另一方面提供式(I)化合物或其药物可接受盐、酯或前药用作治疗高增殖性疾病的药物，所述高增殖性疾病例如癌症，尤其是结肠直肠癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、膀胱癌、肾癌或胰腺癌，或白血病或淋巴瘤。还提供式(IA)化合物或其药物可接受盐或酯用作治疗高增殖性疾病的药物，所述高增殖性疾病例如癌症，尤其是结肠直肠癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、膀胱癌、肾癌或胰腺癌，或白血病或淋巴瘤。
此外，提供式(I)化合物或其药物可接受盐、酯或前药用于治疗温血动物例如人的方法。也提供式(IA)化合物或其药物可接受盐或酯用于治疗温血动物例如人的方法。本发明的另一方面提供式(I)化合物或其药物可接受盐、酯或前药用于治疗高增殖性疾病的方法，所述高增殖性疾病例如癌症，尤其是结肠直肠癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、膀胱癌、肾癌或胰腺癌或白血病或淋巴瘤。还提供式(IA)化合物或其药物可接受盐或酯用于治疗高增殖性疾病的方法，所述高增殖性疾病例如癌症，尤其是结肠直肠癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、膀胱癌、肾癌或胰腺癌，或白血病或淋巴瘤。
本发明另一方面提供式(I)化合物或其药物可接受盐、酯或前药在制备药物中的用途，所述药物用于治疗可受益于抑制一种或多种Aurora激酶的疾病。也提供式(IA)化合物或其药物可接受盐或酯在制备药物中的用途，所述药物用于治疗可受益于抑制一种或多种Aurora激酶的疾病。具体地讲，预计抑制Aurora-A激酶和/或Aurora-B激酶可能是有益的。优选抑制Aurora-B激酶是有益的。本发明另一方面提供式(I)化合物或其药物可接受盐、酯或前药在制备药物中的用途，所述药物用于治疗高增殖性疾病，例如癌症(尤其是结肠直肠癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、膀胱癌、肾癌或胰腺癌)或白血病或淋巴瘤。也提供式(IA)化合物或其药物可接受盐或酯在制备药物中的用途，所述药物用于治疗高增殖性疾病，例如癌症(尤其是结肠直肠癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、膀胱癌、肾癌或胰腺癌)或白血病或淋巴瘤。
本发明的再一个方面提供式(I)化合物或其药物可接受盐、酯或前药用于治疗患有疾病的病人的方法，所述疾病可受益于抑制一种或多种Aurora激酶，所述方法包括给予需要这种治疗的病人治疗有效量的式(I)化合物或其药物可接受盐、酯或前药。还提供式(IA)化合物或其药物可接受盐用于治疗患有疾病的病人的方法，所述疾病可受益于抑制一种或多种Aurora激酶，所述方法包括给予需要这种治疗的病人治疗有效量的式(IA)化合物或其药物可接受盐。具体地讲，预计抑制Aurora-A激酶和/或Aurora-B激酶可能是有益的。优选抑制Aurora-B激酶是有益的。还提供式(I)化合物或其药物可接受盐、酯或前药用于治疗患有例如以下高增殖性疾病的病人的方法：癌症(尤其是结肠直肠癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、膀胱癌、肾癌或胰腺癌)或白血病或淋巴瘤，所述方法包括给予需要这种治疗的病人治疗有效量的式(I)化合物或其药物可接受盐、酯或前药的步骤。也提供式(IA)化合物用于治疗患有例如以下高增殖性疾病的病人的方法：癌症(尤其是结肠直肠癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、膀胱癌、肾癌或胰腺癌)或白血病或淋巴瘤，所述方法包括给予需要这种治疗的病人治疗有效量的式(IA)化合物或其药物可接受盐或酯的步骤。式(I)化合物或其药物可接受盐、酯或前药在任何治疗人的上述方法中的用途也形成本发明的各方面。此外式(IA)化合物或其药物可接受盐或酯在任何治疗人的上述方法中的用途也形成本发明的各方面。
对于上述治疗用途，给药剂量将根据所用化合物、给药模式、所需的治疗、显示的病症以及动物或患者的年龄或性别的不同而变化。因此，给药量需要根据众所周知的医学原则计算。
在式(I)或式(IA)化合物用于治疗或预防目的时，通常给予的可接受日剂量为例如0.05mg/kg-50mg/kg体重，如果需要可以分剂量给予。通常，采用胃肠外途径给药时，使用较低的剂量。由此，举例来讲，对于静脉内给药，通常采用的剂量范围为例如0.05mg/kg-25mg/kg体重。类似地，对于吸入法给药，使用的剂量为例如0.05mg/kg-25mg/kg体重。
本文定义的治疗方法可以作为单独的疗法应用，或者除了本发明化合物外，还可以涉及常规手术、放疗或化疗。所述化疗可以包括一种或多种以下类型的抗肿瘤药：
(i)医学肿瘤学使用的抗增殖药/抗肿瘤药以及其联合药物，例如烷基化剂(例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安和亚硝基脲)；抗代谢物(例如叶酸抗代谢物，例如氟嘧啶(如5-氟尿嘧啶和替加氟)、雷替曲噻、甲氨蝶呤、阿糖胞苷和羟基脲；抗肿瘤抗生素(例如蒽环霉素如阿霉素、博莱霉素、多柔比星、柔毛霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、更生霉素和光辉霉素)；抗有丝分裂药(例如长春花属生物碱如长春新碱、长春花碱、长春地辛和长春瑞滨；紫杉烷类如泰素和泰索帝)；拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素(如依托泊苷和替尼泊苷)、安吖啶、托泊替康和喜树碱)；
(ii)细胞抑制剂例如抗雌激素(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、雌激素受体下调剂(例如氟维司群)、抗雄激素物质(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和乙酸环丙孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素(例如乙酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑和依西美坦)和5α-还原酶抑制剂(例如非那雄胺)；
(iii)抑制癌细胞侵入的药物(例如金属蛋白抑制剂如马立马司他；尿激酶血纤维蛋白溶酶原活化剂受体功能的抑制剂)；
(iv)生长因子功能抑制剂，例如这种抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体(例如抗-erbb2抗体曲妥单抗[HerceptinTM]和抗-erbb1抗体西妥昔单抗[C225])、法呢酰基转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族的抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(gefitinib，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib，OSI-774)和6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI1033))，例如源自血小板的生长因子家族的抑制剂以及例如肝细胞生长因子家族的抑制剂；
(v)抗血管形成药例如抑制血管内皮生长因子作用的药物(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗[AvastinTM]，例如国际专利申请WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354公开的化合物)和其它作用机制的化合物(例如利诺胺、整合素αvβ3功能抑制剂和血管生长抑素)；
(vi)血管破坏性药，例如考布他汀A4以及国际专利申请WO99/02166、WO00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中公开的化合物；
(vii)反义疗法，例如针对上述靶的药物，例如ISIS 2503，一种抗-ras反义；
(viii)基因疗法，包括例如替换异常基因(例如异常p53或异常BRCA1或BRCA2)的方法、GDEPT(基因导向性酶前体药物疗法，例如使用胞嘧啶脱氨基酶、胸腺嘧啶核苷激酶或细菌硝基还原酶的方法)以及增加患者对化疗或放疗耐受性的方法(例如多药耐药性基因疗法)；
(ix)免疫疗法，包括例如活体外和体内增加患者肿瘤细胞免疫原性的方法，例如用细胞因子(例如白介素2、白介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)转染；减少T-细胞无能的方法；使用转染的免疫细胞(例如细胞因子转染的树状细胞)的方法；使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法以及使用抗独特型抗体的方法。
此外，本发明化合物或其药物可接受盐、酯或前药可以与一种或多种细胞周期抑制剂联合使用。特别是与抑制bub1、bubR1或CDK的细胞周期抑制剂联合使用。
这种联合治疗可以通过同时、序贯或单独给予联合治疗的各组分。这种联合药物产品使用本文介绍剂量范围的本发明化合物以及在其批准剂量范围的其它药用活性药物。
除了医学用途以外，式(I)化合物及其药物可接受盐、酯或前药还可用作开发和标准化体外及体内测试系统的药理学工具，所述测试系统用于评价细胞周期活性抑制剂在实验室动物例如猫、狗、兔、猴、大鼠和小鼠上的作用，这种评价是寻找新的治疗药物的一部分。
在以上其它药学组合物、步骤、方法、用途以及药物制备特征中，本文介绍的本发明化合物的替代或优选实施方案同样适用。
本发明化合物抑制Aurora激酶(尤其是Aurora-A和/或Aurora-B)的丝氨酸-苏氨酸激酶活性，由此抑制细胞周期和细胞增殖。对抑制Aurora-B激酶的化合物特别有兴趣。这些特性可以通过例如下文介绍的一种或多种方法评价。
(a)体外Aurora-A激酶抑制测试
在本测试中确定受试化合物抑制丝氨酸-苏氨酸激酶活性的能力。编码Aurora-A的DNA可以通过全基因合成或克隆获得。然后将此DNA在合适的表达系统表达，得到具有丝氨酸-苏氨酸激酶活性的多肽。在为Aurora-A情况下，通过聚合酶链反应(PCR)将编码序列从cDNA分离出来，克隆到杆状病毒表达载体pFastBac HTc(GibcoBRL/Life technologies)的BamH1和Not1限制性核酸内切酶位点。5′PCR引物包含Aurora-A编码序列5′的限制性核酸内切酶BamH1的识别序列。这就允许按读框插入Aurora-A基因和pFastBacHTc载体编码的6组氨酸残基、间隔区和rTEV蛋白酶裂解位点。3′PCR引物代替Aurora-A终止密码子而具有额外编码序列替换，然后为终止密码子和限制性核酸内切酶Not1的识别序列。此额外编码序列(5′TAC CCA TAC GAT GTT CCA GAT TAC GCT TCT TAA 3’)编码多肽序列YPYDVPDYAS。此序列从流感病毒血凝素获得，常常被用作标记物表位序列，该序列可以用特异性单克隆抗体鉴定。因此，重组pFastBac载体编码6组氨酸标记N-末端、流感病毒血凝素表位标记C末端的Aurora-A蛋白。装配重组DNA分子的具体方法可以参见标准课本，例如Sambrook等，1989，Molecular Cloning-ALaboratory Manual，第2版，Cold Spring Harbor Laboratory press；Ausubel等，1999，Current Protocols in Molecular Biology，John Wileyand Sons Inc。
重组病毒的生产可以按照制造商GibcoBRL的方案进行。概括地讲，携带Aurora-A基因的载体转变到含杆状病毒基因组(bacmidDNA)的大肠杆菌(E.coli)DH10Bac细胞，在细胞中经过转座，将pFastBac载体包含庆大霉素抗性基因和Aurora-A基因(包含杆状病毒多角体蛋白启动子)的区域直接转座到bacmid DNA中。用庆大霉素、卡那霉素、四环素和X-gal选择，所得白色集落应该包含编码Aurora-A的重组bacmid DNA。将Bacmid DNA从若干BH10Bac白色集落的小规模培养物提取后，用CellFECTIN试剂(GibcoBRL)按照制造商的说明书转染到草地夜蛾(Spodoptera frugiperda)Sf21细胞，所述细胞在含10％血清的TC100培养基(GibcoBRL)中生长。在转染72小时后，通过收集细胞培养基收获病毒颗粒。用0.5ml培养基感染100ml含1×107细胞/ml Sf21的悬浮培养物。感染48小时后，收获细胞培养基，用标准斑点分析法确定病毒滴度。病毒母液用于以感染复数(MOI)3感染Sf9和“High 5”细胞以确定重组Aurora-A蛋白的表达。
