KR102648560B1 - 레스베라트롤-칼콘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 항암제 - Google Patents
레스베라트롤-칼콘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 항암제 Download PDFInfo
- Publication number
- KR102648560B1 KR102648560B1 KR1020160099211A KR20160099211A KR102648560B1 KR 102648560 B1 KR102648560 B1 KR 102648560B1 KR 1020160099211 A KR1020160099211 A KR 1020160099211A KR 20160099211 A KR20160099211 A KR 20160099211A KR 102648560 B1 KR102648560 B1 KR 102648560B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- methoxystyryl
- prop
- compound
- dimethoxyphenyl
- hydroxyphenyl
- Prior art date
Links
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 title abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 65
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 15
- -1 5-bromo-2-hydroxyphenyl Chemical group 0.000 claims description 70
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 13
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 claims description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 claims description 5
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 claims description 4
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 claims description 4
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000437 thiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)S1 0.000 claims description 2
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 claims 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 abstract description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 16
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- DQFBYFPFKXHELB-UHFFFAOYSA-N Chalcone Natural products C=1C=CC=CC=1C(=O)C=CC1=CC=CC=C1 DQFBYFPFKXHELB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N Resveratrol Natural products OC1=CC=CC(C=CC=2C=C(O)C(O)=CC=2)=C1 QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N Trans-resveratrol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1\C=C\C1=CC(O)=CC(O)=C1 LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 235000005513 chalcones Nutrition 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 235000021283 resveratrol Nutrition 0.000 description 4
- 229940016667 resveratrol Drugs 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010609 cell counting kit-8 assay Methods 0.000 description 3
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 3
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DQFBYFPFKXHELB-VAWYXSNFSA-N trans-chalcone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 DQFBYFPFKXHELB-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TWVWBNRKRKSYLH-IIXCLMFLSA-N (E)-3-[2,4-dimethoxy-6-[(E)-2-(4-methoxyphenyl)ethenyl]phenyl]-1-(2-hydroxyphenyl)prop-2-en-1-one Chemical compound COC1=CC=C(/C=C/C2=C(C(=CC(=C2)OC)OC)/C=C/C(=O)C2=C(C=CC=C2)O)C=C1 TWVWBNRKRKSYLH-IIXCLMFLSA-N 0.000 description 2
- PLIPMGXHDFGQJB-IIXCLMFLSA-N (e)-3-[2,4-dimethoxy-6-[(e)-2-(4-methoxyphenyl)ethenyl]phenyl]-1-(3-methoxyphenyl)prop-2-en-1-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1\C=C\C1=CC(OC)=CC(OC)=C1\C=C\C(=O)C1=CC=CC(OC)=C1 PLIPMGXHDFGQJB-IIXCLMFLSA-N 0.000 description 2
- XYUDINTZRFJPNE-JLVWRENBSA-N (e)-3-[2,4-dimethoxy-6-[(e)-2-(4-methoxyphenyl)ethenyl]phenyl]-1-(4-methoxyphenyl)prop-2-en-1-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1\C=C\C1=CC(OC)=CC(OC)=C1\C=C\C(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 XYUDINTZRFJPNE-JLVWRENBSA-N 0.000 description 2
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010087230 Sincalide Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000005880 cancer cell killing Effects 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000003021 clonogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000009650 gentamicin protection assay Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229940041476 lactose 100 mg Drugs 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930000223 plant secondary metabolite Natural products 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- GPTFURBXHJWNHR-UHFFFAOYSA-N protopine Chemical compound C1=C2C(=O)CC3=CC=C4OCOC4=C3CN(C)CCC2=CC2=C1OCO2 GPTFURBXHJWNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WUIYOYXXEXRROE-DIVQBCEKSA-N COC1=CC=C(/C=C/C2=C(C(=CC(=C2C)OC)OC)/C=C/C(=O)C2=C(C=CC(=C2)OC)O)C=C1 Chemical compound COC1=CC=C(/C=C/C2=C(C(=CC(=C2C)OC)OC)/C=C/C(=O)C2=C(C=CC(=C2)OC)O)C=C1 WUIYOYXXEXRROE-DIVQBCEKSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000147568 Laurus nobilis Species 0.000 description 1
- 235000017858 Laurus nobilis Nutrition 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005212 Terminalia tomentosa Nutrition 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000005764 Theobroma cacao ssp. cacao Nutrition 0.000 description 1
- 235000005767 Theobroma cacao ssp. sphaerocarpum Nutrition 0.000 description 1
- 235000003095 Vaccinium corymbosum Nutrition 0.000 description 1
- 240000000851 Vaccinium corymbosum Species 0.000 description 1
- 235000017537 Vaccinium myrtillus Nutrition 0.000 description 1
- 241000219094 Vitaceae Species 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002543 antimycotic Substances 0.000 description 1
- 229940125648 antineoplastic drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 235000021014 blueberries Nutrition 0.000 description 1
- 201000006491 bone marrow cancer Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000001046 cacaotero Nutrition 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004611 cancer cell death Effects 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 230000007370 cognitive improvement Effects 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950010286 diolamine Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- HPWMACWMMZPMSS-UHFFFAOYSA-N ethane;sulfuric acid Chemical compound CC.OS(O)(=O)=O HPWMACWMMZPMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 description 1
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229940044170 formate Drugs 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229960001731 gluceptate Drugs 0.000 description 1
- KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N glucoheptonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 235000021021 grapes Nutrition 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000002363 herbicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 125000005487 naphthalate group Chemical group 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004864 olamine Drugs 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N orotic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 150000008442 polyphenolic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Substances [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
- A61K31/05—Phenols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/78—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 레스베라트롤-칼콘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 항암제에 관한 것으로, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 항암 활성이 우수하므로, 항암제로 유용할 수 있다.
Description
본 발명은 레스베라트롤-칼콘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 항암제에 관한 것이다.
암세포는 정상세포와 여러 가지 면에서 다르다. 정상세포는 자신들의 필요에 의해서, 그리고 필요한 장소에서 증식한다. 정상세포는 서로 붙어서 함께하는 모습을 보인다. 또한, 정상세포는 너무 오래되거나 손상되면 자기 스스로 파괴한다. 그러나 암세포는 이들 기능이 모두 결여되어 있어서 궁극적으로 계속 분열을 함으로써 암세포 덩어리인 종양을 형성한다.
특히 암세포는 자기 자신이 손상되었을 때 복구하는 능력이 결여되어 있어서 자기사멸 대신 계속 분열하여 세포수가 증가된다. 따라서, 특정한 화합물이 세포의 성장과 증식을 방해하면 정상세포보다는 암세포가 영향을 많이 받게 되므로 항암제로서의 기능을 보이는 물질로 활용이 가능하게 된다.
암세포의 사멸을 측정하는 방법은 여러 가지가 알려져 있는데 그 중 colonogenicity가 근래에 널리 사용되는 방법이다 [Nature Protocols 1: 2315 (2006)]. 좀 더 정확한 표현으로는 clonogenic long-term survival assay로서 암세포를 7일간 배양하면서 여기에 항암제 후보 화합물을 처리하여 암세포가 죽는 것을 측정하는 방법으로 실험 기간이 오래 소요되는 대신 유사한 구조를 가진 유도체들의 암세포 사멸에 대한 효과를 차별적으로 구별하는 결과를 보이기 때문에 많이 사용되고 있다.
칼콘 (chalcone)은 식물이차대사물의 일종으로 C6-C3-C6 탄소 골격을 가지므로 플라보노이드에 속한다. 칼콘은 항암효과, 인지능개선효과, 제초효과, 항염증효과 등과 같이 다양한 생물학적 효능을 보이는 것으로 알려져 있다 [Eur J Med Chem. 2016. 122:232; Eur J Med Chem. 2016,121:433; Sci Rep. 2016,6:27333; Can J Physiol Pharmacol. 2016,9:1].
또한, 레스베라트롤 (resveratrol)은 포도, 블루베리 등에서 발견되는 식물이차대사물의 일종으로 C6-C2-C6 탄소 골격을 가진다. 레스베라트롤은 항암, 항당뇨, 심혈관질환 등에 효능이 있는 것으로 알려져 있다 [Cell Biochem Biophys. 2015,73(2):527; Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2016, 26(5):393; Nutrients. 2016, 8(5). pii: E250].
이 두 가지 화합물은 탄소 골격이 다른기는 해도 모두 식물 유래 폴리페놀에 속한다.
