KR101457637B1 - 디히드로피라졸카르보티오아미드 유도체 및 그 제법 및 그 유도체를 포함하는 항암제 조성물 - Google Patents

디히드로피라졸카르보티오아미드 유도체 및 그 제법 및 그 유도체를 포함하는 항암제 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 디히드로피라졸카르보티오아미드 유도체 및 그 제법 및 그 유도체를 포함하는 항암제 조성물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 디히드로피라졸카르보티오아미드 유도체들의 사람 대장암 세포에서 세포성장 억제 효과를 갖는 항암제용 약학조성물에 관한 것이다.

Description

디히드로피라졸카르보티오아미드 유도체 및 그 제법 및 그 유도체를 포함하는 항암제 조성물{A dihydropyrazolecarbothioamide derivative, Method of preparing the same, and anti-cancer agent comprising the same}
본 발명은 디히드로피라졸카르보티오아미드 유도체 및 그 제법 및 그 유도체를 포함하는 항암제 조성물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 디히드로피라졸카르보티오아미드 유도체들의 사람 대장암 세포에서 세포성장 억제 효과를 갖는 항암제용 약학조성물에 관한 것이다.
항암효과를 보이는 물질을 스크리닝하는 가장 단순한 방법은 암세포에 대하여 세포독성을 일으킴으로써 암세포 사멸효과를 보이는지 여부를 측정하는 것이다. 항암효과는 일반적으로 물질의 구조와 관계가 있기 때문에 구조의 차이가 크면 항암효과의 차이도 클 것으로 예측되고, 반대로 구조적 차이가 유사하면 항암효과의 차이도 작을 것으로 예측된다. 그러나 미세한 구조적 차이로 생기는 항암효과를 명백하게 구분할 수 있는 스크리닝 방법으로 암세포의 콜로니 형성능 측정 (Colony Forming Assay; Clonogenic assay) 방법이 있다. 이 방법은 세포의 증식과 생존에 대한 특정 물질의 영향을 분석하는 방법으로 항암효과를 가진 물질의 스크리닝에 널리 사용되고 있다 [Franken NA, Rodermond HM, Stap J, Haveman J, van Bree C. Clonogenic assay of cells in vitro. Nat Protoc. 2006;1:2315-9]. 또한, 미세한 구조적 차이에 의해서도 항암효과의 차이를 규명할 수 있는 방법으로 근래에 널리 사용되고 있는 방법이므로 본 발명에서는 항암효과를 보이는 물질을 찾기 위하여 clonogenic survival assay 방법을 사용하였다.
현재까지 다양한 항암제가 알려져 있고 개발되고 있으나 해결해야 할 문제가 남아 있는데 그것은 부작용 문제이다. 이를 해결하기 위한 방법의 하나는 오랜 기간 동안 민간 또는 전통의학에서 사용되어 오던 천연물 유래 물질이라고 할 수 있다. 식물은 자신의 방어를 위해서 이차대사물을 극미량씩 생산하는데 이들 중 하나가 플라보노이드이다. 만 여종의 플라보노이드 유도체들이 이미 알려져 있기 때문에 새로운 골격을 가진 플라보노이드 유도체의 고안이 신규 물질 도출에 절대적으로 필요하다.
관련 선행특허로 대한민국특허공개번호 제10-2006-0033112호는 플라보노이드 계열 화합물을 포함하는 조성물은 암세포에 과다 발현된 P-당단백질(P-gp)의 활성을 억제함으로서 항암제에 대한 다제 내성(MDR)을 갖는 암세포에 대하여 세포 독성을 증가시키므로 항암제 및 항암증감제로서의 의약품에 이용될 수 있다고 기재되어 있다.
본 발명은 상기의 필요성에 의하여 고안된 것으로서 본 발명의 목적은 효과적인 항암제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 효과적인 항암제 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물을 제공한다.
Figure 112012086754478-pat00001
[화학식 1]
또 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 포함하는 조성물을 제공한다:
Figure 112012086754478-pat00002
[화학식 1]
상기 화학식 1에서 R은 H,p-메톡시 및 o-메톡시로 구성된 군으로부터 선택된 것을 특징으로 함.
또 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 유효성분으로 포함하는 약학 조성물을 제공한다:
Figure 112012086754478-pat00003
[화학식 1]
상기 화학식 1에서 R은 H,p-메톡시 및 o-메톡시로 구성된 군으로부터 선택된 것을 특징으로 함.
