KR102061458B1 - 피리미딘-2-아민 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 항암제 - Google Patents

피리미딘-2-아민 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 항암제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 피리미딘-2-아민 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 항암제에 관한 것으로, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 피리미딘-2-아민 유도체는 오로라 A 키나아제 활성을 저해하는 효과가 우수하므로, 항암제로 유용할 수 있다.

Description

피리미딘-2-아민 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 항암제{Pyrimidine-2-amine derivative, a method for producing the same, and an anticancer drug containing the same}
본 발명은 피리미딘-2-아민 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 항암제에 관한 것이다.
대장암은 선진국형 질환의 하나로 우리나라가 선진국으로 진입하면서 식생활 습관 역시 서구화되면서 발병률이 상승하고 있는 암질환이다. 매년 백만 명 이상의 새로운 환자가 보고되고 이들 중 육십만 명 이상이 이 질병으로 사망하는데, 대장암은 우리나라에서 여자의 경우는 사망률 1위, 남자는 3위에 이르고 있다. 다른 암과 마찬가지로 수술, 방사선치료, 화학요법 등을 사용하여 치료하는데 수술 후 완치를 위해서 항암제를 사용하는 경우가 많고 아직까지 완치를 위한 항암제가 개발되지 못하고 있어서 새로운 항암제의 개발이 필요하다.
또한, 대장암은 초기증상이 없기 때문에 상당히 진전된 후에 발견되는 경우가 많아서 예방제의 개발 역시 필요한 실정이다.
오로라 키나아제(aurora kinase)는 세포유사분열에 관여하는 세린/트레오닌 단백질 키나아제로서, 유방, 대장, 위, 췌장, 난소 등의 암세포에서 과발현되는 것으로 알려져 발암성 단백질(oncoprotein)로 의심되고 있다. 오로라 키나아제는 A, B, C 세 종류가 있는데, 오로라 A와 B는 많은 종류의 세포 유형의 증식과 연관이 있다. 반면 오로라 C는 이것의 정상적 기능은 명확하지 않으나, 발현이 고환 조직에 제한되는 것으로 알려져 있다. 오로라-A는 트레오닌-288, 오로라-B는 트레오닌-232, 오로라-C는 트레오닌-198 잔기에 인산화가 되어야만 활성이 된다.
통상의 암세포에서 오로라 인산화 효소 활성이 억제되면 세포주기 진행이 억제되고 apoptosis (programmed cell death; 예정된 세포사멸)가 유도되어 항암 효과를 보인다고 알려져 있다 (Bioorg Med Chem. 2013;21(22):7018-24). 따라서 오로라 키나아제의 활성을 감소시키면 암세포의 비정상적인 증식을 막아 암 치료에 적용할 수 있다.
이에, 본 발명자는 화학식 1로 표시되는 피리미딘-2-아민 유도체들이 오로라 B 키나아제는 저해효과가 없는 반면, 오로라 A 키나아제에 대해서만 활성을 억제하는 것을 알아내고 본 발명을 완성하였다.
한국공개특허 10-2006-0011891호
본 발명의 목적은 화학식 1로 표시되는 피리미딘-2-아민 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화학식 1로 표시되는 피리미딘-2-아민 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 피리미딘-2-아민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112019083241158-pat00001
(상기 화학식 1에 있어서,
R1은 C6-10의 아릴이고, 여기서 상기 아릴에는 하이드록시, C1-6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시 및 C6-10의 아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환될 수 있고;
R2는 C6-12의 아릴이고, 여기서 상기 아릴에는 C1-6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시가 1개 이상 치환될 수 있다).
또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
유기용매에 화학식 2로 표시되는 화합물 및 화학식 3으로 표시되는 화합물을 용해하고 알카리 수용액을 첨가 교반하여 화학식 4로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 1); 및
상기 단계 1에서 얻은 화학식 4로 표시되는 화합물을 유기용매에 용해하고 화학식 5로 표시되는 구아니딘 하이드로클로라이드를 첨가한 후 환류하여 화학식 1로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 2);
를 포함하는 제 1항의 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure 112019083241158-pat00002
(상기 반응식 1에 있어서,
상기R1 및 R2는 제 1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같다).
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 피리미딘-2-아민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 피리미딘-2-아민 유도체는 오로라 A 키나아제 활성을 저해하는 효과가 우수하므로, 항암제로 유용할 수 있다.
도 1은 clonogenic long-term survival assay를 사용하여 본 발명의 피리미딘-2-아민 유도체의 암세포성장 억제 효과를 나타낸 결과이다.
도 2는 본 발명의 피리미딘-2-아민 유도체의 대장암 세포주 50% 저해농도(GI50)를 나타낸 결과이다.
도 3은 본 발명의 피리미딘-2-아민 유도체의 오로라 A 키나아제(Aurora A kinase) 인산화 억제 효과를 나타낸 결과이다.
도 4는 본 발명의 피리미딘-2-아민 유도체의 세포주기 G2/M기 진행 억제 효과를 나타낸 결과이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 피리미딘-2-아민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112019083241158-pat00003
(상기 화학식 1에 있어서,
R1은 C6-10의 아릴이고, 여기서 상기 아릴에는 하이드록시, C1-6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시 및 C6-10의 아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환될 수 있고;
R2는 C6-12의 아릴이고, 여기서 상기 아릴에는 C1-6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시가 1개 이상 치환될 수 있다).
바람직하게,
상기 R1은 C6-8의 아릴이고, 여기서 상기 아릴에는 하이드록시, C1-3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시 및 C6-8의 아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환될 수 있고;
R2는 C6-10의 아릴이고, 여기서 상기 아릴에는 C1-3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시가 1개 이상 치환될 수 있다.
더욱 바람직하게,
상기 R1은 페닐이고, 여기서 상기 페닐에는 하이드록시, 메톡시, 다이메톡시 또는 페닐이 치환될 수 있고;
R2는 페닐 또는 나프탈레닐이고, 여기서 상기 페닐에는 2 내지 3개의 메톡시가 치환될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 바람직한 예로는 하기의 화합물 군을 들 수 있고, 이들의 화학구조식을 하기 표 1에 나타내었다.
1) 4-([1,1'-바이페닐]-4-일)-6-(2,4,6-트리메톡시페닐)피리미딘-2-아민;
10) 4-([1,1'-바이페닐]-4-일)-6-(3,5-다이메톡시페닐)피리미딘-2-아민;
11) 4-([1,1'-바이페닐]-4-일)-6-(2,4,5-트리메톡시페닐)피리미딘-2-아민;
12) 2-(2-아미노-6-(2,4-다이메톡시페닐)피리미딘-4-일)페놀;
18) 4-(3,5-다이메톡시페닐)-6-(2-메톡시페닐)피리미딘-2-아민;
21) 4-(3,5-다이메톡시페닐)-6-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-아민; 및
24) 4-(3,4-다이메톡시페닐)-6-(나프탈렌-1-일)피리미딘-2-아민.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 약학적으로 허용가능한 염이란 표현은 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 화학식 1의 염기 화합물의 이로운 효능을 떨어뜨리지 않는 화학식 1의 염기 화합물의 어떠한 유기 또는 무기 부가염을 의미한다. 이들 염은 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 질산, 황산, 과염소산, 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 젖산, 말레산, 푸마린산, 글루콘산, 메탄설폰산, 글리콘산, 숙신산, 타타르산, 갈룩투론산, 엠본산, 글루탐산, 아스파르트산, 옥살산, (D) 또는 (L) 말산, 말레산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, 4-톨루엔술폰산, 살리실산, 시트르산, 벤조산 또는 말론산 등을 사용할 수 있다. 또한, 이들 염은 알칼리 금속염(나트륨염, 칼륨염 등) 및 알칼리 토금속염(칼슘염, 마그네슘염 등) 등을 포함한다. 예를 들면, 산부가염으로는 아세테이트, 아스파테이트, 벤즈에이트, 베실레이트, 바이카보네이트/카보네이트, 바이설페이트/설페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포메이트, 퓨마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루큐로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 하이벤제이트, 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로요오디드/요오디드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프틸레이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/수소 포스페이트/이수소 포스페이트, 사카레이트, 스테아레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트리플루오로아세테이트, 알루미늄, 알기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글라이신, 라이신, 마그네슘, 메글루민, 올아민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민, 아연염 등이 포함될 수 있으며, 이들 중 하이드로클로라이드 또는 트리플루오로아세테이트가 바람직하다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 화학식 1로 표시되는 화합물을 유기용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조하여 제조되거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조하거나 유기용매 하에서 결정화시켜셔 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 은 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은 염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물, 수화물, 이성질체, 광학 이성질체 등을 모두 포함한다.
