KR101632839B1 - 레스베라트톨 유도체를 유효성분으로 포함하는 간경화 또는 간섬유화 예방 또는 치료용 약학 조성물 - Google Patents
레스베라트톨 유도체를 유효성분으로 포함하는 간경화 또는 간섬유화 예방 또는 치료용 약학 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 레스베라트롤 유도체를 유효성분을 포함하는 간경화 또는 간섬유화 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것으로, 상기 레스베라트롤 유도체는 간성상세포를 특이적으로 사멸하는 효과가 우수한 것이 확인됨에 따라, 본 발명의 레스베라트롤 유도체를 유효성분으로 함유하는 조성물은 경화된 간을 섬유화시켜 회복시킬 수 있으므로, 간경화 또는 간섬유화 예방 또는 치료용 약학 조성물 또는 건강식품으로 제공될 수 있다.
Description
본 발명은 신규한 레스베라트롤(resveratrol) 유도체를 포함하는 간경화 또는 간섬유화 예방 또는 치료용 조성물에 대한 것이다.
간섬유증은 만성염증상태에 있는 간 조직이 손상과 재생을 반복하여, 조직 중에 콜라겐 등과 같은 결합조직이 과도하게 축적됨으로써, 간 조직에 흉터(scar)가 생기는 질환을 의미한다.
일반적으로 간섬유증은 간경변과는 달리 가역적(reversible)이고, 얇은 원섬유(thin fibril)로 구성되며, 결절(nodule)형성이 없다. 또한, 간 손상의 원인이 소실되면 정상회복이 가능할 수 있다. 그러나 이러한 간섬유화 기작이 반복적으로 지속되면, 결합조직 간의 교차결합(crosslinking)이 증가하여 두꺼운 원섬유(thick fibril)가 축적되며, 간소엽의 정상구조를 상실하여 결절을 형성하는 것을 특징으로 하는 비가역적인(irreversible) 간경변으로 진행된다.
간질환은 그 원인이 다양하지만, 만성화될 경우 결국 그 원인과는 상관없이 공통적으로 간섬유화 내지 간경변에 이르게 된다. 간질환은 초기 자각증세가 없어 조기진단이 어렵고, 일반적으로 만성에 이르러서야 발견되기 때문에, 그 치료가 쉽지 않고, 사망률이 높아 사회적인 문제를 야기하고 있다.
간섬유화의 발병기작은 세포, 사이토카인(cytokine) 및 결합조직(extracellular matrix, ECM)간의 복잡한 상호작용에 의해 유발되는 것으로 알려져 있다. 간섬유화시 ECM의 과다생성은 간내 대식세포인 쿠퍼세포(Kupffer cell)가 활성화됨으로써 분비되는 여러 사이토카인에 의해 간성상세포(hepatic stellate cell, HSC)의 활성화가 촉진되고 활성화된 간성상세포에서 결합조직의 생성이 증가됨으로써 야기되는 것으로 알려져 있다.
쿠퍼세포는 여러 독성물질에 의해 손상된 간세포를 자식작용(phagocytosis)함으로써 활성화되거나 또는 독성물질에 의해 직접 활성화되어 형질발현 성장인자-베타(transforming growth factor-β, TGF-beta), 혈소판-유도된 성장인자(platelet-derived growth factor, PDGF) 등의 사이토카인을 분비하며, 이들 사이토카인에 의해 쿠퍼세포 자기 자신이 다시 활성화(autocrine)된다. 또한, 쿠퍼세포가 분비한 사이토카인들에 의해 간조직내 동모양혈관 내피세포(sinusoidal endothelial cell) 및 간성상세포가 활성화된다. 활성화된 간성상세포에 의해 분비되는 4형 콜라겐나아제(collagenase type IV)와 증가된 콜라겐 생산에 의해 세포외 기질(extracellular matrix, ECM)의 정상구성비율이 깨지면서 기저막 ECM(basement membrane-like matrix, 예를 들어 4형 콜라겐)은 분해되고, 세포간 ECM(interstitial type matrix, 예를 들어 1형 및 3형 콜라겐)은 서로 꼬여 소섬유상 콜라겐(fibril-forming collagen)을 형성한 후 딧세강(space of Disse)에 축적되며, 분해된 기저막 ECM 및 축적된 세포간 ECM에 의해서 간성상세포가 활성화된다.
