KR102648560B1 - 레스베라트롤-칼콘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 항암제 - Google Patents
레스베라트롤-칼콘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 항암제 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 레스베라트롤-칼콘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 항암제에 관한 것으로, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 항암 활성이 우수하므로, 항암제로 유용할 수 있다.
Description
본 발명은 레스베라트롤-칼콘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 항암제에 관한 것이다.
암세포는 정상세포와 여러 가지 면에서 다르다. 정상세포는 자신들의 필요에 의해서, 그리고 필요한 장소에서 증식한다. 정상세포는 서로 붙어서 함께하는 모습을 보인다. 또한, 정상세포는 너무 오래되거나 손상되면 자기 스스로 파괴한다. 그러나 암세포는 이들 기능이 모두 결여되어 있어서 궁극적으로 계속 분열을 함으로써 암세포 덩어리인 종양을 형성한다.
특히 암세포는 자기 자신이 손상되었을 때 복구하는 능력이 결여되어 있어서 자기사멸 대신 계속 분열하여 세포수가 증가된다. 따라서, 특정한 화합물이 세포의 성장과 증식을 방해하면 정상세포보다는 암세포가 영향을 많이 받게 되므로 항암제로서의 기능을 보이는 물질로 활용이 가능하게 된다.
암세포의 사멸을 측정하는 방법은 여러 가지가 알려져 있는데 그 중 colonogenicity가 근래에 널리 사용되는 방법이다 [Nature Protocols 1: 2315 (2006)]. 좀 더 정확한 표현으로는 clonogenic long-term survival assay로서 암세포를 7일간 배양하면서 여기에 항암제 후보 화합물을 처리하여 암세포가 죽는 것을 측정하는 방법으로 실험 기간이 오래 소요되는 대신 유사한 구조를 가진 유도체들의 암세포 사멸에 대한 효과를 차별적으로 구별하는 결과를 보이기 때문에 많이 사용되고 있다.
칼콘 (chalcone)은 식물이차대사물의 일종으로 C6-C3-C6 탄소 골격을 가지므로 플라보노이드에 속한다. 칼콘은 항암효과, 인지능개선효과, 제초효과, 항염증효과 등과 같이 다양한 생물학적 효능을 보이는 것으로 알려져 있다 [Eur J Med Chem. 2016. 122:232; Eur J Med Chem. 2016,121:433; Sci Rep. 2016,6:27333; Can J Physiol Pharmacol. 2016,9:1].
또한, 레스베라트롤 (resveratrol)은 포도, 블루베리 등에서 발견되는 식물이차대사물의 일종으로 C6-C2-C6 탄소 골격을 가진다. 레스베라트롤은 항암, 항당뇨, 심혈관질환 등에 효능이 있는 것으로 알려져 있다 [Cell Biochem Biophys. 2015,73(2):527; Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2016, 26(5):393; Nutrients. 2016, 8(5). pii: E250].
이 두 가지 화합물은 탄소 골격이 다른기는 해도 모두 식물 유래 폴리페놀에 속한다.
본 발명자들은 칼콘과 레스베라트롤을 한 화합물로 결합한 새로운 화합물을 고안하여 총 26종의 레스베라트롤-칼콘 유도체들을 합성하였이들에 대한 암세포 사멸효과를 clonogenic long-term survival assay로 측정한 결과, 우수한 암세포 사멸효과를 보임을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에 있어서,
R1은 C6-10의 아릴, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5-10원자 헤테로아릴이고, 여기서 상기 아릴은 하이드록시, 니트로, C1-6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시 및 할로겐으로 이루어지는 구능로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환될 수 있고;
R2는 수소, 또는 C1-6의 직쇄 또는 측쇄 알킬이다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
유기용매에 화합물 2를 용해하고, POCl3를 첨가하고 교반한 다음, 얼음물에 부어 침전물을 얻고, 메탄올을 이용하여 재결정하여 화합물 3 또는 화합물 4를 얻는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 얻은 화합물 3 또는 화합물 4를 유기용매에 넣고, 화합물 5를 첨가하여 교반한 다음, KOH 수용액을 첨가 교반하고, pH 3-4가 되도록 염산을 더하여 침전물을 얻고, 이를 정제하여 화합물 1을 얻는 단계(단계 2);
를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
상기 반응식 1에서,
상기 R1 및 R2는 제1항에서 정의한 바와 같다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 항암 활성이 우수하므로, 항암제로 유용할 수 있다.
도 1은 실시예 1-26의 화합물을 대장암 세포주에 0, 1, 5, 10, 20 μM 농도로 처리한 후 세포 생존능을 평가한 이미지이다.
도 2는 실시예 1-26의 화합물이 50% 수준으로 대장암 세포주 성장을 저해시키는 농도(IC50)를 나타낸 그래프이다.
도 2는 실시예 1-26의 화합물이 50% 수준으로 대장암 세포주 성장을 저해시키는 농도(IC50)를 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
화합물 또는 이의 약학적으로
허용가능한
염
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
상기 화학식 1에 있어서,
R1은 C6-10의 아릴, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5-10원자 헤테로아릴이고, 여기서 상기 아릴은 하이드록시, 니트로, C1-6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시 및 할로겐으로 이루어지는 구능로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환될 수 있고;
R2는 수소, 또는 C1-6의 직쇄 또는 측쇄 알킬이다.
바람직하게,
상기 R1은 페닐, 나프탈레닐, 티오펜일, 피롤일, 티아졸일, 퓨란일 또는 피리딘일이고, 여기서 상기 페닐 및 나프탈레닐은 독립적으로 하이드록시, 니트로, 메톡시 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환될 수 있고;
R2는 수소, 또는 메틸이다.
더욱 바람직하게,
상기 R1은 페닐, 나프탈레닐, 티오펜일, 피롤일, 티아졸일, 퓨란일 또는 피리딘일이고, 여기서 상기 페닐은 하이드록시, 니트로, 메톡시 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환될 수 있고,
상기 나프탈레닐은 하이드록시가 치환될 수 있으며;
R2는 수소, 또는 메틸이다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 바람직한 예로는 하기의 화합물 군을 들 수 있다.