본 발명자들은 칼콘과 레스베라트롤을 한 화합물로 결합한 새로운 화합물을 고안하여 총 26종의 레스베라트롤-칼콘 유도체들을 합성하였이들에 대한 암세포 사멸효과를 clonogenic long-term survival assay로 측정한 결과, 우수한 암세포 사멸효과를 보임을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에 있어서,
R1은 C6-10의 아릴, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5-10원자 헤테로아릴이고, 여기서 상기 아릴은 하이드록시, 니트로, C1-6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시 및 할로겐으로 이루어지는 구능로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환될 수 있고;
R2는 수소, 또는 C1-6의 직쇄 또는 측쇄 알킬이다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
유기용매에 화합물 2를 용해하고, POCl3를 첨가하고 교반한 다음, 얼음물에 부어 침전물을 얻고, 메탄올을 이용하여 재결정하여 화합물 3 또는 화합물 4를 얻는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 얻은 화합물 3 또는 화합물 4를 유기용매에 넣고, 화합물 5를 첨가하여 교반한 다음, KOH 수용액을 첨가 교반하고, pH 3-4가 되도록 염산을 더하여 침전물을 얻고, 이를 정제하여 화합물 1을 얻는 단계(단계 2);
를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
상기 반응식 1에서,
상기 R1 및 R2는 제1항에서 정의한 바와 같다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 항암 활성이 우수하므로, 항암제로 유용할 수 있다.
도 1은 실시예 1-26의 화합물을 대장암 세포주에 0, 1, 5, 10, 20 μM 농도로 처리한 후 세포 생존능을 평가한 이미지이다.
도 2는 실시예 1-26의 화합물이 50% 수준으로 대장암 세포주 성장을 저해시키는 농도(IC50)를 나타낸 그래프이다.
도 2는 실시예 1-26의 화합물이 50% 수준으로 대장암 세포주 성장을 저해시키는 농도(IC50)를 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
화합물 또는 이의 약학적으로
허용가능한
염
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
상기 화학식 1에 있어서,
R1은 C6-10의 아릴, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5-10원자 헤테로아릴이고, 여기서 상기 아릴은 하이드록시, 니트로, C1-6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시 및 할로겐으로 이루어지는 구능로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환될 수 있고;
R2는 수소, 또는 C1-6의 직쇄 또는 측쇄 알킬이다.
바람직하게,
상기 R1은 페닐, 나프탈레닐, 티오펜일, 피롤일, 티아졸일, 퓨란일 또는 피리딘일이고, 여기서 상기 페닐 및 나프탈레닐은 독립적으로 하이드록시, 니트로, 메톡시 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환될 수 있고;
R2는 수소, 또는 메틸이다.
더욱 바람직하게,
상기 R1은 페닐, 나프탈레닐, 티오펜일, 피롤일, 티아졸일, 퓨란일 또는 피리딘일이고, 여기서 상기 페닐은 하이드록시, 니트로, 메톡시 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환될 수 있고,
상기 나프탈레닐은 하이드록시가 치환될 수 있으며;
R2는 수소, 또는 메틸이다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 바람직한 예로는 하기의 화합물 군을 들 수 있다.
1) (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시페닐)-1-(2-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온;
2) (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시페닐)-1-(3-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온;
3) (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시페닐)-1-(4-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온;
4) (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시페닐)-1-(2-하이드록시-5-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온;
5) (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시페닐)-1-(2-하이드록시-4-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온;
6) (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시페닐)-1-(2-하이드록시페닐)프로프-2-엔-1-온;
7) (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시페닐)-1-(4-하이드록시페닐)프로프-2-엔-1-온;
8) (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시페닐)-1-(2-하이드록시-5-니트로페닐)프로프-2-엔-1-온;
9) (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시페닐)-1-(5-브로모-2-하이드록시페닐)프로프-2-엔-1-온;
10) (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시페닐)-1-(4-플루오로-2-하이드록시페닐)프로프-2-엔-1-온;
11) (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시페닐)-1-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)프로프-2-엔-1-온;
12) (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시페닐)-1-(5-클로로-2-하이드록시페닐)프로프-2-엔-1-온;
13) (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시페닐)-1-(2-하이드록시나프탈렌-1-일)프로프-2-엔-1-온;
14) (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시페닐)-1-(티오펜-2-일)프로프-2-엔-1-온;
15) (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시페닐)-1-(티오펜-3-일)프로프-2-엔-1-온;
16) (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시페닐)-1-(1H-피롤-2-일)프로프-2-엔-1-온;
17) (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시페닐)-1-(티아졸-2-일)프로프-2-엔-1-온;
18) (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시페닐)-1-(퓨란-2-일)프로프-2-엔-1-온;
19) (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시페닐)-1-(피리딘-2-일)프로프-2-엔-1-온;
20) (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시-3-메틸페닐)-1-(2-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온;
21) (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시-3-메틸페닐)-1-(3-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온;
22) (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시-3-메틸페닐)-1-(4-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온;
23) (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시-3-메틸페닐)-1-(2-하이드록시-5-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온;
24) (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시-3-메틸페닐)-1-(3,4-디메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온;
25) (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시-3-메틸페닐)-1-(3-하이드록시페닐)프로프-2-엔-1-온; 및
26) (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시-3-메틸페닐)-1-(티오펜-2-일)프로프-2-엔-1-온.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 약학적으로 허용가능한 염이란 표현은 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 화학식 1의 염기 화합물의 이로운 효능을 떨어뜨리지 않는 화학식 1의 염기 화합물의 어떠한 유기 또는 무기 부가염을 의미한다. 이들 염은 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 질산, 황산, 과염소산, 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 젖산, 말레산, 푸마린산, 글루콘산, 메탄설폰산, 글리콘산, 숙신산, 타타르산, 갈룩투론산, 엠본산, 글루탐산, 아스파르트산, 옥살산, (D) 또는 (L) 말산, 말레산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, 4-톨루엔술폰산, 살리실산, 시트르산, 벤조산 또는 말론산 등을 사용할 수 있다. 또한, 이들 염은 알칼리 금속염(나트륨염, 칼륨염 등) 및 알칼리 토금속염(칼슘염, 마그네슘염 등) 등을 포함한다. 예를 들면, 산부가염으로는 아세테이트, 아스파테이트, 벤즈에이트, 베실레이트, 바이카보네이트/카보네이트, 바이설페이트/설페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포메이트, 퓨마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루큐로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 하이벤제이트, 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로요오디드/요오디드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프틸레이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/수소 포스페이트/이수소 포스페이트, 사카레이트, 스테아레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트리플루오로아세테이트, 알루미늄, 알기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글라이신, 라이신, 마그네슘, 메글루민, 올아민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민, 아연염 등이 포함될 수 있으며, 이들 중 하이드로클로라이드 또는 트리플루오로아세테이트가 바람직하다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 화학식 1로 표시되는 화합물을 유기용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조하여 제조되거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조하거나 유기용매 하에서 결정화시켜셔 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 은 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은 염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물, 수화물, 이성질체, 광학 이성질체 등을 모두 포함한다.
제조방법
본 발명은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
유기용매에 화합물 2를 용해하고, POCl3를 첨가하고 교반한 다음, 얼음물에 부어 침전물을 얻고, 메탄올을 이용하여 재결정하여 화합물 3 또는 화합물 4를 얻는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 얻은 화합물 3 또는 화합물 4를 유기용매에 넣고, 화합물 5를 첨가하여 교반한 다음, KOH 수용액을 첨가 교반하고, pH 3-4가 되도록 염산을 더하여 침전물을 얻고, 이를 정제하여 화합물 1을 얻는 단계(단계 2);
를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
상기 반응식 1에서,
상기 R1 및 R2는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 유기용매는 에탄올, 테트라하이드로퓨란(THF), 벤젠, KOH/MeOH, MeOH, 톨루엔, CH2Cl2, 헥산, 디메틸포름아미드(DMF), 디이소프로필에테르, 디에틸에테르, 디옥산, 디메틸아세트아미드(DMA), 디메틸설폭사이드(DMSO), 아세톤, 클로로벤젠 등을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 바람직하게, 상기 단계 1의 유기용매로는 DMF를 사용할 수 있고, 상기 단계 2의 유기용매로는 에탄올을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 제조방법에서, 상기 단계 1의 반응온도는 -10 내지 25℃, 바람직하게는 -5 내지 5℃일 수 있다. 반응시간은 0.5-4시간, 바람직하게는 1-2시간일 수 있다.
본 발명에 따른 제조방법에서, 상기 단계 2의 반응온도는 0 내지 50℃, 바람직하게는 20 내지 30℃일 수 있다. 반응시간은 1-30시간, 바람직하게는 8-24시간일 수 있다.
암 예방 또는 치료용 약학적 조성물
본 발명은 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 암은 대장암, 유방암, 췌장암, 골수암 등일 수 있고, 바람직하게는 대장암일 수 있다.
본 발명의 화합물은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있으며, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조된다.