또한, 활성화된 간성상세포는 콜라겐분해효소(Metalloproteinase, MMP)의 활성 억제물질인 마크로글로불린(macroglobulin) 및 TIMP 등의 생성을 촉진시켜, 과도하게 생성되는 세포간 ECM의 분해도 억제한다. 딧세강에 축적된 세포간 ECM에 의해 혈액과 간세포 간의 물질교환이 저해됨으로써, 간세포는 영양물질의 공급 및 독성물질의 배출이 어렵게 되고, 간세포 역시 지속적으로 손상된다. 이러한 일련의 반응이 반복되면서 간 조직 중에 결합조직이 축적되면서, 간섬유화 내지 간경화가 유발된다.
현재 간섬유화에 대한 연구는 ECM에 대한 연구, 이에 관여하는 세포와 각종 세포간의 관계, 세포의 활성화 기전, 각종 사이토카인 및 항섬유화제(antifibrogenic agents)에 대한 연구 등 다양한 방면으로 활발히 진행되고 있으며 특히, 과다축적된 결합조직의 생산을 수반하는 간섬유화 및 간경화의 가장 큰 유발원인이 간성상세포의 활성화라고 것이 밝혀지면서, 현재 성상세포(stellate cell)의 활성 및 활성화를 억제할 수 있는 약물 개발에 대한 연구가 지속되고 있다.
종래에 간섬유화 또는 간경화를 억제하는 물질로, 페니실라민, 16,16-디메틸 프로스티글라딘 E2, 비페닐 디메틸 디카르복실산, 콜키친, 글루코코티코이드, 말로틸산(malotilate), 감마-인터페론, 펜톡시필린(pentoxifylline), 피리딘-2,4-디카르복실릭-디에틸아미드, 피리딘-2,4-디카르복실릭-디(2-메톡시에틸)아미드 등이 개발되었지만, 임상에 적용시 작용이 미약하거나 부작용이 심하여, 현재로서는 임상에 사용되고 있는 간경화 및 간섬유화 치료제는 없는 실정이다.
따라서 본 발명은 간경화 또는 간섬유화 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 데 그 목적이 있다.
또한 본 발명은 간경화 또는 간섬유화 예방 또는 개선용 건강식품을 제공하는 데 또 다른 목적이 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 7로 표시되는 레스베라트롤 유도체를 유효성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 간경화 또는 간섬유화 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
[화학식 7]
상기 또 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 7로 표시되는 레스베라트롤 유도체를 유효성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 간경화 또는 간섬유화 예방 또는 개선용 건강식품을 제공한다.
[화학식 7]
본 발명에 따르면, 새롭게 합성한 레스베라트롤 유도체는 세포자멸 및 자가포식작용을 통하여 간성상세포를 특이적으로 사멸할 수 있으므로,레스베라트롤 유도체를 유효성분으로 포함하는 조성물은 경화된 간의 섬유화 진행을 억제할 수 있으며 더 나아가 섬유화된 간을 정상으로 회복시킬 수 있는 효과를 기대할 수 있다. 따라서 본 발명의 레스베라트롤 유도체는 간경화 또는 간 섬유화의 예방 또는 치료용 약학 조성물 또는 건강식품으로 제공될 수 있다.
도 1은 합성한 레스베라트롤 유도체 1 내지 8을 간성상세포에 동일한 농도(30μM)로 처리한 결과이고,
도 2는 간성상세포 또는 간암세포인 HepG2 세포에 레스베라트롤 유도체 5와 6을 처리한 후 세포 사멸 효과를 확인한 결과이고,
도 3은 레스베라트롤 유도체 6에 의한 세포사멸이 세포자멸(apoptosis)에 의한 것임을 확인한 결과이고,
도 4는 레스베라트롤 유도체 6에 의한 세포사멸이 자가포식(autophagy)에 의한 것임을 확인한 결과이다.
도 2는 간성상세포 또는 간암세포인 HepG2 세포에 레스베라트롤 유도체 5와 6을 처리한 후 세포 사멸 효과를 확인한 결과이고,
도 3은 레스베라트롤 유도체 6에 의한 세포사멸이 세포자멸(apoptosis)에 의한 것임을 확인한 결과이고,
도 4는 레스베라트롤 유도체 6에 의한 세포사멸이 자가포식(autophagy)에 의한 것임을 확인한 결과이다.
본 발명의 발명자는 효과적인 간경화 및 간섬유화 치료제에 대하여 연구하던 중, 신규한 레스베라트롤 유도체를 합성하고 이의 특이적인 간성상세포 사멸효과를 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 레스베라톨 유도체인 하기 화학식 7로 표시되는 레스베라트롤 유도체를 유효성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 간경화 또는 간섬유화 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공할 수 있다.