또 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 유효성분으로 포함하는 항암용 약학 조성물을 제공한다:
Figure 112012086754478-pat00004
[화학식 1]
상기 화학식 1에서 R은 H,p-메톡시 및 o-메톡시로 구성된 군으로부터 선택된 것을 특징으로 함.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 조성물은 대장암에 대한 항암효과를 가지는 것이 바람직하나?이에 한정되지 아니한다.
또 본 발명은 a)2'-하이드록시-1'-아세토나프톤과 2-메톡시 벤즈알데히드를 반응시켜서 벤조 칼콘화합물을 얻는 단계;
b)상기 벤조 칼콘화합물과 하이드라진을 반응시켜서 2-히드록시-2-메톡시-피라졸린을 얻는 단계;및 c)상기 2-히드록시-2-메톡시-피라졸린과 페닐아이소티오시아네이트(phenyl isothiocyanate)를 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 화합물 제조방법을 제공한다.
Figure 112012086754478-pat00005
[화학식 1]
상기 화학식 1에서 R은 H,p-메톡시 및 o-메톡시로 구성된 군으로부터 선택된 것을 특징으로 함.
본 발명은 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 질병의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하며, 상기 질병은 암인 것이 바람직하며, 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물은 바람직하게는 대장암, 위암, 전립선암, 유방암, 신장암, 간암, 뇌종양,폐암, 자궁암, 결장암, 방광암, 췌장암, 혈액암 등의 예방 또는 치료에 사용될 수 있으며 이들로 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물에 포함되는 화학식 1의 화합물은 또한 이의 염의 형태로도 사용될 수 있으며, 이러한 염은 약제학적으로나 생리학적으로 허용되는 다양한 유기산 또는 무기산과의 산 부가 염을 포함한다. 적합한 무기산으로는, 예를 들면 염산, 황산 등의 할로겐산 또는 인산이 있다. 적합한 유기산으로는, 예를 들면 카르복실산, 포스폰산, 술폰산, 아세트산, 프로피온산, 옥탄산, 데칸산, 글리콜산, 락트산, 푸마르산, 숙신산, 아디프산,말산, 타르타르산, 시트르산, 글루탐산, 아스파르트산, 말레산, 벤조산, 살리실산, 프탈산, 페닐아세트산, 벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 메틸황산, 에틸황산, 도데실황산 등이 있다.
본 발명의 조성물은 상기한 화학식 1의 화합물 또는 이들의 화합물 이외에 약리학적으로나 생리학적으로 허용되는 담체, 부형제, 희석제를 추가로 포함할 수 있다.
이러한 조성물에 포함될 수 있는 적합한 담체, 부형제 및 희석제의 예로는 락토오스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 비정질 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트,프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등을 들 수있다. 상기 조성물은 약제화하는 경우, 통상의 충진제, 증량제, 결합제, 붕해제, 계면활성제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 각각의 사용 목적에 맞게 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁제,에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구 제형, 멸균 주사용액의 형태 등 다양한 형태로 제형화 하여 사용할 수 있으며, 경구투여하거나 정맥내, 복강내, 피하, 직장, 국소 투여 등을 포함한 다양한 경로를 통해 투여될 수 있다.
경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면 전분, 탄산칼슘, 수크로스, 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 제형화한다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크와 같은 윤활제들도 사용된다.
경구용 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 액체파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 주사제의 기제로는 용해제, 등장화제, 현탁화제, 유화제, 안정화제 및 방부제와 같은 종래의 첨가제를 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서 "투여"는 임의의 적절한 방법으로 환자에게 소정의 물질을 제공하는 것을 의미하며, 본 발명의 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 일반적인 모든 경로를 통하여 경구 또는 비경구 투여될 수 있다. 또한, 조성물은 활성물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다.
본 발명에서 "환자"는 본 발명의 조성물을 투여하여 증상이 호전될 수 있는 질환을 가진 인간과 원숭이, 개, 염소, 돼지, 또는 쥐 등의 동물을 의미한다. 본 발명에 따른 조성물은 인간(치료, 억제 또는 예방)용일 뿐만 아니라 상업적으로 유용한 다른 동물들에게도 적용될 수 있다.
다른 양태로서, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이들의 염을 포함하는 조성물을 환자에게 투여함으로써 암과 암 전이를 억제하고,예방 및 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 조성물은 종래의 상기 질환 치료제와 병행하여 투여할 수 있다.