경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환자, 산제, 과립제, 캡슐제, 트로키제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 하나 이상의 본 발명의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스(sucrose), 락토오스(lactose) 또는 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등이 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물의 인체에 대한 효과적인 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로 약 0.001~100 mg/kg/일이며, 바람직하게는 0.01~35 mg/kg/일이다. 몸무게가 70 ㎏인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 0.07~7000 mg/일이며, 바람직하게는 0.7~2500 ㎎/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
이하, 본 발명을 하기의 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기의 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기의 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
레스베라트롤
-
칼콘
유도체의 제조
실시예 1-26의 레스베라트롤-칼콘 유도체를 합성한 방법은 하기 반응식에 나타낸 바와 같다. 구체적으로, DMF (dimethylformamide) 20 mL에 화합물 2 (2.7 g, 10 mmol)을 녹인 용액을 얼음 수조에서 POCl3 (2 mL)에 더하고, 혼합물을 얼음물 400 mL에 쏟은 후 1-2시간 동안 저어주어 침전이 생기도록 하였다. 침전물을 여과하여 얻고 물로 잘 씻은 후 공기 중에서 건조시켰다. 뜨거운 메탄올을 사용하여 재결정 방법으로 정제하여 화합물 3 (yield: 30 %)와 화합물 4 (yield: 15 %)를 얻었다. 화합물 3 또는 화합물 4를 에탄올에서 화합물 5 (1.2-1.5 당량)으로 처리하였고, 혼합물에 과량의 50% KOH 용액을 첨가하고 실온에서 밤새 잘 저어주었다. pH가 3-4가 되도록 3N HCl을 더하여 침전물을 얻었다. 침전물을 여과하고 에탄올로 씻어서 정제하여, 화학식 1로 표시되는 실시예 1-26의 화합물을 제조하였다.
하기 표 1에 실시예 1-26의 치환기 R1 및 R2를 나타내었다.
| 실시예 | R1 | R2 |
| 1 | 2-메톡시페닐 | H |
| 2 | 3-메톡시페닐 | H |
| 3 | 4-메톡시페닐 | H |
| 4 | 2-하이드록시-5-메톡시페닐 | H |
| 5 | 2-하이드록시-4-메톡시페닐 | H |
| 6 | 2-하이드록시페닐 | H |
| 7 | 4-하이드록시페닐 | H |
| 8 | 2-하이드록시-5-니트로페닐 | H |
| 9 | 5-브로모-2-하이드록시페닐 | H |
| 10 | 4-플루오로-2-하이드록시페닐 | H |
| 11 | 5-플루오로-2-하이드록시페닐 | H |
| 12 | 5-클로로-2-하이드록시페닐 | H |
| 13 | 2-하이드록시나프탈렌-1-일 | H |
| 14 | 티오펜-2-일 | H |
| 15 | 티오펜-3-일 | H |
| 16 | 1H-피롤-2-일 | H |
| 17 | 티아졸-2-일 | H |
| 18 | 퓨란-2-일 | H |
| 19 | 피리딘-2-일 | H |
| 20 | 2-메톡시페닐 | 메틸 |
| 21 | 3-메톡시페닐 | 메틸 |
| 22 | 4-메톡시페닐 | 메틸 |
| 23 | 2-하이드록시-5-메톡시페닐 | 메틸 |
| 24 | 3,4-디메톡시페닐 | 메틸 |
| 25 | 3-하이드록시페닐 | 메틸 |
| 26 | 티오펜-2-일 | 메틸 |
하기 표 2에 실시예 1-26의 화합물명 및 고성능질량분석 (high resolution mass spectrometry, HRMS) 결과를 나타내었다.
| 실시예 | 화합물명 | HR/MS (calc'd/found) |
| 1 | (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시페닐)-1-(2-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온 | 431.1858/ 431.1865 |
| 2 | (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시페닐)-1-(3-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온 | 431.1858/ 431.1887 |
| 3 | (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시페닐)-1-(4-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온 | 431.1858/ 431.1867 |
| 4 | (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시페닐)-1-(2-하이드록시-5-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온 | 447.1808/ 447.1770 |
| 5 | (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시페닐)-1-(2-하이드록시-4-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온 | 447.1808/ 447.1801 |
| 6 | (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시페닐)-1-(2-하이드록시페닐)프로프-2-엔-1-온 | 417.1702/ 417.1692 |
| 7 | (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시페닐)-1-(4-하이드록시페닐)프로프-2-엔-1-온 | 417.1702/ 417.1672 |
| 8 | (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시페닐)-1-(2-하이드록시-5-니트로페닐)프로프-2-엔-1-온 | 462.1553/ 462.1559 |
| 9 | (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시페닐)-1-(5-브로모-2-하이드록시페닐)프로프-2-엔-1-온 | 495.0807/ 495.0826 |
| 10 | (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시페닐)-1-(4-플루오로-2-하이드록시페닐)프로프-2-엔-1-온 | 435.1596/ 435.1577 |
| 11 | (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시페닐)-1-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)프로프-2-엔-1-온 | 435.1232/ 435.1219 |
| 12 | (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시페닐)-1-(5-클로로-2-하이드록시페닐)프로프-2-엔-1-온 | 451.1312/ 451.1246 |
| 13 | (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시페닐)-1-(2-하이드록시나프탈렌-1-일)프로프-2-엔-1-온 | 467.1858/ 467.1822 |
| 14 | (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시페닐)-1-(티오펜-2-일)프로프-2-엔-1-온 | 407.1283/ 407.1280 |
| 15 | (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시페닐)-1-(티오펜-3-일)프로프-2-엔-1-온 | 407.1283/ 407.1281 |
| 16 | (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시페닐)-1-(1H-피롤-2-일)프로프-2-엔-1-온 | 390.1705/ 390.1738 |
| 17 | (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시페닐)-1-(티아졸-2-일)프로프-2-엔-1-온 | 408.1270/ 408.1283 |
| 18 | (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시페닐)-1-(퓨란-2-일)프로프-2-엔-1-온 | 391.1545/ 391.1548 |
| 19 | (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시페닐)-1-(피리딘-2-일)프로프-2-엔-1-온 | 402.1705/ 402.1667 |
| 20 | (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시-3-메틸페닐)-1-(2-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온 | 445.2015/ 445.2058 |
| 21 | (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시-3-메틸페닐)-1-(3-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온 | 445.2015/ 445.2017 |
| 22 | (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시-3-메틸페닐)-1-(4-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온 | 445.2015/ 445.2028 |
| 23 | (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시-3-메틸페닐)-1-(2-하이드록시-5-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온 | 461.1600/ 461.1611 |
| 24 | (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시-3-메틸페닐)-1-(3,4-디메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온 | 475.2121/ 475.2127 |
| 25 | (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시-3-메틸페닐)-1-(3-하이드록시페닐)프로프-2-엔-1-온 | 431.1858/ 431.1846 |
| 26 | (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시-3-메틸페닐)-1-(티오펜-2-일)프로프-2-엔-1-온 | 421.1440/ 421.1425 |
하기 표 3-6에 실시예 1-26에서 제조한 화합물의 H1 NMR 결과를 나타내었다.