[화학식 7]
본 발명의 일실시예에 따르면 상기 레스베라트롤 유도체는 세포자멸(apoptosis)을 통하여 간성상세포를 특이적으로 사멸시키는 효과를 나타낸다.
또한 본 발명의 또 다른 실시예에 따르면, 상기 레스베라트롤 유도체는 자가포식(autophagy)를 통하여 간성상세포를 특이적으로 사멸시키는 효과를 나타낸다.
상기 레스베라트롤 유도체는 20 내지 100μM 농도로 약학 조성물에 포함될 수 있으며, 경화된 간을 섬유화로 회복시킬 수 있어 간경화 또는 간섬유화를 예방하거나 치료하는데 효과적으로 사용될 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 상기 약학 조성물은 통상적인 방법에 따라 주사제, 과립제, 산제, 정제, 환제, 캡슐제, 좌제, 겔, 현탁제, 유제, 점적제 또는 액제로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 제형을 사용할 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에서, 상기 약학 조성물은 약학 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제, 붕해제, 감미제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제, 향미제, 항산화제, 완충액, 정균제, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
구체적으로 담체, 부형제 및 희석제는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 사용할 수 있으며, 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트, 수크로스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제할 수 있다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용할 수 있다. 경구를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 있으며 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등이 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기재로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따르면 상기 약학 조성물은 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 동맥내, 복강내, 흉골내, 경피, 비측내, 흡입, 국소, 직장, 경구, 안구내 또는 피내 경로를 통해 통상적인 방식으로 대상체로 투여할 수 있다.
상기 레스베라트롤 유도체의 바람직한 투여량은 대상체의 상태 및 체중, 질환의 종류 및 정도, 약물 형태, 투여경로 및 기간에 따라 달라질 수 있으며 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 본 발명의 일실시예에 따르면 이에 제한되는 것은 아니지만 1일 투여량이 0.01 내지 200 mg/kg, 구체적으로는 0.1 내지 200 mg/kg, 보다 구체적으로는 0.1 내지 100 mg/kg 일 수 있다. 투여는 하루에 한 번 투여할 수도 있고 수회로 나누어 투여할 수도 있으며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 '대상체'는 인간을 포함하는 포유동물일 수 있으나, 이들 예에 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 7로 표시되는 레스베라트롤 유도체를 유효성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 간경화 또는 간섬유화 예방 또는 개선용 건강식품을 제공할 수 있다.
[화학식 7]
상기 레스베라트롤 유도체는 20 내지 100μM 농도로 약학 조성물에 포함될 수 있으며, 경화된 간의 섬유화 진행을 억제할 수 있으며 더 나아가 섬유화된 간을 정상으로 회복시킬 수 있는 효과를 기대할 수 있다.
상기 건강식품은 상기 레스베라트롤 유도체 이외에 다른 식품 또는 식품 첨가물과 함께 사용되고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합양은 그의 사용 목적 예를 들어 예방, 건강 또는 치료적 처치에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
상기 건강식품에 함유된 레스베라트롤 유도체의 유효용량은 상기 치료제의 유효용량에 준해서 사용할 수 있으나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있으며, 유효성분은 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있음은 확실하다.
상기 건강식품의 종류에는 특별한 제한이 없고, 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제등을 들 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
<
실시예
1>
레스베라트롤
유도체 합성
하기 화학식 1의 트랜스-레스베라트롤(trans-resveratrol)을 이용하여 총 8개의 레스베라트롤 유도체를 합성하였다.
1)
레스베라트롤
유도체 1 합성
3,5-비스(벤질옥시)스티렌(3,5-bis(benzyloxy)styrene, 1.45 g, 4.583 mmol) 과 4-메톡시스티렌(4-methoxystyrene, 1.23 g, 9.166 mmol)이 포함된 CH2Cl2 용액에 그럽스 촉매 두번째 세대(Grubbs catalyst second-generation, 778 mg, 0.917 mmol)를 첨가하고 12시간 동안 50℃에서 환류 및 교반하여 반응시켰다. 그리고 상온으로 온도를 낮춘 후, 감압 농축하여 얻은 잔사를 칼럼 크로마토그래피(column chromatography)로 정제하여 하기 화학식 2의 레스베라트롤 유도체 1(453 mg)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.45-7.30 (multiple, 20 H), 6.97 (singlet, 2 H), 6.747 (singlet, 2 H), 6.742 (singlet, 2 H), 6.55 (dd, J = 2.4, 2.4 Hz, 2 H).