본 발명의 조성물은 약제학적으로 유효한 양으로 투여한다.
본 발명에 있어서, "약제학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물의 투여량은 체내 흡수도, 체중, 환자의 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간,투여방법, 배설율, 질환의 중증도 등에 따라 변화될 수 있다. 그러나 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 화합물은 체중 1 ㎏당 1일 0.001 ~ 150 ㎎으로, 바람직하게는 0.01 ~ 100 ㎎으로 투여하는 것이 좋다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 화학식 1의 화합물은 본 발명에 기재된 반응식의 합성방법 또는 당 분야에 널리 공지된 다양한 방법을 이용하여 합성할 수 있다.
이하 본 발명을 설명한다.
플라보노이드는 C6-C3-C6 탄소 골격을 갖는데 본 발명자들은 가운데 C3 탄소 골격을 디히드로피라졸카르보티오아미드로 치환한 새로운 플라보노이드 유도체를 고안하였고 이들이 보이는 항암효과를 clonogenic survival assay를 이용하여 측정한 결과, 우수한 항암효과를 보였기 때문에 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 디히드로피라졸카르보티오아미드 유도체들을 고안하여 합성하고 이들에 대한 대장암 세포의 세포성장 억제 효과를 관찰함으로써, 암예방 및 항암제용 약학조성물로 제공될 수 있다.
본 발명을 통하여 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 디히드로피라졸카르보티오아미드 유도체들은 대장암 세포의 세포성장 억제 효과를 보임으로써 암 질환의 예방 및 치료를 위한 약학조성물로 유용하게 이용될 수 있다.
도 1은 디히드로피라졸카르보티오아미드 유도체 3-(2-히드록시나프탈렌-1-일)-5-(2-메톡시페닐)-N-페닐-4,5-디히드로피라졸-1-카르보티오아미드 (DK111)의 수소핵자기공명분광스펙트럼이다. (400MHz 브루커 핵자기공명분광기기 사용)
도 2는 디히드로피라졸카르보티오아미드 유도체 3-(2-히드록시나프탈렌-1-일)-5-(2-메톡시페닐)-N-페닐-4,5-디히드로피라졸-1-카르보티오아미드 (DK111)의 탄소핵자기공명분광스펙트럼이다. (100MHz 브루커 핵자기공명분광기기 사용)
도 3은 디히드로피라졸카르보티오아미드 유도체 3-(2-히드록시나프탈렌-1-일)-5-(2-메톡시페닐)-N-페닐-4,5-디히드로피라졸-1-카르보티오아미드 (DK111)의 고분해능질량분석 스펙트럼이다. (제올사 (Jeol Ltd., Tokyo, Japan)의 JMS700 HREIMS (high-resolution electron impact ionization mass spectrometer) 기기 사용)
도 4는 디히드로피라졸카르보티오아미드 유도체 3-(2-히드록시나프탈렌-1-yl)-5-(2-메톡시페닐)-N-(4-메톡시페닐)-4,5-디히드로피라졸-1-카르보티오아미드 (DK112)의 수소핵자기공명분광스펙트럼이다. (400MHz 브루커 핵자기공명분광기기 사용)
도 5는 디히드로피라졸카르보티오아미드 유도체 3-(2-히드록시나프탈렌-1-yl)-5-(2-메톡시페닐)-N-(4-메톡시페닐)-4,5-디히드로피라졸-1-카르보티오아미드 (DK112)의 탄소핵자기공명분광스펙트럼이다. (100MHz 브루커 핵자기공명분광기기 사용)
도 6은 디히드로피라졸카르보티오아미드 유도체 3-(2-히드록시나프탈렌-1-yl)-5-(2-메톡시페닐)-N-(4-메톡시페닐)-4,5-디히드로피라졸-1-카르보티오아미드 (DK112)의 고분해능질량분석 스펙트럼이다. (제올사 (Jeol Ltd., Tokyo, Japan)의 JMS700 HREIMS (high-resolution electron impact ionization mass spectrometer) 기기 사용)
도 7은 디히드로피라졸카르보티오아미드 유도체 3-(2-히드록시나프탈렌-1-일)-N,5-비스(2-메톡시페닐)-4,5-디히드로피라졸-1-카르보티오아미드 (DK116)의 수소핵자기공명분광스펙트럼이다. (400MHz 브루커 핵자기공명분광기기 사용)
도 8은 디히드로피라졸카르보티오아미드 유도체 3-(2-히드록시나프탈렌-1-일)-N,5-비스(2-메톡시페닐)-4,5-디히드로피라졸-1-카르보티오아미드 (DK116)의 탄소핵자기공명분광스펙트럼이다. (100MHz 브루커 핵자기공명분광기기 사용)
도 9는 디히드로피라졸카르보티오아미드 유도체들의 대장암 세포에서의 세포성장 억제 효과이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예 1. 디히드로피라졸카르보티오아미드 유도체들의 합성
본 발명에서는 화학식 1로 표시되는 디히드로피라졸카르보티오아미드 유도체들은 아래 반응식에 나타낸 방법을 사용하여 다음과 같이 합성하였다.