제조방법
본 발명은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
유기용매에 화학식 2로 표시되는 화합물 및 화학식 3으로 표시되는 화합물을 용해하고 알카리 수용액을 첨가 교반하여 화학식 4로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 1); 및
상기 단계 1에서 얻은 화학식 4로 표시되는 화합물을 유기용매에 용해하고 화학식 5로 표시되는 구아니딘 하이드로클로라이드를 첨가한 후 환류하여 화학식 1로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 2);
를 포함하는 제 1항의 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure 112019083241158-pat00004
(상기 반응식 1에 있어서,
상기R1 및 R2는 제 1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같다).
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 단계 1 및 단계 2의 유기용매는 독립적으로 에탄올, 무수 테트라하이드로퓨란(THF), 벤젠, KOH/MeOH, MeOH, 톨루엔, CH2Cl2, 헥산, 디메틸포름아미드(DMF), 디이소프로필에테르, 디에틸에테르, 디옥산, 디메틸아세트아미드(DMA), 디메틸설폭사이드(DMSO), 아세톤 및 클로로벤젠으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하며, 바람직하게는 상기 단계 1의 유기용매는 에탄올, 상기 단계 2의 유기용매는 무수 디메틸포름아미드를 사용할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
암 예방 또는 치료용 약학적 조성물
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 피리미딘-2-아민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112019083241158-pat00005
(상기 화학식 1에 있어서,
R1은 C6-10의 아릴이고, 여기서 상기 아릴에는 하이드록시, C1-6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시 및 C6-10의 아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환될 수 있고;
R2는 C6-12의 아릴이고, 여기서 상기 아릴에는 C1-6의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1-6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 니트로 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환될 수 있다).
바람직하게,
상기 R1은 C6-8의 아릴이고, 여기서 상기 아릴에는 하이드록시, C1-3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시 및 C6-8의 아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환될 수 있고;
R2는 C6-10의 아릴이고, 여기서 상기 아릴에는 C1-3의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1-3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 니트로 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환될 수 있는 것을 특징으로 한다.
더욱 바람직하게는
상기 R1은 페닐이고, 여기서 상기 페닐에는 하이드록시, 메톡시, 다이메톡시 또는 페닐이 치환될 수 있고;
R2는 페닐 또는 나프탈레닐이고, 여기서 상기 페닐에는 메틸, 메톡시, 다이메톡시, 트리메톡시, 니트로, 클로로, 플루오로 또는 브로모가 치환될 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 바람직한 예는 하기 화합물 군을 들 수 있고, 이들의 화학구조식을 하기 표 1에 나타내었다.
1) 4-([1,1'-바이페닐]-4-일)-6-(2,4,6-트리메톡시페닐)피리미딘-2-아민;
2) 4-([1,1'-바이페닐]-4-일)-6-(4-클로로페닐)피리미딘-2-아민;
3) 4-([1,1'-바이페닐]-4-일)-6-(4-니트로페닐)피리미딘-2-아민;
4) 4-([1,1'-바이페닐]-4-일)-6-(4-플루오로페닐)피리미딘-2-아민;
5) 4-([1,1'-바이페닐]-4-일)-6-(p-톨릴)피리미딘-2-아민;
6) 4-([1,1'-바이페닐]-4-일)-6-(3-메톡시페닐)피리미딘-2-아민;
7) 4-([1,1'-바이페닐]-4-일)-6-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-아민;
8) 4-([1,1'-바이페닐]-4-일)-6-(2,3-다이메톡시페닐)피리미딘-2-아민;
9) 4-([1,1'-바이페닐]-4-일)-6-(3,4-다이메톡시페닐)피리미딘-2-아민;
10) 4-([1,1'-바이페닐]-4-일)-6-(3,5-다이메톡시페닐)피리미딘-2-아민;
11) 4-([1,1'-바이페닐]-4-일)-6-(2,4,5-트리메톡시페닐)피리미딘-2-아민;
12) 2-(2-아미노-6-(2,4-다이메톡시페닐)피리미딘-4-일)페놀;
13) 4-(4-클로로페닐)-6-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-아민;
14) 4-(4-프로모페닐)-6-(3,4-다이메톡시페닐)피리미딘-2-아민;
15) 4-(4-브로모페닐)-6-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-아민;
16) 4-(4-클로로페닐)-6-(3,4-다이메톡시페닐)피리미딘-2-아민;
17) 4-(4-메톡시페닐)-6-(p-톨릴)피리미딘-2-아민;
18) 4-(3,5-다이메톡시페닐)-6-(2-메톡시페닐)피리미딘-2-아민;
19) 4-(3,4-다이메톡시페닐)-6-(4-플루오로페닐)피리미딘-2-아민;
20) 4-(3,4-다이메톡시페닐)-6-(p-톨릴)피리미딘-2-아민;
21) 4-(3,5-다이메톡시페닐)-6-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-아민;
22) 4,6-비스(3,4-다이메톡시페닐)피리미딘-2-아민;
23) 4-(3,4-다이메톡시페닐)-6-(4-니트로페닐)피리미딘-2-아민;
24) 4-(3,4-다이메톡시페닐)-6-(나프탈렌-1-일)피리미딘-2-아민; 및
25) 4-(3,4-다이메톡시페닐)-6-(나프탈렌-2-일)피리미딘-2-아민.
상기 암은 대장암, 유방암, 췌장암, 골수암 등일 수 있고, 바람직하게는 대장암일 수 있다.
본 발명의 화합물은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있으며, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조된다.
경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환자, 산제, 과립제, 캡슐제, 트로키제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 하나 이상의 본 발명의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스(sucrose), 락토오스(lactose) 또는 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등이 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물의 인체에 대한 효과적인 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로 약 0.001~100 mg/kg/일이며, 바람직하게는 0.01~35 mg/kg/일이다. 몸무게가 70 ㎏인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 0.07~7000 mg/일이며, 바람직하게는 0.7~2500 ㎎/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
이하, 본 발명을 하기의 실시예에 의하여 더욱 상세히 설명한다. 단, 하기의 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기의 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 피리미딘-2-아민 유도체 제조
<실시예1-1> 4-([1,1'-바이페닐]-4-일)-6-( p -톨릴)피리미딘-2-아민 (4-([1,1'-biphenyl]-4-yl)-6-( p -tolyl)pyrimidin-2-amine) 제조
피리미딘-2-아민 유도체 중 5번 화합물인 4-([1,1'-바이페닐]-4-일)-6-(p-톨릴)피리미딘-2-아민의 제조방법은 하기 반응식 2와 같다.