2)
레스베라트롤
유도체 2 합성
(3-메톡시-4-벤질옥시)스티렌((3-methoxy-4-benzyloxy)styrene, 240 mg, 1.00 mmol)이 포함된 CH2Cl2 용액에 그럽스 촉매 두번째 세대(Grubbs catalyst second-generation, 170 mg, 0.2 mmol)를 첨가하고 12시간 동안 50℃에서 환류 및 교반하여 반응시켰다. 그리고 상온으로 온도를 낮춘 후, 감압 농축하여 얻은 잔사를 칼럼 크로마토그래피(column chromatography)로 정제하여 하기 화학식 3의 레스베라트롤 유도체 2(178 mg, 79%)를 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.46-7.26 (multiple, 10 H), 7.06 (singlet, 2 H), 6.96 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 6.90 (singlet, 2 H), 6.86 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 5.17 (singlet, 4 H), 3.95 (singlet, 6 H).
3)
레스베라트롤
유도체 3 합성
상기 실시예 1 중 1. 레스베라트롤 유도체 1 합성법에 따라 하기 화학식 4의 레스베라트롤 유도체 3(1.28 g, 66%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.44-7.30 (multiple, 12 H), 7.01 (d, J = 16.4 Hz, 1 H), 6.90-6.85 (multiple, 3 H), 6.743 (singlet, 1 H), 6.738 (singlet, 1 H), 6.86 (dd, J = 2.0, 2.0 Hz, 1 H), 5.06 (singlet, 4 H), 3.81 (singlet, 3 H).
4)
레스베라트롤
유도체 4 합성
0℃에서 상기 실시예 1 중 3.에서 합성한 레스베라트롤 유도체 3(1.89 g, 4.473 mmol)을 포함한 CH2Cl2 용액에 BCl3(9.0 mL, 1.0 M in toluene, 9 mmol)을 가하여 1시간 동안 교반하였다. 그런 후, 이에 H2O를 첨가하고 상온에서 30분 동안 반응시킨 후 CH2Cl2를 이용하여 추출하고 무수 Na2SO4를 이용하여 건조시킨 후 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 칼럼 크로마토그래피(column chromatography)로 정제하여 하기 화학식 5의 레스베라트롤 유도체 4(724 mg)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.22 (broad singlet, 2 H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.00-6.86 (multiple, 4 H), 6.40 (singlet, 2 H), 6.12 (singlet, 1 H), 3.77 (singlet, 3 H).
5)
레스베라트롤
유도체 5 합성
3,5-비스(메톡시)스티렌(3,5-bis(methoxy)styrene, 1.54 g, 9.38 mmol)과 3,4-(비스(t-뷰틸다이메틸실릴옥시)스티렌(3,4-bis(t-butyldimethylsilyloxy)styrene, 6.84 g, 18.76 mmol)이 포함된 CH2Cl2 용액에 그럽스 촉매 두번째 세대(Grubbs catalyst second-generation, 170 mg, 0.2 mmol)를 첨가하고 12시간 동안 50℃에서 환류 및 교반하여 반응시켰다. 그리고 상온으로 온도를 낮춘 후, 감압 농축하여 얻은 잔사를 칼럼 크로마토그래피(column chromatography)로 정제하여 비스(t-뷰틸다이메틸실리(bis(t-butyldimethylsilyl), 2.98g, 64%)를 얻었다. 상기 bis(t-butyldimethylsilyl)(2.98 g, 5.96 mmol)를 포함하는 테트라하이드로퓨란(Tetra Hydro Furan, THF)용액에 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드(tetrabutylammonium fluoride, TBAF, 17.9 mL, 1.0 M in THF, 17.9 mmol)를 상온에서 가하고 1시간 동안 반응하였다. 그 후 포화 NH4Cl 용액을 가한 뒤, 에틸 아세테이트(Ethyl Acetate, EtOAc)를 이용하여 추출한 뒤, 무수 Na2SO4를 이용하여 건조하고 감압 농축하였다. 그런 후 얻어진 잔사를 칼럼 크로마토그래피(column chromatography)로 정제하여 하기 화학식 6의 레스베라트롤 유도체 5(1.48 g, 91%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.06 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.957 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 6.956 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1 H), 6.85 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 8..0 Hz, 1 H), 6.631 (singlet, 1 H), 6.625 (singlet, 1 H), 6.37 (dd, J = 2.4, 2.4 Hz, 1 H), 5.22 (singlet, 1 H), 5.18 (singlet, 1 H), 3.83 (singlet, 6 H).