Figure 112012086754478-pat00006
2'-하이드록시-1'-아세토나프톤(1,864mg, 10mmol)과 2-메톡시 벤즈알데히드(1,360 mg, 10 mmol)를 70 mL의 에탄올에 녹이고 혼합물의 온도를 얼음수조를 이용하여 5℃ 까지 낮춘다. 위의 냉각 용액에 50% KOH 용액 10 mL를 천천히 가하고 상온에서 약 30시간 교반한다. 반응혼합물을 약 200 mL의 얼음물에 넣고, 6N HCl 30 mL를 가하여 산성화 시킨 후, 생성된 고체 여과한다. 이 고체를 에탄올에서 재결정하여 순수한 벤조 칼콘화합물 (I)을 얻었다. 벤조 칼콘화합물 (I,1 mmol) 과 하이드라진(1.2mmol)을 에탄올(30 mL)에 녹인 후, 반응혼합물을 약 10시간 동안 환류한다, 반응혼합물을 얼음수조를 사용하여 5℃로 낮춘 후 생성됨 고체를 여과하고 여과된 고체를 에탄올에서 재결정하여 순수한 피라졸린 유도체 II 를 합성하였다. 2-히드록시-2-메톡시-피라졸린(II, 2-hydroxy4-methoxy pyrazoline, 950 mg, 3 mmol)과 페닐아이소티오시아네이트 (phenyl isothiocyanate 405 mg, 3 mmol)를 10 ㎖의 에탄올에 녹인 후에 90℃에서 4시간 정도 환류 교반 시킨다. 상온으로 냉각시킨 후 생겨난 고체를 에탄올로 씻으면서 감압여과 한다. 이렇게 형성된 고체를 에탄올에서 재결정하여 목적하는 디히드로피라졸카르보티오아미드 화합물 DK-111을 1g (78 %)의 수율로 얻었다.
최종산물의 확인을 위해 핵자기공명분광 실험을 수행하였다. 사용한 기기는 브루커사 400MHz 기기였다. 또한 핵자기공명분광법으로 확인한 유도체의 구조를 재확인하기 위하여 고분해능질량분석법을 이용하였다. 사용한 기기는 제올사 (Jeol Ltd., Tokyo, Japan)의 JMS700 HREIMS (high-resolution electron impact ionization mass spectrometer) 였다. 핵자기공명분광법으로 확인 유도체들의 수소와 탄소의 위치에 따른 명명법은 아래 [화학식 2]의 번호를 따랐다.
