KR20120049011A - 세포사멸 유도 활성을 갖는 트리메톡시페닐-4,5-디하이드로-1ｈ-피라졸-3-일-나프탈렌-2-올 유도체 - Google Patents
세포사멸 유도 활성을 갖는 트리메톡시페닐-4,5-디하이드로-1ｈ-피라졸-3-일-나프탈렌-2-올 유도체 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 세포사멸 유도 활성을 갖는 트리메톡시페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일-나프탈렌-2-올 유도체에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는 하기의 화학식 1로 표시되며 암세포에서 Type-Ⅰ 세포자기사멸 활성을 유도함으로써 암의 예방 또는 치료용 조성물로 사용될 수 있는 신규한 화합물, 트리메톡시페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일-나프탈렌-2-올 유도체들 및 그의 제조방법, 이를 함유하는 약학 조성물 및 건강기능식품에 관한 것이다.
[화학식 1]
본 발명에 따른 신규 트리메톡시페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일-나프탈렌-2-올 유도체들은 세포자기사멸을 유도하는 활성을 갖는 항암효과 특성을 나타내므로 항암제 또는 건강기능식품으로서 유용하게 사용될 수 있다.
[화학식 1]
본 발명에 따른 신규 트리메톡시페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일-나프탈렌-2-올 유도체들은 세포자기사멸을 유도하는 활성을 갖는 항암효과 특성을 나타내므로 항암제 또는 건강기능식품으로서 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 세포사멸 유도 활성을 갖는 트리메톡시페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일-나프탈렌-2-올 유도체에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는 하기의 화학식 1로 표시되며 암세포에서 Type-Ⅰ 세포자기사멸 활성을 유도함으로써 암의 예방 또는 치료용 조성물로 사용될 수 있는 신규한 화합물, 트리메톡시페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일-나프탈렌-2-올 유도체들 및 그의 제조방법, 이를 함유하는 약학 조성물 및 건강기능식품에 관한 것이다.
[화학식 1]
세포가 사멸하는 방법은 외부의 물리적 자극에 의해 사멸되는 괴사(Necrosis)와 세포 신호전달계의 활성 또는 비활성 조절 기작에 의해 계획된 사멸 과정이 유도되는 세포자기사멸(Programmed cell death)로 구분할 수 있다.
괴사에 의한 사멸은 세포 자체가 팽창하고 파열되는 반응으로 손상된 세포 주변에는 염증이 유발되기도 한다. 세포자기사멸은 불완전한 세포의 성장을 제어하기 위한 과정으로 세포의 정상적인 기능과 양적 균형을 이루기위해서 스스로 조절하는 반응이다.
세포자기사멸은 type-I(apoptosis)과 type-II(autophagic cell death) 두 가지 형태가 있다. 일반적으로 type-I 자기사멸 현상은 염색사(Chromatin)의 응축 (Condensation)과 DNA의 단편 형성, 그리고 작은 세포 조각(Apoptotic body)들이 생성되는 과정으로 진행된다. 특히, 세포자기사멸에 의한 과정은 주변 세포의 탐식 작용(phagocytosis)으로 염증을 유발하지 않는 것이 특징이다(Experimental Cell Research 256,12-18,2000).
Type-I 세포자기사멸은 시스테인 단백분해 효소(Cysteine protease)의 일종인 카스파제(Caspase)의 활성에 의해 유도 된다(Cell (1996) 87;171, Biochem J (1997) 326;1-16). 카스파제는 현재까지 10종류 이상이 발견되었다. 그 중에서 세포사멸을 유도하는 세포자극에 의해 미토콘드리아 막에 존재하는 시토크롬-씨(Cytochrome-C)가 분비되면 카스파제-9이 활성화되고, 활성 카스파제-9은 카스파제-3를 활성화 시킨다. 활성 카스파제-3는 세포 활성에 중요한 여러 가지 단백질을 분해시킴으로써 세포사멸을 유도시킨다.