6)
레스베라트롤
유도체 6 합성
3,5-비스(에톡시)스티렌(3,5-bis(ethoxy)styrene, 2.46 g, 12.79 mmol)과 3,4-(비스(t-뷰틸다이메틸실릴옥시)스티렌(3,4-bis(t-butyldimethylsilyloxy)styrene, 9.33 g, 25.58 mmol)이 포함된 CH2Cl2 용액에 그럽스 촉매 두번째 세대(Grubbs catalyst second-generation, 2.18 g, 2.59 mmol)를 첨가하고 12시간 동안 50℃에서 환류 및 교반하여 반응시켰다. 그리고 상온으로 온도를 낮춘 후, 감압 농축하여 얻은 잔사를 칼럼 크로마토그래피(column chromatography)로 정제하여 비스(t-뷰틸다이메틸실릴)(bis(t-butyldimethylsilyl))을 얻었다. 상온에서 상기 bis(t-butyldimethylsilyl)(4.89g, 9.22mmol)를 포함하는 THF 용액에 TBAF (24.0 mL, 1.0 M in THF, 24.0 mmol)를 가하고 1시간 동안 반응하였다. 그 후 포화 NH4Cl 용액을 가한 뒤, EtOAc를 이용하여 추출한 뒤, 무수 Na2SO4를 이용하여 건조하고 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 칼럼 크로마토그래피(column chromatography)로 정제하여 하기 화학식 7의 레스베라트롤 유도체 6(2.12 g, 76%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.03 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.930 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 6.925 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1 H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.82 (d, J = 16..0 Hz, 1 H), 6.611 (singlet, 1 H), 6.606 (singlet, 1 H), 6.36 (dd, J = 2.0, 2.0 Hz, 1 H), 5.46 (broad singlet, 2 H), 4.04 (ddd, J = 7.2, 7.2, 7.2 Hz, 4 H), 1.42 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 6 H).
7)
레스베라트롤
유도체 7 합성
3,5-비스(메톡시)스티렌(3,5-bis(methoxy)styrene, 1.54 g, 9.38 mmol)과 3,4-(비스(t-뷰틸다이메틸실릴옥시)스티렌(3,4-bis(t-butyldimethylsilyloxy)styrene, 6.84 g, 18.76 mmol)이 포함된 CH2Cl2 용액에 그럽스 촉매 두번째 세대(Grubbs catalyst second-generation, 170mg, 0.2 mmol)를 첨가하고 12시간 동안 50℃에서 환류 및 교반하여 반응시켰다. 그리고 상온으로 온도를 낮춘 후, 감압 농축하여 얻은 잔사를 칼럼 크로마토그래피(column chromatography)로 정제하여 하기 화학식 8의 레스베라트롤 유도체 7(145 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.00 (singlet, 2 H), 6.661 (singlet, 2 H), 6.655 (singlet, 2 H), 6.39 (dd, J = 2.4, 2.4 Hz, 2 H), 3.83 (singlet, 6 H).
8)
레스베라트롤
유도체 8 합성
3,5-비스(에톡시)스티렌(3,5-bis(ethoxy)styrene, 2.46 g, 12.79 mmol)과 3,4-(비스(t-뷰틸다이메틸실릴옥시)스티렌(3,4-bis(t-butyldimethylsilyloxy)styrene, 9.33 g, 25.58 mmol)이 포함된 CH2Cl2 용액에 그럽스 촉매 두번째 세대(Grubbs catalyst second-generation, 2.18 g, 2.59 mmol)를 첨가하고 12시간 동안 50℃에서 환류 및 교반하여 반응시켰다. 그리고 상온으로 온도를 낮춘 후, 감압 농축하여 얻은 잔사를 칼럼 크로마토그래피(column chromatography)로 정제하여 하기 화학식 9의 레스베라트롤 유도체 8(245 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 6.97 (singlet, 2 H), 6.631 (singlet, 2 H), 6.625 (singlet, 2 H), 6.38 (dd, J = 2.0, 2.0 Hz, 2 H), 4.04 (ddd, J = 7.2, 7.2, 7.2 Hz, 8 H), 1.42 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 12 H).
<
실시예
2> 실험방법
1. 세포사멸 확인
간성상 세포-T6(Hepatic Stellate Cell-T6, HSC-T6)는 와이스키첸 박사가 개발한 것을 서울대학교 약학대학 성상현 교수로부터 기증받아 사용하였고, 간세포암종(Liver hepatocellular carcinoma)인 HepG2는 ATCC(American Type Culture Collection, Manassas, VA, USA)에서 구매하여 실험에 사용하였다. 3-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-2,5-다이페닐 테트라졸리움 브로마이드((3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5 diphenyl tetrazolium bromide, MTT)을 이용한 비색분석법(colorimetric assay)을 통해 레스베라트롤 유도체의 세포사멸 효과를 확인하였다.