| position | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| H-1 | - | - | - | - | - | - | - |
| H-2 | - | 7.34(dd, 2.6, 1.6) | 7.93(d, 8.6) | - | - | - | 7.85(d, 8.5) |
| H-3 | 6.88(d, 8.8) | - | 6.99(d, 8.6) | 6.99(d, 8.3) | 6.49(d, 2.5) | 6.98(d, 8.8) | 6.83(d, 8.5) |
| H-4 | 7.38(ddd, 8.8, 7.4, 1.7) | 7.18(dd, 8.0, 2.6) | - | 7.21(dd, 8.3, 2.9) | - | 7.52(ddd, 8.8, 7.2, 1.2) | - |
| H-5 | 6.98(ddd, 7.6, 7.4, 0.8) | 7.32(dd, 8.0, 7.7) | 6.99(d, 8.6) | - | 6.43(dd, 9.1, 2.5) | 6.90(dd, 8.0, 7.2) | 6.83(d, 8.5) |
| H-6 | 7.61(dd, 7.6, 1.7) | 7.44(dd, 7.7, 1.6) | 7.93(d, 8.6) | 7.37(d, 2.9) | 7.80(d, 9.1) | 7.84(dd, 8.0, 1.2) | 7.85(d, 8.5) |
| H-7 | - | - | - | - | - | - | - |
| H-8 | - | - | - | - | - | - | - |
| H-α | 7.38(d, 16.0) | 7.70(d, 15.7) | 7.56(d, 15.7) | 7.82(d, 15.5) | 7.69(d, 15.4) | 7.73(d, 15.5) | 7.53(d, 15.6) |
| H-β | 7.99(d, 16.0) | 8.02(d, 15.7) | 7.98(d, 15.7) | 8.34(d, 15.5) | 8.10(d, 15.4) | 8.12(d, 15.5) | 7.95(d, 15.6) |
| H-1' | - | - | - | - | - | - | - |
| H-2' | - | - | - | - | - | - | - |
| H-3' | 6.38(d, 2.3) | 6.60(d, 2.0) | 6.59(d, 2.1) | 6.71(d, 1.5) | 6.60(d, 2.3) | 6.62(d, 2.2) | 6.58(d, 1.7) |
| H-4' | - | - | - | - | - | - | - |
| H-5' | 6.69(d, 2.3) | 6.81(d, 2.0) | 6.80(d, 2.1) | 6.93(d, 1.5) | 6.81(d, 2.3) | 6.83(d, 2.2) | 6.79(d, 1.7) |
| H-5'a | - | - | - | - | - | - | - |
| H-6' | - | - | - | - | - | - | - |
| H-α' | 7.24(d, 16.0) | 7.39(d, 16.1) | 7.34(d, 16.5) | 7.52(d, 16.1) | 7.37(d, 16.0) | 7.38(d, 16.1) | 7.33(d, 16.1) |
| H-β' | 6.89(d, 16.0) | 7.07(d, 16.1) | 7.06(d, 16.5) | 7.19(d, 16.1) | 7.07(d, 16.0) | 7.08(d, 16.1) | 7.05(d, 16.1) |
| H-1'' | - | - | - | - | - | - | - |
| H-2''/H-6'' | 7.38(d, 8.8) | 7.55(d, 8.7) | 7.54(d, 8.6) | 7.67(d, 8.5) | 7.56(d, 8.7) | 7.56(d, 8.7) | 7.54(d, 8.4) |
| H-3''/H-5'' | 6.86(d, 8.8) | 6.95(d, 8.7) | 6.95(d, 8.6) | 7.02(d, 8.5) | 6.96(d, 8.7) | 6.96(d, 8.7) | 6.95(d, 8.4) |
| H-4'' | - | - | - | - | - | - | - |
| 2'-OCH3 | 3.84(s) | 3.91(s) | 3.90(s) | 4.04(s) | 3.93(s) | 3.94(s) | 3.90(s) |
| 4'-OCH3 | 3.83(s) | 3.87(s) | 3.87(s) | 3.99(s) | 3.88(s) | 3.89(s) | 3.86(s) |
| 4''-OCH3 | 3.80(s) | 3.78(s) | 3.82(s) | 3.87(s) | 3.81(s) | 3.78(s) | 3.77(s) |
| 2-OCH3 | 3.64(s) | - | - | - | - | - | - |
| 3-OCH3 | - | 3.75(s) | - | - | - | - | - |
| 4-OCH3 | - | - | 3.77(s) | - | 3.78(s) | - | - |
| 5-OCH3 | - | - | - | 3.66(s) | - | - | - |
| 2-OH | - | - | - | - | - | - | - |
| 3-OH | - | - | - | - | - | - | - |
| 4-OH | - | - | - | - | - | 10.39(s) |
| position | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 |
| H-1 | - | - | - | - | - | - | - |
| H-2 | - | - | - | - | - | - | S |
| H-3 | 7.08(d, 9.2) | 7.04(d, 8.7) | 6.44(dd, 12.4, 2.5) | 7.06(dd, 9.1, 4.6) | 6.95(d, 8.9) | 7.25(d, 8.9) | 8.0(dd, 3.8, 0.8) |
| H-4 | 8.31(dd, 9.2, 2.4) | 7.70(dd, 8.7, 2.3) | - | 7.40(ddd, 9.1, 8.0, 3.2) | 7.37(dd, 8.9, 2.5) | 7.90(d, 8.9) | 7.23(ddd, 5.0, 3.8, 0.8) |
| H-5 | NO2 | - | 6.28(dd, 8.5, 2.5) | - | - | 7.90(d, 8.2) | 7.90(dd, 5.0, 0.8) |
| H-6 | 8.80(d, 2.4) | 8.05(d, 2.3) | 7.69(dd, 8.8, 8.0) | 7.71(dd, 9.2, 3.2) | 7.71(d, 2.5) | 7.35(ddd, 8.2, 6.9, 1.4) | - |
| H-7 | - | - | - | - | 7.44(ddd, 8.2, 6.9, 1.4) | - | |
| H-8 | - | - | - | - | 7.58(d, 8.1) | - | |
| H-α | 7.89(d, 15.2) | 7.81(d, 15.5) | 7.87(d, 15.8) | 7.86(d, 15.5) | 7.62(d, 15.4) | 7.10(d, 16.1) | 7.54(d, 15.2) |
| H-β | 8.39(d, 15.2) | 8.31(d, 15.5) | 7.92(d, 15.8) | 8.29(d, 15.4) | 8.30(d, 15.4) | 7.61(d, 16.1) | 8.01(d, 15.2) |
| H-1' | - | - | - | - | - | - | - |
| H-2' | - | - | - | - | - | - | - |
| H-3' | 6.47(d, 1.6) | 6.70(d, 2.2) | 6.56(d, 2.3) | 6.68(d, 2.2) | 6.41(d, 2.2) | 6.57(d, 2.2) | 6.61(d, 2.0) |
| H-4' | - | - | - | - | - | - | - |
| H-5' | 6.74(d, 1.6) | 6.95(d, 2.2) | 6.82(d, 2.3) | 6.93(d, 2.2) | 6.69(d, 2.2) | 6.79(d, 2.2) | 6.82(d, 2.0) |
| H-5'a | - | - | - | - | - | - | - |
| H-6' | - | - | - | - | - | - | - |
| H-α' | 7.35(d, 16.0) | 7.54(d, 16.3) | 7.38(d, 16.1) | 7.53(d, 16.1) | 7.30(d, 16.0) | 6.85(d, 16.1) | 7.36(d, 16.1) |
| H-β' | 6.95(d, 16.0) | 7.19(d, 16.3) | 7.07(d, 16.1) | 7.18(d, 16.1) | 6.93(d, 16.0) | 6.96(d, 16.1) | 7.08(d, 16.1) |
| H-1'' | - | - | - | - | - | - | - |
| H-2''/H-6'' | 7.50(d, 8.5) | 7.67(d, 8.7) | 7.54(d, 8.8) | 7.66(d, 8.7) | 7.48(d, 8.7) | 7.14(d, 8.7) | 7.56(d, 8.5) |
| H-3''/H-5'' | 6.92(d, 8.5) | 7.02(d, 8.7) | 6.92(d, 8.8) | 7.00(d, 8.7) | 6.92(d, 8.7) | 6.91(d, 8.7) | 6.96(d, 8.5) |
| H-4'' | - | - | - | - | - | - | - |
| 2'-OCH3 | 4.00(s) | 4.04(s) | 3.86(s) | 4.02(s) | 3.93(s) | 3.87(s) | 3.93(s) |
| 4'-OCH3 | 3.93(s) | 3.99(s) | 3.85(s) | 3.98(s) | 3.89(s) | 3.84(s) | 3.88(s) |
| 4''-OCH3 | 3.85(s) | 3.86(s) | 3.75(s) | 3.85(s) | 3.84(s) | 3.80(s) | 3.78(s) |