1) (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시페닐)-1-(2-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온;
2) (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시페닐)-1-(3-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온;
3) (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시페닐)-1-(4-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온;
4) (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시페닐)-1-(2-하이드록시-5-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온;
5) (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시페닐)-1-(2-하이드록시-4-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온;
6) (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시페닐)-1-(2-하이드록시페닐)프로프-2-엔-1-온;
7) (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시페닐)-1-(4-하이드록시페닐)프로프-2-엔-1-온;
8) (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시페닐)-1-(2-하이드록시-5-니트로페닐)프로프-2-엔-1-온;
9) (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시페닐)-1-(5-브로모-2-하이드록시페닐)프로프-2-엔-1-온;
10) (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시페닐)-1-(4-플루오로-2-하이드록시페닐)프로프-2-엔-1-온;
11) (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시페닐)-1-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)프로프-2-엔-1-온;
12) (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시페닐)-1-(5-클로로-2-하이드록시페닐)프로프-2-엔-1-온;
13) (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시페닐)-1-(2-하이드록시나프탈렌-1-일)프로프-2-엔-1-온;
14) (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시페닐)-1-(티오펜-2-일)프로프-2-엔-1-온;
15) (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시페닐)-1-(티오펜-3-일)프로프-2-엔-1-온;
16) (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시페닐)-1-(1H-피롤-2-일)프로프-2-엔-1-온;
17) (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시페닐)-1-(티아졸-2-일)프로프-2-엔-1-온;
18) (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시페닐)-1-(퓨란-2-일)프로프-2-엔-1-온;
19) (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시페닐)-1-(피리딘-2-일)프로프-2-엔-1-온;
20) (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시-3-메틸페닐)-1-(2-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온;
21) (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시-3-메틸페닐)-1-(3-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온;
22) (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시-3-메틸페닐)-1-(4-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온;
23) (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시-3-메틸페닐)-1-(2-하이드록시-5-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온;
24) (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시-3-메틸페닐)-1-(3,4-디메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온;
25) (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시-3-메틸페닐)-1-(3-하이드록시페닐)프로프-2-엔-1-온; 및
26) (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시-3-메틸페닐)-1-(티오펜-2-일)프로프-2-엔-1-온.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 약학적으로 허용가능한 염이란 표현은 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 화학식 1의 염기 화합물의 이로운 효능을 떨어뜨리지 않는 화학식 1의 염기 화합물의 어떠한 유기 또는 무기 부가염을 의미한다. 이들 염은 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 질산, 황산, 과염소산, 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 젖산, 말레산, 푸마린산, 글루콘산, 메탄설폰산, 글리콘산, 숙신산, 타타르산, 갈룩투론산, 엠본산, 글루탐산, 아스파르트산, 옥살산, (D) 또는 (L) 말산, 말레산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, 4-톨루엔술폰산, 살리실산, 시트르산, 벤조산 또는 말론산 등을 사용할 수 있다. 또한, 이들 염은 알칼리 금속염(나트륨염, 칼륨염 등) 및 알칼리 토금속염(칼슘염, 마그네슘염 등) 등을 포함한다. 예를 들면, 산부가염으로는 아세테이트, 아스파테이트, 벤즈에이트, 베실레이트, 바이카보네이트/카보네이트, 바이설페이트/설페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포메이트, 퓨마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루큐로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 하이벤제이트, 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로요오디드/요오디드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프틸레이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/수소 포스페이트/이수소 포스페이트, 사카레이트, 스테아레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트리플루오로아세테이트, 알루미늄, 알기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글라이신, 라이신, 마그네슘, 메글루민, 올아민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민, 아연염 등이 포함될 수 있으며, 이들 중 하이드로클로라이드 또는 트리플루오로아세테이트가 바람직하다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 화학식 1로 표시되는 화합물을 유기용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조하여 제조되거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조하거나 유기용매 하에서 결정화시켜셔 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 은 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은 염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물, 수화물, 이성질체, 광학 이성질체 등을 모두 포함한다.
제조방법
본 발명은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
유기용매에 화합물 2를 용해하고, POCl3를 첨가하고 교반한 다음, 얼음물에 부어 침전물을 얻고, 메탄올을 이용하여 재결정하여 화합물 3 또는 화합물 4를 얻는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 얻은 화합물 3 또는 화합물 4를 유기용매에 넣고, 화합물 5를 첨가하여 교반한 다음, KOH 수용액을 첨가 교반하고, pH 3-4가 되도록 염산을 더하여 침전물을 얻고, 이를 정제하여 화합물 1을 얻는 단계(단계 2);
를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
상기 반응식 1에서,
상기 R1 및 R2는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 유기용매는 에탄올, 테트라하이드로퓨란(THF), 벤젠, KOH/MeOH, MeOH, 톨루엔, CH2Cl2, 헥산, 디메틸포름아미드(DMF), 디이소프로필에테르, 디에틸에테르, 디옥산, 디메틸아세트아미드(DMA), 디메틸설폭사이드(DMSO), 아세톤, 클로로벤젠 등을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 바람직하게, 상기 단계 1의 유기용매로는 DMF를 사용할 수 있고, 상기 단계 2의 유기용매로는 에탄올을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 제조방법에서, 상기 단계 1의 반응온도는 -10 내지 25℃, 바람직하게는 -5 내지 5℃일 수 있다. 반응시간은 0.5-4시간, 바람직하게는 1-2시간일 수 있다.
본 발명에 따른 제조방법에서, 상기 단계 2의 반응온도는 0 내지 50℃, 바람직하게는 20 내지 30℃일 수 있다. 반응시간은 1-30시간, 바람직하게는 8-24시간일 수 있다.
암 예방 또는 치료용 약학적 조성물
본 발명은 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 암은 대장암, 유방암, 췌장암, 골수암 등일 수 있고, 바람직하게는 대장암일 수 있다.
본 발명의 화합물은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있으며, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조된다.
경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환자, 산제, 과립제, 캡슐제, 트로키제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 하나 이상의 본 발명의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스(sucrose), 락토오스(lactose) 또는 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등이 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물의 인체에 대한 효과적인 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로 약 0.001~100 mg/kg/일이며, 바람직하게는 0.01~35 mg/kg/일이다. 몸무게가 70 ㎏인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 0.07~7000 mg/일이며, 바람직하게는 0.7~2500 ㎎/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
이하, 본 발명을 하기의 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기의 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기의 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
레스베라트롤
-
칼콘
유도체의 제조
실시예 1-26의 레스베라트롤-칼콘 유도체를 합성한 방법은 하기 반응식에 나타낸 바와 같다. 구체적으로, DMF (dimethylformamide) 20 mL에 화합물 2 (2.7 g, 10 mmol)을 녹인 용액을 얼음 수조에서 POCl3 (2 mL)에 더하고, 혼합물을 얼음물 400 mL에 쏟은 후 1-2시간 동안 저어주어 침전이 생기도록 하였다. 침전물을 여과하여 얻고 물로 잘 씻은 후 공기 중에서 건조시켰다. 뜨거운 메탄올을 사용하여 재결정 방법으로 정제하여 화합물 3 (yield: 30 %)와 화합물 4 (yield: 15 %)를 얻었다. 화합물 3 또는 화합물 4를 에탄올에서 화합물 5 (1.2-1.5 당량)으로 처리하였고, 혼합물에 과량의 50% KOH 용액을 첨가하고 실온에서 밤새 잘 저어주었다. pH가 3-4가 되도록 3N HCl을 더하여 침전물을 얻었다. 침전물을 여과하고 에탄올로 씻어서 정제하여, 화학식 1로 표시되는 실시예 1-26의 화합물을 제조하였다.
하기 표 1에 실시예 1-26의 치환기 R1 및 R2를 나타내었다.
| 실시예 | R1 | R2 |
| 1 | 2-메톡시페닐 | H |
| 2 | 3-메톡시페닐 | H |
| 3 | 4-메톡시페닐 | H |
| 4 | 2-하이드록시-5-메톡시페닐 | H |
| 5 | 2-하이드록시-4-메톡시페닐 | H |
| 6 | 2-하이드록시페닐 | H |
| 7 | 4-하이드록시페닐 | H |
| 8 | 2-하이드록시-5-니트로페닐 | H |
| 9 | 5-브로모-2-하이드록시페닐 | H |
| 10 | 4-플루오로-2-하이드록시페닐 | H |
| 11 | 5-플루오로-2-하이드록시페닐 | H |
| 12 | 5-클로로-2-하이드록시페닐 | H |
| 13 | 2-하이드록시나프탈렌-1-일 | H |
| 14 | 티오펜-2-일 | H |
| 15 | 티오펜-3-일 | H |
| 16 | 1H-피롤-2-일 | H |
| 17 | 티아졸-2-일 | H |
| 18 | 퓨란-2-일 | H |
| 19 | 피리딘-2-일 | H |
| 20 | 2-메톡시페닐 | 메틸 |
| 21 | 3-메톡시페닐 | 메틸 |
| 22 | 4-메톡시페닐 | 메틸 |
| 23 | 2-하이드록시-5-메톡시페닐 | 메틸 |
| 24 | 3,4-디메톡시페닐 | 메틸 |
| 25 | 3-하이드록시페닐 | 메틸 |
| 26 | 티오펜-2-일 | 메틸 |
하기 표 2에 실시예 1-26의 화합물명 및 고성능질량분석 (high resolution mass spectrometry, HRMS) 결과를 나타내었다.