PARP(Poly ADP-Ribose Polymerase)는 손상된 DNA를 복구시켜주는 113 kDa 크기의 DNA 수복 효소이다. PARP 단백질은 type-I 세포자기사멸 과정 중 카스파제(Caspase) 효소에 의해 89-kDa과 24-kDa 크기의 단편으로 잘려지기 때문에, PARP 단백질의 89-kDa과 24-kDa 단편 생성 현상은 type-I 세포 자기사멸 과정을 검증하는 주요 생화학적 표지로 간주 되고 있다(Nature (1994) 371:346-347).
이에 본 발명에서는 신규 칼콘 유도체의 암세포의 세포사멸을 유도하는 효과를 측정하는 수단으로써 PARP 단백질의 단편 생성 정도를 측정하였으며, 본 발명자들은 89-kDa과 24-kDa의 PARP 조각 단편이 증가되는 현상과 유세포 측정 시 세포의 DNA 함량이 G1기의 2N DNA 함량보다 작은 sub-G1 세포가 나타나는 현상이 type-I 세포자기사멸이 유도되는 현상과 일치하는 것에 착안하여, 113-kDa의 PARP 단백질이 89-kDa과 24-kDa의 PARP 조각 단편을 유도하는 효과적인 화합물을 찾고자 예의 노력한 결과 신규한 트리메톡시페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일-나프탈렌-2-올 유도체에 의해 type-I 세포자기사멸이 유도되는 것을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 상기의 문제점을 해결하고 상기의 필요성에 의하여 안출된 것으로서, 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 Type-Ⅰ 세포자기사멸 유도 효과를 나타내는 신규 화합물과 이를 유효성분으로 함유하는 항암제용 약학 조성물 및 건강기능식품을 제공하는 것이다.
상기의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기의 화학식 1로 표시되는 트리메톡시페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일-나프탈렌-2-올 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 이의 제조방법을 제공한다.
[화학식 1]
구체적으로 본 발명은 하기 화학식 2로 표시되는 1-1-4-플루오로페닐-5-2,3,4-트리메톡시페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일-나프탈렌-2-올 (1-(1-(4-fluorophenyl)-5-(2,3,4-trimethoxyphenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-3-yl)naphthalen-2-ol, 이하 C102) 및 화학식 3으로 표시되는 1-1-4-트리플루오로메틸페닐-5-2,3,4-트리메톡시페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일-나프탈렌-2-올 (1-(1-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-5-(2,3,4-trimethoxyphenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-3-yl)naphthalen-2-ol, 이하 C104)을 제공한다.
[화학식 2]
[화학식 3]
본 발명에서 상기 화학식 2로 표시되는 트리메톡시페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일-나프탈렌-2-올 유도체의 제조방법은 (1) 2-히드록시-1-아세토나프톤과 2,3,4-트리메톡시벤즈알데하이드를 반응시켜 4,5-벤조-1-하이드록시-2',3',4'-트리메톡시칼콘을 합성하는 단계; (2) 상기 4,5-벤조-1-하이드록시-2',3',4'-트리메톡시칼콘과 4-플루오로페닐히드라진을 에탄올에 용해시키는 단계; (3) 상기 혼합 용액을 교반한 후에 3 ~ 5℃로 냉각시키는 단계; 및 (4) 상기 냉각된 고체를 감압여과 하고 세척하는 단계를 포함한다.
또한 상기 화학식 3으로 표시되는 유도체의 제조방법은 상기 (2) 단계에서 4-플루오로페닐히드라진 대신에 4-트리플루오로메틸페닐히드라진을 용해시키는 것을 특징으로 한다.
또한 본 발명은 상기 화학식 2 및 3으로 표시되는 트리메톡시페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일-나프탈렌-2-올 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에 있어서, 상기 트리메톡시페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일-나프탈렌-2-올 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 암세포에서 Type-Ⅰ 세포자기사멸 활성을 유도함으로써 암을 예방하거나 치료하는 것을 특징으로 한다.
또한 본 발명은 트리메톡시페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일-나프탈렌-2-올 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 건강기능식품을 제공한다.