| 2-OCH3 | - | - | - | - | - | - | - |
| 3-OCH3 | - | - | - | - | - | - | - |
| 4-OCH3 | - | - | - | - | - | - | - |
| 5-OCH3 | - | - | - | - | - | - | - |
| 2-OH | - | 11.97(s) | - | - | - | 10.21(s) | - |
| 3-OH | - | - | - | - | - | - | - |
| 4-OH | - | - | - | - | - | - | - |
| position | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 |
| H-1 | - | - | - | - | - | - |
| H-2 | 8.03(dd, 2.6, 0.9) | 11.93(s)_NH | N | O | N | - |
| H-3 | S | 7.13(m) | 7.64(d, 3.0) | 7.99(dd, 1.5, 0.9) | 8.62(dd, 4.8, 1.6) | 6.75(dd, 7.9, 0.8) |
| H-4 | 7.73(dd, 4.9, 2.6) | 6.19(dd, 3.6, 2.1) | 8.00(d, 3.0) | 6.73(dd, 3.4, 1.5) | 7.39(ddd, 7.8, 4.8, 0.8) | 7.22(ddd, 7.9, 7.6, 1.8) |
| H-5 | 7.53(d, 4.9, 0.9) | 6.90(m) | S | 7.42(dd, 3.4, 0.9) | 7.80(ddd, 7.8, 7.8, 1.6) | 6.76(ddd, 7.7, 7.6, 0.8) |
| H-6 | - | - | - | - | 8.14(dd, 7.8, 0.8) | 7.36(dd, 7.7, 1.8) |
| H-7 | - | - | - | - | - | |
| H-8 | - | - | - | - | - | |
| H-α | 7.43(d, 15.7) | 7.35(d, 15.7) | 8.00(d, 16.0) | 7.45(d, 15.8) | 8.32(d, 16.1) | 7.44(d, 16.1) |
| H-β | 8.18(d, 15.7) | 7.93(d, 15.7) | 8.45(d, 16.0) | 8.01(d, 15.8) | 8.22(d, 16.1) | 7.78(d, 16.1) |
| H-1' | - | - | - | - | - | - |
| H-2' | - | - | - | - | - | - |
| H-3' | 6.42(d, 2.2) | 6.59(d, 2.0) | 6.44(d, 2.3) | 6.60(d, 2.2) | 6.40(d, 2.3) | 6.41(s) |
| H-4' | - | - | - | - | - | - |
| H-5' | 6.72(d, 2.2) | 6.81(d, 2.0) | 6.74(d, 2.3) | 6.82(d, 2.2) | 6.71(d, 2.3) | - |
| H-5'a | - | - | - | - | - | 2.11(s) |
| H-6' | - | - | - | - | - | - |
| H-α' | 7.76(d, 16.1) | 7.33(d, 16.1) | 7.42(d, 16.0) | 7.35(d, 16.1) | 7.42(d, 16.2) | 6.84(d, 16.6) |
| H-β' | 6.93(d, 16.1) | 7.08(d, 16.1) | 6.96(d, 16.0) | 7.07(d, 16.1) | 6.94(d, 16.2) | 6.34(d, 16.6) |
| H-1'' | - | - | - | - | - | - |
| H-2''/H-6'' | 7.46(d, 8.3) | 7.54(d, 8.7) | 7.52(d, 8.7) | 7.55(d, 8.7) | 7.52(d, 8.7) | 7.29(dd, 8.7, 1.8) |
| H-3''/H-5'' | 6.89(d, 8.3) | 6.94(d, 8.7) | 6.91(d, 8.7) | 6.96(d, 8.7) | 6.87(d, 8.7) | 6.86(dd, 8.7, 1.8) |
| H-4'' | - | - | - | - | - | - |
| 2'-OCH3 | 3.89(s) | 3.90(s) | 3.94(s) | 3.92(s) | 3.88(s) | 3.90(s) |
| 4'-OCH3 | 3.88(s) | 3.87(s) | 3.90(s) | 3.88(s) | 3.86(s) | 3.86(s) |
| 4''-OCH3 | 3.83(s) | 3.77(s) | 3.84(s) | 3.78(s) | 3.80(s) | 3.82(s) |
| 2-OCH3 | - | - | - | - | - | 3.67(s) |
| 3-OCH3 | - | - | - | - | - | - |
| 4-OCH3 | - | - | - | - | - | - |
| 5-OCH3 | - | - | - | - | - | |
| 2-OH | - | - | - | - | - | - |
| 3-OH | - | - | - | - | - | - |
| 4-OH | - | - | - | - | - | - |
| position | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 |
| H-1 | - | - | - | - | - | - |
| H-2 | 7.34(dd, 2.6, 1.6) | 7.88(d, 8.8) | - | 7.51(d, 1.9) | 7.28(s) | S |
| H-3 | - | 6.79(d, 8.8) | 6.92(d, 9.0) | - | - | 7.99(dd, 4.9, 1.0) |
| H-4 | 7.14(dd, 8.0, 2.6) | - | 7.07(dd, 9.0, 3.0) | - | 6.97(d, 8.1) | 7.23(dd, 4.9, 3.8) |
| H-5 | 7.32(dd, 8.0, 7.7) | 6.79(d, 8.8) | - | 6.68(d, 8.3) | 7.22(dd, 8.1) | 7.94(dd, 3.8, 1.0) |
| H-6 | 7.45(dd, 7.7, 1.6) | 7.88(d, 8.8) | 7.24(d, 3.0) | 7.49(dd, 8.3, 1.9) | 7.29(d, 8.1) | - |
| H-7 | - | - | - | |||
| H-8 | - | - | - | |||
| H-α | 7.71(d, 15.7) | 7.69(d, 15.8) | 7.84(d, 15.5) | 7.70(d, 15.8) | 7.70(d, 15.8) | 7.84(d, 15.6) |
| H-β | 8.00(d, 15.7) | 8.08(d, 15.8) | 8.30{d, 15.5) | 8.09(d, 15.8) | 7.95(d, 15.8) | 8.16(d, 15.6) |
| H-1' | - | - | - | - | - | - |
| H-2' | - | - | - | - | - | - |
| H-3' | 6.70(s) | 6.44(s) | 6.48(s) | 6.44(s) | 6.71(s) | 6.84(s) |
| H-4' | - | - | - | - | - | - |
| H-5' | - | - | - | - | - | - |
| H-5'a | 2.09(s) | 2.16(s) | 2.20(s) | 2.16(s) | 2.09(s) | 2.18(s) |
| H-6' | - | - | - | - | - | - |
| H-α' | 7.13(d, 16.6) | 6.99(d, 16.5) | 7.05(d, 16.5) | 6.99(d, 16.5) | 7.14(d, 16.5) | 7.26(d, 16.4) |
| H-β' | 6.41(d, 16.6) | 6.46(d, 16.5) | 6.50(d, 16.5) | 6.46(d, 16.5) | 6.41(d, 16.5) | 6.55(d, 16.4) |
| H-1'' | - | - | - | - | - | - |
| H-2''/H-6'' | 7.53(d, 8.8) | 7.43(d, 8.6) | 7.48(ddd, 8.8, 3.0, 2.4) | 7.42(dd, 8.7, 1.9) | 7.54(d, 8.8) | 7.64(d, 8.6) |
| H-3''/H-5'' | 6.95(d, 8.8) | 6.88(d, 8.6) | 6.92(ddd, 8.8, 3.0, 2.4) | 6.87(dd, 8.7, 1.9) | 6.95(d, 8.8) | 7.02(d, 8.6) |
| H-4'' | - | - | - | - | - | - |
| 2'-OCH3 | 3.99(s) | 3.93(s) | 3.98(s) | 3.93(s) | 3.99(s) | 4.11(s) |
| 4'-OCH3 | 3.91(s) | 3.88(s) | 3.93(s) | 3.88(s) | 3.91(s) | 4.01(s) |
| 4''-OCH3 | 3.78(s) | 3.81(s) | 3.84(s) | 3.80(s) | 3.78(s) | 3.87(s) |
| 2-OCH3 | - | - | - | - | - | - |
| 3-OCH3 | 3.75(s) | - | - | 3.84(s) | - | - |
| 4-OCH3 | - | 3.79(s) | - | 3.90(s) | - | - |
| 5-OCH3 | - | - | 3.62(s) | - | - | - |
| 2-OH | - | - | 12.70(s) | - | - | - |
| 3-OH | - | - | - | 9.85(s) | - | |
| 4-OH | - | - | - | - | - | - |
하기 표 7-10에 실시예 1-26에서 제조한 화합물의 C13 NMR 결과를 나타내었다.