| 실시예 | 화합물명 | HR/MS (calc'd/found) |
| 1 | (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시페닐)-1-(2-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온 | 431.1858/ 431.1865 |
| 2 | (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시페닐)-1-(3-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온 | 431.1858/ 431.1887 |
| 3 | (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시페닐)-1-(4-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온 | 431.1858/ 431.1867 |
| 4 | (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시페닐)-1-(2-하이드록시-5-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온 | 447.1808/ 447.1770 |
| 5 | (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시페닐)-1-(2-하이드록시-4-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온 | 447.1808/ 447.1801 |
| 6 | (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시페닐)-1-(2-하이드록시페닐)프로프-2-엔-1-온 | 417.1702/ 417.1692 |
| 7 | (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시페닐)-1-(4-하이드록시페닐)프로프-2-엔-1-온 | 417.1702/ 417.1672 |
| 8 | (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시페닐)-1-(2-하이드록시-5-니트로페닐)프로프-2-엔-1-온 | 462.1553/ 462.1559 |
| 9 | (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시페닐)-1-(5-브로모-2-하이드록시페닐)프로프-2-엔-1-온 | 495.0807/ 495.0826 |
| 10 | (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시페닐)-1-(4-플루오로-2-하이드록시페닐)프로프-2-엔-1-온 | 435.1596/ 435.1577 |
| 11 | (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시페닐)-1-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)프로프-2-엔-1-온 | 435.1232/ 435.1219 |
| 12 | (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시페닐)-1-(5-클로로-2-하이드록시페닐)프로프-2-엔-1-온 | 451.1312/ 451.1246 |
| 13 | (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시페닐)-1-(2-하이드록시나프탈렌-1-일)프로프-2-엔-1-온 | 467.1858/ 467.1822 |
| 14 | (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시페닐)-1-(티오펜-2-일)프로프-2-엔-1-온 | 407.1283/ 407.1280 |
| 15 | (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시페닐)-1-(티오펜-3-일)프로프-2-엔-1-온 | 407.1283/ 407.1281 |
| 16 | (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시페닐)-1-(1H-피롤-2-일)프로프-2-엔-1-온 | 390.1705/ 390.1738 |
| 17 | (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시페닐)-1-(티아졸-2-일)프로프-2-엔-1-온 | 408.1270/ 408.1283 |
| 18 | (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시페닐)-1-(퓨란-2-일)프로프-2-엔-1-온 | 391.1545/ 391.1548 |
| 19 | (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시페닐)-1-(피리딘-2-일)프로프-2-엔-1-온 | 402.1705/ 402.1667 |
| 20 | (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시-3-메틸페닐)-1-(2-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온 | 445.2015/ 445.2058 |
| 21 | (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시-3-메틸페닐)-1-(3-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온 | 445.2015/ 445.2017 |
| 22 | (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시-3-메틸페닐)-1-(4-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온 | 445.2015/ 445.2028 |
| 23 | (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시-3-메틸페닐)-1-(2-하이드록시-5-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온 | 461.1600/ 461.1611 |
| 24 | (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시-3-메틸페닐)-1-(3,4-디메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온 | 475.2121/ 475.2127 |
| 25 | (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시-3-메틸페닐)-1-(3-하이드록시페닐)프로프-2-엔-1-온 | 431.1858/ 431.1846 |
| 26 | (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시-3-메틸페닐)-1-(티오펜-2-일)프로프-2-엔-1-온 | 421.1440/ 421.1425 |
하기 표 3-6에 실시예 1-26에서 제조한 화합물의 H1 NMR 결과를 나타내었다.
| position | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| H-1 | - | - | - | - | - | - | - |
| H-2 | - | 7.34(dd, 2.6, 1.6) | 7.93(d, 8.6) | - | - | - | 7.85(d, 8.5) |
| H-3 | 6.88(d, 8.8) | - | 6.99(d, 8.6) | 6.99(d, 8.3) | 6.49(d, 2.5) | 6.98(d, 8.8) | 6.83(d, 8.5) |
| H-4 | 7.38(ddd, 8.8, 7.4, 1.7) | 7.18(dd, 8.0, 2.6) | - | 7.21(dd, 8.3, 2.9) | - | 7.52(ddd, 8.8, 7.2, 1.2) | - |
| H-5 | 6.98(ddd, 7.6, 7.4, 0.8) | 7.32(dd, 8.0, 7.7) | 6.99(d, 8.6) | - | 6.43(dd, 9.1, 2.5) | 6.90(dd, 8.0, 7.2) | 6.83(d, 8.5) |
| H-6 | 7.61(dd, 7.6, 1.7) | 7.44(dd, 7.7, 1.6) | 7.93(d, 8.6) | 7.37(d, 2.9) | 7.80(d, 9.1) | 7.84(dd, 8.0, 1.2) | 7.85(d, 8.5) |
| H-7 | - | - | - | - | - | - | - |
| H-8 | - | - | - | - | - | - | - |