본 발명에 따른 신규 트리메톡시페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일-나프탈렌-2-올 유도체들은 세포자기사멸을 유도하는 활성을 갖는 항암효과 특성을 나타내므로 항암제 또는 건강기능식품으로서 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 1-1-4-플루오로페닐-5-2,3,4-트리메톡시페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일-나프탈렌-2-올(C102)의 수소핵자기공명분광 스펙트럼(1H-NMR)을 나타낸 것이다(브루커 400 MHz 핵자기공명분광기기로 실험).
도 2는 본 발명에 따른 1-1-4-플루오로페닐-5-2,3,4-트리메톡시페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일-나프탈렌-2-올(C102)의 탄소핵자기공명분광 스펙트럼(13C-NMR)을 나타낸 것이다(브루커 100 MHz 핵자기공명분광기기로 실험).
도 3은 본 발명에 따른 1-1-4-트리플루오오메틸페닐-5-2,3,4-트리메톡시페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일-나프탈렌-2-올(C104)의 수소핵자기공명분광 스펙트럼(1H-NMR)을 나타낸 것이다(브루커 400 MHz 핵자기공명분광기기로 실험).
도 4는 본 발명에 따른 1-1-4-트리플루오오메틸페닐-5-2,3,4-트리메톡시페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일-나프탈렌-2-올(C104)의 탄소핵자기공명분광 스펙트럼(13C-NMR)을 나타낸 것이다(브루커 100 MHz 핵자기공명분광기기로 실험).
도 5는 본 발명에 따른 신규 메톡시페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일-나프탈렌-2-올 유도체들(#102 및 #104로 표시함)에 의해 113-kDa 크기의 PARP가 89-kDa 크기로 잘려지는 효과를 웨스턴 블롯법(Western blot analysis)으로 분석한 것이다.
도 2는 본 발명에 따른 1-1-4-플루오로페닐-5-2,3,4-트리메톡시페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일-나프탈렌-2-올(C102)의 탄소핵자기공명분광 스펙트럼(13C-NMR)을 나타낸 것이다(브루커 100 MHz 핵자기공명분광기기로 실험).
도 3은 본 발명에 따른 1-1-4-트리플루오오메틸페닐-5-2,3,4-트리메톡시페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일-나프탈렌-2-올(C104)의 수소핵자기공명분광 스펙트럼(1H-NMR)을 나타낸 것이다(브루커 400 MHz 핵자기공명분광기기로 실험).
도 4는 본 발명에 따른 1-1-4-트리플루오오메틸페닐-5-2,3,4-트리메톡시페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일-나프탈렌-2-올(C104)의 탄소핵자기공명분광 스펙트럼(13C-NMR)을 나타낸 것이다(브루커 100 MHz 핵자기공명분광기기로 실험).
도 5는 본 발명에 따른 신규 메톡시페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일-나프탈렌-2-올 유도체들(#102 및 #104로 표시함)에 의해 113-kDa 크기의 PARP가 89-kDa 크기로 잘려지는 효과를 웨스턴 블롯법(Western blot analysis)으로 분석한 것이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기의 화학식 2 및 화학식 3으로 표시되는 트리메톡시페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일-나프탈렌-2-올 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 2]
[화학식 3]
또한, 본 발명은 상기 화학식 2 및 화학식 3으로 표시되는 트리메톡시페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일-나프탈렌-2-올 유도체의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 있어서, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물의 제조방법은 (1) 2-히드록시-1-아세토나프톤과 2,3,4-트리메톡시벤즈알데하이드를 반응시켜 4,5-벤조-1-하이드록시-2',3',4'-트리메톡시칼콘을 합성하는 단계; (2) 상기 4,5-벤조-1-하이드록시-2',3',4'-트리메톡시칼콘과 4-플루오로페닐히드라진을 에탄올에 용해시키는 단계; (3) 상기 혼합 용액을 교반한 후에 3 ~ 5℃로 냉각시키는 단계; 및 (4) 상기 냉각된 고체를 감압여과 하고 세척하는 단계를 포함한다.