| position | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| H-1 | 129.7 | 139.6 | 129.5 | 120.6 | 114.0 | 121.1 | 129.6 |
| H-2 | 158.0 | 112.5 | 130.9 | 157.3 | 165.7 | 161.6 | 130.8 |
| H-3 | 111.6 | 159.4 | 114.8 | 119.2 | 101.0 | 119.2 | 115.5 |
| H-4 | 132.4 | 118.9 | 162.9 | 124.4 | 165.6 | 135.9 | 161.5 |
| H-5 | 120.6 | 129.5 | 114.8 | 152.2 | 107.4 | 117.8 | 115.5 |
| H-6 | 130.3 | 120.5 | 130.9 | 112.1 | 131.6 | 129.9 | 130.8 |
| H-7 | - | - | - | - | - | - | - |
| H-8 | - | - | - | - | - | - | - |
| H-9 | - | - | - | - | - | - | - |
| H-10 | - | - | - | - | - | - | - |
| C=O | 194.0 | 189.6 | 187.9 | 194.0 | 191.9 | 193.9 | 187.8 |
| H-α | 130.2 | 122.3 | 124.8 | 123.0 | 122.5 | 123.0 | 125.0 |
| H-β | 138.3 | 138.2 | 137.2 | 139.5 | 137.9 | 138.8 | 137.4 |
| H-1' | 116.1 | 114.6 | 114.0 | 115.1 | 114.5 | 114.4 | 115.0 |
| H-2' | 160.8 | 160.8 | 160.6 | 161.7 | 161.0 | 161.1 | 160.6 |
| H-3' | 97.6 | 97.8 | 97.8 | 97.8 | 97.8 | 97.8 | 97.8 |
| H-4' | 161.6 | 161.7 | 161.5 | 162.9 | 161.9 | 162.1 | 162.0 |
| H-5' | 103.5 | 104.3 | 104.1 | 104.9 | 104.3 | 104.3 | 104.1 |
| H-5'a | - | - | - | - | - | - | - |
| H-6' | 141.4 | 141.5 | 141.2 | 142.6 | 141.8 | 142.0 | 141.2 |
| H-α' | 125.5 | 124.7 | 124.1 | 125.2 | 124.5 | 124.4 | 124.3 |
| H-β' | 131.4 | 132.0 | 131.8 | 132.7 | 132.3 | 132.4 | 131.8 |
| H-1'' | 130.0 | 130.9 | 131.0 | 130.1 | 129.5 | 129.4 | 129.6 |
| H-2''/H-6'' | 128.1 | 130.0 | 130.4 | 128.5 | 128.2 | 128.2 | 128.1 |
| H-3''/H-5'' | 114.2 | 128.1 | 114.3 | 114.5 | 114.3 | 114.3 | 114.3 |
| H-4'' | 159.6 | 159.5 | 159.3 | 160.1 | 159.4 | 159.4 | 159.4 |
| 2'-OCH3 | 55.7 | 56.0 | 55.9 | 56.0 | 56.0 | 56.1 | 56.0 |
| 4'-OCH3 | 55.5 | 55.8 | 55.5 | 55.6 | 55.7 | 55.6 | 55.5 |
| 4''-OCH3 | 55.4 | 55.6 | 55.5 | 55.3 | 55.6 | 55.2 | 55.3 |
| 2-OCH3 | 55.5 | - | - | - | - | - | - |
| 3-OCH3 | - | 55.2 | - | - | - | - | - |
| 4-OCH3 | - | - | 55.2 | - | 55.2 | - | - |
| 5-OCH3 | - | - | - | 55.4 | - | - | - |
| position | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 |
| H-1 | 119.5 | 123.6 | 122.0 | 122.3 | 120.1 | 120.2 | 145.6 |
| H-2 | 168.6 | 161.8 | 165.1 | 160.0 | 162.1 | 152.4 | S |
| H-3 | 114.3 | 120.8 | 105.5 | 120.2 | 121.2 | 118.3 | 134.9 |
| H-4 | 130.5 | 138.5 | 169.3 | 123.5 | 135.7 | 130.8 | 128.9 |
| H-5 | 139.6 | 110.5 | 104.8 | 157.0 | 123.4 | 128.2 | 137.2 |
| H-6 | 126.3 | 132.5 | 132.7 | 115.5 | 128.9 | 127.1 | - |
| H-7 | - | - | - | - | - | 123.1 | - |
| H-8 | - | - | - | - | - | 123.4 | - |
| H-9 | - | - | - | - | - | 131.6 | - |
| H-10 | - | - | - | - | - | 127.6 | - |
| C=O | 193.8 | 193.5 | 191.0 | 194.3 | 193.6 | 197.7 | 181.8 |
| H-α | 120.5 | 123.5 | 125.2 | 123.7 | 121.7 | 130.7 | 123.6 |
| H-β | 141.9 | 140.2 | 137.1 | 140.0 | 140.5 | 139.7 | 129.5 |
| H-1' | 115.1 | 115.3 | 115.7 | 115.7 | 115.4 | 113.7 | 114.3 |
| H-2' | 162.0 | 162.0 | 160.4 | 162.7 | 161.4 | 160.7 | 160.8 |
| H-3' | 97.9 | 98.1 | 97.7 | 98.7 | 97.7 | 97.9 | 97.8 |
| H-4' | 163.0 | 163.2 | 161.1 | 163.6 | 162.4 | 161.8 | 161.8 |
| H-5' | 104.6 | 105.0 | 103.6 | 105.1 | 104.3 | 103.6 | 104.2 |
| H-5'a | - | - | - | - | - | - | - |
| H-6' | 143.8 | 143.0 | 140.6 | 143.5 | 142.9 | 140.8 | 141.6 |
| H-α' | 124.6 | 125.1 | 124.6 | 125.0 | 125.1 | 123.0 | 124.4 |
| H-β' | 133.5 | 133.1 | 131.6 | 133.2 | 132.6 | 132.0 | 132.2 |
| H-1'' | 129.7 | 130.3 | 129.6 | 130.7 | 129.7 | 129.1 | 132.2 |
| H-2''/H-6'' | 128.3 | 128.7 | 128.2 | 128.8 | 128.2 | 127.9 | 128.1 |
| H-3''/H-5'' | 114.5 | 114.8 | 114.2 | 114.8 | 114.5 | 114.2 | 114.4 |
| H-4'' | 160.1 | 160.3 | 159.2 | 160.9 | 159.9 | 159.3 | 159.4 |
| 2'-OCH3 | 56.1 | 56.3 | 55.8 | 56.3 | 55.9 | 55.9 | 56.0 |
| 4'-OCH3 | 55.7 | 55.8 | 55.4 | 56.0 | 55.6 | 55.5 | 55.5 |
| 4''-OCH3 | 55.5 | 55.4 | 55.1 | 55.6 | 55.5 | 55.2 | 55.2 |
| 2-OCH3 | - | - | - | - | - | - | - |
| 3-OCH3 | - | - | - | - | - | - | - |
| 4-OCH3 | - | - | - | - | - | - | - |
| 5-OCH3 | - | - | - | - | - | - | - |
| position | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 |
| H-1 | 143.7 | 129.5 | 169.6 | 153.3 | 155.0 | 129.6 |
| H-2 | 138.2 | NH | N | - | N | 157.4 |
| H-3 | S | 126.0 | 125.9 | 147.8 | 149.0 | 111.5 |
| H-4 | 127.6 | 110.0 | 144.8 | 112.8 | 130.2 | 131.5 |
| H-5 | 126.0 | 116.0 | S | 118.0 | 136.9 | 120.4 |
| H-6 | - | - | - | 122.9 | 130.0 | |
| H-7 | - | - | - | - | - | - |
| H-8 | - | - | - | - | - | - |
| H-9 | - | - | - | - | - | - |
| H-10 | - | - | - | - | - | - |
| C=O | 184.7 | 178.3 | 182.8 | 177.5 | 190.5 | 196.3 |
| H-α | 126.3 | 125.4 | 123.4 | 123.5 | 131.7 | 129.8 |
| H-β | 128.5 | 134.6 | 140.3 | 136.8 | 138.9 | 142.2 |
| H-1' | 116.1 | 115.0 | 115.9 | 114.4 | 116.5 | 115.1 |
| H-2' | 160.9 | 160.3 | 161.6 | 160.8 | 161.2 | 159.3 |
| H-3' | 97.7 | 97.8 | 97.7 | 97.8 | 97.6 | 93.8 |
| H-4' | 161.7 | 161.1 | 162.3 | 161.7 | 161.8 | 159.8 |
| H-5' | 103.8 | 103.9 | 103.9 | 104.2 | 103.7 | 117.5 |
| H-5'a | - | - | - | - | - | 12.7 |
| H-6' | 141.8 | 140.6 | 142.8 | 141.6 | 142.1 | 142.5 |
| H-α' | 125.1 | 124.9 | 125.2 | 124.5 | 124.4 | 124.4 |