对于大规模表达Aurora-A激酶活性，Sf21昆虫细胞在补充10％胎牛血清(Viralex)和0.2％F68 Pluronic(Sigma)的TC100培养基中于28℃生长，在Wheaton滚动装置上以3r.p.m滚动。细胞密度达到1.2×106细胞/ml后，将它们用噬斑纯Aurora-A重组病毒以感染复数1感染，48小时后收获。随后的所有纯化步骤在4℃下进行。将总共包含2.0×108细胞的冷冻昆虫细胞沉淀解冻，每3×107细胞用1.0ml溶胞缓冲液(25mM HEPES(N-[2-羟基乙基]哌嗪-N’-[2-乙烷磺酸])pH7.4 4℃、100mM KCl、25mM NaF、1mM Na3VO4、1mM PMSF(苯基甲基磺酰氟)、2mM 2-巯基乙醇、2mM咪唑、1μg/ml抑肽酶、1μg/ml抑胃肽、1μg/ml亮肽素)稀释。用杜恩斯匀浆器实现溶胞作用，随后将溶胞产物以41,000g离心35分钟。将吸出的上清液注入含500μl NiNTA(次氮基-三-乙酸)琼脂糖(Qiagen，产品编号30250)的直径5mm的色谱柱，色谱柱已经用溶胞缓冲液平衡。在依次用12ml溶胞缓冲液、7ml洗涤缓冲液(25mM HEPES pH7.4 4℃、100mM KCl、20mM咪唑、2mM 2-巯基乙醇)洗涤色谱柱后，达到洗脱液的UV吸收基线水平。将结合的Aurora-A蛋白用洗脱缓冲液(25mM HEPES pH7.4 4℃、100mM KCl、400mM咪唑、2mM 2-巯基乙醇)从色谱柱洗脱出来。收集对应于UV吸收峰的洗脱部分(2.5ml)。将包含活性Aurora-A激酶的洗脱部分用透析缓冲液(25mM HEPES pH7.4 4℃、45％甘油(v/v)、100mM KCl、0.25％Nonidet P40(v/v)、1mM二硫苏糖醇)充分透析。
将所有新批次的Aurora-A酶在分析中通过用酶稀释剂(25mMTris-HCl pH7.5、12.5mM KCl、0.6mM DTT)稀释而浓度不断提高。对于典型的批次，将母液酶用酶稀释液以1∶666稀释，每个分析孔使用20μl稀释酶。将受试化合物(10mM二甲亚砜(DMSO)溶液)用水稀释，分析板的各孔中加入10μl稀释化合物。“完全”和“空白”对照孔用2.5％DMSO替代化合物。除了“空白”孔外，所有孔中加入20微升新稀释的酶。“空白”孔中加入20微升酶稀释剂。然后将含0.2μCi [γ33P]ATP(Amersham Pharmacia，比活≥2500Ci/mmol)的20微升反应混合物(25mM Tris-HCl、78.4mM KCl、2.5mM NaF、0.6mM二硫苏糖醇、6.25mM MnCl2、6.25mM ATP、7.5μM肽底物[生物素-LRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG])加入所有的测试孔开始反应。将板在室温温育60分钟。为了停止反应，所有孔中加入100μl 20％v/v正磷酸。用96孔板收获器(TomTek)将肽底物捕获到带正电荷的硝基纤维素P30 filtermat(Whatman)，然后用Beta板计数器分析33P的结合作用。“空白”(没有酶)和“完全”(没有化合物)对照值用于确定受试化合物抑制50％酶活性的稀释范围。在本测试中，本发明化合物抑制50％酶活性的浓度为1nM-1000nM，特别是表1中化合物1抑制50％酶活性的浓度为0.9μM，表2中化合物4抑制50％酶活性的浓度为0.5μM。
(b)体外Aurora-B激酶抑制测试
在本测试中确定受试化合物抑制丝氨酸-苏氨酸激酶活性的能力。编码Aurora-B的DNA可以通过全基因合成或克隆获得。然后将此DNA在合适的表达系统表达，得到具有丝氨酸-苏氨酸激酶活性的多肽。在为Aurora-B情况下，通过聚合酶链反应(PCR)将编码序列从cDNA分离出来，按照上述用于Aurora-A的类似方法克隆到pFastBac体系(即直接表达6-组氨酸标记的Aurora-B蛋白)。
对于大规模表达Aurora-B激酶活性，Sf21昆虫细胞在补充10％胎牛血清(Viralex)和0.2％F68 Pluronic(Sigma)的TC100培养基中于28℃生长，在Wheaton滚动装置上以3r.p.m滚动。细胞密度达到1.2×106细胞/ml后，将它们用噬斑纯Aurora-B重组病毒以感染复数1感染，48小时后收获。随后的所有纯化步骤在4℃下进行。将总共包含2.0×108细胞的冷冻昆虫细胞沉淀解冻，每2×107细胞用1.0ml溶胞缓冲液(50mM HEPES(N-[2-羟基乙基]哌嗪-N’-[2-乙烷磺酸])pH7.5 4℃、1mM Na3VO4、1mM PMSF(苯基甲基磺酰氟)、1mM二硫苏糖醇、1μg/ml抑肽酶、1μg/ml抑胃肽、1μg/ml亮肽素)稀释。用超声波匀浆器实现溶胞作用，随后将溶胞产物以41,000g离心35分钟。将吸出的上清液注入含1.0ml CM Sepharose Fast Flow(AmershamPharmacia Biotech)的直径5mm的色谱柱，色谱柱已经用溶胞缓冲液平衡。在依次用12ml溶胞缓冲液、7ml洗涤缓冲液(50mM HEPESpH7.4 4℃、1mM二硫苏糖醇)洗涤色谱柱后，达到洗脱液的UV吸收基线水平。将结合的Aurora-B蛋白用梯度洗脱缓冲液(25mMHEPES pH7.4 4℃、0.6mM NaCl、1mM二硫苏糖醇，从0％洗脱缓冲液至100％洗脱缓冲液，15分钟，流速0.5ml/min)从色谱柱洗脱出来。收集对应于UV吸收峰的洗脱部分(1.0ml)。将洗脱部分用透析缓冲液(25mM HEPES pH7.4 4℃、45％甘油(v/v)、100mM KCl、0.05％(v/v)IGEPAL CA630(Sigma Aldrich)、1mM二硫苏糖醇)充分透析。检测透析部分的Aurora-B激酶活性。
将所有新批次的Aurora-B酶在分析中通过用酶稀释剂(25mMTris-HCl pH7.5、12.5mM KCl、0.6mM DTT)稀释而浓度不断提高。对于典型的批次，将母液酶用酶稀释剂以1∶40稀释，每个分析孔使用20μl稀释酶。将受试化合物(10mM二甲亚砜(DMSO)溶液)用水稀释，分析板的各孔中加入10μl稀释化合物。“完全”和“空白”对照孔用2.5％DMSO替代化合物。除了“空白”孔外，所有孔中加入20微升新稀释的酶。“空白”孔中加入20微升酶稀释剂。然后将含0.2μCi[γ33P]ATP(Amersham Pharmacia，比活≥2500Ci/mmol)的20微升反应混合物(25mM Tris-HCl、78.4mM KCl、2.5mM NaF、0.6mM二硫苏糖醇、6.25mM MnCl2、37.5mM ATP、25μM肽底物[生物素-LRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG])加入所有的测试孔开始反应。将板在室温温育60分钟。为了停止反应，所有孔中加入100μl 20％v/v正磷酸。用96孔板收获器(TomTek)将肽底物捕获到带正电荷的硝基纤维素P30 filtermat(Whatman)，然后用Beta板计数器分析33P的结合作用。“空白”(没有酶)和“完全”(没有化合物)对照值用于确定受试化合物抑制50％酶活性的稀释范围。在本测试中，本发明化合物抑制50％酶活性的浓度为1nM-1000nM，特别是表1中化合物1抑制50％酶活性的浓度为0.1μM，表2中化合物4抑制50％酶活性的浓度为0.1μM。
(c)体外细胞增殖分析
此分析方法和其它分析方法可以用于检测受试化合物对哺乳动物粘附细胞例如人肿瘤细胞系SW620(ATCC CCL-227)生长的抑制能力。此分析检测受试化合物对胸腺嘧啶脱氧核苷类似物5’-溴-2’-脱氧-尿核苷(BrdU)结合到细胞DNA的抑制能力。通常，将SW620或其它粘附细胞以1×105细胞/孔接种到96孔板(Costar)，所述孔板已经经过处理而且其中已加入含5％胎牛血清、1％L-谷酰胺(100μl/孔)的L-15培养基(GIBCO)，让其粘附过夜。第二天给予细胞化合物(用L-15(含5％FCS、1％L-谷酰胺)稀释10mM DMSO母液)。所有板中包含未处理的对照孔以及含已知对BrdU结合100％抑制的化合物的孔。存在或不存在受试化合物下48小时后，细胞在2小时标记期结合BrdU的能力用Boehringer(Roche)Cell Proliferation BrdU ELISA试剂盒(cat.No.1 647 229)根据制造商的说明书检测。简单地讲，每个孔中加入15μl BrdU标记试剂(以1∶100稀释到培养基-L-15、5％FCS、1％L-谷酰胺)，将板送回潮湿的(+5％CO2)、37℃温育箱2小时。在2小时后，将标记试剂倾析移出，在纸巾上轻轻敲板。加入FixDenat溶液(50μl/孔)，将板在室温于振荡下温育45分钟。将FixDenat溶液倾析移出，在纸巾上轻敲翻转的板。然后将板用磷酸盐缓冲液(PBS)洗涤一次，加入100μl/孔Anti-BrdU-POD抗体溶液(用抗体稀释缓冲液以1∶100稀释)。然后在振荡下于室温温育板90分钟。倾析除去未结合的Anti-BrdU-POD抗体，用PBS洗涤板4次，然后吸干。加入TMB底物溶液(100μl/孔)，在室温、振荡下温育约10分钟直到颜色明显变化。用Titertek Multiscan板读数器在690nm波长检测各孔的光密度。化合物处理、未处理以及100％抑制对照的值用于确定受试化合物抑制50％BrdU结合作用的稀释范围。此测试中，本发明化合物通常在1nM-100nM具有活性。
(d)体外细胞周期分析
此分析方法确定受试化合物阻止细胞周期特定阶段的能力。许多不同的哺乳动物细胞系可用于此分析，包括此处用作例子的SW620细胞。将SW620细胞以7×105细胞/T25烧瓶(Costar)接种到5ml L-15(5％FCS，1％L-谷酰胺)。然后将烧瓶在潮湿的37℃温育箱(5％CO2)温育过夜。第二天，将含有适当浓度受试化合物(已溶于DMSO)的5μlL-15(5％FCS，1％L-谷酰胺)加入烧瓶。还包括一个没有化合物的对照处理(0.5％DMSO)。然后将细胞用化合物温育规定时间(24小时)。此后，将培养基从细胞中吸出，细胞用5ml预热(37℃)的无菌PBSA洗涤，然后通过胰蛋白酶的短暂温育从烧瓶中分离，悬浮于5ml含1％牛血清白蛋白(BSA，Sigma-Aldrich Co.)的无菌PBSA。将样品以2200rpm离心10分钟。抽吸上清液，剩下200μl PBS/BSA溶液。通过10次移液操作将沉淀重新悬浮于这200μl溶液，产生单个细胞悬浮液。将1ml冰冷的80％乙醇缓慢加入各细胞悬浮液，样品在-20℃贮存过夜或者直到需要染色时。离心沉淀细胞，抽出乙醇，将沉淀重新悬浮于含100μg/ml RNAse(Sigma Aldrich)和10μg/ml碘化丙啶(Sigma Aldrich)的200μl PBS。在37℃温育细胞悬浮液30min，再加入200μl PBS，将样品在暗处于4℃贮存过夜。
然后将所有样品用21号针注射处理10次。然后将样品转移到LPS管，用FACScan流动血细胞计数器(Becton Dickinson)通过荧光活化细胞分选(FACS)分析DNA含量/细胞。通常，用软件CellQuestv1.1(Verity Software)计数及记录30,000个细胞。细胞群的细胞周期分布用软件Modfit(Verity Software)计算，表达为含2N(G0/G1)、2N-4N(S阶段)以及4N(G2/M)DNA的细胞百分数。
在此测试中，本发明化合物在1nM-10nM具有活性。
通过以下实施例说明本发明，其中可以在适当情况下使用熟练化学技术人员已知的标准技术以及类似于实施例中介绍的技术，并且除非另有说明，否则：
(i)蒸发操作通过真空旋转蒸发完成，后续处理步骤是在过滤除去残余固体(例如干燥剂)后进行；
(ii)各种操作在室温下进行，通常为18-25℃，并且除非另有说明，否则在空气中进行，或者除非熟练技术人员需要在惰性气氛(例如氩)下进行其它操作；
(iii)柱色谱法(通过快速操作)和中压液相色谱法(MPLC)在MerckKieselgel二氧化硅(Art.9385)上进行；
(iv)给出的收率仅用作说明，不一定是所能获得的最大收率；
(v)通常，式(I)终产物的结构通过核(通常为质子)磁共振(NMR)和质谱技术证实；质子磁共振化学位移值用氘化的二甲亚砜(DMSO-d6)(除非另有说明)检测，以δ标度(距离四甲基硅烷的ppm低磁场)，使用以下四种仪器之一：
-Varian Gemini 2000分光计，操作的场强300MHz；
-Bruker DPX300分光计，操作的场强300MHz；
-JEOL EX 400分光计，操作的场强400MHz；
-Bruker Avance 500分光计，操作的场强500MHz；
峰的多重性如下表示：s，单峰；d，双峰；dd，双双峰；t，三重峰；q，四重峰；qu，五重峰；m，多重峰；bs，宽单峰；
(vi)机器合成法使用Zymate XP自动机械，通过Zymate MasterLaboratory Station加入溶液，用Stem RS5000 Reacto-Station在25℃进行；
(vii)如下进行自动合成的反应混合物的后续处理以及提纯操作：蒸发使用Genevac HT 4在真空下进行；柱色谱法使用AnachemSympur MPLC系统在硅胶上进行，使用填充Merck二氧化硅(60μm，25g)的直径27mm柱；终产物的结构按照以下条件在Waters2890/ZMD Micromass系统上通过LCMS(液相色谱质谱分光计)证实，并且提供以分钟为单位的保留时间(RT)：
柱：        waters symmetry C18 3.5μm 4.6×50mm
溶剂A：     水
溶剂B：    CH3CN
溶剂C：    MeOH+5％HCOOH
流速：      2.5ml/分钟
运行时间：  5分钟，其中4.5分钟梯度是0-100％C
波长：      254nm，带宽10nm
质量检测器：ZMD micromass
注射体积：  0.005ml。
(viii)对于不是机器合成法制备的化合物的分析型LCMS处理在Waters Alliance HT系统上按照以下条件进行，并且提供以分钟为单位的保留时间(RT)：