또한, 본 발명의 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물의 제조방법은 상기 (2) 단계에서 4-플루오로페닐히드라진 대신에 4-트리플루오로메틸 페닐히드라진을 에탄올에 용해시키는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 신규 화합물인 트리메톡시페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일-나프탈렌-2-올 유도체는 Type-Ⅰ 세포자기사멸 활성을 유도함으로써 암을 예방하거나 치료하는 효과를 갖는다.
따라서 본 발명은 상기 트리메톡시페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일-나프탈렌-2-올 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물을 포함하는 조성물은 바람직하게는 대장암, 위암, 전립선암, 유방암, 신장암, 간암, 뇌종양, 폐암, 자궁암, 결장암, 방광암, 췌장암, 혈액암 등의 예방 또는 치료에 사용될 수 있으며 이들로 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물에 포함되는 화학식 2 및 3의 화합물은 또한 이의 염의 형태로도 사용될 수 있으며, 이러한 염은 약제학적으로나 생리학적으로 허용되는 다양한 유기산 또는 무기산과의 산 부가 염을 포함한다. 적합한 무기산으로는, 예를 들면 염산, 황산 등의 할로겐산 또는 인산이 있다. 적합한 유기산으로는, 예를 들면 카르복실산, 포스폰산, 술폰산, 아세트산, 프로피온산, 옥탄산, 데칸산, 글리콜산, 락트산, 푸마르산, 숙신산, 아디프산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 글루탐산, 아스파르트산, 말레산, 벤조산, 살리실산, 프탈산, 페닐아세트산, 벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 메틸황산, 에틸황산, 도데실황산 등이 있다.
본 발명의 조성물은 상기한 화학식 2 및 3의 화합물 또는 이들의 화합물 이외에 약리학적으로나 생리학적으로 허용되는 담체, 부형제, 희석제를 추가로 포함할 수 있다.
이러한 조성물에 포함될 수 있는 적합한 담체, 부형제 및 희석제의 예로는 락토오스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 비정질 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등을 들 수있다. 상기 조성물은 약제화하는 경우, 통상의 충진제, 증량제, 결합제, 붕해제, 계면활성제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 각각의 사용 목적에 맞게 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁제, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구 제형, 멸균 주사용액의 형태 등 다양한 형태로 제형화 하여 사용할 수 있으며, 경구투여하거나 정맥내, 복강내, 피하, 직장, 국소 투여 등을 포함한 다양한 경로를 통해 투여될 수 있다.
경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면 전분, 탄산칼슘, 수크로스, 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 제형화한다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크와 같은 윤활제들도 사용된다.
경구용 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 액체 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 주사제의 기제로는 용해제, 등장화제, 현탁화제, 유화제, 안정화제 및 방부제와 같은 종래의 첨가제를 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서 "투여"는 임의의 적절한 방법으로 환자에게 소정의 물질을 제공하는 것을 의미하며, 본 발명의 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 일반적인 모든 경로를 통하여 경구 또는 비경구 투여될 수 있다. 또한, 조성물은 활성물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다.
본 발명에서 "환자"는 본 발명의 조성물을 투여하여 증상이 호전될 수 있는 질환을 가진 인간과 원숭이, 개, 염소, 돼지, 또는 쥐 등의 동물을 의미한다. 본 발명에 따른 조성물은 인간(치료, 억제 또는 예방)용일 뿐만 아니라 상업적으로 유용한 다른 동물들에게도 적용될 수 있다.
다른 양태로서, 본 발명은 상기 화학식 2 및 3의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염을 포함하는 조성물을 환자에게 투여함으로써 암과 암 전이를 억제하고, 예방 및 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 조성물은 종래의 상기 질환 치료제와 병행하여 투여할 수 있다.
본 발명의 조성물은 약제학적으로 유효한 양으로 투여한다.
본 발명에 있어서, "약제학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물의 투여량은 체내 흡수도, 체중, 환자의 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율, 질환의 중증도 등에 따라 변화될 수 있다. 그러나 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 화합물은 체중 1 ㎏당 1일 1 ~ 50 ㎎으로, 바람직하게는 1 ~ 10 ㎎으로 투여하는 것이 좋다. 투여는 매일 또는 격일로 투여하거나 1일 1회 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 상기 화학식 2 및 3의 트리메톡시페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일-나프탈렌-2-올 유도체는 하기 반응식 1의 합성방법 또는 당 분야에 널리 공지된 다양한 방법을 이용하여 합성할 수 있다.