4-아세틸바이페닐(I; 2mmol, 392mg)과 p-메틸알데하이드(II; 2mmol, 250㎕)를 에탄올 20㎖에 용해하고, 상기 혼합물을 얼음조하에서 2㎖의 50% 수산화칼륨 수용액을 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 20시간 교반하였다. 반응이 종료된 후 상기 반응 혼합물에 30㎖의 얼음물을 부은 뒤, 3N 염산 용액으로 산성화 하여 침전물을 얻었다.
침전물을 에탄올로 정제하여 순수한 칼콘 화합물(III)을 수득하였다. 상기 칼콘(0.5mmol, 150mg)을 5㎖ 무수 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 구아니딘 하이드로클로라이드(1.5mmol,143mg)와 나트륨 에톡사이드(3mmol, 150mg)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 3시간 동안 환류시키고, 반응 종료 후 반응 혼합물에 20㎖의 얼음물을 부은 뒤, 1N 염산 용액으로 산성화 하여 침전물을 얻었다.
미정제된 고체를 에탄올로부터 재결정에 의해 정제하여, 4-([1,1'-바이페닐]-4-일)-6-(p-톨릴)피리미딘-2-아민(IV)을 제조 하였다.
[반응식 2]
Figure 112019083241158-pat00006
<실시예1-2> 4-(3,5-다이메톡시페닐)-6-(2-메톡시페닐)피리미딘-2-아민 (4-(3,5-dimethoxyphenyl)-6-(2-methoxyphenyl)pyrimidin-2-amine) 제조
피리미딘-2-아민 유도체 중 18번 화합물인 4-(3,5-다이메톡시페닐)-6-(2-메톡시페닐)피리미딘-2-아민의 제조방법은 하기 반응식 3과 같다.
2-메톡시아세토페논(V; 2mmol, 286㎕)와 1.2당량의 3,5-다이메톡시벤즈알데하이드 (VI; 2.4mmol, 400mg)을 에탄올 20㎖에 용해하였다. 상기 혼합물을 얼음조하에서 교반하여 0-4℃의 온도로 유지하였다. 상기 반응 혼합물에 50% 수산화칼륨 수용액 2㎖를 첨가하고, 저온(10℃이하)에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응혼합물에 30㎖의 얼음물을 부은 뒤, 3N 염산 용액으로 산성화 하여 침전물을 얻었다.
침전물을 에탄올로 정제하여 순수한 칼콘 화합물(VII)을 수득하였다. 상기 칼콘 화합물(1mmol, 298mg)을 5㎖의 무수 디메틸포름아미드에 용해시키고, 구아니딘 하이드로클로라이드(3mmol, 285mg)와 나트륨 에톡사이드(6mmol, 318mg)를 첨가하였다
상기 혼합물을 6시간 동안 환류시키고, 반응 종료 후 반응 혼합물에 30㎖의 얼음물을 부은 뒤, 2N 염산 용액으로 산성화 하여 침전물을 얻었다.
미정제된 고체를 메탄올로부터 재결정에 의해 정제하여, 4-(3,5-다이메톡시페닐)-6-(2-메톡시페닐)피리미딘-2-아민(VIII)을 제조하였다.
[반응식 3]
Figure 112019083241158-pat00007
나머지 유도체도 하기 반응식 1과 같은 방법으로 상기 실시예 1 내지 2와 유사한 방법에 의해 합성하였다.
[반응식 1]
Figure 112019083241158-pat00008
합성으로 얻은 피리미딘-2-아민 유도체들의 구조와 이름은 아래 표와 같다.
피리미딘-2-아민 유도체
유도체 R1 R2 Mass
(calcd./
found)		 Name
1
Figure 112019083241158-pat00009
Figure 112019083241158-pat00010
 414.1812/414.1824 4-([1,1'-biphenyl]-4-yl)-6-(2,4,6-trimethoxyphenyl)pyrimidin-2-amine
2
Figure 112019083241158-pat00011
Figure 112019083241158-pat00012
 358.1106//358.1125 4-([1,1'-biphenyl]-4-yl)-6-(4-chlorophenyl)pyrimidin-2-amine
3
Figure 112019083241158-pat00013
Figure 112019083241158-pat00014
 369.1346//369.1377 4-([1,1'-biphenyl]-4-yl)-6-(4-nitrophenyl)pyrimidin-2-amine
4
Figure 112019083241158-pat00015
Figure 112019083241158-pat00016
 342.1401/342.1433 4-([1,1'-biphenyl]-4-yl)-6-(4-fluorophenyl)pyrimidin-2-amine
5
Figure 112019083241158-pat00017
Figure 112019083241158-pat00018
 338.1652/338.1671 4-([1,1'-biphenyl]-4-yl)-6-(p-tolyl)pyrimidin-2-amine
6
Figure 112019083241158-pat00019
Figure 112019083241158-pat00020
 354.1601/354.1623 4-([1,1'-biphenyl]-4-yl)-6-(3-methoxyphenyl)pyrimidin-2-amine
7
Figure 112019083241158-pat00021
Figure 112019083241158-pat00022
 354.1601/354.1621 4-([1,1'-biphenyl]-4-yl)-6-(4-methoxyphenyl)pyrimidin-2-amine
8
Figure 112019083241158-pat00023
Figure 112019083241158-pat00024
 384.1707/384.1731 4-([1,1'-biphenyl]-4-yl)-6-(2,3-dimethoxyphenyl)pyrimidin-2-amine
9
Figure 112019083241158-pat00025
Figure 112019083241158-pat00026
 384.1707/384.1732 4-([1,1'-biphenyl]-4-yl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrimidin-2-amine
10
Figure 112019083241158-pat00027
Figure 112019083241158-pat00028
 384.1707/384.1724 4-([1,1'-biphenyl]-4-yl)-6-(3,5-dimethoxyphenyl)pyrimidin-2-amine
11
Figure 112019083241158-pat00029
Figure 112019083241158-pat00030
 414.1812/414.1826 4-([1,1'-biphenyl]-4-yl)-6-(2,4,5-trimethoxyphenyl)pyrimidin-2-amine
12
Figure 112019083241158-pat00031
Figure 112019083241158-pat00032
 324.1343/324.1357 2-(2-amino-6-(2,4-dimethoxyphenyl)pyrimidin-4-yl)phenol
13
Figure 112019083241158-pat00033
Figure 112019083241158-pat00034
 312.0898/312.0911 4-(4-chlorophenyl)-6-(4-methoxyphenyl)pyrimidin-2-amine
14
Figure 112019083241158-pat00035
Figure 112019083241158-pat00036
 386.0499/386.0515 4-(4-bromophenyl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrimidin-2-amine
15
Figure 112019083241158-pat00037
Figure 112019083241158-pat00038
 356.0393/356.0431 4-(4-bromophenyl)-6-(4-methoxyphenyl)pyrimidin-2-amine
16
Figure 112019083241158-pat00039
Figure 112019083241158-pat00040