柱：        2.0mm×5cm Phenomenex Max-RP 80A
溶剂A：     水
溶剂B：     乙腈
溶剂C：     甲醇/1％甲酸或水/1％甲酸
流速：      1.1ml/分钟
运行时间：  5分钟，其中4.5分钟梯度是0-95％B+恒定5％溶
            剂C
波长：      254nm，带宽10nm
注射体积：  0.005ml
质量检测器：Micromass ZMD。
(ix)制备型高效液相色谱法(HPLC)在以下任一仪器上进行
-Waters制备型LCMS仪，保留时间(RT)以分钟为单位测定：
柱：   β-碱性Hypercil(21×100mm)5μm
溶剂A：水/0.1％碳酸铵
溶剂B：乙腈
流速：      25ml/分钟
运行时间：  10分钟，其中7.5分钟梯度是0-100％B
波长：      254nm，带宽10nm
注射体积：  1-1.5ml
质量检测器：Micromass ZMD
-Gilson制备型HPLC仪，保留时间(RT)以分钟为单位测定：
柱：        21mm×15cm Phenomenex Luna2C18
溶剂A：     水+0.1％三氟乙酸
溶剂B：     乙腈+0.1％三氟乙酸
流速：      21ml/分钟
运行时间：20分钟，其中10分钟梯度是5-100％B
波长：      254nm，带宽10nm
注射体积：  0.1-4.0ml。
(x)通常中间体并未完全表征，纯度通过薄层色谱(TLC)、HPLC、红外(IR)、MS或NMR分析法评估。
             表1
  化合物   R2   R5
  1   OMe   3-氟苯基
  2   H   3-氟苯基
  3   H   2，3-二氟苯基
                             表2
Figure A20048002314000601
  化合物   R2   R   R3
  4   OMe   H   3-[(2-羟基乙基)(丙基)氨基]丙氧基
  5   OMe   H   3-[(2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基
  6   H   H   3-[(2-羟基乙基)(丙基)氨基]丙氧基
  7   H   H   3-[(2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基
  8   H   H   3-吗啉-4-基丙氧基
  9   H   H   3-哌啶-1-基丙氧基
  10   H   H   3-吡咯烷-1-基丙氧基
  11   H   H   3-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]丙氧基
  12   H   H   3-(环丙基氨基)丙氧基
  13   H   H   3-[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]丙氧基
  14   H   H   3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基
  15   H   H   3-[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基
  16   H   H   3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基
  17   H   H   3-[乙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基
  18   H   H   3-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]丙氧基
  19   H   H   3-哌嗪-1-基丙氧基
  20   H   H   3-[4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]丙氧基
  21   H   H   3-[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]丙氧基
  22   H   H   3-[(2-羟基乙基)(异丙基)氨基]丙氧基
  23   H   H   3-[环丙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基
  24   H   F   3-吗啉-4-基丙氧基
  25   H   F   3-哌啶-1-基丙氧基
  26   H   F   3-吡咯烷-1-基丙氧基
  27   H   F   3-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]丙氧基
  28   H   F   3-(环丙基氨基)丙氧基
  29   H   F   3-[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]丙氧基
  30   H   F   3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基
  31   H   F   3-[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基
  32   H   F   3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基
  33   H   F   3-[乙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基
  34   H   F   3-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]丙氧基
  35   H   F   3-哌嗪-1-基丙氧基
  36   H   F   3-[4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]丙氧基
  37   H   F   3-[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]丙氧基
  38   H   F   3-[(2-羟基乙基)(异丙基)氨基]丙氧基
  39   H   F   3-[环丙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基
实施例1-表1中化合物1的制备2-(4-{[7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-1，2，3-三唑-1-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺
将2-(4-氨基-1H-1，2，3-三唑-1-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺(400mg，1.7mmol)加入4-氯-7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(488mg，1.7mmol)的二甲基乙酰胺溶液(15ml)。向反应混合物中加入盐酸的二噁烷溶液(4.0N，235μl，1.7mmol)，所得溶液在90℃加热50分钟，导致形成浓稠沉淀。冷却反应混合物，用异丙醇稀释。通过抽滤回收固体，用乙酸乙酯洗涤，真空干燥，获得表1中化合物1(860mg，85％产率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.05(s，1H)，8.72(s，1H)，8.37(s，1H)，7.61(m，1H)，7.43(s，1H)，7.36(m，2H)，6.93(t，1H)，5.51(s，2H)，4.35(t，2H)，4.04(s，3H)，3.85(t，2H)，2.33(m，2H)：MS(+ve ESI)：486.1(M+H)+.
用作原料的2-(4-氨基-1H-1，2，3-三唑-1-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺如下获得：
a)将叠氮乙酸乙酯(3.96ml，3.26N二氯甲烷溶液，10mmol)加入丙炔酸(700mg，10mmol)的甲苯溶液(5ml)，反应在回流下加热1小时。冷却反应，回收固体，用二乙醚洗涤，真空干燥，获得1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酸(1.4g，70％产率)：
1H-NMR(DMSO d6)：8.67(s，1H)，5.46(s，2H)，4.19(q，2H)，1.23(t，3H)：
MS(+ve ESI)：200.2(m+H)+.
b)氩气下将二苯基膦酰叠氮(11.7g，42mmol)缓慢加入1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酸(7.56g，38mmol)在无水二噁烷(100ml)和2-甲基丙-2-醇(50ml)混合物中的悬浮液。溶液缓慢加热至回流，在回流下加热5小时。冷却反应混合物，真空浓缩，残留油状物用乙酸乙酯(100ml)和二乙醚(50ml)的混合物稀释。溶液用水和盐水洗涤，然后真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷∶乙酸乙酯(9∶1至7∶3)洗脱，得到{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}乙酸乙酯的白色固体(5.52g，54％产率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.05(s，1H)，7.94(s，1H)，5.31(s，2H)，4.17(q，2H)，1.46(s，9H)，1.22(t，3H)：
MS(+ve ESI)：271.3(M+H)+.
c){4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}乙酸乙酯(2.7g，10mmol)的乙醇溶液(54ml)和2.0N氢氧化钠水溶液(10ml，20mmol)在室温下搅拌3小时。溶液pH调节至7，真空蒸发溶剂，pH调节至3。通过抽滤收集沉淀，用水洗涤，干燥，获得{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}乙酸(2.35g，97％产率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.03(s，1H)，7.91(s，1H)，5.19(s，2H)，1.46(s，9H)：MS(+ve ESI)：243.2(M+H)+.
d)将3-氟苯胺(670mg，6mmol)加入{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}乙酸(1.21g，5mmol)的二甲基甲酰胺(12ml)和二异丙基乙胺(770mg，6mmol)的溶液。将六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓(2.08g，5.5mmol)加入溶液，速度保持反应介质温度低于30℃。混合物搅拌40分钟，用乙酸乙酯(40ml)和二乙醚(40ml)稀释，然后用i)碳酸氢钠溶液，ii)0.5N盐酸和iii)盐水洗涤。有机相真空浓缩，获得(1-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-1，2，3-三唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯(1.38g，82％产率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.65(s，1H)，10.04(s，1H)，7.95(m，1H)，7.55(m，1H)，7.38(m，1H)，7.30(d，1H)，6.93(m，1H)，5.28(s，1H)，1.46(s，9H)：
MS(+ve ESI)：336.2(M+H)+.
e)将三氟乙酸(6ml)加入(1-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-1，2，3-三唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯(1.5g，4.5mmol)在二氯甲烷(12ml)中的悬浮液，反应在45℃搅拌1.5小时。真空蒸发溶剂，加入碳酸氢钠水溶液(25ml)。用乙酸乙酯萃取，然后真空蒸发溶剂，得到2-(4-氨基-1H-1，2，3-三唑-1-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺的淡棕色固体(1.0g，95％产率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.60(s，1H)，7.55(m，1H)，7.37(m，1H)，7.3(m，1H)，7.15(s，1H)，6.92(m，1H)，5.13(s，H)，4.73(s，2H)：
MS(+ve ESI)：236.2(M+H)+.