또한, 본 발명은 트리메톡시페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일-나프탈렌-2-올 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 건강기능식품을 제공한다.
이하, 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다.
단, 하기 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예 1: 트리메톡시페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일-나프탈렌-2-올 유도체의 제조
본 발명에서는 트리메톡시페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일-나프탈렌-2-올 유도체를 합성하기 위해 아래 반응식 1의 방법을 사용하여 다음과 같이 합성하였다.
[반응식 1]
본 발명의 트리메톡시페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일-나프탈렌-2-올 유도체를 합성하기 위해서는 상기 반응식 1에 나타낸 바와 같이 먼저 2-히드록시-1-아세토나프톤(2-hydroxy-1-acetonaphthone)과 상응하는 2,3,4-트리메톡시벤즈알데히드(2,3,4-trimethoxybenzaldehyde)를 반응시켜 칼콘 화합물을 얻는다.
상기 칼콘 화합물을 합성하는 방법은 2-히드록시-1-아세토나프톤(2-hydroxy-1-acetonaphthone, 1864 mg, 10 mmol)과 2,3,4-트리메톡시벤즈알데하이드(2,3,4-trimethoxybenzaldehyde, 1964 mg, 10 mmol)를 70 ㎖의 에탄올에 녹인 후에 4℃에서 50% KOH수용액 15 ㎖을 약 10분 간 천천히 가한다. 위 혼합용액을 상온에서 18시간 교반한 후에 온도를 약 4℃로 낮춘다. 위의 냉각된 용액에 6 N HCl용액 40 ㎖를 가하여 중화시킨 후, 이 수용액을 클로로폼 100 ㎖로 두 번 추출한다. 추출된 각각의 유기 용매를 합친 후 황산마그네슘을 가하여 물을 제거하고, 남은 혼합물을 감압여과 한다. 다음으로, 회전증발기를 이용하여 여액의 용매를 제거한 후 남은 혼합물을 관 크로마토그라피로 분리정제 함으로써 칼콘 화합물을 고체 상태로 얻었다.
상기 제조된 칼콘 화합물을 출발물질로 사용하여 상기 화학식 2로 표시되는 1-1-4-플루오로페닐-5-2,3,4-트리메톡시페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일-나프탈렌-2-올(1-(1-(4-fluorophenyl)-5-(2,3,4-trimethoxyphenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-3-yl)naphthalen-2-ol, 이하 C102)을 다음과 같이 합성하였다. 4,5-벤조-1-하이드록시-2',3',4'-트리메톡시칼콘(4,5-benzo-1-hydroxy-2',3',4'-trimethoxycalcone, 729 mg, 2 mmol)과 4-플루오로페닐히드라진(4-fluorophenylhydrazine, 354 mg, 10 mmol)을 50 ㎖의 에탄올에 녹인 후에 약 10시간 동안 환류를 한다. 반응 혼합물을 상온으로 식힌 후, 다시 얼음물을 사용하여 4℃에서 까지 냉각시킨다. 생성된 고체를 감압여과 하고 차가운 에탄올로 세척하여 목적화합물 1-1-4-플루오로페닐-5-2,3,4-트리메톡시페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일-나프탈렌-2-올(C102)을 370 mg(39%)의 수율로 얻었다.
또한, 상기 화학식 3으로 표시되는 1-1-4-트리플루오오메틸페닐-5-2,3,4-트리메톡시페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일-나프탈렌-2-올 (1-(1-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-5-(2,3,4-trimethoxyphenyl)-4,5-dihydro-1H-pyraol-3-yl)naphthalen-2-ol, 이하 C104)의 경우, 상기와 동일한 방법을 사용하되, 4,5-벤조-1-하이드록시-2',3',4'-트리메톡시칼콘에 4-플루오로페닐히드라진 대신에 4-트리프루로로메틸페닐히드라진(4-trifluoromethylphenylhydrazine)을 반응시킴으로써 32%의 수율로 목적 화합물 C104를 얻을 수 있었다.