| H-β' | 131.7 | 133.1 | 132.4 | 132.2 | 125.9 | 136.2 |
| H-1'' | 129.9 | 131.5 | 130.1 | 129.5 | 126.6 | 129.2 |
| H-2''/H-6'' | 128.1 | 128.0 | 128.4 | 128.1 | 128.4 | 127.9 |
| H-3''/H-5'' | 114.4 | 114.2 | 114.3 | 114.3 | 114.2 | 114.1 |
| H-4'' | 159.8 | 159.3 | 159.8 | 159.4 | 159.7 | 159.6 |
| 2'-OCH3 | 55.8 | 55.9 | 55.9 | 56.0 | 55.9 | 55.7 |
| 4'-OCH3 | 55.6 | 55.5 | 55.6 | 55.5 | 55.6 | 55.6 |
| 4''-OCH3 | 55.5 | 55.2 | 55.5 | 55.2 | 55.5 | 55.5 |
| 2-OCH3 | - | - | - | - | - | 55.7 |
| 3-OCH3 | - | - | - | - | - | - |
| 4-OCH3 | - | - | - | - | - | - |
| 5-OCH3 | - | - | - | - | - |
| position | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 |
| H-1 | 139.8 | 131.9 | 120.2 | 132.1 | 139.8 | 146.8 |
| H-2 | 112.3 | 130.8 | 158.0 | 110.9 | 114.3 | S |
| H-3 | 159.3 | 113.7 | 119.2 | 149.1 | 157.7 | 134.3 |
| H-4 | 118.5 | 162.9 | 123.6 | 152.7 | 118.9 | 128.9 |
| H-5 | 129.3 | 113.7 | 151.7 | 110.0 | 129.8 | 132.0 |
| H-6 | 120.4 | 130.8 | 112.6 | 123.0 | 119.7 | - |
| H-7 | - | - | - | - | - | - |
| H-8 | - | - | - | - | - | - |
| H-9 | - | - | - | - | - | - |
| H-10 | - | - | - | - | - | - |
| C=O | 189.7 | 190.5 | 194.4 | 190.2 | 190.0 | 182.8 |
| H-α | 122.3 | 124.3 | 121.5 | 124.0 | 122.4 | 122.6 |
| H-β | 140.4 | 140.4 | 141.8 | 140.3 | 140.2 | 139.9 |
| H-1' | 114.2 | 115.6 | 115.3 | 115.6 | 113.9 | 114.5 |
| H-2' | 159.4 | 159.1 | 159.6 | 159.1 | 159.4 | 160.2 |
| H-3' | 94.5 | 93.9 | 93.8 | 93.9 | 94.6 | 94.8 |
| H-4' | 159.8 | 159.8 | 160.5 | 159.8 | 159.7 | 160.5 |
| H-5' | 116.3 | 117.6 | 118.0 | 117.6 | 116.3 | 117.0 |
| H-5'a | 12.5 | 12.8 | 12.8 | 12.8 | 12.5 | 12.4 |
| H-6' | 141.9 | 142.0 | 142.4 | 142.0 | 142.0 | 142.7 |
| H-α' | 124.2 | 124.9 | 124.5 | 124.9 | 124.2 | 124.8 |
| H-β' | 135.5 | 136.0 | 136.4 | 136.0 | 135.6 | 136.4 |
| H-1'' | 129.8 | 130.1 | 129.9 | 130.1 | 129.3 | 130.1 |
| H-2''/H-6'' | 127.8 | 127.9 | 128.1 | 127.9 | 127.9 | 128.2 |
| H-3''/H-5'' | 113.9 | 114.3 | 114.4 | 114.3 | 114.2 | 114.5 |
| H-4'' | 159.3 | 159.7 | 159.9 | 159.7 | 159.3 | 160.2 |
| 2'-OCH3 | 55.9 | 55.9 | 56.0 | 55.9 | 56.0 | 55.9 |
| 4'-OCH3 | 55.8 | 55.7 | 55.8 | 55.7 | 55.9 | 55.9 |
| 4''-OCH3 | 55.1 | 55.5 | 55.8 | 55.5 | 55.3 | 55.3 |
| 2-OCH3 | - | - | 55.5 | - | - | - |
| 3-OCH3 | 55.2 | - | 56.0 | - | - | |
| 4-OCH3 | - | 55.5 | - | 56.1 | - | - |
| 5-OCH3 | - | - | - | - | - | - |
<
실험예
1> 대장암
세포주에 대한 저해 효과
평가
실시예 1-26에 따른 화합물의 대장암 세포주에 대한 저해 효과를 평가하기 위하여 다음과 같이 실험하였고, 그 결과를 도 1, 도 2 및 표 11에 나타내었다.
구체적으로, HCT116 사람 대장암세포를 ATTC(American Type Culture Collection)로부터 구입하여 10% FBS (Fetal Bovine Serum, Invitrogen Life Technologies), Antibiotic-Antimycotic 용액 (Invitrogen Life Technologies)을 포함한 DMEM (Invitrogen Life Technologies) 배양액을 2일에 한 번씩 100-mm 세포배양접시에 1 x 106의 접종 밀도(seed density)로 계대하면서 37℃, 5% CO2 배양기에서 배양하였다. 실시예 1-24의 화합물에 의한 암세포의 콜로니 형성능 (Colonogenic assay) 효과를 분석함으로써 세포증식 억제 효과를 측정하였다. HCT116 세포를 24-well 배양접시에 well 당 6000개 세포로 분주한 후 실시예 화합물을 처리하고, 7일 후 6% 글루타르알데하이드 (glutaraldehyde)와 0.5% 크리스탈바이올렛 (crystal violet) 용액을 1:1로 섞어준 혼합액을 세포에 첨가한 후 15분 동안 반응시켜 남아있는 세포를 염색하였다. 본 발명의 실시예에 따른 화합물에 의한 HCT116 대장암 세포의 성장 억제능은 CCK-8 키트 (Cell Counting Kit-8; Dojindo 회사, 일본)를 이용하여 측정하였다. HCT116 대장암세포를 96-well 세포 배양판에 1 x 104 개 되도록 분주한 후 2-히드록시페닐-3-나프탈레닐-프로프-2-엔-1-온 유도체를 처리하고 각각 24 시간과 48 시간 후에 CCK-8 용액 10 ㎕를 첨가하였다. 2 시간 후에 세포배양액의 흡광도를 450 nm에서 측정하여 세포 생존능을 분석하였다.
도 1은 실시예 1-26의 화합물을 대장암 세포주에 0, 1, 5, 10, 20 μM 농도로 처리한 후 세포 생존능을 평가한 이미지이다.
도 2는 실시예 1-26의 화합물이 50% 수준으로 대장암 세포주 성장을 저해시키는 농도(IC50)를 나타낸 그래프이다.
| 실시예 | IC50 (μM) | 평균값 | 표준편차 | ||
| 1st | 2nd | 3rd | |||
| 1 | 11.35 | 11.52 | 11.57 | 11.48 | 0.117 |
| 2 | 23.85 | 25.54 | 25.34 | 24.91 | 0.924 |
| 3 | 36.98 | 35.95 | 36.05 | 36.33 | 0.565 |
| 4 | 25.71 | 26.15 | 25.7 | 25.85 | 0.258 |
| 5 | 88.81 | 91.9 | 93.54 | 91.42 | 2.403 |
| 6 | 28.28 | 27.5 | 27.37 | 27.72 | 0.493 |
| 7 | 7.56 | 7.53 | 7.43 | 7.51 | 0.066 |
| 8 | 7.3 | 7.34 | 7.45 | 7.36 | 0.077 |
| 9 | 7 | 6.87 | 6.98 | 6.95 | 0.071 |
| 10 | 12.81 | 12.52 | 13 | 12.78 | 0.239 |
| 11 | 28.55 | 29.44 | 29.53 | 29.17 | 0.543 |
| 12 | 38.67 | 38.2 | 39.45 | 38.77 | 0.628 |
| 13 | 27.99 | 27.92 | 28.51 | 28.14 | 0.324 |
| 14 | 27.55 | 28.13 | 26.76 | 27.48 | 0.684 |
| 15 | 15.75 | 15.9 | 15.94 | 15.86 | 0.099 |
| 16 | 33.58 | 36.79 | 33.11 | 34.49 | 2.006 |
| 17 | 6.91 | 6.87 | 6.94 | 6.91 | 0.031 |
| 18 | 9.3 | 9.16 | 9.2 | 9.22 | 0.073 |
| 19 | 3.42 | 3.37 | 3.44 | 3.41 | 0.037 |
| 20 | 12.97 | 13.1 | 13.25 | 13.11 | 0.141 |
| 21 | 22.65 | 22.25 | 22.27 | 22.39 | 0.227 |
| 22 | 31.57 | 31.2 | 31.03 | 31.27 | 0.275 |
| 23 | 30.63 | 28.64 | 30.21 | 29.83 | 1.048 |
| 24 | 13.76 | 13.75 | 13.6 | 13.7 | 0.093 |
| 25 | 7.07 | 6.73 | 7.42 | 7.08 | 0.345 |
| 26 | 23.26 | 23.71 | 23.68 | 23.55 | 0.254 |
상기 도 1-2 및 표 11에 나타난 바와 같이, 아무 처리하지 않은 대조 세포군에서는 세포 성장능이 시간에 따라 증가하였지만, 실시예 1-26의 화합물을 처리한 세포군에서는 처리 농도에 의존적으로 세포 성장이 감소되었다. 구체적으로, 실시예 1-26의 화합물은 암세포 성장을 저해시키는 효과가 수십 μM 내외에서 나타나며, 이들 중 가장 좋은 IC50 값을 보이는 실시예 19의 화합물은 3.41 μM의 IC50 값을 보인다. 이러한 결과는 본 발명에 따른 화합물에 의해 HCT116 대장암세포의 증식이 저해되었음을 시사하는 것이다.