| H-α | 7.38(d, 16.0) | 7.70(d, 15.7) | 7.56(d, 15.7) | 7.82(d, 15.5) | 7.69(d, 15.4) | 7.73(d, 15.5) | 7.53(d, 15.6) |
| H-β | 7.99(d, 16.0) | 8.02(d, 15.7) | 7.98(d, 15.7) | 8.34(d, 15.5) | 8.10(d, 15.4) | 8.12(d, 15.5) | 7.95(d, 15.6) |
| H-1' | - | - | - | - | - | - | - |
| H-2' | - | - | - | - | - | - | - |
| H-3' | 6.38(d, 2.3) | 6.60(d, 2.0) | 6.59(d, 2.1) | 6.71(d, 1.5) | 6.60(d, 2.3) | 6.62(d, 2.2) | 6.58(d, 1.7) |
| H-4' | - | - | - | - | - | - | - |
| H-5' | 6.69(d, 2.3) | 6.81(d, 2.0) | 6.80(d, 2.1) | 6.93(d, 1.5) | 6.81(d, 2.3) | 6.83(d, 2.2) | 6.79(d, 1.7) |
| H-5'a | - | - | - | - | - | - | - |
| H-6' | - | - | - | - | - | - | - |
| H-α' | 7.24(d, 16.0) | 7.39(d, 16.1) | 7.34(d, 16.5) | 7.52(d, 16.1) | 7.37(d, 16.0) | 7.38(d, 16.1) | 7.33(d, 16.1) |
| H-β' | 6.89(d, 16.0) | 7.07(d, 16.1) | 7.06(d, 16.5) | 7.19(d, 16.1) | 7.07(d, 16.0) | 7.08(d, 16.1) | 7.05(d, 16.1) |
| H-1'' | - | - | - | - | - | - | - |
| H-2''/H-6'' | 7.38(d, 8.8) | 7.55(d, 8.7) | 7.54(d, 8.6) | 7.67(d, 8.5) | 7.56(d, 8.7) | 7.56(d, 8.7) | 7.54(d, 8.4) |
| H-3''/H-5'' | 6.86(d, 8.8) | 6.95(d, 8.7) | 6.95(d, 8.6) | 7.02(d, 8.5) | 6.96(d, 8.7) | 6.96(d, 8.7) | 6.95(d, 8.4) |
| H-4'' | - | - | - | - | - | - | - |
| 2'-OCH3 | 3.84(s) | 3.91(s) | 3.90(s) | 4.04(s) | 3.93(s) | 3.94(s) | 3.90(s) |
| 4'-OCH3 | 3.83(s) | 3.87(s) | 3.87(s) | 3.99(s) | 3.88(s) | 3.89(s) | 3.86(s) |
| 4''-OCH3 | 3.80(s) | 3.78(s) | 3.82(s) | 3.87(s) | 3.81(s) | 3.78(s) | 3.77(s) |
| 2-OCH3 | 3.64(s) | - | - | - | - | - | - |
| 3-OCH3 | - | 3.75(s) | - | - | - | - | - |
| 4-OCH3 | - | - | 3.77(s) | - | 3.78(s) | - | - |
| 5-OCH3 | - | - | - | 3.66(s) | - | - | - |
| 2-OH | - | - | - | - | - | - | - |
| 3-OH | - | - | - | - | - | - | - |
| 4-OH | - | - | - | - | - | 10.39(s) |
| position | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 |
| H-1 | - | - | - | - | - | - | - |
| H-2 | - | - | - | - | - | - | S |
| H-3 | 7.08(d, 9.2) | 7.04(d, 8.7) | 6.44(dd, 12.4, 2.5) | 7.06(dd, 9.1, 4.6) | 6.95(d, 8.9) | 7.25(d, 8.9) | 8.0(dd, 3.8, 0.8) |
| H-4 | 8.31(dd, 9.2, 2.4) | 7.70(dd, 8.7, 2.3) | - | 7.40(ddd, 9.1, 8.0, 3.2) | 7.37(dd, 8.9, 2.5) | 7.90(d, 8.9) | 7.23(ddd, 5.0, 3.8, 0.8) |
| H-5 | NO2 | - | 6.28(dd, 8.5, 2.5) | - | - | 7.90(d, 8.2) | 7.90(dd, 5.0, 0.8) |
| H-6 | 8.80(d, 2.4) | 8.05(d, 2.3) | 7.69(dd, 8.8, 8.0) | 7.71(dd, 9.2, 3.2) | 7.71(d, 2.5) | 7.35(ddd, 8.2, 6.9, 1.4) | - |
| H-7 | - | - | - | - | 7.44(ddd, 8.2, 6.9, 1.4) | - | |
| H-8 | - | - | - | - | 7.58(d, 8.1) | - | |
| H-α | 7.89(d, 15.2) | 7.81(d, 15.5) | 7.87(d, 15.8) | 7.86(d, 15.5) | 7.62(d, 15.4) | 7.10(d, 16.1) | 7.54(d, 15.2) |
| H-β | 8.39(d, 15.2) | 8.31(d, 15.5) | 7.92(d, 15.8) | 8.29(d, 15.4) | 8.30(d, 15.4) | 7.61(d, 16.1) | 8.01(d, 15.2) |
| H-1' | - | - | - | - | - | - | - |
| H-2' | - | - | - | - | - | - | - |
| H-3' | 6.47(d, 1.6) | 6.70(d, 2.2) | 6.56(d, 2.3) | 6.68(d, 2.2) | 6.41(d, 2.2) | 6.57(d, 2.2) | 6.61(d, 2.0) |
| H-4' | - | - | - | - | - | - | - |
| H-5' | 6.74(d, 1.6) | 6.95(d, 2.2) | 6.82(d, 2.3) | 6.93(d, 2.2) | 6.69(d, 2.2) | 6.79(d, 2.2) | 6.82(d, 2.0) |
| H-5'a | - | - | - | - | - | - | - |
| H-6' | - | - | - | - | - | - | - |
| H-α' | 7.35(d, 16.0) | 7.54(d, 16.3) | 7.38(d, 16.1) | 7.53(d, 16.1) | 7.30(d, 16.0) | 6.85(d, 16.1) | 7.36(d, 16.1) |
| H-β' | 6.95(d, 16.0) | 7.19(d, 16.3) | 7.07(d, 16.1) | 7.18(d, 16.1) | 6.93(d, 16.0) | 6.96(d, 16.1) | 7.08(d, 16.1) |
| H-1'' | - | - | - | - | - | - | - |
| H-2''/H-6'' | 7.50(d, 8.5) | 7.67(d, 8.7) | 7.54(d, 8.8) | 7.66(d, 8.7) | 7.48(d, 8.7) | 7.14(d, 8.7) | 7.56(d, 8.5) |
| H-3''/H-5'' | 6.92(d, 8.5) | 7.02(d, 8.7) | 6.92(d, 8.8) | 7.00(d, 8.7) | 6.92(d, 8.7) | 6.91(d, 8.7) | 6.96(d, 8.5) |
| H-4'' | - | - | - | - | - | - | - |
| 2'-OCH3 | 4.00(s) | 4.04(s) | 3.86(s) | 4.02(s) | 3.93(s) | 3.87(s) | 3.93(s) |
| 4'-OCH3 | 3.93(s) | 3.99(s) | 3.85(s) | 3.98(s) | 3.89(s) | 3.84(s) | 3.88(s) |
| 4''-OCH3 | 3.85(s) | 3.86(s) | 3.75(s) | 3.85(s) | 3.84(s) | 3.80(s) | 3.78(s) |
| 2-OCH3 | - | - | - | - | - | - | - |
| 3-OCH3 | - | - | - | - | - | - | - |
| 4-OCH3 | - | - | - | - | - | - | - |
| 5-OCH3 | - | - | - | - | - | - | - |
| 2-OH | - | 11.97(s) | - | - | - | 10.21(s) | - |
| 3-OH | - | - | - | - | - | - | - |
| 4-OH | - | - | - | - | - | - | - |
| position | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 |