본 발명의 목적 화합물 생성여부를 확인하기 위하여 수소핵자기공명분광스펙트럼(Bruker 400㎒)과 탄소핵자기공명스펙트럼(Bruker 100㎒)을 통하여 확인하였으며, 그 결과 도 1 및 2에 의하여 C102를 확인하고, 도 3 및 4를 통하여 C104를 확인할 수 있었다.
실시예 2. 웨스턴 블롯(Western Blot) 분석
본 발명에서 트리메톡시페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일-나프탈렌-2-올 유도체들의 암 억제 활성 효과를 확인하기 위하여, 인간 자궁 암세포주(HeLa)를 ATCC(American Type Culture Collection, 미국)에서 분양받아 상기 실시예 1에서 수득한 메톡시페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일-나프탈렌-2-올 유도체들로 각각 처리한 후 89-kDa 크기의 PARP 단편 생성 여부를 측정함으로써 세포의 type-I 자기사멸 유도 효과를 분석하였다.
구체적으로, 1×106개의 HeLa 세포를 60 ㎜짜리 세포배양접시에 분주한 후 5% CO2가 공급되는 37℃ 세포배양기에서 24시간 배양하고, 트리메톡시페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일-나프탈렌-2-올 유도체들을 20 μM 농도로 처리하고, 트리메톡시페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일-나프탈렌-2-올 유도체들이 유발하는 PARP의 조각단편을 조사하기 위하여 웨스턴 블롯으로 분석하였다.
HeLa 자궁경부암세포에 20 μM 농도의 트리메톡시페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일-나프탈렌-2-올 유도체들을 처리하고 24시간 경과 후에 세포를 수확한 후, 20 mM HEPES (pH 7.2), 1% Triton X-100, 10% glycerol, 150 mM NaCl, 10 ㎍/㎖ leupeptin 및 1 mM PMSF이 함유되어 있는 세포용해액(cell lysis buffer) 200 ㎍를 첨가하여 세포를 용해시키고, 15,000×g에서 30분 간 원심분리 하여 상층의 세포 용해액을 수확하였다. 20 ㎍의 단백질이 포함하도록 제조된 시료를 SDS-폴리아크릴아마이드 겔 전기영동(SDS-polyacrylamide gel electrophoresis; SDS-PAGE)을 실시하여 세포에 존재하는 단백질들을 분리하였다. 전기영동으로 분리된 단백질을 폴리스틸렌 막(polystyrene membrane)으로 옮긴 후 토끼 항PARP 항체(rabbit anti-PARP antibody)와 HRP(horse radish peroxidase)가 부착된 항토끼 이차항체(anti-rabbit secondary antibody)를 표준 방법으로 반응시킨 후 Amersham Pharmacia Biotech (Piscataway, NJ)에서 구입한 화학형광감지 시스템(chemiluminescence) 키트를 이용하여 PARP 단백질이 89-kDa 크기로 잘려나가는 정도를 측정하였다.
실험 결과, 도 5에 나타낸 바와 같이 HeLa 암세포에 아무 처리도 하지 않은 대조군 세포에서는 PARP 단백질이 113-kDa 크기로 관찰되었으나, 신규 화합물인 트리메톡시페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일-나프탈렌-2-올 유도체들, 즉 C102 및 C104를 처리하였을 때는 89-kDa 크기의 PARP 조각 단편이 생성되었다. 이때 약물 반응에 의해 발현 변화가 나타나지 않는 GAPDH(glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase)는 두 세포 그룹 간의 양적 변화가 관찰되지 않았다. 이와 같은 결과를 통하여 신규 유도체 화합물 C102 및 C104는 HeLa 암세포에서 Type-I 세포자기사멸을 유도하는 효과가 있음을 확인하였다.