用作原料的4-氯-7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉如下获得：
f)将碳载钯(3.3g，10％混合物)加入7-(苄氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-(3H)-酮(20g，71mmol)(按照J.Med.Chez.1999，42，5369-5389制备)悬浮在二甲基甲酰胺(530ml)中的溶液。然后在1.25小时内分批加入甲酸铵(45g，710mmol)。反应混合物再搅拌0.5小时，通过过滤除去催化剂。真空除去溶剂，得到7-羟基-6-甲氧基喹唑啉-4-(3H)-酮(8.65g，64％产率)：
1H-NMR(DMSO d6)：7.91(s，1H)，7.45(s，1H)，7.01(s，1H)，3.90(s，3H).
g)7-羟基-6-甲氧基喹唑啉-4-(3H)-酮(8.0g，41.6mmol)、吡啶(7.5ml)和乙酸酐(63ml)的混合物在100℃加热4.5小时，放置18小时冷却至室温。将反应混合物倾入冰/水(400ml)，通过过滤收集所得沉淀，真空干燥。分析显示，喹唑啉4位乙酸酯基团的水解不完全。因此混合物用水(150ml)和吡啶(0.5ml)在90℃处理15分钟。冷却反应，通过过滤收集固体，用水洗涤，真空干燥，得到7-(乙酰氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-(3H)-酮(7.4g，76％产率)：
1H-NMR(DMSO d6)：8.05(s，1H)，7.65(s，1H)，7.45(s，1H)，3.90(s，3H)，2.31(s，3H).
h)将二甲基甲酰胺(0.5ml)加入7-(乙酰氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-(3H)-酮(2.0g，8.5mmol)的亚硫酰氯(32ml)溶液，反应混合物在回流下加热1.5小时。冷却至室温后，真空除去亚硫酰氯，与甲苯共沸。残留物用二氯甲烷(15ml)稀释，加入10％氨的甲醇溶液(80ml)，混合物在80℃加热10分钟。冷却至室温后，蒸发溶剂至近干，加入水，用稀盐酸调节pH至7。通过过滤收集所得沉淀，35℃真空干燥18小时，得到4-氯-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(1.65g，92％产率)：
1H-NMR(DMSO d6)：8.81(s，1H)，7.40(s，1H)，7.25(s，1H)，4.00(s，3H).
i)氩气下将三苯基膦(2.6g，10.1mmol)和3-氯丙醇(0.69ml，8.2mmol)加入4-氯-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(1.65g，7.8mmol)在二氯甲烷(100ml)中的悬浮液。烧瓶置于20℃水浴中，在几分钟内分批加入偶氮二甲酸二叔丁酯(2.30g，10.1mmol)。反应混合物在室温下搅拌2小时，然后真空蒸发溶剂。通过快速硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯∶石油醚(3∶7)洗脱，得到4-氯-7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(2.0g，91％产率)：
1H-NMR(DMSO d6)：8.90(s，1H)，7.55(s，1H)，7.45(s，1H)，4.42(m，2H)，4.05(s，3H)，3.80(m，2H)，2.31(m，2H).
实施例2-表1中化合物2的制备2-(4-{[7-(3-氯丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-1，2，3-三唑-1-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺
将2-(4-氨基-1H-1，2，3-三唑-1-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺(446mg，1.9mmol)加入4-氯-7-(3-氯丙氧基)喹唑啉(488mg，1.9mmol)的二甲基乙酰胺溶液(15ml)。将盐酸的二噁烷溶液(4.0N，475μl，1.9mmol)加入反应混合物，所得溶液在90℃加热3小时。冷却混合物，用异丙醇稀释，通过抽滤回收固体。用乙酸乙酯和二乙醚洗涤固体，然后继续真空干燥，获得表1中化合物2(620mg，66％产率)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：9.10(s，1H)，8.92(d，1H)，8.72(s，1H)，7.61(m，1H)，7.54(m，1H)，7.39(m，3H)，6.93(t，1H)，5.51(s，2H)，4.37(t，2H)，3.86(t，2H)，2.31(m，2H)：
MS(+ve ESI)：456.1(M+H)+
作为原料的4-氯-7-(3-氯丙氧基)喹唑啉如下获得：
a)将乙酸甲脒(20.13g，193.4mmol)加入2-氨基-4-氟苯甲酸(15.0g，96.7mmol)的2-甲氧基乙醇溶液(97ml)，混合物加热至回流，持续18小时。冷却反应，浓缩，残留物在氢氧化铵水溶液(0.01N，250ml)中搅拌1小时。过滤悬浮液，用水洗涤，五氧化二磷干燥，得到7-氟喹唑啉-4-醇的黄白色固体(10.35g，65％产率)：
1H-NMR(DMSO d6)：12.32(br s，1H)，8.19(dd，1H)，8.14(s，1H)，7.45(m，1H)，7.39(m，1H)：
19F-NMR(DMSOd6)：-105(m)：
MS(-ve ESI)：163(M-H)-，
MS(+ve ESI)：165(M+H)+。
b)在0℃下将氢化钠(14.6g，365mmol)加入1，3-丙二醇(27.8g，365mmol)的二甲基甲酰胺溶液(70ml)。分批加入7-氟喹唑啉-4-醇(10g，60.9mmol)，反应混合物在60℃加热，然后在100℃加热3小时。反应冷却至0℃，用水猝灭(280ml)，调节至pH5.9。过滤所得悬浮液，用水和二乙醚洗涤，五氧化二磷干燥，得到7-(3-羟基丙氧基)喹唑啉-4-醇的白色粉末(12.4g，92％产率)：
1-HNMR(DMSO d6)：11.90(br s，1H)，8.04(s，1H)，8.00(d，1H)，7.10(m，2H)，4.17(t，2H)，3.58(t，2H)，1.92(m，2H)：
MS(+ve ESI)：221(M+H)+.
c)将二甲基甲酰胺(1ml)加入7-(3-羟基丙氧基)喹唑啉-4-醇(10.5g，47.7mmol)和亚硫酰氯(100ml，137mmol)的混合物，反应混合物加热至85℃，持续1小时。混合物冷却至室温，用甲苯稀释，蒸发至干。如此重复直到除去所有亚硫酰氯。残留物溶于二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。水相用二氯甲烷萃取，干燥合并的有机相(硫酸镁)，浓缩留下黄色固体。用二乙醚研磨除去少量可溶杂质，浓缩二乙醚滤液，得到4-氯-7-(3-氯丙氧基)喹唑啉的黄白色固体(8.5g，70％产率)：
1H-NMR(DMSO d6)：13.25(br s，1H)，8.34(s，1H)，8.06(d，1H)，7.17(m，2H)，4.21(t，2H)，3.83(t，2H)，2.23(m，2H).
MS(+ve ESI)：257，259(M+H)+.
实施例3-表1中化合物3的制备(4-{[7-(3-氯丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-1，2，3-三唑-1-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺
反应类似实施例2中所述，但用2-(4-氨基-1H-1，2，3-三唑-1-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺(2.1g，8.3mmol)开始，得到表1中化合物3(3.9g，92％产率)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：9.06(s，1H)，8.87(d，1H)，8.68(s，1H)，7.71(m，1H)，7.5(d，1H)，7.34(s，1H)，7.18(m，2H)，5.57(s，2H)，4.33(t，2H)，3.83(t，2H)，2.27(m，2H).
MS(+ve ESI)：474.15(M+H)+。
用作原料的2-(4-氨基-1H-1，2，3-三唑-1-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺如下制备：
a)反应类似实施例1d中所述，但用2，3-二氟苯胺(5ml，49mmol)开始，得到(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-1，2，3-三唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯(11.2g，78％产率)：
1H-NMR(DMSOd6)：10.47(s，1H)，10.04(brs，1H)，7.96(s，1H))，7.7(t，1H)，7.21(m，2H)，5.37(s，2H)，1.46(s，9H).
MS(+ve ESI)：354.2(M+H)+.
b)反应类似实施例1e中所述，但用(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-1，2，3-三唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯(11.1g，31mmol)开始，得到2-(4-氨基-1H-1，2，3-三唑-1-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺(3g，39％产率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.41(s，1H)，7.7(t，1H)，7.21(m，2H)，7.14(s，1H)，5.22(s，1H)，4.73(s，2H).
MS(+ve ESI)：254.21(M+H)+.
实施例4-表2中化合物4的制备N-(3-氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基乙基)(丙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}乙酰胺
在碘化钾(76mg，0.46mmol)存在下，将2-(4-{[7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-1，2，3-三唑-1-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺(137mg，0.23mmol)加入2-(丙基氨基)乙醇(95mg，0.92mmol)的二甲基乙酰胺溶液(0.5ml)，反应在氩气下95℃加热3小时。冷却反应，真空蒸发溶剂，残留物通过制备型LCMS纯化。合并含有所需化合物的级分，真空蒸发，残留物溶于二氯甲烷(5ml)和甲醇(5ml)的混合物。加入少量体积的二乙醚，导致固体沉淀，其通过抽滤收集，真空干燥，获得表2中化合物4(75mg，55％产率)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：9.07(s，1H)，8.72(s，1H)，8.39(s，1H)，7.60(d，1H)，7.40(m，2H)，7.34(d，1H)，6.95(t，1H)，5.50(s，2H)，4.38(m，1H)，4.32(m，2H)，4.03(s，3H)，3.78(m，1H)，3.53(m，1H)，3.37(m，2H)，3.28(m，1H)，3.18(m，2H)，2.29(m，2H)，1.72(m，2H)，0.95(m，3H)：
MS(+ve ESI)：553.3(M+H)+，
实施例5-表2中化合物5的制备N-(3-氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}乙酰胺
反应类似实施例4中所述，但用(2S)-吡咯烷-2-基甲醇(93mg，0.98mmol)开始，得到表2中化合物5(90mg，66％产率)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：9.07(s，1H)，8.73(s，1H)，8.39(s，1H)，7.60(m，1H)，7.40(m，2H)，7.34(m，1H)，6.94(m，1H)，5.51(s，1H)，4.33(m，2H)，4.03(s，3H)，3.77(m，1H)，3.59(m，4H)，3.25(m，2H)，2.31(m，2H)，2.13(m，1H)，2.04(m，1H)，1.90(m，1H)，1.79(m，1H)：
MS(+ve ESI)：551.3(M+H)+.
实施例6-表2中化合物6的制备N-(3-氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基乙基)(丙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}乙酰胺
在碘化钾(93mg，5.6mmol)存在下，将2-(4-{[7-(3-氯丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-1，2，3-三唑-1-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺(138mg，2.8mmol)加入2-(丙基氨基)乙醇(115mg，11.2mmol)的二甲基乙酰胺溶液(0.5ml)，反应在氩气下90℃加热3小时。冷却反应，真空蒸发溶剂，残留物通过制备型LCMS纯化。合并含有所需化合物的级分，真空蒸发，残留物溶于二氯甲烷(5ml)和甲醇(5ml)的混合物。加入少量体积的二乙醚，导致固体沉淀，其通过抽滤收集，真空干燥，获得表2中化合物6(85mg，58％产率)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：9.11(s，1H)，8.92(d，1H)，8.72(s，1H)，7.60(d，1H)，7.53(m，1H)，7.40(m，1H)，7.34(m，2H)，6.94(t，1H)，5.51(s，2H)，4.33(t，2H)，3.79(t，2H)，3.35(m，2H)，3.27(m，2H)，3.15(m，2H)，2.26(m，2H)，1.73(m，2H)，0.95(m，3H)：
MS(+ve ESI)：523.0(M+H)+.