| H-1 | - | - | - | - | - | - |
| H-2 | 8.03(dd, 2.6, 0.9) | 11.93(s)_NH | N | O | N | - |
| H-3 | S | 7.13(m) | 7.64(d, 3.0) | 7.99(dd, 1.5, 0.9) | 8.62(dd, 4.8, 1.6) | 6.75(dd, 7.9, 0.8) |
| H-4 | 7.73(dd, 4.9, 2.6) | 6.19(dd, 3.6, 2.1) | 8.00(d, 3.0) | 6.73(dd, 3.4, 1.5) | 7.39(ddd, 7.8, 4.8, 0.8) | 7.22(ddd, 7.9, 7.6, 1.8) |
| H-5 | 7.53(d, 4.9, 0.9) | 6.90(m) | S | 7.42(dd, 3.4, 0.9) | 7.80(ddd, 7.8, 7.8, 1.6) | 6.76(ddd, 7.7, 7.6, 0.8) |
| H-6 | - | - | - | - | 8.14(dd, 7.8, 0.8) | 7.36(dd, 7.7, 1.8) |
| H-7 | - | - | - | - | - | |
| H-8 | - | - | - | - | - | |
| H-α | 7.43(d, 15.7) | 7.35(d, 15.7) | 8.00(d, 16.0) | 7.45(d, 15.8) | 8.32(d, 16.1) | 7.44(d, 16.1) |
| H-β | 8.18(d, 15.7) | 7.93(d, 15.7) | 8.45(d, 16.0) | 8.01(d, 15.8) | 8.22(d, 16.1) | 7.78(d, 16.1) |
| H-1' | - | - | - | - | - | - |
| H-2' | - | - | - | - | - | - |
| H-3' | 6.42(d, 2.2) | 6.59(d, 2.0) | 6.44(d, 2.3) | 6.60(d, 2.2) | 6.40(d, 2.3) | 6.41(s) |
| H-4' | - | - | - | - | - | - |
| H-5' | 6.72(d, 2.2) | 6.81(d, 2.0) | 6.74(d, 2.3) | 6.82(d, 2.2) | 6.71(d, 2.3) | - |
| H-5'a | - | - | - | - | - | 2.11(s) |
| H-6' | - | - | - | - | - | - |
| H-α' | 7.76(d, 16.1) | 7.33(d, 16.1) | 7.42(d, 16.0) | 7.35(d, 16.1) | 7.42(d, 16.2) | 6.84(d, 16.6) |
| H-β' | 6.93(d, 16.1) | 7.08(d, 16.1) | 6.96(d, 16.0) | 7.07(d, 16.1) | 6.94(d, 16.2) | 6.34(d, 16.6) |
| H-1'' | - | - | - | - | - | - |
| H-2''/H-6'' | 7.46(d, 8.3) | 7.54(d, 8.7) | 7.52(d, 8.7) | 7.55(d, 8.7) | 7.52(d, 8.7) | 7.29(dd, 8.7, 1.8) |
| H-3''/H-5'' | 6.89(d, 8.3) | 6.94(d, 8.7) | 6.91(d, 8.7) | 6.96(d, 8.7) | 6.87(d, 8.7) | 6.86(dd, 8.7, 1.8) |
| H-4'' | - | - | - | - | - | - |
| 2'-OCH3 | 3.89(s) | 3.90(s) | 3.94(s) | 3.92(s) | 3.88(s) | 3.90(s) |
| 4'-OCH3 | 3.88(s) | 3.87(s) | 3.90(s) | 3.88(s) | 3.86(s) | 3.86(s) |
| 4''-OCH3 | 3.83(s) | 3.77(s) | 3.84(s) | 3.78(s) | 3.80(s) | 3.82(s) |
| 2-OCH3 | - | - | - | - | - | 3.67(s) |
| 3-OCH3 | - | - | - | - | - | - |
| 4-OCH3 | - | - | - | - | - | - |
| 5-OCH3 | - | - | - | - | - | |
| 2-OH | - | - | - | - | - | - |
| 3-OH | - | - | - | - | - | - |
| 4-OH | - | - | - | - | - | - |
| position | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 |
| H-1 | - | - | - | - | - | - |
| H-2 | 7.34(dd, 2.6, 1.6) | 7.88(d, 8.8) | - | 7.51(d, 1.9) | 7.28(s) | S |
| H-3 | - | 6.79(d, 8.8) | 6.92(d, 9.0) | - | - | 7.99(dd, 4.9, 1.0) |
| H-4 | 7.14(dd, 8.0, 2.6) | - | 7.07(dd, 9.0, 3.0) | - | 6.97(d, 8.1) | 7.23(dd, 4.9, 3.8) |
| H-5 | 7.32(dd, 8.0, 7.7) | 6.79(d, 8.8) | - | 6.68(d, 8.3) | 7.22(dd, 8.1) | 7.94(dd, 3.8, 1.0) |
| H-6 | 7.45(dd, 7.7, 1.6) | 7.88(d, 8.8) | 7.24(d, 3.0) | 7.49(dd, 8.3, 1.9) | 7.29(d, 8.1) | - |
| H-7 | - | - | - | |||
| H-8 | - | - | - | |||
| H-α | 7.71(d, 15.7) | 7.69(d, 15.8) | 7.84(d, 15.5) | 7.70(d, 15.8) | 7.70(d, 15.8) | 7.84(d, 15.6) |
| H-β | 8.00(d, 15.7) | 8.08(d, 15.8) | 8.30{d, 15.5) | 8.09(d, 15.8) | 7.95(d, 15.8) | 8.16(d, 15.6) |
| H-1' | - | - | - | - | - | - |
| H-2' | - | - | - | - | - | - |
| H-3' | 6.70(s) | 6.44(s) | 6.48(s) | 6.44(s) | 6.71(s) | 6.84(s) |
| H-4' | - | - | - | - | - | - |
| H-5' | - | - | - | - | - | - |
| H-5'a | 2.09(s) | 2.16(s) | 2.20(s) | 2.16(s) | 2.09(s) | 2.18(s) |
| H-6' | - | - | - | - | - | - |
| H-α' | 7.13(d, 16.6) | 6.99(d, 16.5) | 7.05(d, 16.5) | 6.99(d, 16.5) | 7.14(d, 16.5) | 7.26(d, 16.4) |
| H-β' | 6.41(d, 16.6) | 6.46(d, 16.5) | 6.50(d, 16.5) | 6.46(d, 16.5) | 6.41(d, 16.5) | 6.55(d, 16.4) |
| H-1'' | - | - | - | - | - | - |
| H-2''/H-6'' | 7.53(d, 8.8) | 7.43(d, 8.6) | 7.48(ddd, 8.8, 3.0, 2.4) | 7.42(dd, 8.7, 1.9) | 7.54(d, 8.8) | 7.64(d, 8.6) |
| H-3''/H-5'' | 6.95(d, 8.8) | 6.88(d, 8.6) | 6.92(ddd, 8.8, 3.0, 2.4) | 6.87(dd, 8.7, 1.9) | 6.95(d, 8.8) | 7.02(d, 8.6) |
| H-4'' | - | - | - | - | - | - |
| 2'-OCH3 | 3.99(s) | 3.93(s) | 3.98(s) | 3.93(s) | 3.99(s) | 4.11(s) |
| 4'-OCH3 | 3.91(s) | 3.88(s) | 3.93(s) | 3.88(s) | 3.91(s) | 4.01(s) |
| 4''-OCH3 | 3.78(s) | 3.81(s) | 3.84(s) | 3.80(s) | 3.78(s) | 3.87(s) |
| 2-OCH3 | - | - | - | - | - | - |
| 3-OCH3 | 3.75(s) | - | - | 3.84(s) | - | - |
| 4-OCH3 | - | 3.79(s) | - | 3.90(s) | - | - |
| 5-OCH3 | - | - | 3.62(s) | - | - | - |
| 2-OH | - | - | 12.70(s) | - | - | - |
| 3-OH | - | - | - | 9.85(s) | - | |
| 4-OH | - | - | - | - | - | - |
하기 표 7-10에 실시예 1-26에서 제조한 화합물의 C13 NMR 결과를 나타내었다.