Figure 112012086754478-pat00007
[화학식 2]
디히드로피라졸카르보티오아미드 유도체 3-(2-히드록시나프탈렌-1-일)-5-(2-메톡시페닐)-N-페닐-4,5-디히드로피라졸-1-카르보티오아미드 (3-(2-hydroxynaphthalen-1-yl)-5-(2-methoxyphenyl)-N-phenyl-4,5-dihydropyrazole-1-carbothioamide ; DK111)의 수소핵자기공명분광스펙트럼과 탄소핵자기공명스펙트럼은 각각 도 1과 도 2에 나타낸 바와 같고 화학적이동도는 아래와 같다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (bs, 1H, 2’-OH), 9.99 (s, 1H, 7-NH), 8.11 (d, 1H, H-8’, J = 8.5 Hz), 7.87 (d, 1H, H-4’, J = 8.9 Hz), 7.83 (d, 1H, H-5’, J = 8.0 Hz), 7.60 (d, 2H, H-2’’’/H-6’’’, J = 7.5 Hz), 7.48 (ddd, 1H, H-7’, J = 1.2, 6.9, 8.5 Hz), 7.33 (m, 1H, H-6’), 7.31 (m, 2H, H-3’’’/H-5’’’), 7.26 (m, 1H, H-4’’), 7.21 (d, 1H, H-3’, J = 8.9 Hz), 7.16 (dd, 1H, H-6’’, J = 1.5, 7.6 Hz), 7.12 (t, 1H, H-4’’’, J = 7.5 Hz), 7.05 (d, 1H, H-3’’, J = 8.1 Hz), 6.98 (t, 1H, H-5’’, J = 7.6 Hz), 6.25 (dd, 1H, H-5, J = 3.3, 11.3 Hz), 4.12 (dd, 1H, H-4, J = 11.3, 18.2 Hz), 3.85 (s, 3H, 2’’-OCH3), 2.98 (dd,1H,H-4,J = 3.3, 18.2 Hz); 13C NMR (100MHz, DMSO-d6) δ 173.8 (C-6), 156.7 (C-3), 155.7 (C-2’’), 154.7 (C-2’), 139.6 (C-1’’’), 132.2 (C-9’), 131.4 (C-4’), 129.6 (C-1’’), 128.2 (C-4’’), 128.1 (C-5’), 127.9 (C-3’’’/C-5’’’), 127.7 (C-10’), 127.3 (C-7’), 125.5 (C-6’’), 124.9 (C-2’’’/C-6’’’), 124.6 (C-4’’’), 123.9 (C-8’), 123.1 (C-6’), 120.2 (C-5’’), 118.1 (C-3’), 111.3 (C-3’’), 110.8 (C-1’), 58.9 (C-5), 55.5 (2’’-OCH3), 45.1(C-4).
디히드로피라졸카르보티오아미드 유도체 3-(2-히드록시나프탈렌-1-일)-5-(2-메톡시페닐)-N-페닐-4,5-디히드로피라졸-1-카르보티오아미드 (DK111)은 현재까지 보고되지 않은 새로운 물질로서 C27H23N3O2S의 분자식을 갖는다. 핵자기공명분광법으로 확인한 이 화합물의 구조를 확증하기 위하여 고분해능질량분석법을 이용하였고, 이론적인 분자량이 453.1511이었고 실험으로 얻은 분자량은 453.1628이었기 때문에 이 화합물은 3-(2-히드록시나프탈렌-1-일)-5-(2-메톡시페닐)-N-페닐-4,5-디히드로피라졸-1-카르보티오아미드로 확인되었다. 이 화합물의 고분해능질량분석 스펙트럼은 도 3과 같다.
디히드로피라졸카르보티오아미드 유도체 3-(2-히드록시나프탈렌-1-yl)-5-(2-메톡시페닐)-N-(4-메톡시페닐)-4,5-디히드로피라졸-1-카르보티오아미드 (3-(2-hydroxynaphthalen-1-yl)-5-(2-methoxyphenyl)-N-(4-methoxyphenyl)-4,5-dihydropyrazole-1-carbothioamide ; DK112)의 수소핵자기공명분광스펙트럼과 탄소핵자기공명스펙트럼은 각각 도 4와 도 5에 나타낸 바와 같고 화학적이동도는 아래와 같다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.39 (bs, 1H, 2’-OH), 9.87 (s, 1H, 7-NH), 8.10 (d, 1H, H-8’, J = 8.5 Hz), 7.86 (d, 1H, H-4’, J = 8.9 Hz), 7.83 (d, 1H, H-5’, J = 8.0 Hz), 7.48 (ddd, 1H, H-7’, J = 1.3, 6.9, 8.5 Hz), 7.42 (d, 2H, H-2’’’/H-6’’’, J = 9.0 Hz), 7.32 (ddd, 1H, H-6’, J = 1.0, 6.9, 8.0 Hz), 7.27 (m, 1H, H-4’’), 7.20 (d, 1H, H-3’, J = 8.9 Hz), 7.15 (dd, 1H, H-6’’, J = 1.5, 7.6 Hz), 7.05 (d, 1H, H-3’’, J = 8.1 Hz), 6.98 (t, 1H, H-5’’, J = 7.6 Hz), 6.87 (d, 2H, H-3’’’/H-5’’’, J = 9.0 Hz), 6.23 (dd, 1H, H-5, J = 3.4, 11.3 Hz), 4.11 (dd, 1H, H-4, J = 11.3, 18.1 Hz), 3.84 (s, 3H, 2’’-OCH3), 3.74 (s, 3H, 4’’’-OCH3), 2.95 (dd, 1H, H-4, J = 3.4, 18.1 Hz) ;13C NMR (100MHz, DMSO-d6) δ 173.3 (C-6), 156.5 (C-4’’’), 156.4 (C-3), 155.7 (C-2’’), 154.7 (C-2’), 132.6 (C-1’’’), 132.1 (C-9’), 131.3 (C-4’), 129.7 (C-1’’), 128.2 (C-4’’), 128.1 (C-5’), 127.7 (C-10’), 127.2 (C-7’), 126.9 (C-2’’’/C-6’’’), 125.5 (C-6’’), 123.8 (C-8’), 123.0 (C-6’), 120.2 (C-5’’), 118.1 (C-3’), 113.1 (C-3’’’/C-5’’’), 111.3 (C-3’’), 110.8 (C-1’), 58.9 (C-5), 55.5 (2’’-OCH3), 55.1 (4’’’-OCH3) , 45.1 (C-4).