实施例7-表2中化合物7的制备N-(3-氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}乙酰胺
反应类似实施例6中所述，但用(2S)-吡咯烷-2-基甲醇(105mg，1.12mmol)开始，得到表2中化合物7(60mg，41％产率)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：9.10(s，1H)，8.91(d，1H)，8.71(s，1H)，7.60(d，1H)，7.53(m，1H)，7.40(m，1H)，7.34(m，2H)，6.94(t，1H)，5.51(s，2H)，4.33(t，2H)，3.78(m，1H)，3.63(m，4H)，3.27(m，1H)，3.19(m，1H)，2.27(m，2H)，2.14(m，1H)，2.04(m，1H)，1.91(m，1H)，1.80(m，1H)：
MS(+ve ESI)：521.0(M+H)+.
实施例8-表2中化合物8的制备N-(3-氟苯基)-2-(4-{[7-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰胺
反应类似实施例6中所述，但用吗啉(105mg，1.2mmol)开始，得到表2中化合物8(55mg，36％产率)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：9.12(s，1H))；8.94(d，1H)；8.73(s，1H)；7.62(ddd，1H)；7.53(dd，1H)；7.40(dd，1H)；7.39-7.32(m，2H)；6.93(ddd，1H)；5.52(s，2H)；4.35(t，2H)；4.05(dd，2H)；3.73(dd，2H)；3.56(d，2H)；3.44-3.34(m，2H)；3.24-3.13(m，2H)；2.34-2.25(m，2H).
MS(+ve FSI)：507.2(M+H)+.
实施例9-表2中化合物9的制备N-(3-氟苯基)-2-(4-{[7-(3-哌啶-1-基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰胺
反应类似实施例6中所述，但用哌啶(102mg，1.2mmol)开始，得到表2中化合物9(26mg，17％产率)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：9.11(s，1H)；8.93(d，1H)；8.73(s，1H)；7.61(ddd，1H)；7.52(dd，1H)；7.40(dd，1H)；7.37-7.32(m，2H)；6.93(ddd，1H)；5.51(s，2H)；4.33(t，2H)；3.54(d，2H)；3.33-3.24(m，2H)；3.01-2.90(m，2H)；2.32-2.21(m，2H)；1.92-1.82(m，2H)；1.79-1.63(m，3H)；1.49-1.37(m，1H).
MS(+ve ESI)：504.6(M+H)+.
实施例10-表2中化合物10的制备N-(3-氟苯基)-2-(4-{[7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰胺
反应类似实施例6中所述，但用吡咯烷(85mg，1.2mmol)开始，得到表2中化合物10(43mg，29％产率)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：9.12(s，1H)；8.93(d，1H)；8.73(s，1H)；7.61(ddd，1H)；7.53(dd，1H)；7.40(dd，1H)；7.37-7.32(m，2H)；6.93(ddd，1H)；5.51(s，2H)；4.33(t，2H)；3.70-3.61(m，2H)；3.43-3.35(m，2H)；3.15-3.04(m，2H)；2.31-2.20(m，2H)；2.13-2.02(m，2H)；1.96-1.87(m，2H).
MS(+ve ESI)：491.2(M+H)+.
实施例11-表2中化合物11的制备N-(3-氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}乙酰胺
反应类似实施例6中所述，但用2-氨基-2-甲基丙-1-醇(107mg，1.2mmol)开始，得到表2中化合物11(80mg，52％产率)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：9.11(s，1H)；8.92(d，1H)；8.72(s，1H)；7.61(ddd，1H)；7.54(dd，1H)；7.40(dd，1H)；7.37-7.32(m，2H)；6.94(ddd，1H)；5.51.(s，2H)；4.35(s，2H)；3.47(s，2H)；3.15-3.07(m，2H)；2，27-2.17(m，2H)；1.26(s，6H).
MS(+ve ESI)：508.6(M+H)+.
实施例12-表2中化合物12的制备2-[4-({7-[3-(环丙基氨基)丙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]-N-(3-氟苯基)乙酰胺
反应类似实施例6中所述，但用环丙基胺(69mg，1.2mmol)开始，得到表2中化合物12(25mg，17％产率)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：9.11(s，1H)；8.92(d，1H)；8.72(s，1H)；7.61(ddd，1H)；7.54(dd，1H)；7.40(dd，1H)；7.37-7.31(m，2H)；6.94(ddd，1H)；5.51(s，2H)；4.34(t，2H)；3.31-3.21(m，2H)；2.85-2.76(m，1H)；2.26-2.16(m，2H)；0.91-0.77(m，4H).
MS(+ve ESI)：477.2(M+H)+.
实施例13-表2中化合物13的制备2-{4-[(7-{3-[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺
反应类似实施例6中所述，但用N，N，N′-三甲基乙烷-1，2-二胺(123mg，1.2mmol)开始，得到表2中化合物13(87mg，56％产率)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：9.12(s，1H)；8.94(d，1H)；8.73(s，1H)；7.62(ddd，1H)；7.53(dd，1H)；7.44-7.33(m，3H)；6.93(ddd，1H)；5.52(2H)；4.35(t，2H)；3.71-3.50(m，4H)；3.48-3.36(m，2H)；2.95(s，3H)；2.92(s，6H)；2.36-2.24(m，2H).
MS(+ve ESI)：522.3(M+H)+.
实施例14-表2中化合物14的制备N-(3-氟苯基)-2-[4-({7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]乙酰胺
反应类似实施例6中所述，但用1-甲基哌嗪(120mg，1.2mmol)开始，得到表2中化合物14(83mg，53％产率)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：9.12(s，1H)；8.93(d，1H)；8.73(s，1H)；7.61(ddd，1H)；7.53(dd，1H)；7.43-7.32(m，3H)；6.93(ddd，1H)；5.52(s，2H)；4.35(t，2H)；3.52-3.42(m，2H)；4.08-3.11(m，8H)；2.97(s，3H)；2.33-2.23(m，2H).
MS(+ve ESI)：520.3(M+H)+.
实施例15-表2中化合物15的制备N-(3-氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}乙酰胺
反应类似实施例6中所述，但用(2R)-吡咯烷-2-基甲醇(121mg，1.2mmol)开始，得到表2中化合物15(120mg，77％产率)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：9.12(s，1H)；8.94(d，1H)；8.73(s，1H)；7.61(ddd，1H)；7.53(dd，1H)；7.40(dd，1H)；7.38-7.33(m，2H)；6.93(ddd，1H)；5.52(s，2H)；4.34(t，2H)；3.84-3.77(m，1H)；3.70-3.56(m，4H)；3.33-3.25(m，1H)；3.24-3.15(1H)；2.33-2.24(m，2H)；2.20-2.11(m，1H)；2.09-2.00(m，1H)；1.96-1.87(m，1H)；1.85-1.75(m，1H).
MS(+ve ESI)：521.2(M+H)+.
实施例16-表2中化合物16的制备N-(3-氟苯基)-2-[4-({7-[3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]乙酰胺
反应类似实施例6中所述，但用哌啶-4-醇(121mg，1.2mmol)开始，得到表2中化合物16(130mg，83％产率)：
1H-NMR (DMSO d6，TFA)：9.11(s，1H)；8.92(d，1H)；8.73(s，1H)；7.61(ddd，1H)；7.53(ddd，1H)；7.40(dd，1H)；7.37-7.32(m，2H)；6.93(ddd，1H)；5.51(s，2H)；4.37-4.29(m，2H)；4.02-3.96(m，0.5H)；3.73-3.64(m，0.5H)；3.60-3.51(m，1H)：3.44-3.16(m，4H)；3.09-2.98(m，1H)；2.31-2.21(m，2H)；2.07-1.99(m，1H)；1.94-1.77(m，2H)；1.55-1.67(m，1H).
MS(+ve ESI)：521.2(M+H)+.
实施例17-表2中化合物17的制备2-{4-[(7-{3-[乙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺
反应类似实施例6中所述，但用2-(乙基氨基)乙醇(107mg，1.2mmol)开始，得到表2中化合物17(112mg，73％产率)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：9.11(s，1H)；8.92(d，1H)；8.72(s，1H)；7.61(ddd，1H)；7.54(dd，1H)；7.40(dd，1H)；7.37-7.32(m，2H)；6.93(ddd，1H)；5.51(s，2H)；4.38-4.29(m，2H)；3.83-3.74(m，2H)；3.43-3.20(m，6H)；2.33-2.19(m，2H)；1.27(t，3H).
MS(+ve ESI)：509.2(M+H)+.
实施例18-表2中化合物18的制备N-(3-氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}乙酰胺
反应类似实施例6中所述，但用2-哌嗪-1-基-乙醇(156mg，1.2mmol)开始，得到表2中化合物18(132mg，80％产率)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：9.12(s，1H)；8.93(d，1H)；8.73(s，1H)；7.61(ddd，1H)；7.53(dd，1H)；7.47-7.42(m，3H)；6.93(ddd，1H)；5.52(s，2H)；3.40-3.31(m，2H)；3.84-3.77(m，2H)；3.51-3.43(m，2H)；3.42-3.34(m，2H)；4.07-3.25(m，8H)；2.36-2.24(m，2H).
MS(+ve ESI)：550.3(M+H)+.
实施例19-表2中化合物19的制备N-(3-氟苯基)-2-(4-{[7-(3-哌嗪-1-基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰胺
反应类似实施例6中所述，但用哌嗪-1-甲酸叔丁酯(224mg，1.2mmol)开始，用盐酸的二乙醚溶液处理后，得到表2中化合物19(88mg，58％产率)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：9.11.(s，1H)；8.92(d，1H)；8.72(s，1H)：7.61(ddd，1H)；7.53(dd，1H)；7.4-7.32(m，3H)；6.94(ddd，1H)；5.51(s，2H)；4.39-4.30(m，2H)；3.49-3.41(m，2H)；4.10-2.90(m，8H)；2.35-2.23(m，2H).
MS(+ve ESI)：506.2(M+H)+.
实施例20-表2中化合物20的制备N-(3-氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}乙酰胺
反应类似实施例6中所述，但用2-哌啶-4-基-乙醇(155mg，1.2mmol)开始，得到表2中化合物20(111mg，67％产率)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：9.12(s，1H)；8.94(d，1H)；8.74(s，1H)；7.62(ddd，1H)；7.52(dd，1H)；7.43-733(m，3H)；6.92(ddd，1H)；5.52(s，2H)；4.37-4.30(m，2H)；3.62-3.55(m，2H)；3.54-3.47(m，2H)；3.34-3.26(m，2H)；3.05-2.93(m，2H)；2.34-2.22(m，2H)；1.99-1.89(m，2H)；1.79-1.66(m，1H)；1.7-1.37(m，4H).
MS(+ve ESI)：549.3(M+H)+.
实施例21-表2中化合物21的制备N-(3-氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}乙酰胺
反应类似实施例6中所述，但用哌啶-4-基甲醇(138mg，1.2mmol)开始，得到表2中化合物21(74mg，46％产率)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：9.11(s，1H)；8.93(d，1H)；8.72(s，1H)；7.61(ddd，1H)；7.52(dd，1H)；7.40(dd，1H)；7.37-7.32(m，2H)；6.93(ddd，1H)；5.51(s，2H)；4.33(t，2H)；3.66-3.55(m，2H)；3.39-3.22(m，4H)；3.05-2.91(m，2H)；2.33-2.20(m，2H)；1.95-1.85(m，2H)；1.76-1.62(m，1H)；1.51-1.37(m，2H).
MS(+ve ESI)：535.3(M+H)+.