| position | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| H-1 | 129.7 | 139.6 | 129.5 | 120.6 | 114.0 | 121.1 | 129.6 |
| H-2 | 158.0 | 112.5 | 130.9 | 157.3 | 165.7 | 161.6 | 130.8 |
| H-3 | 111.6 | 159.4 | 114.8 | 119.2 | 101.0 | 119.2 | 115.5 |
| H-4 | 132.4 | 118.9 | 162.9 | 124.4 | 165.6 | 135.9 | 161.5 |
| H-5 | 120.6 | 129.5 | 114.8 | 152.2 | 107.4 | 117.8 | 115.5 |
| H-6 | 130.3 | 120.5 | 130.9 | 112.1 | 131.6 | 129.9 | 130.8 |
| H-7 | - | - | - | - | - | - | - |
| H-8 | - | - | - | - | - | - | - |
| H-9 | - | - | - | - | - | - | - |
| H-10 | - | - | - | - | - | - | - |
| C=O | 194.0 | 189.6 | 187.9 | 194.0 | 191.9 | 193.9 | 187.8 |
| H-α | 130.2 | 122.3 | 124.8 | 123.0 | 122.5 | 123.0 | 125.0 |
| H-β | 138.3 | 138.2 | 137.2 | 139.5 | 137.9 | 138.8 | 137.4 |
| H-1' | 116.1 | 114.6 | 114.0 | 115.1 | 114.5 | 114.4 | 115.0 |
| H-2' | 160.8 | 160.8 | 160.6 | 161.7 | 161.0 | 161.1 | 160.6 |
| H-3' | 97.6 | 97.8 | 97.8 | 97.8 | 97.8 | 97.8 | 97.8 |
| H-4' | 161.6 | 161.7 | 161.5 | 162.9 | 161.9 | 162.1 | 162.0 |
| H-5' | 103.5 | 104.3 | 104.1 | 104.9 | 104.3 | 104.3 | 104.1 |
| H-5'a | - | - | - | - | - | - | - |
| H-6' | 141.4 | 141.5 | 141.2 | 142.6 | 141.8 | 142.0 | 141.2 |
| H-α' | 125.5 | 124.7 | 124.1 | 125.2 | 124.5 | 124.4 | 124.3 |
| H-β' | 131.4 | 132.0 | 131.8 | 132.7 | 132.3 | 132.4 | 131.8 |
| H-1'' | 130.0 | 130.9 | 131.0 | 130.1 | 129.5 | 129.4 | 129.6 |
| H-2''/H-6'' | 128.1 | 130.0 | 130.4 | 128.5 | 128.2 | 128.2 | 128.1 |
| H-3''/H-5'' | 114.2 | 128.1 | 114.3 | 114.5 | 114.3 | 114.3 | 114.3 |
| H-4'' | 159.6 | 159.5 | 159.3 | 160.1 | 159.4 | 159.4 | 159.4 |
| 2'-OCH3 | 55.7 | 56.0 | 55.9 | 56.0 | 56.0 | 56.1 | 56.0 |
| 4'-OCH3 | 55.5 | 55.8 | 55.5 | 55.6 | 55.7 | 55.6 | 55.5 |
| 4''-OCH3 | 55.4 | 55.6 | 55.5 | 55.3 | 55.6 | 55.2 | 55.3 |
| 2-OCH3 | 55.5 | - | - | - | - | - | - |
| 3-OCH3 | - | 55.2 | - | - | - | - | - |
| 4-OCH3 | - | - | 55.2 | - | 55.2 | - | - |
| 5-OCH3 | - | - | - | 55.4 | - | - | - |
| position | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 |
| H-1 | 119.5 | 123.6 | 122.0 | 122.3 | 120.1 | 120.2 | 145.6 |
| H-2 | 168.6 | 161.8 | 165.1 | 160.0 | 162.1 | 152.4 | S |
| H-3 | 114.3 | 120.8 | 105.5 | 120.2 | 121.2 | 118.3 | 134.9 |
| H-4 | 130.5 | 138.5 | 169.3 | 123.5 | 135.7 | 130.8 | 128.9 |
| H-5 | 139.6 | 110.5 | 104.8 | 157.0 | 123.4 | 128.2 | 137.2 |
| H-6 | 126.3 | 132.5 | 132.7 | 115.5 | 128.9 | 127.1 | - |
| H-7 | - | - | - | - | - | 123.1 | - |
| H-8 | - | - | - | - | - | 123.4 | - |
| H-9 | - | - | - | - | - | 131.6 | - |
| H-10 | - | - | - | - | - | 127.6 | - |
| C=O | 193.8 | 193.5 | 191.0 | 194.3 | 193.6 | 197.7 | 181.8 |
| H-α | 120.5 | 123.5 | 125.2 | 123.7 | 121.7 | 130.7 | 123.6 |
| H-β | 141.9 | 140.2 | 137.1 | 140.0 | 140.5 | 139.7 | 129.5 |
| H-1' | 115.1 | 115.3 | 115.7 | 115.7 | 115.4 | 113.7 | 114.3 |
| H-2' | 162.0 | 162.0 | 160.4 | 162.7 | 161.4 | 160.7 | 160.8 |
| H-3' | 97.9 | 98.1 | 97.7 | 98.7 | 97.7 | 97.9 | 97.8 |
| H-4' | 163.0 | 163.2 | 161.1 | 163.6 | 162.4 | 161.8 | 161.8 |
| H-5' | 104.6 | 105.0 | 103.6 | 105.1 | 104.3 | 103.6 | 104.2 |
| H-5'a | - | - | - | - | - | - | - |
| H-6' | 143.8 | 143.0 | 140.6 | 143.5 | 142.9 | 140.8 | 141.6 |
| H-α' | 124.6 | 125.1 | 124.6 | 125.0 | 125.1 | 123.0 | 124.4 |
| H-β' | 133.5 | 133.1 | 131.6 | 133.2 | 132.6 | 132.0 | 132.2 |
| H-1'' | 129.7 | 130.3 | 129.6 | 130.7 | 129.7 | 129.1 | 132.2 |
| H-2''/H-6'' | 128.3 | 128.7 | 128.2 | 128.8 | 128.2 | 127.9 | 128.1 |
| H-3''/H-5'' | 114.5 | 114.8 | 114.2 | 114.8 | 114.5 | 114.2 | 114.4 |
| H-4'' | 160.1 | 160.3 | 159.2 | 160.9 | 159.9 | 159.3 | 159.4 |
| 2'-OCH3 | 56.1 | 56.3 | 55.8 | 56.3 | 55.9 | 55.9 | 56.0 |
| 4'-OCH3 | 55.7 | 55.8 | 55.4 | 56.0 | 55.6 | 55.5 | 55.5 |
| 4''-OCH3 | 55.5 | 55.4 | 55.1 | 55.6 | 55.5 | 55.2 | 55.2 |
| 2-OCH3 | - | - | - | - | - | - | - |
| 3-OCH3 | - | - | - | - | - | - | - |
| 4-OCH3 | - | - | - | - | - | - | - |
| 5-OCH3 | - | - | - | - | - | - | - |
| position | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 |
| H-1 | 143.7 | 129.5 | 169.6 | 153.3 | 155.0 | 129.6 |
| H-2 | 138.2 | NH | N | - | N | 157.4 |
| H-3 | S | 126.0 | 125.9 | 147.8 | 149.0 | 111.5 |
| H-4 | 127.6 | 110.0 | 144.8 | 112.8 | 130.2 | 131.5 |