Claims (12)
- 하기의 화학식 2로 표시되는 1-1-4-플루오로페닐-5-2,3,4-트리메톡시페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일-나프탈렌-2-올 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
[화학식 2]
- 상기 화학식 2로 표시되는 1-1-4-플루오로페닐-5-2,3,4-트리메톡시페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일-나프탈렌-2-올 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제 2항에 있어서,
상기 1-1-4-플루오로페닐-5-2,3,4-트리메톡시페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일-나프탈렌-2-올 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 암세포에서 Type-Ⅰ 세포자기사멸 활성을 유도함으로써 암을 예방하거나 치료하는 것을 특징으로 하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 제 2항 또는 제 3항에 있어서,
상기 암은 유방암, 대장암, 위암, 전립선암, 신장암, 간암, 뇌종양, 폐암, 자궁암, 결장암, 방광암, 췌장암, 혈액암, 비소세포폐암, 갑상선암, 급성임파구성 백혈병 및 바이러스에 의한 종양으로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상인 것을 특징으로 하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 상기 화학식 2로 표시되는 1-1-4-플루오로페닐-5-2,3,4-트리메톡시페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일-나프탈렌-2-올 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 건강기능식품.
- 하기의 화학식 3으로 표시되는 1-1-4-트리플루오로메틸페닐-5-2,3,4-트리메톡시페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일-나프탈렌-2-올 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
[화학식 3]
- 상기 화학식 3으로 표시되는 1-1-4-트리플루오로메틸페닐-5-2,3,4-트리메톡시페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일-나프탈렌-2-올 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제 7항에 있어서,
상기 1-1-4-트리플루오로메틸페닐-5-2,3,4-트리메톡시페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일-나프탈렌-2-올 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 암세포에서 Type-Ⅰ 세포자기사멸 활성을 유도함으로써 암을 예방하거나 치료하는 것을 특징으로 하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 제 7항 또는 제 8항에 있어서,
상기 암은 유방암, 대장암, 위암, 전립선암, 신장암, 간암, 뇌종양, 폐암, 자궁암, 결장암, 방광암, 췌장암, 혈액암, 비소세포폐암, 갑상선암, 급성임파구성 백혈병 및 바이러스에 의한 종양으로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상인 것을 특징으로 하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 상기 화학식 3으로 표시되는 1-1-4-트리플루오로메틸페닐-5-2,3,4-트리메톡시페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일-나프탈렌-2-올 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 건강기능식품.
- (1) 2-히드록시-1-아세토나프톤과 2,3,4-트리메톡시벤즈알데하이드를 반응시켜 4,5-벤조-1-하이드록시-2',3',4'-트리메톡시칼콘을 합성하는 단계;
(2) 상기 4,5-벤조-1-하이드록시-2',3',4'-트리메톡시칼콘과 4-플루오로페닐히드라진을 에탄올에 용해시키는 단계;
(3) 상기 혼합 용액을 교반한 후에 3 ~ 5℃로 냉각시키는 단계; 및
(4) 상기 냉각된 고체를 감압여과 하고 세척하는 단계;
를 포함하는 것을 특징으로 하는 상기 화학식 2로 표시되는 1-1-4-플루오로페닐-5-2,3,4-트리메톡시페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일-나프탈렌-2-올의 제조방법. - (1) 2-히드록시-1-아세토나프톤과 2,3,4-트리메톡시벤즈알데하이드를 반응시켜 4,5-벤조-1-하이드록시-2',3',4'-트리메톡시칼콘을 합성하는 단계;
(2) 상기 4,5-벤조-1-하이드록시-2',3',4'-트리메톡시칼콘과 4-트리플루오로메틸페닐히드라진을 에탄올에 용해시키는 단계;
(3) 상기 혼합 용액을 교반한 후에 3 ~ 5℃로 냉각시키는 단계; 및
(4) 상기 냉각된 고체를 감압여과 하고 세척하는 단계;
를 포함하는 것을 특징으로 하는 상기 화학식 3으로 표시되는 1-1-4-트리플루오로메틸페닐-5-2,3,4-트리메톡시페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일-나프탈렌-2-올의 제조방법.
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