<제제예 1> 약학적 제제의 제조
<1-1> 산제의 제조
화학식 1의 화합물 2 g
유당 1 g
상기의 성분을 혼합한 후, 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
<1-2> 정제의 제조
화학식 1의 화합물 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유 당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
<1-3> 캡슐제의 제조
화학식 1의 화합물 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유 당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
<1-4> 주사액제의 제조
화학식 1의 화합물 10 ㎍/㎖
묽은 염산 BP pH 3.5로 될 때까지
주사용 염화나트륨 BP 최대 1 ㎖
적당한 용적의 주사용 염화나트륨 BP 중에 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물을 용해시키고, 생성된 용액의 pH를 묽은 염산 BP를 사용하여 pH 3.5로 조절하고, 주사용 염화나트륨 BP를 사용하여 용적을 조절하고 충분히 혼합하였다. 용액을 투명 유리로 된 5 ㎖ 타입 I 앰플 중에 충전시키고, 유리를 용해시킴으로써 공기의 상부 격자하에 봉입시키고, 120 ℃에서 15 분 이상 오토클래이브시켜 살균하여 주사액제를 제조하였다.
Claims (8)
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서,
상기 화합물은 하기 화합물 군으로 이루어진 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
8) (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시페닐)-1-(2-하이드록시-5-니트로페닐)프로프-2-엔-1-온;
9) (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시페닐)-1-(5-브로모-2-하이드록시페닐)프로프-2-엔-1-온;
17) (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시페닐)-1-(티아졸-2-일)프로프-2-엔-1-온;
19) (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시페닐)-1-(피리딘-2-일)프로프-2-엔-1-온; 및
25) (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시-3-메틸페닐)-1-(3-하이드록시페닐)프로프-2-엔-1-온.
[화학식 1]
(상기 화학식 1에 있어서,
R1은 피리딘-2-일, 티아졸-2-일, 5-브로모-2-하이드록시페닐, 3-하이드록시페닐 또는 2-하이드록시-5니트로페닐이고;
R2는 수소, 또는 메틸이다).
- 삭제
- 삭제
- 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
유기용매에 화합물 2를 용해하고, POCl3를 첨가하고 교반한 다음, 얼음물에 부어 침전물을 얻고, 메탄올을 이용하여 재결정하여 화합물 3 또는 화합물 4를 얻는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 얻은 화합물 3 또는 화합물 4를 유기용매에 넣고, 화합물 5를 첨가하여 교반한 다음, KOH 수용액을 첨가 교반하고, pH 3-4가 되도록 염산을 더하여 침전물을 얻고, 이를 정제하여 화합물 1을 얻는 단계(단계 2);
를 포함하는 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법으로서,
상기 화합물은 하기 화합물 군으로 이루어진 것을 특징으로 하는 제조방법:
8) (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시페닐)-1-(2-하이드록시-5-니트로페닐)프로프-2-엔-1-온;
9) (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시페닐)-1-(5-브로모-2-하이드록시페닐)프로프-2-엔-1-온;
17) (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시페닐)-1-(티아졸-2-일)프로프-2-엔-1-온;
19) (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시페닐)-1-(피리딘-2-일)프로프-2-엔-1-온; 및
25) (E)-3-(2-((E)-4-메톡시스티릴)-4,6-디메톡시-3-메틸페닐)-1-(3-하이드록시페닐)프로프-2-엔-1-온.
[반응식 1]
(상기 반응식 1에서,
상기 R1 및 R2는 제1항에서 정의한 바와 같다).
- 제4항에 있어서,
상기 단계 1 및 단계 2의 유기용매는 독립적으로 에탄올, 테트라하이드로퓨란(THF), 벤젠, KOH/MeOH, MeOH, 톨루엔, CH2Cl2, 헥산, 디메틸포름아미드(DMF), 디이소프로필에테르, 디에틸에테르, 디옥산, 디메틸아세트아미드(DMA), 디메틸설폭사이드(DMSO), 아세톤 및 클로로벤젠으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 대장암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 삭제
- 삭제
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020160099211A KR102648560B1 (ko) | 2016-08-04 | 2016-08-04 | 레스베라트롤-칼콘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 항암제 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020160099211A KR102648560B1 (ko) | 2016-08-04 | 2016-08-04 | 레스베라트롤-칼콘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 항암제 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20180015800A KR20180015800A (ko) | 2018-02-14 |
| KR102648560B1 true KR102648560B1 (ko) | 2024-03-15 |
Family
ID=61229617
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020160099211A KR102648560B1 (ko) | 2016-08-04 | 2016-08-04 | 레스베라트롤-칼콘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 항암제 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR102648560B1 (ko) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1807404A (zh) * | 2006-01-26 | 2006-07-26 | 南京大学 | 一类白藜芦醇的衍生物及其制法和用途 |
| CN102093191A (zh) * | 2010-12-09 | 2011-06-15 | 江苏天晟药业有限公司 | 白藜芦醇查耳酮衍生物及其制备方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100934706B1 (ko) | 2006-12-07 | 2009-12-31 | 재단법인서울대학교산학협력재단 | Ｔｍ４ｓｆ５의 기능을 저해하는 항암물질의 스크리닝 방법및 칼콘계 화합물을 함유하는 항암조성물 |
-
2016
- 2016-08-04 KR KR1020160099211A patent/KR102648560B1/ko active IP Right Grant
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1807404A (zh) * | 2006-01-26 | 2006-07-26 | 南京大学 | 一类白藜芦醇的衍生物及其制法和用途 |
| CN102093191A (zh) * | 2010-12-09 | 2011-06-15 | 江苏天晟药业有限公司 | 白藜芦醇查耳酮衍生物及其制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| - Bioorganic & Medicinal Chemistry 19 (2011) 2688-2695* |
| - Orient. J. Chem., Vol. 30(3), 1083-1098 (2014)* |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20180015800A (ko) | 2018-02-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5649652B2 (ja) | 置換ヒドラジド類化合物及びその応用 | |
| CN113234116B (zh) | 一种雷公藤红素衍生物及其制备方法和医用用途 | |
| KR101674145B1 (ko) | 데쿠르시놀 카바메이트 유도체, 및 이를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| CN109970679A (zh) | 丹皮酚噻唑衍生物及其制备方法和应用 | |
| KR102648560B1 (ko) | 레스베라트롤-칼콘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 항암제 | |
| EP2649078B1 (en) | 4-aza-2, 3-didehydropodophyllotoxin compounds and process for the preparation thereof | |
| KR20190043842A (ko) | 피리미딘-2-아민 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 항암제 | |
| KR102650595B1 (ko) | 페닐-나프탈레닐-피라졸린 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 항암제 | |
| CN113354577B (zh) | 一种单羰基类姜黄素类化合物及其制备方法与应用 | |
| KR100962581B1 (ko) | 물에 대한 용해도가 개선된 신규 신남알데하이드 유도체,이의 제조 방법 및 이를 포함하는 항암제 조성물 | |
| KR101457637B1 (ko) | 디히드로피라졸카르보티오아미드 유도체 및 그 제법 및 그 유도체를 포함하는 항암제 조성물 | |
| KR101842365B1 (ko) | 플라본 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 항암제 | |
| WO2018014368A1 (zh) | 一种水溶性靛红衍生物及其制备方法与应用 | |
| KR102083064B1 (ko) | 펜타디엔온-레스베라트롤 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 항암제 | |
| CN102443005A (zh) | 查尔酮的螺杂环类化合物及其用途 | |
| EP2597093B1 (en) | Benzofuranone compound and pharmaceutical composition containing same | |
| KR101937587B1 (ko) | 1,3,4-옥사디아졸 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 항암제 | |
| KR102061458B1 (ko) | 피리미딘-2-아민 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 항암제 | |
| KR101828706B1 (ko) | 디페닐이미다졸린 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 항암제 | |
| KR101800332B1 (ko) | 신규한 4-아자-다우리놀 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| KR20190017495A (ko) | 세포자기사멸을 유도하는 다이에틸 2,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카르복실레이트 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 항암제 | |
| KR101457638B1 (ko) | 피라졸릴나프탈레놀 유도체, 그 제법 및 그것을 포함하는 항암 조성물 | |
| CN103919770A (zh) | 一种含噻喃酮结构的姜黄素类似物s5在制备抗炎药物方面的应用 | |
| CN111217824B (zh) | 4-o-芳氨丙基土甘草a衍生物及其制备及应用 | |
| CN104000817B (zh) | 一类含1,3,4-噁二唑啉的吡唑衍生物在制备治疗、防肿瘤疾病药物中的用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| AMND | Amendment | ||
| E601 | Decision to refuse application | ||
| AMND | Amendment | ||
| X701 | Decision to grant (after re-examination) | ||
| GRNT | Written decision to grant |