디히드로피라졸카르보티오아미드 유도체 3-(2-히드록시나프탈렌-1-yl)-5-(2-메톡시페닐)-N-(4-메톡시페닐)-4,5-디히드로피라졸-1-카르보티오아미드 (DK112)은 현재까지 보고되지 않은 새로운 물질로서 C28H25N3O3S의 분자식을 갖는다. 핵자기공명분광법으로 확인한 이 화합물의 구조를 확증하기 위하여 고분해능질량분석법을 이용하였고, 이론적인 분자량이 483.1617이었고 실험으로 얻은 분자량은 483.1717이었기 때문에 이 화합물은 3-(2-히드록시나프탈렌-1-yl)-5-(2-메톡시페닐)-N-(4-메톡시페닐)-4,5-디히드로피라졸-1-카르보티오아미드로 확인되었다. 이 화합물의 고분해능질량분석 스펙트럼은 도 6과 같다.
디히드로피라졸카르보티오아미드 유도체 3-(2-히드록시나프탈렌-1-일)-N,5-비스(2-메톡시페닐)-4,5-디히드로피라졸-1-카르보티오아미드 (3-(2-hydroxynaphthalen-1-yl)-N,5-bis(2-methoxyphenyl)-4,5-dihydropyrazole-1-carbothioamide ; DK116)의 수소핵자기공명분광스펙트럼과 탄소핵자기공명스펙트럼은 각각 도 7과 도 8에 나타낸 바와 같고 화학적이동도는 아래와 같다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.48 (bs, 1H, 2’-OH), 9.87 (s, 1H, 7-NH), 8.51 (m, 1H, H-6’’’), 8.35 (d, 1H, H-8’, J = 8.6 Hz), 7.89 (d, 1H, H-4’, J = 8.9 Hz), 7.86 (d, 1H, H-5’, J = 8.0 Hz), 7.53 (ddd, 1H, H-7’, J = 0.9, 6.9, 8.6 Hz), 7.37 (ddd, 1H, H-6’, J = 0.9, 6.9, 8.0 Hz), 7.25 (m, 1H, H-4’’), 7.21 (d, 1H, H-3’, J = 8.9 Hz), 7.10 (m, 1H, H-4’’’), 7.09 (m, 1H, H-6’’), 7.06 (m, 1H, H-3’’), 7.06 (m, 1H, H-3’’’), 6.94 (m, 1H, H-5’’), 6.94 (m, 1H, H-5’’’), 6.20 (dd, 1H, H-5, J = 3.3, 11.3 Hz), 4.14 (dd, 1H, H-4, J = 11.3, 18.2 Hz), 3.85 (s, 3H, 2’’-OCH3), 3.80 (s, 3H, 2’’’-OCH3), 3.15 (dd, 1H, H-4, J = 3.3, 18.2 Hz); 13C NMR (100MHz, DMSO-d6) δ 172.1 (C-6), 156.8 (C-3), 155.7 (C-2’’), 155.5 (C-2’), 150.0 (C-2’’’), 132.0 (C-9’), 131.9 (C-4’), 129.3 (C-1’’), 128.4 (C-4’’), 128.3 (C-5’), 128.2 (C-1’’’), 127.9 (C-10’), 127.4 (C-7’), 125.6 (C-6’’), 124.6 (C-4’’’), 123.7 (C-8’), 123.2 (C-6’), 122.0 (C-6’’’), 120.2 (C-5’’), 119.7 (C-5’’’), 118.2 (C-3’), 111.3 (C-3’’), 110.9 (C-3’’’), 110.2 (C-1’), 58.3 (C-5), 56.0 (2’’’-OCH3), 55.5 (2’’-OCH3), 45.4(C-4).