 342.1004/342.1026 4-(4-chlorophenyl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrimidin-2-amine
17
Figure 112019083241158-pat00041
Figure 112019083241158-pat00042
 292.1444/292.1440 4-(4-methoxyphenyl)-6-(p-tolyl)pyrimidin-2-amine
18
Figure 112019083241158-pat00043
Figure 112019083241158-pat00044
 338.1499/338.1519 4-(3,5-dimethoxyphenyl)-6-(2-methoxyphenyl)pyrimidin-2-amine
19
Figure 112019083241158-pat00045
Figure 112019083241158-pat00046
 326.1299/326.1320 4-(3,4-dimethoxyphenyl)-6-(4-fluorophenyl)pyrimidin-2-amine
20
Figure 112019083241158-pat00047
Figure 112019083241158-pat00048
 322.1550/322.1562 4-(3,4-dimethoxyphenyl)-6-(p-tolyl)pyrimidin-2-amine
21
Figure 112019083241158-pat00049
Figure 112019083241158-pat00050
 338.1499/338.1517 4-(3,5-dimethoxyphenyl)-6-(4-methoxyphenyl)pyrimidin-2-amine
22
Figure 112019083241158-pat00051
Figure 112019083241158-pat00052
 368.1605/368.1622 4,6-bis(3,4-dimethoxyphenyl)pyrimidin-2-amine
23
Figure 112019083241158-pat00053
Figure 112019083241158-pat00054
 353.1244/353.1272 4-(3,4-dimethoxyphenyl)-6-(4-nitrophenyl)pyrimidin-2-amine
24
Figure 112019083241158-pat00055
Figure 112019083241158-pat00056
 358.1550/358.1567 4-(3,4-dimethoxyphenyl)-6-(naphthalen-1-yl)pyrimidin-2-amine
25
Figure 112019083241158-pat00057
Figure 112019083241158-pat00058
 358.1550/358.1577 4-(3,4-dimethoxyphenyl)-6-(naphthalen-2-yl)pyrimidin-2-amine
<실험예 1> 피리미딘-2-아민 유도체의 분광학적 실험
본 발명의 피리미딘-2-아민 유도체의 구조를 확인하기 위하여 핵자기공명분광법 (nuclear magnetic resonance, NMR spectroscopy) 실험을 수행하였다. 유도체의 농도가 약 50mM 이 되도록 중수소 용매 dimethyl sulfoxide-d6에 녹여서 2.5-mm NMR tube에 옮겨 실험을 수행하였다. 단, 유도체 9와 25는 pyridine-d5에 녹여서 실험을 수행하였다. 본 발명에서는 Avance 400 spectrometer system (9.4 T; Bruker, Karlsruhe, Germany) 기기를 사용하였다. 또한 핵자기공명분광법으로 확인한 유도체들의 구조를 재확인하기 위하여 고분해능질량분석실험 (high resolution mass spectrometry, HRMS)을 수행하였고 사용한 기기는 ultraperformance liquid chromatography-hybrid quadrupole-time-of-flight mass spectrometry (aters Acquity UPLC system, Waters Corp., Milford, MA) 이었다. 고분해능질량분석실험 결과는 상기 표 1의 이론값과 실험값을 비교하여 요약하였다. 수소핵자기공명분광 실험 결과는 아래 표 2 내지 6에, 탄소핵자기공명분광 실험 결과는 하기 표 7 내지 9에 요약하였다.
피리미딘-2-아민 유도체 1 내지 5의 수소핵자기공명분광 실험 결과
δ of 1H (J, Hz)
Position 1 2 3 4 5
H-2 7.78 (ddd, 8.4, 2.1, 1.7) 7.82 (ddd, 8.4, 1.9, 1.7) 7.83 (ddd, 8.4, 2.0, 1.9) 7.82 (ddd, 8.5, 2.1, 1.7) 7.82 (ddd, 8.4, 1.7, 1.3)
H-3 8.17 (ddd, 8.4, 2.1, 1.7) 8.33 (ddd, 8.4, 1.9, 1.7) 8.34 (ddd, 8.4, 2.0, 1.9) 8.33 (ddd, 8.5, 2.1, 1.7) 8.32 (ddd, 8.4, 1.7, 1.3)
H-5 7.78 (ddd, 8.4, 2.1, 1.7) 7.82 (ddd, 8.4, 1.9, 1.7) 7.83 (ddd, 8.4, 2.0, 1.9) 7.82 (ddd, 8.5, 2.1, 1.7) 7.82 (ddd, 8.4, 1.7, 1.3)
H-6 8.17 (ddd, 8.4, 2.1, 1.7) 8.33 (ddd, 8.4, 1.9, 1.7) 8.34 (ddd, 8.4, 2.0, 1.9) 8.33 (ddd, 8.5, 2.1, 1.7) 8.32 (ddd, 8.4, 1.7, 1.3)
H-2' 7.74 (ddd, 7.8, 1.9, 1.4) 7.76 (ddd, 7.7, 1.9, 1.5) 7.76 (ddd, 7.9, 1.8, 1.3) 7.76 (ddd, 7.8, 1.6, 1.2) 7.76 (ddd, 7.2, 2.1, 1.2)
H-3' 7.49 (ddd, 7.8, 7.4, 1.5) 7.50 (ddd, 7.7, 7.4, 1.5) 7.50 (ddd, 7.9, 7.3, 1.4) 7.50 (ddd, 7.8, 7.4, 1.4) 7.50 (ddd, 7.6, 7.2, 1.2)
H-4' 7.39 (dddd, 7.4, 7.4, 1.4, 1.4) 7.40 (dddd, 7.4, 7.4, 1.5, 1.5) 7.40 (dddd, 7.3, 7.3, 1.3, 1.3) 7.40 (dddd, 7.4, 7.4, 1.2, 1.2) 7.40 (dddd, 7.6, 7.6, 1.2, 1.2)
H-5' 7.49 (ddd, 7.8, 7.4, 1.5) 7.50 (ddd, 7.7, 7.4, 1.5) 7.50 (ddd, 7.9, 7.3, 1.4) 7.50 (ddd, 7.8, 7.4, 1.4) 7.50 (ddd, 7.6, 7.2, 1.2)
H-6' 7.74 (ddd, 7.8, 1.9, 1.4) 7.76 (ddd, 7.7, 1.9, 1.5) 7.76 (ddd, 7.9, 1.8, 1.3) 7.76 (ddd, 7.8, 1.6, 1.2) 7.76 (ddd, 7.2, 2.1, 1.2)
NH2 6.60 (s) 6.80 (s) 6.93 (s) 6.77 (s) 6.71 (s)
H-py-5 7.02 (s) 7.79 (s) 7.90 (s) 7.77 (s) 7.73 (s)
H-2'' - 8.28 (d, 8.6) 8.50 (d, 8.7) 8.31 (dd, 8.9, 5.7) 8.15 (d, 8.2)
H-3'' 6.32 (s) 7.59 (d, 8.6) 8.36 (d, 8.7) 7.35 (dd, 8.9, 8.9) 7.33 (d, 8.2)
H-5'' 6.32 (s) 7.59 (d, 8.6) 8.36 (d, 8.7) 7.35 (dd, 8.9, 8.9) 7.33 (d, 8.2)
H-6'' - 8.28 (d, 8.6) 8.50 (d, 8.7) 8.31 (dd, 8.9, 5.7) 8.15 (d, 8.2)
2''-OCH3 3.69 (s) - - - -
4''-OCH3 3.83 (s) - - - -
6''-OCH3 3.69 (s) - - - -
4''-CH3 - - - - 2.38(s)
피리미딘-2-아민 유도체 6 내지 10의 수소핵자기공명분광 실험 결과
δ of 1H (J, Hz)
Position 6 7 8 9 10