| H-5 | 126.0 | 116.0 | S | 118.0 | 136.9 | 120.4 |
| H-6 | - | - | - | 122.9 | 130.0 | |
| H-7 | - | - | - | - | - | - |
| H-8 | - | - | - | - | - | - |
| H-9 | - | - | - | - | - | - |
| H-10 | - | - | - | - | - | - |
| C=O | 184.7 | 178.3 | 182.8 | 177.5 | 190.5 | 196.3 |
| H-α | 126.3 | 125.4 | 123.4 | 123.5 | 131.7 | 129.8 |
| H-β | 128.5 | 134.6 | 140.3 | 136.8 | 138.9 | 142.2 |
| H-1' | 116.1 | 115.0 | 115.9 | 114.4 | 116.5 | 115.1 |
| H-2' | 160.9 | 160.3 | 161.6 | 160.8 | 161.2 | 159.3 |
| H-3' | 97.7 | 97.8 | 97.7 | 97.8 | 97.6 | 93.8 |
| H-4' | 161.7 | 161.1 | 162.3 | 161.7 | 161.8 | 159.8 |
| H-5' | 103.8 | 103.9 | 103.9 | 104.2 | 103.7 | 117.5 |
| H-5'a | - | - | - | - | - | 12.7 |
| H-6' | 141.8 | 140.6 | 142.8 | 141.6 | 142.1 | 142.5 |
| H-α' | 125.1 | 124.9 | 125.2 | 124.5 | 124.4 | 124.4 |
| H-β' | 131.7 | 133.1 | 132.4 | 132.2 | 125.9 | 136.2 |
| H-1'' | 129.9 | 131.5 | 130.1 | 129.5 | 126.6 | 129.2 |
| H-2''/H-6'' | 128.1 | 128.0 | 128.4 | 128.1 | 128.4 | 127.9 |
| H-3''/H-5'' | 114.4 | 114.2 | 114.3 | 114.3 | 114.2 | 114.1 |
| H-4'' | 159.8 | 159.3 | 159.8 | 159.4 | 159.7 | 159.6 |
| 2'-OCH3 | 55.8 | 55.9 | 55.9 | 56.0 | 55.9 | 55.7 |
| 4'-OCH3 | 55.6 | 55.5 | 55.6 | 55.5 | 55.6 | 55.6 |
| 4''-OCH3 | 55.5 | 55.2 | 55.5 | 55.2 | 55.5 | 55.5 |
| 2-OCH3 | - | - | - | - | - | 55.7 |
| 3-OCH3 | - | - | - | - | - | - |
| 4-OCH3 | - | - | - | - | - | - |
| 5-OCH3 | - | - | - | - | - |
| position | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 |
| H-1 | 139.8 | 131.9 | 120.2 | 132.1 | 139.8 | 146.8 |
| H-2 | 112.3 | 130.8 | 158.0 | 110.9 | 114.3 | S |
| H-3 | 159.3 | 113.7 | 119.2 | 149.1 | 157.7 | 134.3 |
| H-4 | 118.5 | 162.9 | 123.6 | 152.7 | 118.9 | 128.9 |
| H-5 | 129.3 | 113.7 | 151.7 | 110.0 | 129.8 | 132.0 |
| H-6 | 120.4 | 130.8 | 112.6 | 123.0 | 119.7 | - |
| H-7 | - | - | - | - | - | - |
| H-8 | - | - | - | - | - | - |
| H-9 | - | - | - | - | - | - |
| H-10 | - | - | - | - | - | - |
| C=O | 189.7 | 190.5 | 194.4 | 190.2 | 190.0 | 182.8 |
| H-α | 122.3 | 124.3 | 121.5 | 124.0 | 122.4 | 122.6 |
| H-β | 140.4 | 140.4 | 141.8 | 140.3 | 140.2 | 139.9 |
| H-1' | 114.2 | 115.6 | 115.3 | 115.6 | 113.9 | 114.5 |
| H-2' | 159.4 | 159.1 | 159.6 | 159.1 | 159.4 | 160.2 |
| H-3' | 94.5 | 93.9 | 93.8 | 93.9 | 94.6 | 94.8 |
| H-4' | 159.8 | 159.8 | 160.5 | 159.8 | 159.7 | 160.5 |
| H-5' | 116.3 | 117.6 | 118.0 | 117.6 | 116.3 | 117.0 |
| H-5'a | 12.5 | 12.8 | 12.8 | 12.8 | 12.5 | 12.4 |
| H-6' | 141.9 | 142.0 | 142.4 | 142.0 | 142.0 | 142.7 |
| H-α' | 124.2 | 124.9 | 124.5 | 124.9 | 124.2 | 124.8 |
| H-β' | 135.5 | 136.0 | 136.4 | 136.0 | 135.6 | 136.4 |
| H-1'' | 129.8 | 130.1 | 129.9 | 130.1 | 129.3 | 130.1 |
| H-2''/H-6'' | 127.8 | 127.9 | 128.1 | 127.9 | 127.9 | 128.2 |
| H-3''/H-5'' | 113.9 | 114.3 | 114.4 | 114.3 | 114.2 | 114.5 |
| H-4'' | 159.3 | 159.7 | 159.9 | 159.7 | 159.3 | 160.2 |
| 2'-OCH3 | 55.9 | 55.9 | 56.0 | 55.9 | 56.0 | 55.9 |
| 4'-OCH3 | 55.8 | 55.7 | 55.8 | 55.7 | 55.9 | 55.9 |
| 4''-OCH3 | 55.1 | 55.5 | 55.8 | 55.5 | 55.3 | 55.3 |
| 2-OCH3 | - | - | 55.5 | - | - | - |
| 3-OCH3 | 55.2 | - | 56.0 | - | - | |
| 4-OCH3 | - | 55.5 | - | 56.1 | - | - |
| 5-OCH3 | - | - | - | - | - | - |
<
실험예
1> 대장암
세포주에 대한 저해 효과
평가
실시예 1-26에 따른 화합물의 대장암 세포주에 대한 저해 효과를 평가하기 위하여 다음과 같이 실험하였고, 그 결과를 도 1, 도 2 및 표 11에 나타내었다.
구체적으로, HCT116 사람 대장암세포를 ATTC(American Type Culture Collection)로부터 구입하여 10% FBS (Fetal Bovine Serum, Invitrogen Life Technologies), Antibiotic-Antimycotic 용액 (Invitrogen Life Technologies)을 포함한 DMEM (Invitrogen Life Technologies) 배양액을 2일에 한 번씩 100-mm 세포배양접시에 1 x 106의 접종 밀도(seed density)로 계대하면서 37℃, 5% CO2 배양기에서 배양하였다. 실시예 1-24의 화합물에 의한 암세포의 콜로니 형성능 (Colonogenic assay) 효과를 분석함으로써 세포증식 억제 효과를 측정하였다. HCT116 세포를 24-well 배양접시에 well 당 6000개 세포로 분주한 후 실시예 화합물을 처리하고, 7일 후 6% 글루타르알데하이드 (glutaraldehyde)와 0.5% 크리스탈바이올렛 (crystal violet) 용액을 1:1로 섞어준 혼합액을 세포에 첨가한 후 15분 동안 반응시켜 남아있는 세포를 염색하였다. 본 발명의 실시예에 따른 화합물에 의한 HCT116 대장암 세포의 성장 억제능은 CCK-8 키트 (Cell Counting Kit-8; Dojindo 회사, 일본)를 이용하여 측정하였다. HCT116 대장암세포를 96-well 세포 배양판에 1 x 104 개 되도록 분주한 후 2-히드록시페닐-3-나프탈레닐-프로프-2-엔-1-온 유도체를 처리하고 각각 24 시간과 48 시간 후에 CCK-8 용액 10 ㎕를 첨가하였다. 2 시간 후에 세포배양액의 흡광도를 450 nm에서 측정하여 세포 생존능을 분석하였다.
도 1은 실시예 1-26의 화합물을 대장암 세포주에 0, 1, 5, 10, 20 μM 농도로 처리한 후 세포 생존능을 평가한 이미지이다.