디히드로피라졸카르보티오아미드 유도체 3-(2-히드록시나프탈렌-1-일)-N,5-비스(2-메톡시페닐)-4,5-디히드로피라졸-1-카르보티오아미드 (DK116)은 현재까지 보고되지 않은 새로운 물질로서 C28H25N3O3S의 분자식을 갖는다. 핵자기공명분광법으로 확인한 이 화합물의 구조는 앞서 언급한 DK111과 DK112의 구조와 비교할 때 추가적인 고분해능질량분석법 실험이 불필요하였다.
실시예 2. 디히드로피라졸카르보티오아미드 유도체의 대장암 세포의 세포성장 억제 효과
HCT116 대장암 세포를 ATTC(American Type Culture Collection)로부터 구입하여 10% FBS (Fetal Bovine Serum, Invitrogen Life Technologies), Antibiotic-Antimycotic solution (Invitrogen Life Technologies) 포함한 DMEM (Invitrogen Life Technologies) 배양액을 2일에 한 번씩 100-mm 세포배양접시에 1 x 106의 접종 밀도(seed density)로 계대하면서 37℃, 5% CO2 배양기에서 배양하였다. 벤조히드록시메톡시칼콘 화합물(DK49)에 의한 세포증식 억제 효과는 암세포의 콜로니 형성능 평가 (Colonony forming assay)를 통하여 세포 성장이 억제되는지의 여부로 측정하였다. HCT116 대장암 세포를 24-well 배양접시에 well 당 6000개 세포로 분주한 후 0, 5, 10, 20 μM 농도의 디히드로피라졸카르보티오아미드 유도체를 처리하고, 7일 후 6% 글루타르알데하이드 (glutaraldehyde)와 0.5% 크리스탈바이올렛 (crystal violet) 용액을 1:1로 섞어준 혼합액을 세포에 첨가한 후 15분 동안 반응시켜 남아있는 세포를 염색하였다. 그 결과 [도 9]에 나타난 바와 같이 디히드로피라졸카르보티오아미드 유도체를 5 μM 농도 이상으로 처리했을 때 암세포의 콜로니 형성능이 급격히 감소되는 것이 관찰되었다. 이러한 사실로 부터 본 발명의 디히드로피라졸카르보티오아미드 유도체 화합물은 대장암세포의 성장을 억제시키는 효과가 있다는 사실을 확인하였다.
이상, 본 발명의 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (6)

  1. 하기 화학식 1의 화합물:
    Figure 112012086754478-pat00008

    [화학식 1]
    상기 화학식 1에서 R은 H,p-메톡시 및 o-메톡시로 구성된 군으로부터 선택된 것을 특징으로 함.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 하기 화학식 1의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 유효성분으로 포함하는 항암용 약학 조성물:
    Figure 112012086754478-pat00011

    [화학식 1]
    상기 화학식 1에서 R은 H,p-메톡시 및 o-메톡시로 구성된 군으로부터 선택된 것을 특징으로 함.
  5. 제 4항에 있어서, 상기 조성물은 대장암에 대한 항암효과를 가지는 것을 특징으로 하는 항암용 약학 조성물.
  6. a)2'-하이드록시-1'-아세토나프톤과 2-메톡시 벤즈알데히드를 반응시켜서 벤조 칼콘화합물을 얻는 단계;
    b)상기 벤조 칼콘화합물과 하이드라진을 반응시켜서 2-히드록시-2-메톡시-피라졸린을 얻는 단계;및
    c)상기 2-히드록시-2-메톡시-피라졸린과 페닐아이소티오시아네이트(phenyl isothiocyanate)를 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 화합물 제조방법.
    Figure 112012086754478-pat00012

    [화학식 1]
    상기 화학식 1에서 R은 H,p-메톡시 및 o-메톡시로 구성된 군으로부터 선택된 것을 특징으로 함.


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