H-2 7.81 (ddd, 8.4, 2.0, 1.8) 7.82 (ddd, 8.4, 2.1, 1.8) 7.82 (ddd, 8.5, 2.1, 1.8) 7.86 (ddd, 8.4, 2.1, 1.7) 7.82 (ddd, 8.4, 2.1, 1.8)
H-3 8.31 (ddd, 8.4, 2.0, 1.8) 8.32 (ddd, 8.4, 2.1, 1.8) 8.18 (ddd, 8.5, 2.1, 1.8) 8.53 (ddd, 8.4, 2.1, 1.7) 8.35 (ddd, 8.4, 2.1, 1.8)
H-5 7.81 (ddd, 8.4, 2.0, 1.8) 7.82 (ddd, 8.4, 2.1, 1.8) 7.82 (ddd, 8.5, 2.1, 1.8) 7.86 (ddd, 8.4, 2.1, 1.7) 7.82 (ddd, 8.4, 2.1, 1.8)
H-6 8.31 (ddd, 8.4, 2.0, 1.8) 8.32 (ddd, 8.4, 2.1, 1.8) 8.18 (ddd, 8.5, 2.1, 1.8) 8.53 (ddd, 8.4, 2.1, 1.7) 8.35 (ddd, 8.4, 2.1, 1.8)
H-2' 7.74 (ddd, 7.9, 2.1, 1.6) 7.76 (ddd, 7.8, 1.7, 1.2) 7.74 (ddd, 7.9, 1.8, 1.5) 7.77 (ddd, 7.1, 2.1, 1.4) 7.76 (ddd, 7.8, 2.0, 1.3)
H-3' 7.49 (ddd, 7.9, 7.4, 1.3) 7.50 (ddd, 7.8, 7.4, 1.6) 7.49 (ddd, 7.9, 7.4, 1.5) 7.51 (ddd, 7.5, 7.1, 1.4) 7.50 (ddd, 7.8, 7.4, 1.5)
H-4' 7.39 (dddd, 7.4, 7.4, 1.6, 1.6) 7.40 (dddd, 7.4, 7.4, 1.2, 1.2) 7.40 (dddd, 7.4, 7.4, 1.5, 1.5) 7.41 (dddd, 7.5, 7.5, 1.4, 1.4) 7.40 (dddd, 7.4, 7.4, 1.3, 1.3)
H-5' 7.49 (ddd, 7.9, 7.4, 1.3) 7.50 (ddd, 7.8, 7.4, 1.6) 7.49 (ddd, 7.9, 7.4, 1.5) 7.51 (ddd, 7.5, 7.1, 1.4) 7.50 (ddd, 7.8, 7.4, 1.5)
H-6' 7.74 (ddd, 7.9, 2.1, 1.6) 7.76 (ddd, 7.8, 1.7, 1.2) 7.74 (ddd, 7.9, 1.8, 1.5) 7.77 (ddd, 7.1, 2.1, 1.4) 7.76 (ddd, 7.8, 2.0, 1.3)
NH2 6.71 (s) 6.67 (s) 6.72 (s) 6.06 (s) 6.76 (s)
H-py-5 7.729 (s) 7.71 (s) 7.51 (s) 7.97 (s) 7.75 (s)
H-2'' 7.728 (dd, 1.0, 1.0) 8.23 (d, 8.8) - 8.23 (d, 2.0) 7.41 (d, 2.3)
H-3'' - 7.07 (d, 8.8) - -
H-4'' 7.09 (ddd, 8.2, 2.6, 1.0) - 7.179 (dd, 8.1, 2.9) - 6.67 (dd, 2.3, 2.3)
H-5'' 7.44 (dd, 8.2, 8.2) 7.07 (d, 8.8) 7.177 (dd, 8.1, 6.2) 7.15 (d, 8.4) -
H-6'' 7.81 (ddd, 8.4, 2.0, 1.8) 8.23 (d, 8.8) 7.32 (dd, 6.2, 2.9) 8.10 (dd, 8.4, 2.0) 7.41 (d, 2.3)
2''-OCH3 - - 3.76 (s) - -
3''-OCH3 3.85 (s) - 3.86 (s) 3.87 (s) 3.85 (s)
4''-OCH3 - 3.84 (s) - 3.83 (s) -
5''-OCH3 - - - - 3.85 (s)
피리미딘-2-아민 유도체 11 내지 15의 수소핵자기공명분광 실험 결과
δ of 1H (J, Hz)
Position 11 12 13 14 15
H-2 7.82 (ddd, 8.4, 1.9, 1.8) - 8.20 (d, 8.9) 7.80 (d, 2.0) 8.20 (d, 8.9)
H-3 8.15 (ddd, 8.4, 1.9, 1.8) 6.91 (d, 8.0) 7.06 (d, 8.9) - 7.06 (d, 8.9)
H-4 - 7.34 (ddd, 8.0, 7.1, 1.6) - - -
H-5 7.82 (ddd, 8.4, 1.9, 1.8) 6.92 (dd, 8.7, 7.1) 7.06 (d, 8.9) 7.08 (d, 8.6) 7.06 (d, 8.9)
H-6 8.15 (ddd, 8.4, 1.9, 1.8) 7.88 (dd, 8.7, 1.6) 8.20 (d, 8.9) 7.87 (dd, 8.6, 2.0) 8.20 (d, 8.9)
H-2' 7.74 (ddd, 7.8, 2.0, 1.3) - - - -
H-3' 7.50 (ddd, 7.8, 7.3, 1.6) - - - -
H-4' 7.40 (dddd, 7.3, 7.3, 1.3, 1.3) - - - -
H-5' 7.50 (ddd, 7.8, 7.3, 1.6) - - - -
H-6' 7.74 (ddd, 7.8, 2.0, 1.3) - - - -
NH2 6.61 (s) 7.04 (s) 6.69 (s) 7.04 (br s) 6.70 (s)
H-py-5 7.71 (s) 7.71 (s) 7.67 (s) 7.72 (s) 7.67 (s)
H-1'' - - - - -
H-2'' - - 8.24 (d, 8.6) 8.18 (d, 8.6) 8.17 (d, 8.6)
H-3'' 6.82 (s) 6.70 (d, 2.3) 7.57 (d, 8.6) 7.72 (d, 8.6) 7.71 (d, 8.6)
H-4'' - - - - -
H-5'' - 6.67 (dd, 8.6, 2.3) 7.57 (d, 8.6) 7.72 (d, 8.6) 7.71 (d, 8.6)
H-6'' 7.61 (s) 7.90 (d, 8.6) 8.24 (d, 8.6) 8.18 (d, 8.6) 8.17 (d, 8.6)
3-OCH3 - - - 3.88 (s) -
4-OCH3 - - 3.83 (s) 3.84 (s) 3.83 (s)
2''-OCH3 3.92 (s) 3.84 (s) - - -
4''-OCH3 3.88 (s) 3.91 (s) - - -
5''-OCH3 3.77 (s) - - - -
피리미딘-2-아민 유도체 16 내지 20의 수소핵자기공명분광 실험 결과
δ of 1H (J, Hz)
Position 16 17 18 19 20
H-2 7.78 (d, 1.9) 8.19 (d, 8.9) - 7.87 (d, 2.2) 7.78 (d, 2.0)
H-3 - 7.05 (d, 8.9) 7.16 (d, 8.4) - -
H-4 - - 7.45 (ddd, 8.4, 7.5, 1.7) - -
H-5 7.07 (d, 8.4) 7.05 (d, 8.9) 7.06 (dd, 7.5, 7.5) 7.16 (d, 8.6) 7.07 (d, 8.3)
H-6 7.84 (dd, 8.4, 1.9) 8.19 (d, 8.9) 7.76 (dd, 7.5, 1.7) 7.98 (dd, 8.6, 2.2) 7.83 (dd, 8.3, 2.0)
NH2 6.67 (s) 6.59 (s) 6.65 (s) - 6.60 (s)
H-py-5 7.67 (s) 7.61 (s) 7.49 (s) 7.90 (s) 7.63 (s)
H-2'' 8.24 (d, 8.7) 8.11 (d, 8.2) 7.18 (d, 2.2) 8.38 (dd, 8.9, 5.4) 8.12 (d, 8.2)
H-3'' 7.57 (d, 8.7) 7.31 (d, 8.2) - 7.45 (dd, 8.9, 8.9) 7.32 (d, 8.2)
H-4'' - - 6.64 (dd, 2.2, 2.2) - -
H-5'' 7.57 (d, 8.7) 7.31 (d, 8.2) - 7.45 (dd, 8.9, 8.9) 7.32 (d, 8.2)
H-6'' 8.24 (d, 8.7) 8.11 (d, 8.2) 7.18 (d, 2.2) 8.38 (dd, 8.9, 5.4) 8.12 (d, 8.2)
2-OCH3 - - 3.85 (s) - -
3-OCH3 3.87 (s) - - 3.91 (s) 3.88 (s)
4-OCH3 3.83 (s) 3.83 (s) - 3.87 (s) 3.83 (s)
3''-OCH3 - - 3.82 (s) - -