实施例22-表2中化合物22的制备N-(3-氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基乙基)(异丙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}乙酰胺
反应类似实施例6中所述，但用2-(异丙基氨基)乙醇(124mg，1.2mmol)开始，得到表2中化合物22(92mg，59％产率)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：9.12(s，1H)；8.94(d，1H)；8.73(s，1H)；7.62(ddd，1H)；7.51(dd，1H)；7.40(dd，1H)；7.38-7.33(m，2H)；6.93(ddd，1H)；5.52(s，2H)；4.40-4.30(m，2H)；3.85-3.70(m，3H)；3.41-3.28(m，3H)；3.23-3.13(m，1H)；1.32(d，3H)；1.31(d，3H).
MS(+ve ESI)：523.3(M+H)+.
实施例23-表2中化合物23的制备2-{4-[(7-{3-[环丙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺
反应类似实施例6中所述，但用2-(环丙基氨基)乙醇(121mg，1.2mmol)开始，得到表2中化合物23(73mg，47％产率)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：9.11(s，1H)；8.92(d，1H)；8.72(s，1H)；7.60(ddd，1H)；7.54(dd，1H)；7.40(dd，1H)；7.37-7.30(m，2H)；6.94(ddd，1H)；5.51(s，2H)；4.38-4.30(m，2H)；3.93-3.75(m，2H)；3.57-3.35(m，4H)；2.98-2.89(m，1H)；2.40-2.27(m，2H)；1.12-0.84(m，4H).
MS(+ve ESI)：521.3(M+H)+.
实施例24-表2中化合物24的制备N-(2，3-二氟苯基)-2-(4-{[7-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰胺
反应类似实施例6中所述，但用吗啉(105mg，1.2mmol)和2-(4-{[7-(3-氯丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-1，2，3-三唑-1-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺(153mg，0.3mmol)开始，得到表2中化合物24(115mg，73％产率)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：9.11(s，1H)；8.93(d，1H)：8.72(s，1H)；7.80-7.72(m，1H)；7.52(dd，1H)；7.35(d，1H)；7.26-7.16(m，2H)；5.60(s，2H)；4.34(t，2H)；4.08-4.01(m，2H)；3.76-3.66(m，2H)；3.59-3.51(m，2H)；3.41-3.34(m，2H)；3.21-3.11(m，2H)；2.33-2.23(m，2H).
MS(+ve ESI)：525.2(M+H)+.
实施例25-表2中化合物25的制备N-(2，3-二氟苯基)-2-(4-{[7-(3-哌啶-1-基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰胺
反应类似实施例24中所述，但用哌啶(102mg，1.2mmol)开始，得到表2中化合物25(101mg，65％产率)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：9.11(s，1H)；8.91(d，1H)；8.72(s，1H)；7.79-7.71(m，1H)；7.52(dd，1H)；7.35(d，1H)；7.27-7.16(m，2H)；5.60(s，2H)；4.36-4.28(m，2H)；3.57-3.48(m，2H)；3.31-3.24(m，2H)：3.00-2.90(m，2H)；2.30-2.21(m，2H)；1.91-1.82(m，2H)；1.78-1.62(m，3H)；1.49-1.37(m，1H).
MS(+ve ESI)：523.2(M+H)+.
实施例26-表2中化合物26的制备N-(2，3-二氟苯基)-2-(4-{[7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰胺
反应类似实施例24中所述，但用吡咯烷(85mg，1.2mmol)开始，得到表2中化合物26(50mg，33％产率)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：9.11(s，1H)；8.92(d，1H)；8.72(s，1H)；7.79-7.71(m，1H)；7.53(dd，1H)；7.34(d，1H)；7.27-7.16(m，2H)；5.60(s，2H)；4.33(t，2H)；3.69-3.59(m，2H)；3.42-3.33(m，2H)；3.14-3.03(m，2H)；2.29-2.18(m，2H)；2.13-2.00(m，2H)；1.98-1.85(m，2H).
MS(+ve ESI)：509.2(M+H)+.
实施例27-表2中化合物27的制备N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}乙酰胺
反应类似实施例24中所述，但用2-氨基-2-甲基丙-1-醇(107mg，1.2mmol)开始，得到表2中化合物27(69mg，44％产率)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：9.11(s，1H)；8.92(d，1H)；8.72(s，1H)；7.79-7.72(m，1H)；7.54(dd，1H)；7.34(d，1H)；7.25-7.16(m，2H)；5.61(s，2H)；4.35(t，2H)；3.48(s，2H)；3.16-3.06(m，2H)；2.26-2.16(m，2H)；1.26(s，6H).
MS(+ve ESI)：527.2(M+H)+.
实施例28-表2中化合物28的制备2-[4-{[7-[3-(环丙基氨基)丙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺
反应类似实施例24中所述，但用环丙基胺(69mg，1.2mmol)开始，得到表2中化合物28(62mg，42％产率)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：9.11(s，1H)；8.91(d，1H)；8.72(s，1H)；7.79-7.70(m，1H)：7.57(dd，1H)；7.34(d，1H)；7.25-7.15(m，2H)；5.60(d，2H)；4.38-4.29(m，2H)；3.30-3.22(m，2H)；2.84-2.76(m，1H)；2.25-2.16(m，2H)；0.91-0.77(m，4H)..
MS(+ve ESI)：495.2(M+H)+.
实施例29-表2中化合物29的制备N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}乙酰胺
反应类似实施例24中所述，但用N，N，N′-三甲基乙烷-1，2-二胺(123mg，1.2mmol)开始，得到表2中化合物29(89mg，55％产率)：
1H-NMR(DMSOd6，TFA)：9.11(s，1H)；8.93(d，1H)；8.72(s，1H)；7.79-7.71(m，1H)；7.53(dd，1H)；7.37(bs，1H)；7.27-7.15(m，2H)；5.60(s，2H)；4.39-4.29(m，2H)；3.67-3.49(m，4H)；3.48-3.34(m，2H)；2.94(s，3H)；2.90(s，6H)；2.35-2.19(m，2H).
MS(+ve ESI)；540.3(M+H)+.
实施例30-表2中化合物30的制备N-(2，3-二氟苯基)-2-[4-({[7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]乙酰胺
反应类似实施例24中所述，但用1-甲基哌嗪(120mg，1.2mmol)开始，得到表2中化合物30(64mg，39％产率)：
1H-NMR(DMSOd6，TFA)：9.11(s，1H)；8.92(d，1H)；8.72(s，1H)；7.80-7.70(m，1H)；7.53(dd，1H)；7.36(d，1H)；7.27-7.16(m，2H)；5.60(s，2H)；4.41-4.29(m，2H)；4.17-3.10(m，8H)；3.50-3.40(m，2H)；2.95(s，3H)；2.33-2.23(m，2H).
MS(+ve ESI)：538.3(M+H)+.
实施例31-表2中化合物31的制备N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}乙酰胺
反应类似实施例24中所述，但用(2R)-吡咯烷-2-基甲醇(121mg，1.2mmol)开始，得到表2中化合物31(91mg，56％产率)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：9.11(s，1H)；8.92(d，1H)；8.72(s，1H)；7.80-7.71(m，1H)；7.53(dd，1H)；7.35(d，1H)；7.27-7.16(m，2H)；5.60(s，2H)；4.40-4.29(m，2H)；3.83-3.75(m，1H)；3.69-3.54(m，4H)；3.34-3.24(m，1H)；3.23-3.14(m，1H)；2.34-2.23(m，2H)；2.20-2.09(m，1H)；2.09-1.98(m，1H)；1.96-1.85(m，1H)；1.84-1.74(m，1H).
MS(+ve ESI)：539.2(M+H)+.
实施例32-表2中化合物32的制备N-(2，3-二氟苯基)-2-[4-({7-[3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]乙酰胺
反应类似实施例24中所述，但用哌啶-4-醇(121mg，1.2mmol)开始，得到表2中化合物32(72mg，45％产率)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：9.11(s，1H)；8.92(d，1H)；8.72(s，1H)；7.81-7.71(m，1H)；7.52(ddd，1H)；7.34(bs，1H)；7.27-7.16(m，2H)；5.61(s，2H)；4.39-4.28(m，2H)；4.00-3.96(m，0.5H)；3.74-3.65(m，0.5H)；3.60-3.52(m，1H)；3.44-3.15(m，4H)；3.09-2.98(m，1H)；2.32-2.20(m，2H)；2.07-1.98(m，1H)；1.94-1.77(m，2H)；1.67-1.54(m，1H).
MS(+ve ESI)：539.2(M+H)+.
实施例33-表2中化合物33的制备N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[乙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}乙酰胺
反应类似实施例24中所述，但用2-(乙基氨基)乙醇(107mg，1.2mmol)开始，得到表2中化合物33(89mg，56％产率)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：9.11(s，1H)；8.92(d，1H)；8.72(s，1H)；7.79-7.72(m，1H)；7.54(dd，1H)；7.34(dd，1H)；7.26-7.16(m，2H)；5.60(s，2H)；4.34(t，2H)；3.81-3.75(m，2H)；3.43-3.21(m，6H)；2.31-2.19(m，2H)；1.27(t，3H).
MS(+ve ESI)：527.2(M+H)+.
实施例34-表2中化合物34的制备N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}乙酰胺
反应类似实施例24中所述，但用2-哌嗪-1-基乙醇(156mg，1.2mmol)开始，得到表2中化合物34(89mg，52％产率)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：9.12(s，1H)；8.93(d，1H)；8.73(s，1H)；7.80-7.72(m，1H)；7.53(dd，1H)；7.37(dd 1H)；7.26-7.16(m，2H)；5.60(s，2H)；4.38-4.31(m，2H)；4.10-3.10(m，8H)；3.83-3.76(m，2H)；3.50(3.42(m，2H)；3.41-3.34(m，2H)；2.34-2.24(m，2H).
MS(+ve ESI)：568.3(M+H)+.
实施例35-表2中化合物35的制备N-(2，3-二氟苯基)-2-(4-{[7-(3-哌嗪-1-基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰胺
反应类似实施例24中所述，但用哌嗪-1-甲酸叔丁酯(224mg，1.2mmol)开始，用盐酸的二乙醚溶液处理后，得到表2中化合物35(96mg，61％产率)：
1H-NMR(DMSO d6，TFa)：9.11(s，1H)；8.92(d，1H)；8.72(s，1H)；7.78-7.71(m，1H)；7.53(dd，1H)；7.36(d，1H)；7.27-7.16(m，2H)；5.60(s，2H)；4.39-4.29(m，2H)；4.20-3.00(m，8H)；3.49-3.40(2H)；2.33-2.22(m，2H).
MS(+ve ESI)：524.3(M+H)+.
实施例36-表2中化合物36的制备N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}乙酰胺
反应类似实施例24中所述，但用2-哌啶-4-基乙醇(155mg，1.2mmol)开始，得到表2中化合物36(114mg，67％产率)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：9.10(s，1H)；8.91(d，1H)；8.72(s，1H)；7.79-7.71(m，1H)；7.52(dd，1H)；7.34(d，1H)；7.28-7.16(m，2H)；5.60(s，2H)；4.32(t，2H)；3.60-3.52(m，2H)；3.48(t，2H)；3.32-3.22(m，2H)；3.01-2.93(m，2H)；2.30-2.21(m，2H)；1.95-1.86(m，2H)；1.76-1.62(m，1H)；1.45-1.32(m，4H).
MS(+ve ESI)：567.3(M+H)+.