각각의 세포들을 96-well 플레이트에 105cells/ml 농도로 분주하여 24시간 동안 37℃를 유지하는 CO2 배양기에서 배양하고 새로운 10% 소태아혈청(Fetal bovine serum, FBS)와 1% 페니실린 스트렙토마이신(penicillin streptomycin)이 포함된 배지로 바꿔준 후 상기 레스베라트롤 유도체를 각 실험에서 지정한 농도로 처리하여 24시간 동안 배양하였다. 각 실험은 3회에 실시하였으며 그 평균값과 표준오차를 최종 값으로 사용하였고 세포 생존률은 [세포생존(%)= A560(sample)/A560(control)×100]을 이용하여 계산하였다.
2. 세포 내 아데노신
3인산
(adenosine triphosphate, ATP) 측정
레스베라트롤 유도체 6을 처리한 세포의 ATP 양을 측정하기 위해 ATP 바이오일루미네센스 분석 키트 HS II(Bioluminescence Assay kit HS II, Roche Applied Science, Monza, Italy)를 이용했다. HSC-T6를 60 mm 배양 접시에 8×105cells/ml 농도로 분주하여 24시간 동안 37℃를 유지하는 CO2 배양기에서 배양하고 새로운 10% 소태아혈청(Fetal bovine serum, FBS)와 1% 페니실린 스트렙토마이신(penicillin streptomycin)이 포함된 배지로 교체한 후 레스베라트롤 유도체 6을 1, 5, 10, 30 또는 50 μM의 농도로 처리하고 24시간 동안 배양하였다. 그런 후 세포를 수집한 후, 방사선 면역 침전 분석 버퍼(Radioimmunoprecipitation(RIPA) assay buffer)(1×PBS, 1% (v/v) Nonidet P-40 (NP-40), 0.5% (w/v) 소듐 디옥시콜레이트(sodium deoxycholate), 0.1% (w/v) 도데실 황산나트륨(sodium dodecyl sulfate, SDS), 0.1 mg/mL 페닐메틸설포닐 플루오라이드(phenylmethylsulfonyl fluoride, PMSF), 30 μl/mL 아프로티닌(aprotinin) 및 1 mM 바나듐산나트륨(sodium orthovanadate, Na2VO3) 포함)로 용해한 후 각각의 샘플 20μL에 ATP Bioluminescence Assay kit HS II 지침서를 따라 버퍼를 9배(180μL) 첨가하였다. 그런 후 각각 50μL씩 96-black well 배양판에 옮긴 후 루시퍼라아제(luciferase)를 50μL를 첨가해주었고 자동화된 마이크로플레이트 루미노미터(Automated microplate luminometer, Bio-Tek, San Diego, CA, USA)를 사용하여 방출된 빛을 측정하였다. 동일한 세포 수에서 상대적인 ATP 양을 비교하기 위해 각각의 샘플들에서 바이신코닉 산(bicinchoninic acid, BCA) 분석을 통해 산출한 단백질량으로 각 샘플들에서 측정된 ATP 값을 나누었다. 각 실험은 3회 실시하였으며 그 평균값과 표준오차를 최종값으로 사용하였고 세포내 ATP 양에 대해서는 [상대적인 세포내 ATP 양(%) = Aluciferaseunits(sample)/Aluciferaseunits(control)×100]을 이용하여 계산하였다.
3.