도 2는 실시예 1-26의 화합물이 50% 수준으로 대장암 세포주 성장을 저해시키는 농도(IC50)를 나타낸 그래프이다.
| 실시예 | IC50 (μM) | 평균값 | 표준편차 | ||
| 1st | 2nd | 3rd | |||
| 1 | 11.35 | 11.52 | 11.57 | 11.48 | 0.117 |
| 2 | 23.85 | 25.54 | 25.34 | 24.91 | 0.924 |
| 3 | 36.98 | 35.95 | 36.05 | 36.33 | 0.565 |
| 4 | 25.71 | 26.15 | 25.7 | 25.85 | 0.258 |
| 5 | 88.81 | 91.9 | 93.54 | 91.42 | 2.403 |
| 6 | 28.28 | 27.5 | 27.37 | 27.72 | 0.493 |
| 7 | 7.56 | 7.53 | 7.43 | 7.51 | 0.066 |
| 8 | 7.3 | 7.34 | 7.45 | 7.36 | 0.077 |
| 9 | 7 | 6.87 | 6.98 | 6.95 | 0.071 |
| 10 | 12.81 | 12.52 | 13 | 12.78 | 0.239 |
| 11 | 28.55 | 29.44 | 29.53 | 29.17 | 0.543 |
| 12 | 38.67 | 38.2 | 39.45 | 38.77 | 0.628 |
| 13 | 27.99 | 27.92 | 28.51 | 28.14 | 0.324 |
| 14 | 27.55 | 28.13 | 26.76 | 27.48 | 0.684 |
| 15 | 15.75 | 15.9 | 15.94 | 15.86 | 0.099 |
| 16 | 33.58 | 36.79 | 33.11 | 34.49 | 2.006 |
| 17 | 6.91 | 6.87 | 6.94 | 6.91 | 0.031 |
| 18 | 9.3 | 9.16 | 9.2 | 9.22 | 0.073 |
| 19 | 3.42 | 3.37 | 3.44 | 3.41 | 0.037 |
| 20 | 12.97 | 13.1 | 13.25 | 13.11 | 0.141 |
| 21 | 22.65 | 22.25 | 22.27 | 22.39 | 0.227 |
| 22 | 31.57 | 31.2 | 31.03 | 31.27 | 0.275 |
| 23 | 30.63 | 28.64 | 30.21 | 29.83 | 1.048 |
| 24 | 13.76 | 13.75 | 13.6 | 13.7 | 0.093 |
| 25 | 7.07 | 6.73 | 7.42 | 7.08 | 0.345 |
| 26 | 23.26 | 23.71 | 23.68 | 23.55 | 0.254 |
상기 도 1-2 및 표 11에 나타난 바와 같이, 아무 처리하지 않은 대조 세포군에서는 세포 성장능이 시간에 따라 증가하였지만, 실시예 1-26의 화합물을 처리한 세포군에서는 처리 농도에 의존적으로 세포 성장이 감소되었다. 구체적으로, 실시예 1-26의 화합물은 암세포 성장을 저해시키는 효과가 수십 μM 내외에서 나타나며, 이들 중 가장 좋은 IC50 값을 보이는 실시예 19의 화합물은 3.41 μM의 IC50 값을 보인다. 이러한 결과는 본 발명에 따른 화합물에 의해 HCT116 대장암세포의 증식이 저해되었음을 시사하는 것이다.
<제제예 1> 약학적 제제의 제조
<1-1> 산제의 제조
화학식 1의 화합물 2 g
유당 1 g
상기의 성분을 혼합한 후, 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
<1-2> 정제의 제조
화학식 1의 화합물 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유 당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
<1-3> 캡슐제의 제조
화학식 1의 화합물 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유 당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
<1-4> 주사액제의 제조
화학식 1의 화합물 10 ㎍/㎖
묽은 염산 BP pH 3.5로 될 때까지
주사용 염화나트륨 BP 최대 1 ㎖
적당한 용적의 주사용 염화나트륨 BP 중에 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물을 용해시키고, 생성된 용액의 pH를 묽은 염산 BP를 사용하여 pH 3.5로 조절하고, 주사용 염화나트륨 BP를 사용하여 용적을 조절하고 충분히 혼합하였다. 용액을 투명 유리로 된 5 ㎖ 타입 I 앰플 중에 충전시키고, 유리를 용해시킴으로써 공기의 상부 격자하에 봉입시키고, 120 ℃에서 15 분 이상 오토클래이브시켜 살균하여 주사액제를 제조하였다.
Claims (8)
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서,
상기 화합물은 하기 화합물 군으로 이루어진 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
8) (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시페닐)-1-(2-하이드록시-5-니트로페닐)프로프-2-엔-1-온;
9) (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시페닐)-1-(5-브로모-2-하이드록시페닐)프로프-2-엔-1-온;
17) (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시페닐)-1-(티아졸-2-일)프로프-2-엔-1-온;
19) (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시페닐)-1-(피리딘-2-일)프로프-2-엔-1-온; 및
25) (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시-3-메틸페닐)-1-(3-하이드록시페닐)프로프-2-엔-1-온.
[화학식 1]
(상기 화학식 1에 있어서,
R1은 피리딘-2-일, 티아졸-2-일, 5-브로모-2-하이드록시페닐, 3-하이드록시페닐 또는 2-하이드록시-5니트로페닐이고;
R2는 수소, 또는 메틸이다).
- 삭제
- 삭제
- 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
유기용매에 화합물 2를 용해하고, POCl3를 첨가하고 교반한 다음, 얼음물에 부어 침전물을 얻고, 메탄올을 이용하여 재결정하여 화합물 3 또는 화합물 4를 얻는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 얻은 화합물 3 또는 화합물 4를 유기용매에 넣고, 화합물 5를 첨가하여 교반한 다음, KOH 수용액을 첨가 교반하고, pH 3-4가 되도록 염산을 더하여 침전물을 얻고, 이를 정제하여 화합물 1을 얻는 단계(단계 2);
를 포함하는 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법으로서,
상기 화합물은 하기 화합물 군으로 이루어진 것을 특징으로 하는 제조방법:
8) (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시페닐)-1-(2-하이드록시-5-니트로페닐)프로프-2-엔-1-온;
9) (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시페닐)-1-(5-브로모-2-하이드록시페닐)프로프-2-엔-1-온;
17) (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시페닐)-1-(티아졸-2-일)프로프-2-엔-1-온;
19) (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시페닐)-1-(피리딘-2-일)프로프-2-엔-1-온; 및
25) (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시-3-메틸페닐)-1-(3-하이드록시페닐)프로프-2-엔-1-온.
[반응식 1]
(상기 반응식 1에서,
상기 R1 및 R2는 제1항에서 정의한 바와 같다).
- 제4항에 있어서,
상기 단계 1 및 단계 2의 유기용매는 독립적으로 에탄올, 테트라하이드로퓨란(THF), 벤젠, KOH/MeOH, MeOH, 톨루엔, CH2Cl2, 헥산, 디메틸포름아미드(DMF), 디이소프로필에테르, 디에틸에테르, 디옥산, 디메틸아세트아미드(DMA), 디메틸설폭사이드(DMSO), 아세톤 및 클로로벤젠으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 대장암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 삭제
- 삭제
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|---|---|---|---|---|
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| - Bioorganic & Medicinal Chemistry 19 (2011) 2688-2695* |
| - Orient. J. Chem., Vol. 30(3), 1083-1098 (2014)* |
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