5''-OCH3 - - 3.82 (s) - -
4''-CH3 - 2.37 (s) - - 2.37 (s)
피리미딘-2-아민 유도체 21 내지 25의 수소핵자기공명분광 실험 결과
δ of 1H (J, Hz)
Position 21 22 23 24 25
H-2 8.22 (d, 8.9) 7.74 (d, 2.0) 7.85 (d, 2.0) 7.76 (d, 1.9) 8.25 (d, 2.0)
H-3 7.06 (d, 8.9) - - - -
H-4 - - - - -
H-5 7.06 (d, 8.9) 7.07 (d, 8.6) 7.13 (d, 8.5) 7.06 (d, 8.4) 7.15 (d, 8.4)
H-6 8.22 (d, 8.9) 7.81 (dd, 8.6, 2.0) 7.94 (dd, 8.5, 2.0) 7.78 (dd, 8.4, 1.9) 8.13 (dd, 8.4, 2.0)
NH2 6.64 (s) 6.99 (br s) - 6.75 (s) 6.56 (s)
H-py-5 7.63 (s) 7.61 (s) 7.91 (s) 7.37 (s) 8.10 (s)
H-1'' - - - - 9.06 (d, 1.4)
H-2'' 7.36 (d, 2.3) 7.74 (d, 2.0) 8.49 (d, 9.0) 7.70 (dd, 7.2, 1.5) -
H-3'' - - 8.37 (d, 9.0) 7.62 (dd, 7.4, 7.2) 8.57 (dd, 8.6, 1.4)
H-4'' 6.64 (dd, 2.3, 2.3) - - 8.02 (dd, 7.4, 1.5) 8.05 (d, 8.6)
H-5'' - 7.07 (d, 8.6) 8.37 (d, 9.0) 8.01(dd, 7.2, 2.2) 7.96 (dd, 6.3, 1.0)
H-6'' 7.36 (d, 2.3) 7.81 (dd, 8.6, 2.0) 8.49 (d, 9.0) 7.54 (ddd, 7.2, 7.2, 2.3) 7.57 (ddd, 6.3, 6.3, 1.0)
H-7'' - - - 7.55 (ddd, 7.2, 7.2, 2.2) 7.54 (ddd, 6.3, 6.3, 1.0)
H-8'' - - - 8.21 (dd, 7.2, 2.3) 8.06 (dd, 6.3, 1.0)
3-OCH3 - 3.85 (s) 3.90 (s) 3.85 (s) 3.88 (s)
4-OCH3 3.835 (s) 3.82 (s) 3.86 (s) 3.83 (s) 3.83 (s)
3''-OCH3 3.841 (s) 3.85 (s) - - -
4''-OCH3 - 3.82 (s) - - -
5''-OCH3 3.841 (s) - - - -
피리미딘-2-아민 유도체 1 내지 8의 탄소핵자기공명분광 실험 결과
δ of 13C (J, Hz)
Position 1 2 3 4 5 6 7 8
C-1 141.7 142.1 142.3 142.0 141.9 142.0 141.9 142.0
C-2 126.8 126.80 126.84 126.79 126.8 126.80 126.8 127.0
C-3 127.3 127.6 127.7 127.6 127.6 127.6 127.5 127.4
C-4 136.3 136.2 135.9 136.2 136.4 136.3 136.5 136.4
C-5 127.3 127.6 127.7 127.6 127.6 127.6 127.5 127.4
C-6 126.8 126.80 126.84 126.79 126.8 126.80 126.8 127.0
C-1' 139.4 139.3 139.3 139.4 139.4 139.4 139.4 139.4
C-2' 126.7 126.75 126.76 126.75 126.7 126.75 126.7 126.8
C-3' 129.0 129.0 129.0 129.0 129.0 129.0 129.0 129.1
C-4' 127.8 127.9 127.9 127.9 127.8 127.9 127.9 127.9
C-5' 129.0 129.0 129.0 129.0 129.0 129.0 129.0 129.1
C-6' 126.7 126.75 126.76 126.75 126.7 126.75 126.7 126.8
C-py-2 163.9 164.0 164.1 163.8 164.0 164.0 163.9 163.9
C-py-4 162.5 164.6 165.1 164.5 164.2 164.4 164.1 163.5
C-py-5 108.3 101.7 102.7 101.6 101.4 102.0 101.0 106.0
C-py-6 164.4 163.6 162.6 164.0 164.8 164.7 164.5 164.8
C-1'' 110.7 136.2 143.5 133.8
(d, 2.7)		 134.6 138.9 129.6 132.7
C-2'' 158.0 128.8 128.2 129.3
(d, 8.5)		 126.9 119.4 128.6 147.2
C-3'' 90.8 128.6 123.7 115.5
(d, 21.4)		 129.2 159.6 113.9 152.9
C-4'' 161.1 135.2 148.5 163.6
(d, 247.8)		 140.2 116.2 161.3 114.1
C-5'' 90.8 128.6 123.7 115.5
(d, 21.4)		 129.2 129.7 113.9 124.0
C-6'' 158.0 128.8 128.2 129.3
(d, 8.5)		 126.9 112.2 128.6 121.6
2''-OCH3 55.6 - - - - - - 60.8
3''-OCH3 - - - - - 55.3 - 55.9
4''-OCH3 55.4 - - - - - 55.3 -
6''-OCH3 55.6 - - - - - - -
4''-CH3 - - - - 20.9 - - -
피리미딘-2-아민 유도체 9 내지 16의 탄소핵자기공명분광 실험 결과
δ of 13C
Position 9 10 11 12 13 14 15 16
C-1 143.7 142.0 141.7 117.7 129.5 129.2 129.5 129.7
C-2 128.04 126.8 126.9 160.3 128.6 110.4 128.6 110.3
C-3 128.8 127.7 127.3 118.1 113.9 148.9 114.0 148.8
C-4 138.0 136.3 136.7 132.4 161.3 151.5 161.3 151.1
C-5 128.8 127.7 127.3 118.9 113.9 111.6 114.0 111.5
C-6 128.04 126.8 126.9 127.2 128.6 120.7 128.6 120.4
C-1' 141.1 139.4 139.4 - - - - -
C-2' 127.97 126.8 126.7 - - - - -
C-3' 129.9 129.0 129.0 - - - - -
C-4' 128.7 127.9 127.8 - - - - -
C-5' 129.9 129.0 129.0 - - - - -
C-6' 127.97 126.8 126.7 - - - - -
C-py-2 165.6 163.9 163.8 161.1 163.9 163.2 163.9 163.9
C-py-4 165.9 164.4 163.1 164.3 164.7 164.7 164.7 164.9
C-py-5 102.9 102.1 106.1 103.9 101.0 101.5 101.0 101.3
C-py-6 166.2 164.7 163.5 163.7 163.2 163.6 163.3 163.3
C-1'' 131.5 139.6 117.7 118.8 136.3 136.3 136.7 136.3
C-2'' 111.9 105.0 153.2 162.3 128.7 129.3 129.0 128.8
C-3'' 150.6 160.7 98.5 98.0 128.6 131.8 131.6 128.7
C-4'' 152.8 102.4 151.4 159.3 135.1 124.5 124.0 135.2
C-5'' 112.6 160.7 142.7 105.6 128.6 131.8 131.6 128.7
C-6'' 121.5 105.0 113.7 131.5 128.7 129.3 129.0 128.8
3-OCH3 - - - - - 55.9 - 55.7
4-OCH3 - - - - 55.3 55.8 55.3 55.6
2''-OCH3 - - 56.6 55.5 - - - -
3''-OCH3 56.5 55.4 - - - - - -