实施例37-表2中化合物37的制备N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}乙酰胺
反应类似实施例24中所述，但用哌啶-4-基甲醇(138mg，1.2mmol)开始，得到表2中化合物37(73mg，44％产率)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：9.10(s，1H)；8.91(d，1H)；8.71(s，1H)；7.78-7.70(m，1H)；7.52(dd，1H)；7.34(dd，1H)；7.28-7.16(m，2H)；5.60(s，2H)；4.34-4.28(m，2H)；3.65-3.54(m，2H)；3.36-3.22(m，4H)；3.02-2.92(m，2H)；2.31-2.20(m，2H)；1.94-1.84(m，2H)；1.74-1.59(m，1H)；1.48-1.36(m，2H).
MS(+ve ESI)：553.3(M+H)+.
实施例38-表2中化合物38的制备N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基乙基)(异丙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}乙酰胺
反应类似实施例24中所述，但用2-(异丙基氨基)乙醇(124mg，1.2mmol)开始，得到表2中化合物38(70mg，43％产率)：
1H-NMR (DMSO d6，TFA)：9.10(s，1H)；8.91(d，1H)；8.71(s，1H)；7.78-7.70(m，1H)；7.53(dd，1H)；7.34(dd，1H)；7.28-7.16(m，2H)；5.59(s，2H)；4.37-4.29(m，2H)；3.83-3.68(m，3H)；3.37-3.26(m，3H)；3.20-3.10(m，1H)；2.34-2.22(m，2H)；1.30(d，3H)；1.29(d，3H).MS(+ve ESI)：541.3(M+H)+.
实施例39-表2中化合物39的制备2-{4-[(7-{3-[环丙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺
反应类似实施例24中所述，但用2-(环丙基氨基)乙醇(121mg，1.2mmol)开始，得到表2中化合物39(60mg，37％产率)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：9.11(s，1H)；8.92(d，1H)；8.72(s，1H)；7.79-7.71(m，1H)；7.54(dd，1H)；7.36(dd，1H)；7.24-7.17(m，2H)；5.60(s，2H)；4.39-4.32(m，2H)；3.94-3.79(m，2H)；3.55-3.38(m，4H)；2.98-2.91(m，1H)；2.38-2.28(m，2H)；1.11-0.86(m，4H).
MS(+ve ESI)：539.2(M+H)+.

Claims (20)

1.一种式(I)化合物或其盐、酯或前药；
Figure A2004800231400002C1
其中：
X为O或NR6；
R6为氢或C1-4烷基；
R1为氢、卤素或-X1R11；
X1为直接键、-CH2＝CH2-、-O-、-NH-、-N(C1-6烷基)-、-C(O)、-C(O)O、-OC(O)-、-NHC(O)-、-N(C1-6烷基)C(O)-、-C(O)NH或-C(O)N(C1-6烷基)-；
R11为氢或选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、杂环基、杂环基C1-4烷基、杂环基C2-4烯基和杂环基C2-4炔基的基团，所述基团任选被1或2个独立选自卤素、羟基、C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、-NR9R10、-C(O)R9、-C(O)NR9R10和-C(O)OR9的取代基取代；
R2为氢、卤素、硝基、氰基或-X2R12；
X2为直接键、-O-、-NH-、-N(C1-6烷基)-、-OC(O)-或-C(O)O-；
R12为氢或选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、芳基、芳基C1-4烷基、芳基C2-4烯基、芳基C2-4炔基、杂环基、杂环基C1-4烷基、杂环基C2-4烯基和杂环基C2-4炔基的基团，所述基团任选被1、2或3个独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR15R16、-NHC(O)NR15R16、-C(O)R15和-C(O)OR15的取代基取代；
R3为氢、卤素或-X3R13；
X3为直接键、-CH2＝CH2-、-O-、-NH-、-N(C1-6烷基)-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NHC(O)-、-N(C1-6烷基)C(O)-、-C(O)NH-或-C(O)N(C1-6烷基)-；
R13为氢或选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、芳基、芳基C1-4烷基、芳基C2-4烯基、芳基C2-4炔基、杂环基、杂环基C1-4烷基、杂环基C2-4烯基和杂环基C2-4炔基的基团，所述基团任选被1或2个独立选自-NR7R8、-C(O)NR7R8、卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、羟基C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基、氨基C1-4烷基羰基、C1-4烷基氨基C1-4烷基羰基和二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基羰基的取代基取代；
R7和R8独立选自氢、杂环基、杂环基C1-4烷基、C1-4烷基杂环基C1-4烷基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-4烷氧基C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-4烷基、羟基C3-6环烷基、羟基C1-4烷基C3-6环烷基、羟基C1-4烷基C3-6环烷基C1-4烷基、羟基C3-6环烷基C1-4烷基、C1-4烷氧基C3-6环烷基、C1-4烷氧基C3-6环烷基C1-4烷基、卤代C1-6烷基、卤代C3-6环烷基、卤代C3-6环烷基C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基C1-4烷基、氨基C1-6烷基、C1-4烷基氨基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基、羟基C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基、氨基C1-4烷基羰基、C1-4烷基氨基C1-4烷基羰基和二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基羰基；
或R7和R8与它们连接的氮共同形成杂环，该环为单环或双环，包含4-7个环原子，其中一个为氮，另一个任选选自N、NH、O、S、SO和SO2，该环任选在碳或氮上被1或2个独立选自C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基、氨基C1-4烷基羰基、C1-4烷基氨基C1-4烷基羰基和二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基羰基的取代基取代，并且环-CH2-任选被-C(O)-代替；
R4选自氢、卤素或-X4R14；
X4为直接键、-O-、-NH-或-N(C1-6烷基)-；
R14选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
R5为芳基或杂芳基，任选被1、2或3个独立选自卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、-C(O)NHR17、-NHC(O)R18、-SR17、-S(O)R17和-S(O)OR17的取代基取代；
R9、R10、R15和R16独立选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-4烷基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-4烷基氨基C1-6烷基和二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基；
或R9和R10与它们连接的氮共同形成杂环，该环为单环或双环，包含4-7个环原子，其中一个为氮，另一个任选选自N、NH、O、S、SO和SO2，该环任选在碳或氮上被1或2个独立选自C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基、氨基C1-4烷基羰基、C1-4烷基氨基C1-4烷基羰基和二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基羰基的取代基取代，并且环-CH2-任选被-C(O)-代替；
R17和R18独立选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C2-4烯基和C2-4炔基。
2.权利要求1的化合物或其盐、酯或前药，其中X为NH。
3.权利要求1的化合物或其盐、酯或前药，其中R4为氢。
4.权利要求1的化合物或其盐、酯或前药，其中R5为任选被1或2个卤素取代的芳基。
5.权利要求1的化合物或其盐、酯或前药，其中R1为氢或-OR11，R11为氢、选自哌啶基或吡咯烷基的杂环基或C1-4烷基，其中C1-4烷基任选被羟基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基或二(C1-4烷基)氨基取代。
6.权利要求1的化合物或其盐、酯或前药，其中R2为氢或-OR12，R12为氢、C1-4烷基、杂环基或杂环基C1-4烷基。
7.权利要求1的化合物或其盐、酯或前药，其中R3为-X3R13，X3为-CH2＝CH2-、-O-或-NH-，R13为被-NR7R8、杂环基或卤素取代的C1-6烷基。
8.权利要求7的化合物或其盐、酯或前药，其中R7和R8独立选自氢、杂环基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羟基C1-4烷基C3-6环烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-4烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基C1-4烷基和二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基；或R7和R8与它们连接的氮共同形成杂环，该环包含4-7个环原子，其中一个为氮，另一个任选为NH或O，该环任选在碳或氮上被选自C1-4烷基、羟基、羟基C1-4烷基和羟基C1-4烷氧基C1-4烷基的基团取代，并且环-CH2-任选被-C(O)-代替。
9.一种式(IA)化合物或其盐或酯
Figure A2004800231400005C1
其中X、X1、X2、X3、R4和R5如权利要求1的式(I)中的定义，
R1′为氢、卤素或-X1R11′；
R11′为氢、磷酰氧基或选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、杂环基、杂环基C1-4烷基、杂环基C2-4烯基和杂环基C2-4炔基的基团，所述基团任选被1或2个独立选自卤素、羟基、磷酰氧基、C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、磷酰氧基C1-4烷基、-NR9′R10′、-C(O)R9′、-C(O)NR9′R10′和-C(O)OR9′的取代基取代；
R2′为氢、卤素、硝基、氰基或-X2R12′；
R12′为氢、磷酰氧基或选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、芳基、芳基C1-4烷基、芳基C2-4烯基、芳基C2-4炔基、杂环基、杂环基C1-4烷基、杂环基C2-4烯基和杂环基C2-4炔基的基团，所述基团任选被1、2或3个独立选自卤素、羟基、磷酰氧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR15′R16′、-NHC(O)NR15′R16′、-C(O)R15′和-C(O)OR15′的取代基取代；
R3′为氢、卤素或-X3R13′；
R13′为氢、磷酰氧基或选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、芳基、芳基C1-4烷基、芳基C2-4烯基、芳基C2-4炔基、杂环基、杂环基C1-4烷基、杂环基C2-4烯基和杂环基C2-4炔基的基团，所述基团任选被1或2个独立选自-NR7′R8′、-C(O)NR7′R8′、卤素、羟基、磷酰氧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、磷酰氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基羰基、磷酰氧基C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基、氨基C1-4烷基羰基、C1-4烷基氨基C1-4烷基羰基和二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基羰基的取代基取代；
R7′和R8′独立选自氢、杂环基、杂环基C1-4烷基、C1-4烷基杂环基C1-4烷基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、磷酰氧基C1-6烷基、C1-4烷氧基C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-4烷基、羟基C3-6环烷基、磷酰氧基C3-6环烷基、羟基C1-4烷基C3-6环烷基、磷酰氧基C1-4烷基C3-6环烷基、羟基C3-6环烷基C1-4烷基、磷酰氧基C3-6环烷基C1-4烷基、羟基C1-4烷基C3-6环烷基C1-4烷基、磷酰氧基C1-4烷基C3-6环烷基C1-4烷基、C1-4烷氧基C3-6环烷基、C1-4烷氧基C3-6环烷基C1-4烷基、卤代C1-6烷基、卤代C3-6环烷基、卤代C3-6环烷基C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基C1-4烷基、氨基C1-6烷基、C1-4烷基氨基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基、羟基C1-4烷氧基C1-4烷基、磷酰氧基C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基羰基、磷酰氧基C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基、氨基C1-4烷基羰基、C1-4烷基氨基C1-4烷基羰基和二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基羰基；
或R7′和R8′与它们连接的氮共同形成杂环，该环为单环或双环，包含4-7个环原子，其中一个为氮，另一个任选选自N、NH、O、S、SO和SO2，该环任选在碳或氮上被1或2个独立选自C1-4烷基、羟基、磷酰氧基、C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、磷酰氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷氧基C1-4烷基、磷酰氧基C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基羰基、磷酰氧基C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基、氨基C1-4烷基羰基、C1-4烷基氨基C1-4烷基羰基和二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基羰基的取代基取代，并且环-CH2-任选被-C(O)-代替；
R9′、R10′、R15′和R16′独立选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-4烷基、羟基C1-6烷基、磷酰氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-4烷基氨基C1-6烷基和二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基；