웨스턴
블롯
(Western blot)
HSC-T6에 레스베라트롤 유도체 6을 각 실험에서 지정한 농도로 처리하고 24시간 동안 배양하였다. 배양한 세포를 수집 후 RIPA 분석 버퍼로 용해한 후, BCA 분석을 통해 각 샘플들의 단백질 양을 동일하게 정량하였다. 그런 후, 8-15% SDS-폴리아크릴아마이드 겔(SDS-polyacrylamide gel)을 이용하여 크기 별로 분리하고 폴리비닐리덴 디플루오라이드 멤브레인(polyvinylidene difluoride (PVDF) membrane)으로 이동시켰다. 5% 무지방 건조 밀크(non-fat dry milk)를 0.1% 트윈 20(tween 20)이 포함된 트리스 완충 식염수(tris-bufferd saline, TBST)에 용해시킨 후, 상기 멤브레인에 첨가하여 상온에서 블락킹하였다. 그리고 이에 1차 항체로 산타 크루즈(Santa cruz, CA, USA)에서 구매한 항-ATPase 억제 인자 1(Anti-ATPase Inhibitory Factor 1, Anti-ATPIF-1) 항체, 항-절단된 카스파제-3(Anti-cleaved Caspase-3), 항-Bcl2(Anti-Bcl2) 항체, 항-헴 옥시게나아제-1(Anti-Heme oxygenase-1, Anti-HO-1) 항체, 항-시르트1(Anti-Sirt1) 항체, 항-글리세르알데히드-3-인산디히드로게나아제(Anti-Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase, Anti-GAPDH) 항체와 셀 시그널링(Cell Signaling, MA, USA)에서 구매한 항-절단된 폴리 ADP-리보오스 폴리머라아제-1(Anti-cleaved poly ADP-ribose polymerase-1, Anti- cleaved PARP) 항체 또는 자가포식 마커인 항-LC3B(Anti-Microtubule-associated protein 1 light chain 3B, Anti-LC3B) 항체를 1:1000의 비율로 첨가하고 24시간 동안 4℃에서 배양시켰다. 배양이 끝난 후, 멤브레인을 TBST로 세척한 후 항-래빗 호올스래디쉬 퍼옥시다아제-결합된 IgG(Anti-rabbithorseradish peroxidase-conjugated IgG) 2차 항체를 1:2000의 비율로 첨가하고 2시간 동안 배양하였다. 그런 후, 화학발광법(chemiluminescence system, GE Healthcare, Piscataway, NJ, USA)을 이용하여 가시화 하였다.
4. 세포 내
Heme
양 측정
세포 내 Heme 양을 측정하기 위해 Heme 비색(colorimetric) 분석 키트 (BioVision, Mountain View, CA, USA)를 구매하여 이용했다. HSC-T6를 60 mm 배양접시에 105cells/ml 농도로 분주하여 24시간 동안 37℃를 유지하는 CO2 배양기에서 배양하고 새로운 10% 소태아혈청(Fetal bovine serum, FBS)와 1% 페니실린 스트렙토마이신(penicillin streptomycin)이 포함된 신선한 배지로 바꿔준 후 레스베라트롤 유도체 6을 10 또는 30 μM의 농도로 처리하여 24시간 동안 배양하였다.
배양한 세포를 수집한 후 RIPA 분석 버퍼로 용해하고 96-well 플레이트에 각각 50 μL를 분주하였다. 그리고 헴 분석 키트 용액(Heme assay kit solution) 50 μL를 첨가하였다. 상온에서 30분 동안 배양시킨 후 Automated microplate luminometer(Bio-Tek, San Diego, CA, USA)를 이용하여 570 nm에서 방출된 빛을 측정하였다. 각 실험은 3회 실시하였으며 그 평균값과 표준오차를 최종값으로 사용하였다. 세포내 Heme 양에 대해서는 [세포 내 Heme양(%)= A570(sample)/A570(control)×100]을 이용하여 계산하였다.
<
실시예
3>
레스베라트롤
유도체의
간성상세포
사멸 효과 확인
상기 실시예 1에서 합성한 레스베라트롤 유도체 1 내지 8를 30μM 농도로 간성상세포에 처리하고 사멸 효과를 확인하였다.
그 결과 도 1과 같이, 8개의 레스베라트롤 유도체 중, 레스베라트롤 유도체 5와 레스베라트롤 유도체 6이 가장 좋은 세포사멸 효과를 보였다.
<
실시예
4>
간성상세포
특이적인 사멸 효과 확인
상기 실시예 3에서 가장 좋은 세포사멸 효과를 보인 레스베라트롤 유도체 5와 레스베라트롤 유도체 6의 사멸효과가 간성상세포에만 해당되는 특이적인 효과인지 확인하였다.
이를 위하여 HSC-T6와 HepG2에 레스베라트롤 유도체 5와 레스베라트롤 유도체 6을 다양한 농도(1, 5, 10, 30 및 50μM)로 처리한 후, 이의 세포사멸 효과를 확인하였다.
그 결과 도 2 중 A와 같이, 레스베라트롤 유도체 5와 6의 처리는 간성상세포의 생존을 현저히 억제하였다. 특히 도 2 중 B와 같이, 레스베라트롤 유도체 5는 HepG2 세포도 사멸하였지만 레스베라트롤 유도체 6은 HepG2 세포는 사멸시키지 않았으므로, 이를 통해 레스베라트롤 유도체 6이 선택적으로 간성상세포 사멸을 유도하는 것을 확인하였다.