4''-OCH3 56.4 - 55.8 55.9 - - - -
5''-OCH3 - 55.4 56.2 - - - - -
피리미딘-2-아민 유도체 17 내지 25의 탄소핵자기공명분광 실험 결과
δ of 13C (J, Hz)
Position 17 18 19 20 21 22 23 24 25
C-1 129.7 127.0 126.3 129.9 129.6 128.8 128.2 129.7 131.4
C-2 128.5 157.4 110.8 110.2 128.6 110.4 110.6 110.1 112.0
C-3 114.0 112.0 149.5 148.8 113.9 148.8 149.2 148.8 150.6
C-4 161.2 131.0 153.0 150.9 161.2 151.4 152.3 151.0 152.9
C-5 114.0 120.4 111.7 111.4 113.9 111.5 112.0 111.5 112.6
C-6 128.5 130.2 122.4 120.2 128.6 120.8 121.6 120.1 121.7
C-py-2 163.9 163.8 163.8 163.8 163.8 162.2 163.0 163.6 165.5
C-py-4 164.3 164.5 159.4 164.4 164.4 163.8 164.8 164.1 166.1
C-py-5 100.8 106.9 102.1 101.0 101.4 101.0 103.3 106.1 103.4
C-py-6 164.5 163.4 163.5 164.5 164.3 163.8 162.4 167.5 166.2
C-1'' 134.7 139.8 131.3
(d, 2.9)		 134.7 139.7 128.8 142.7 137.2 128.4
C-2'' 126.9 104.7 131.0
(d, 9.1)		 126.9 104.9 110.4 129.1 126.9 129.6
C-3'' 129.2 160.7 116.6
(d, 21.7)		 129.2 160.7 148.8 124.3 125.7 125.7
C-4'' 140.1 102.1 165.1
(d, 250.7)		 140.1 102.3 151.4 149.3 129.1 129.2
C-5'' 129.2 160.7 116.6
(d, 21.7)		 129.2 160.7 111.5 124.3 128.3 128.7
C-6'' 126.9 104.7 131.0
(d, 9.1)		 126.9 104.9 120.8 129.1 126.0 128.1
C-7'' - - - - - - - 126.5 127.5
C-8'' - - - - - - - 125.6 129.9
C-9'' - - - - - - - 130.2 134.6
C-10'' - - - - - - - 133.3 135.5
2-OCH3 - 55.7 - - - - - - -
3-OCH3 - - 56.4 55.7 - 55.8 56.24 55.57 56.6
4-OCH3 55.3 - 56.3 55.6 55.3 55.7 56.18 55.61 56.5
3''-OCH3 - 55.3 - - 55.4 55.8 - - -
4''-OCH3 - - - - - 55.7 - - -
5''-OCH3 - 55.3 - - 55.4 - - - -
4''-CH3 21.0 - - 21.0 - - - - -
<실험예 2> clonogenic long-term survival assay
화합물이 보이는 항암효과를 측정하는 방법은 다양한데 보편적인 방법으로 암세포의 성장을 억제하는 효과를 측정하는 방법이다. 이 방법 역시 MTT (3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide) assay와 같은 방법을 비롯하여 여러가지 방법이 사용되고 있는데 모핵을 중심으로 치환기만 바꾼 여러 유도체들의 암세포성장 억제효과를 측정하기 위한 방법으로는 clonogenic long-term survival assay (CSA)가 사용된다. 이 방법은 실험 기간이 7일간 소요된다는 단점을 가지는 반면 유사한 구조를 가진 유도체들의 암세포성장 억제효과를 잘 구분하여 준다는 장점을 가지기 때문에 본 발명에서는 CSA를 사용하였다
HCT116 대장암 세포를 ATTC(American Type Culture Collection)로부터 구입하여 10% 우태아 혈정(Fetal Bovine serum, Invitrogen Life Technologies), Antibiotic-Antimycotic solution(Invitrogen Life Technologies)이 포함된 DMEM(Invitrogen Life Technologies) 배양액을 2일에 한 번씩 100-mm 세포배양접시에 1×106의 접종밀도(seed density)로 계대하면서 37℃, 5% CO2 배양기에서 배양하였다.
약물의 효과를 보기 위해 HCT116 대장암 세포를 24-well 배양접시에 well 당 3000개 세포로 분주한 후 0, 1, 5, 10, 20μM 농도의 피리미딘-2-아민 유도체들을 처리하고, 7일 후 6% 글루타르알데하이드(glutaraldehyde)와 0.5% 크리스탈바이올렛(crystal violet) 용액을 섞어준 혼합액을 세포에 첨가한 후 15분 동안 반응시켜 남아있는 세포로 염색하였다. 25종의 피리미딘-2-아민 유도체들이 보이는 암세포의 콜로니 형성능을 측정한 결과, 도 1에서와 같이 처리 농도에 의존적으로 세포 성장이 감소되는 것을 알 수 있다. 이러한 결과는 본 발명에 따른 화합물에 의해 HCT116 대장암세포의 증식이 저해되었음을 시사하는 것이다.
<실험예 3> 암세포 콜로니 형성 저해 효과 분석
암세포 콜로니 형성 저해 효과는 densitometry를 이용하여 측정하였고 half maximal cell growth inhibitory concetrations (GI50) 값은 SigmaPlot 프로그램(SYSTAT, Chicago, IL)을 이용하여 값을 얻었다. 표준편차 오차 막대와 함께 GI50 값은 도 2와 같으며, GI50값은 1.45부터 40.82uM의 사이 값을 보였다(표 10참조).
암세포성장 억제효과의 half-maximal cell growth inhibitory concentration (GI50) 값
유도체 GI50/uM STD
1 18.55 0.278
2 40.82 0.537
3 21.60 0.100
4 15.55 0.086
5 33.82 0.165
6 16.50 0.046
7 17.08 0.066
8 18.17 0.075
9 6.75 0.253
10 15.25 0.142
11 11.19 0.056
12 1.45 0.010
13 34.54 0.933
14 29.21 0.244
15 15.63 0.063
16 15.93 0.086
17 22.70 0.077
18 4.21 0.027
19 15.88 0.086
20 12.00 0.056
21 5.32 0.021
22 19.52 0.165
23 9.89 0.118
24 1.92 0.004
25 10.51 0.114
<실험예 4> 오로라 A 키나아제 저해 평가
상기 실험예 2 내지 3에서와 같이 25종의 피리미딘-2-아민 유도체들 중 가장 우수한 암세포성장 억제효과를 보인 12번 화합물에 대해서 kinase assay를 수행하였다.
암세포성장 억제와 관련된 키나아제들 10여 종에 대한 키나아제 분석을 수행하였는데 오로라 A 키나아제에 대하여 10μM의 농도를 처리하였을 때 각각 81%의 억제효과를 보였다.
사람 오로라 A 키나아제(Aurora A kinase)는 8 mM 3-(N-morpholino)propanesulfonic acid (MOPS) pH 7.0의 buffer 용액에 0.2 mM EDTA, 10 mM MgAcetate, γ-33P-ATP가 포함된 용액에서 incubate한다. 반응은 MgATP로 시작하고 실온에서 40분간 incubate한 후 3% phosphoric acid 용액으로 반응을 종료시킨다. 오로라 A 키나아제에 대한 substrate로는 200 μM LRRASLG (Kemptide)를 사용한다. 자세한 실험 방법은 Millipore Kinase Assay Protocol을 따른다. 여기에 피리미딘-2-아민 유도체 12를 처리하여 오로라 A 키나아제 저해를 측정하였다.