或R9′和R10′与它们连接的氮共同形成杂环，该环为单环或双环，包含4-7个环原子，其中一个为氮，另一个任选选自N、NH、O、S、SO和SO2，该环任选在碳或氮上被1或2个独立选自C1-4烷基、羟基、磷酰氧基、C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、磷酰氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷氧基C1-4烷基、磷酰氧基C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基羰基、磷酰氧基C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基、氨基C1-4烷基羰基、C1-4烷基氨基C1-4烷基羰基和二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基羰基的取代基取代，并且环-CH2-任选被-C(O)-代替；
条件是式(IA)化合物包含至少一个磷酰氧基基团。
10.权利要求9的化合物或其盐或酯，其中所述化合物或其盐或酯只包含一个磷酰氧基基团。
11.权利要求9的化合物或其盐或酯，其中X为NH。
12.权利要求9的化合物或其盐或酯，其中R4为氢。
13.权利要求9的化合物或其盐或酯，其中R5为任选被1或2个卤素取代的芳基。
14.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1中定义的式(I)化合物或其药物可接受盐、酯或前药，或包含权利要求9中定义的式(IA)化合物或其药物可接受盐或酯，以及药物可接受稀释剂或载体。
15.权利要求1中定义的式(I)化合物或其药物可接受盐、酯或前药或权利要求9中定义的式(IA化合物或其药物可接受盐或酯，它们用于治疗。
16.权利要求1中定义的式(I)化合物或其药物可接受盐、酯或前药或权利要求9中定义的式(IA)化合物或其药物可接受盐或酯在制备药物中的用途，所述药物用于治疗高增殖性疾病例如癌症。
17.权利要求16中定义的用途，其中所述癌症为结肠直肠癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、膀胱癌、肾癌或胰腺癌或白血病或淋巴瘤。
18.一种治疗患高增殖性疾病例如癌症的病人的方法，所述方法包括给予有需要的病人治疗有效量的权利要求1的式(I)化合物或其药物可接受盐、酯或前药或权利要求9的式(IA)化合物或其药物可接受盐或酯的步骤。
19.一种制备权利要求1中定义的式(I)化合物或其盐、酯或前药的方法，所述方法包括在盐酸存在下，惰性气氛下使式(II)化合物与式(III)化合物在二噁烷中反应，
Figure A2004800231400008C1
式(II)化合物中R1、R2、R3和R4如权利要求1中的定义，L为合适的离去基团，
Figure A2004800231400009C1
式(III)化合物中R5和X如权利要求1中的定义，
其后如果需要：
i)将式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物；和/或
ii)除去任何保护基团；和/或
iii)形成其盐、酯或前药。
20.一种制备权利要求9中定义的式(IA)化合物或其盐或酯的方法，所述方法包括使合适的式(I)化合物磷酸化，然后使磷酸酯基团去保护。
CNA2004800231405A 2003-06-17 2004-06-14 作为Aurora激酶抑制剂的喹唑啉衍生物 Pending CN1835945A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP03291463 2003-06-17
EP03291463.2 2003-06-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1835945A true CN1835945A (zh) 2006-09-20

Family

ID=33522456

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2004800231405A Pending CN1835945A (zh) 2003-06-17 2004-06-14 作为Aurora激酶抑制剂的喹唑啉衍生物

Country Status (16)

Country Link
US (1) US20060178382A1 (zh)
EP (1) EP1644361A1 (zh)
JP (1) JP2006527748A (zh)
KR (1) KR20060011891A (zh)
CN (1) CN1835945A (zh)
AR (1) AR045694A1 (zh)
AU (1) AU2004249477A1 (zh)
BR (1) BRPI0411503A (zh)
CA (1) CA2529250A1 (zh)
IL (1) IL172375A0 (zh)
MX (1) MXPA05013825A (zh)
NO (1) NO20055891L (zh)
TW (1) TW200505452A (zh)
UY (1) UY28366A1 (zh)
WO (1) WO2004113324A1 (zh)
ZA (1) ZA200510257B (zh)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019196938A1 (zh) * 2018-04-13 2019-10-17 华东理工大学 喹唑啉类化合物作为egfr三突变抑制剂及其应用
CN110546147A (zh) * 2017-04-27 2019-12-06 阿斯利康(瑞典)有限公司 苯氧基喹唑啉化合物及其在治疗癌症中的用途
CN110573505A (zh) * 2017-04-27 2019-12-13 阿斯利康(瑞典)有限公司 C5-苯胺喹唑啉化合物及其在治疗癌症中的用途
CN112939948A (zh) * 2019-12-11 2021-06-11 苏州长禾药业股份有限公司 新型含喹唑啉类化合物及其中间体与应用
CN113200964A (zh) * 2021-04-25 2021-08-03 南方医科大学南方医院 18f标记的egfr正电子显像剂及其制备方法与应用
CN113692276A (zh) * 2019-02-19 2021-11-23 加利福尼亚大学董事会 Nurr1受体调节剂

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2522079A1 (en) * 2003-04-16 2004-11-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives for treatment of cancer
ES2308182T3 (es) * 2003-06-02 2008-12-01 Astrazeneca Ab Derivadosde (3-((quinazolin-4-il)amino)-1h-pirazol-1-il)acetamida y compuestos relacionados como inhibidores de quinasas aurora para el tratamiento de enfermedades proliferativas tales como el cancer.
AU2005293336B2 (en) 2004-10-12 2009-05-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US7713973B2 (en) 2004-10-15 2010-05-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
WO2006104971A1 (en) * 2005-03-28 2006-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Atp competitive kinase inhibitors
US8119655B2 (en) 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
UY30183A1 (es) 2006-03-02 2007-10-31 Astrazeneca Ab Derivados de quinolina
WO2007099317A1 (en) * 2006-03-02 2007-09-07 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO2007136592A2 (en) * 2006-05-18 2007-11-29 Amphora Discovery Corporation 2-0x0-l,2-dihydr0quin0line derivatives, compositions, and uses thereof as antiproliferative agents
GB0619342D0 (en) * 2006-09-30 2006-11-08 Vernalis R&D Ltd New chemical compounds
SG175609A1 (en) 2006-10-09 2011-11-28 Takeda Pharmaceutical Kinase inhibitors
WO2009114703A2 (en) * 2008-03-12 2009-09-17 Fox Chase Cancer Center Combination therapy for the treatment of cancer
KR20190043842A (ko) 2017-10-19 2019-04-29 건국대학교 산학협력단 피리미딘-2-아민 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 항암제
KR102061458B1 (ko) 2019-08-14 2019-12-31 건국대학교 산학협력단 피리미딘-2-아민 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 항암제

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9922171D0 (en) * 1999-09-21 1999-11-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6919338B2 (en) * 2000-06-28 2005-07-19 Astrazeneca Ab Substituted quinazoline derivatives and their use as inhibitors of aurora-2 kinase
EP1408980A4 (en) * 2001-06-21 2004-10-20 Ariad Pharma Inc NEW QUINAZOLINES AND THEIR USE
RU2323215C2 (ru) * 2001-12-24 2008-04-27 Астразенека Аб Замещенные производные хиназолина как ингибиторы ауроракиназы

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110546147A (zh) * 2017-04-27 2019-12-06 阿斯利康(瑞典)有限公司 苯氧基喹唑啉化合物及其在治疗癌症中的用途
CN110573505A (zh) * 2017-04-27 2019-12-13 阿斯利康(瑞典)有限公司 C5-苯胺喹唑啉化合物及其在治疗癌症中的用途
CN110573505B (zh) * 2017-04-27 2023-04-11 阿斯利康(瑞典)有限公司 C5-苯胺喹唑啉化合物及其在治疗癌症中的用途
CN110546147B (zh) * 2017-04-27 2023-05-23 阿斯利康(瑞典)有限公司 苯氧基喹唑啉化合物及其在治疗癌症中的用途
WO2019196938A1 (zh) * 2018-04-13 2019-10-17 华东理工大学 喹唑啉类化合物作为egfr三突变抑制剂及其应用
CN110372666A (zh) * 2018-04-13 2019-10-25 华东理工大学 喹唑啉类化合物作为egfr三突变抑制剂及其应用
CN110372666B (zh) * 2018-04-13 2022-11-08 华东理工大学 喹唑啉类化合物作为egfr三突变抑制剂及其应用
CN113692276A (zh) * 2019-02-19 2021-11-23 加利福尼亚大学董事会 Nurr1受体调节剂
CN112939948A (zh) * 2019-12-11 2021-06-11 苏州长禾药业股份有限公司 新型含喹唑啉类化合物及其中间体与应用
WO2021115432A1 (zh) * 2019-12-11 2021-06-17 苏州长禾药业股份有限公司 新型含喹唑啉类化合物及其中间体与应用
CN113200964A (zh) * 2021-04-25 2021-08-03 南方医科大学南方医院 18f标记的egfr正电子显像剂及其制备方法与应用
CN113200964B (zh) * 2021-04-25 2022-07-05 南方医科大学南方医院 18f标记的egfr正电子显像剂及其制备方法与应用

Also Published As

Publication number Publication date
AR045694A1 (es) 2005-11-09
NO20055891L (no) 2006-02-07
AU2004249477A1 (en) 2004-12-29
ZA200510257B (en) 2007-05-30
KR20060011891A (ko) 2006-02-03
BRPI0411503A (pt) 2006-07-25
TW200505452A (en) 2005-02-16
US20060178382A1 (en) 2006-08-10
JP2006527748A (ja) 2006-12-07
IL172375A0 (en) 2009-02-11
UY28366A1 (es) 2005-01-31
EP1644361A1 (en) 2006-04-12
WO2004113324A1 (en) 2004-12-29
MXPA05013825A (es) 2006-02-28
CA2529250A1 (en) 2004-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1835945A (zh) 作为Aurora激酶抑制剂的喹唑啉衍生物
CN1310907C (zh) 杂环化合物和以其为有效成分的抗肿瘤药
CN1220684C (zh) 用作抗肿瘤剂的2,4－二(杂－)芳基氨基(－氧基)－5－取代的嘧啶
CN1219768C (zh) 作为mek酶的抑制剂的喹啉衍生物
CN1149209C (zh) 与多巴胺d3受体具有亲和力的三唑化合物
CN1263756C (zh) 咪唑并嘧啶衍生物和三唑并嘧啶衍生物
CN1161352C (zh) 喹唑啉衍生物
CN1620296A (zh) 作为Aurora激酶抑制剂的取代喹唑啉衍生物
CN100347169C (zh) 喹唑啉衍生物
CN1286821C (zh) 用作细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的2－苯氨基－嘧啶衍生物
CN1252065C (zh) 噌啉化合物
CN1656081A (zh) 作为抗增殖剂的4－苯胺基喹唑啉衍生物
CN1753889A (zh) 喹唑啉化合物
CN1057306C (zh) 新的多肽化合物及其制备方法
CN1245402C (zh) 吲哚衍生物、其制备方法、含有它们的药物组合物及其用途
CN1531527A (zh) 咔唑衍生物及其作为神经肽y5受体配体的用途
CN1649863A (zh) 具有cdk抑制活性的4－(咪唑－5－基)－2－(4－磺基苯胺基)嘧啶衍生物
CN1524081A (zh) 抑制细胞增殖的嘧啶衍生物
CN1489581A (zh) 喹唑啉酮衍生物
CN1284076A (zh) 2－芳基－8－氧代二氢嘌呤衍生物及其制备方法、含有该衍生物的药物组合物、及其中间体
CN1422268A (zh) 5－烷基吡啶并[2,3－d]嘧啶酪氨酸激酶抑制剂
CN1055182A (zh) N-(吡咯并《2，3-d》嘧啶-3-基酰基)-谷氨酸衍生物
CN1882578A (zh) 作为zap－70和/或syk抑制剂的2,4－二(杂)芳基氨基嘧啶衍生物
CN1993129A (zh) 用于药物的噻吩并嘧啶和噻唑并嘧啶
CN1890218A (zh) 微管蛋白抑制剂

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20060920