<
실시예
5> 세포사멸
기작
확인
세포사멸은 세포괴사(cell necrosis) 또는 세포 계획사(programmed cell death)로 구분되며, 상기 세포 계획사는 세포자멸(apoptosis) 또는 자가포식작용(autophagy)로 구분된다.
따라서 상기 실시예 3 및 실시예 4에서 확인한 레스베라트롤 유도체 6의 세포사멸 기작을 확인하였다.
1)
세포자멸사
(
apoptosis
)
도 3 중 A와 같이, 레스베라트롤 유도체 6이 처리된 간성상세포의 세포사멸 과정 중 아데노신 3인산(adenosine triphosphate, ATP)이 증가된 것을 확인하였다.
세포자멸(apoptosis)이 유도될 때 많은 에너지가 필요하기 때문에 이를 바탕으로 상기 레스베라트롤 유도체 6의 세포사멸이 세포자멸을 통한 것임을 확인하였다.
더불어 레스베라톨 유도체 6을 10 또는 30 μM의 농도로 처리한 HSC-T6의 세포사멸 관련 단백질의 발현을 측정하였다.
그 결과 도 3 중 B와 같이, 레스베라트롤 유도체 6을 처리한 후, ATP 분해효소를 억제하는 ATPIF-1의 발현이 증가하는 것을 확인하였다.
또한 도 3 중 C와 같이, 30μM 농도의 레스베라트롤 유도체 6을 처리한 경우 세포사멸을 이끄는 절단된 Caspase 3, 절단된 PARP의 발현이 증가하였으며, 농도 의존적으로 세포사멸을 억제하는 Bcl2의 발현이 감소되는 것을 확인하였다. 더불어 세포사멸에 의하여 항산화 효소인 HO-1의 발현이 증가되는 것을 확인하였다.
또한 레스베라트롤 유도체를 10 또는 30 μM의 농도로 HSC-T6에 처리한 후, 세포 내 Heme 양을 측정한 결과, 도 3 중 D와 같이, 세포 내부의 Heme 양이 감소함을 확인하였다. Heme은 HO-1 효소의 기질이기 때문에 이 효소의 활성이 증가함에 따라 기질인 Heme의 양이 감소하였다. 그러므로 레스베라트롤 유도체 6은 ATPIF-1과 HO-1의 발현을 동시에 증가시키면서 세포 사멸을 유도한다는 점을 확인하였다.
2)
자가포식작용
(
autophagy
)
더불어 레스베라트롤 유도체 6에 의한 세포사멸과 세포 계획사 중 자가포식작용의 연관성을 확인하였다.
자가포식 억제제인 CQ와 30μM 농도의 레스베라트롤 유도체 6을 HSC-T6에 처리한 후, 자가포식 억제에 따른 세포사멸을 확인하였다.
그 결과 도 4 중 A와 같이, 자가포식이 억제되었을때 간성상세포의 생존율이 증가된 것을 확인하였다.
또한, 레스베라트롤 유도체 6의 처리에 따른 자가포식 마커의 발현을 확인하였을 때 도 4 중 B와 같이, 레스베라트롤 유도체 6을 처리하고 2시간이 경과 후, 세포사멸을 억제하는 SIRT1(silent mating type information regulation 2 homolog 1)의 발현이 증가하였으며 4시간 때 가장 많이 증가하였고 그 후 감소되는 것을 확인하였다.
특히 자가포식작용 마커인 LC3B의 발현도 2시간 이후 증가하여 4시간 경과하였을 때 가장 많이 증가하였고 그 후 감소된 것을 확인하였다.
이를 통하여 레스베라트롤 유도체 6의 세포사멸 효과가 자가포식 작용을 통한 것임을 확인하였다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
Claims (5)
- 제 1항에 있어서,
상기 레스베라트롤 유도체는 간성상세포만 특이적으로 사멸시키는 것을 특징으로 하는 간경화 또는 간섬유화 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 제 1항에 있어서,
상기 약학 조성물은 상기 화학식 7로 표시되는 레스베라트롤 유도체를 20 내지 100μM 농도로 포함하는 것을 특징으로 하는 간경화 또는 간섬유화 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 제 4항에 있어서,
상기 약학 조성물은 상기 화학식 7로 표시되는 레스베라트롤 유도체를 20 내지 100μM 농도로 포함하는 것을 특징으로 하는 간경화 또는 간섬유화 예방 또는 개선용 건강식품.
Priority Applications (1)
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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KR (1) | KR101632839B1 (ko) |
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- 2015-07-10 KR KR1020150098393A patent/KR101632839B1/ko active IP Right Grant
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