<실험예 5> Western blot analysis
상기 실험예 4에서와 같이 피리미딘-2-아민 유도체 12가 오로라 A 키나아제에 대하여 우수한 저해효과를 보였기 때문에 Western blot analysis를 통하여 확인하고자 하였다.
HCT116 세포를 60-mm 세포배양접시에 1 x 106의 접종 밀도(seed density)로 계대하면서 37℃, 5% CO2배양기에서 배양하였다. 배양된 세포에 피리미딘-2-아민 유도체 12로 처리하고, 다양한 처리 후 세포를 수확하였다. 수확된 세포에 20mM HEPES(pH 7.2), 1% Triton X-100, 10% glycerol, 150 mM NaCl, 10 μg/ml leupeptin, 1mM PMSF가 함유된 세포 용해액(cell lysis buffer)을 첨가하여 30분 동안 반응시켜 세포를 용해시킨 후, 고속원심분리하여 세포 용해액을 수확하고, 동량의 단백질이 포함하도록 제조된 단백질 용해액을 SDS-폴리아크릴아마이드 겔(SDS-polyacrylamide gel) 전기영동을 실시하여 세포에 존재하는 단백질들을 분리하였다. 전기영동으로 분리된 단백질을 폴리스틸렌 막 (polystyrene membrane)으로 옮긴 후, phospho-Aurora A (Thr288)/Aurora B (Thr232)/Aurora C (Thr198)와 단백질과 결합하는 일차 항체(Cell Signaling Technology 회사에서 구입)와 대조군으로서 단백질 발현이 변화되지 않는 GAPDH를 인지하는 일차항체 (Santa Cruz technology 회사에서 구입)를 각각 5시간 반응 시킨 후, 일차항체를 인자하는 이차항체 (Cell Signaling Technology 회사에서 구입)를 1시간 동안 반응시켰다. 화학형광감지 시스템 (Chemiluminescence detection system; Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ)을 이용하여 X-ray 필름상에서 각 단백질들의 발현 변화를 분석하였다.
그 결과, 도 3에 나타낸 바와 같이 50 μM 피리미딘-2-아민 유도체 12를 HCT116 대장암 세포에 처리하면 15분 이내에 오로라 A 키나아제(Aurora A kinase; Thr288)의 인산화 정도가 감소되었다. 그러나, Aurora B kinase (Thr232)와 Aurora C kinase (Thr198)의 인산화 정도는 변화하지 않았다. 이러한 결과는, 본 발명의 유도체 12가 오로라 키나아제 A 효소 특이적으로 활성을 억제시킨다는 사실을 의미하는 것이다.
<실험예 6> 대장암세포에서 세포주기 진행 억제 효과 실험
오로라 키나아제 A 효소는 분열하는 세포의 센트로좀 (centrosome)과 스핀들극 (spindle pole)에 위치하고 있고, 센트로좀의 성숙을 조절하며, 크로모좀의 정렬과 분리 및 스핀들어셈블리 (spindle assembly)를 조절한다 [Cell Motil Cytoskeleton; 55:134; Nat Rev Mol Cell Biol; 4:842]. 따라서, 오로라 키나아제 A 효소 활성이 억제되면 유사분열 과정에서 스핀들 형성이 제대로 되지 않아 세포주기의 M기의 진행이 제대로 되지 않는다. 본 발명의 피리미딘-2-아민 유도체 12가 오로라 키나아제 A 효소 활성을 억제하여 세포주기 진행에 영향을 주는지 조사하였다.
통상적으로 세포주기 진행 분석은 세포내 DNA 함량을 측정함으로써 분석한다. HCT116 대장암세포에 본 발명의 유도체 12를 50 μM 농도가 되도록 처리하고 24 시간 후에 세포를 수확한 후, 70% 에탄올을 첨가하여 고정시켰다. PI(Propidium Iodine)를 30분 동안 반응 시켜 DNA를 염색한 후, 유세포측정기(NucleoCounter NC-300 image cytometer, ChemoMetec, Allerød, Denmark)로 DNA 함량을 측정하였다.
그 결과 도 4에 나타낸 바와 같이, 정상적으로 성장하고 있는 HCT116 대장암세포에서 G1, S와 G2/M 세포 주기를 가지는 세포는 각각 54.4%, 21.1%와 22.7%였지만 본 발명의 피리미딘-2-아민 유도체 12를 처리하면 24 시간 후에 G1기 세포는 28.3%로, S기 세포는 16.1%로 감소하였으나, G2/M기 세포는 50.1%로 증가하였다. 세포사멸이 진행되고 있는 sub-G1기 세포는 유도체 12를 처리하였을 때, 대조 세포의 1.3%에서 24시간 후에 5.4%로 증가하였다.
따라서, 본 발명의 피리미딘-2-아민 유도체 12는 오로라 키나아제 A 효소 활성을 억제하여 암세포의 유사분열 진행을 차단함으로써, 세포주기의 M기 진행을 억제하여 결과적으로 세포사멸을 유도시킨다는 사실을 확인할 수 있었다.
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 하기는 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
<제제예 1> 산제의 제조
화학식 1의 화합물 2 g
유당 1 g
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
<제제예 2> 정제의 제조
화학식 1의 화합물 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
<제제예 3> 캡슐제의 제조
화학식 1의 화합물 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
<제제예 4> 주사제의 제조
화학식 1의 화합물 100 ㎎
만니톨 180 ㎎
Na2HPO4ㆍ2H2O 26 ㎎
증류수 2974 ㎎
통상적인 주사제의 제조방법에 따라, 상기 성분들을 제시된 함량으로 함유시켜 주사제를 제조하였다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특히 청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (7)

  1. 하기 화합물 군으로부터 선택되는 피리미딘-2-아민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    12) 2-(2-아미노-6-(2,4-다이메톡시페닐)피리미딘-4-일)페놀; 및
    24) 4-(3,4-다이메톡시페닐)-6-(나프탈렌-1-일)피리미딘-2-아민.
  2. 삭제
  3. 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
    유기용매에 화학식 2로 표시되는 화합물 및 화학식 3으로 표시되는 화합물을 용해하고 알카리 수용액을 첨가 교반하여 화학식 4로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 1); 및
    상기 단계 1에서 얻은 화학식 4로 표시되는 화합물을 유기용매에 용해하고 화학식 5로 표시되는 구아니딘 하이드로클로라이드를 첨가한 후 환류하여 화학식 1로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 2);
    를 포함하는 제 1항의 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법:
    [반응식 1]
    Figure 112019126507634-pat00060

    (상기 반응식 1에 있어서,
    상기 R1이 2-하이드록시페닐일 경우 R2는 2,4-다이메톡시페닐이고,
    상기 R1이 3,4-다이메톡시페닐일 경우 R2는 나프탈렌-1-일이다).
  4. 제 3항에 있어서,
    상기 단계 1 및 단계 2의 유기용매는 독립적으로 에탄올, 무수 테트라하이드로퓨란(THF), 벤젠, KOH/MeOH, MeOH, 톨루엔, CH2Cl2, 헥산, 디메틸포름아미드(DMF), 디이소프로필에테르, 디에틸에테르, 디옥산, 디메틸아세트아미드(DMA), 디메틸설폭사이드(DMSO), 아세톤 및 클로로벤젠으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 하기 화합물 군으로부터 선택되는 피리미딘-2-아민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는,
    대장암 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
    12) 2-(2-아미노-6-(2,4-다이메톡시페닐)피리미딘-4-일)페놀; 및
    24) 4-(3,4-다이메톡시페닐)-6-(나프탈렌-1-일)피리미딘-2-아민.
  6. 삭제
  7. 삭제
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