KR20140147619A - 신규한 칼콘 유도체 및 이의 용도 - Google Patents

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KR20140147619A
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이화여자대학교 산학협력단
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Abstract

본 발명은 신규한 칼콘 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 칼콘 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 암의 예방 또는 개선용 식품 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 칼콘 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 토포이소머라제 I, 카텝신 B 또는 카텝신 L의 활성을 억제함으로써 암의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

신규한 칼콘 유도체 및 이의 용도{Novel chalcone derivatives and the use thereof}
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 칼콘 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 칼콘 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 암의 예방 또는 개선용 식품 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure pat00001
암은 국내 사망 원인 1위를 차지하는 중대 질환으로 암을 정복하기 위한 수많은 연구가 있어 왔지만 아직 극복되지 못한 난치병으로서, 세포 성장을 조절하지 못해 발생하는 질환으로 악성 종양을 지칭한다. 암에서 세포는 통제불가능하게 분열하고 성장하여 악성 종양을 형성하며 신체의 인접한 조직으로 침범한다. 또한, 암은 인접한 조직으로의 전이뿐만 아니라 림프계 또는 혈류를 통해 보다 먼 곳으로도 이동할 수 있다. 암에 대한 기존의 치료법으로는 수술, 화학 요법 및 방사선 치료 등이 있다. 이 중에서 항암제를 이용한 화학요법은 현재 암 치료를 위해 많이 사용되고 있으며, 비교적 잘 확립된 치료방법 중 하나이다. 이러한 항암제는 암세포의 대사경로에 개입하여 DNA와의 직접적인 상호작용에 의해 DNA의 복제, 전사, 번역과정을 차단하거나, 핵산 전구체의 합성을 방해하고, 세포의 분열을 저해함으로써 세포에 대한 독성을 나타낸다. 이에 따라, 항암제는 정상세포에도 치명적인 손상을 주어 골수 파괴로 인한 백혈구, 혈소판, 적혈구 등의 혈구 감소증; 모낭세포 파괴로 인한 탈모증상; 난소와 고환에 대한 부작용으로 월경불순 및 남성불임의 원인; 소화기의 점막 세포 파괴로 인한 부작용으로 구내염, 오심구토 및 음식 연하장애와 소화 장애; 설사증상; 세뇨관 괴사에 의한 신장독성; 신경계 장애로 발생하는 말초 신경염과 쇠약감; 혈관통증 및 발진 등의 혈관장애; 피부 및 손발톱 변색 등의 다양한 부작용이 나타난다. 따라서 항암제에 의한 부작용을 최소화하면서 치료 효과를 상승시키기 위한 연구가 절실하다.
토포이소머라제는 DNA의 과도한 감김(overwinding) 또는 덜 감김(underwinding)을 조절하는 효소로, 전사 및 복제 과정에 있어서 이중나선구조의 서로 얽히는 성질(interwinded nature)에 기인하는 위상적 장애(topological hurdle)를 해결하는 중요한 인자 중 하나이다. 이와 같은 이중나선에 의해 야기되는 위상문제를 극복하기 위하여 토포이소머라제는 단일가닥 또는 이중가닥 DNA에 결합하여 DNA의 인산골격을 절단한다. 이러한 중간절단(intermediate break)은 DNA를 풀어지도록 하여 과정의 마지막에서 DNA 골격은 다시 봉해진다. 임상 적용에 있어서, 많은 약물은 토포이소머라제의 억제를 통해 작동한다. 토포이소머라제는 제1형과 제2형으로 구분되며, 캄프토테신은 토포이소머라제 I 기능에 작용하는 알려진 항암제이며, 독소루비신 및 에토포시드는 토포이소머라제 II를 표적하는 항암제로, 이외에도 토포이소머라제 효소를 억제할 수 있는 화합물이 개발되고 있다.
한편, 카텝신은 모든 동물에서 뿐만 아니라 미생물에서 발견되는 단백질 분해효소로 상기 카텝신 패밀리는 구조, 촉매기전 및 절단하는 표적 단백질의 종류에 의해 구분되는 약 십수 종의 멤버가 존재한다. 이들 대부분은 라이소좀에서 관찰되는 낮은 pH에서 활성화된다. 카텝신은 악성세포에서 고발현되는 단백질분해효소(proteolytic enzyme)의 일종이다. 종양진행과정에서 카텝신은 세포외시스템으로 방출되며 다양한 역할을 한다. 따라서, 카텝신은 항암치료 영역에 있어서 잠재적인 치료 표적으로 부상하였다. 이중 카텝신 B와 L은 시스테인에 특이적인 단백질 분해효소로써, 항원진행, 골재흡수 및 심근경색 등에 관여할 뿐만 아니라, 췌장암, 식도선암, 자궁암 등 암의 발병, 진행 및 전이에도 관여하는 것으로 알려져 있다.
이에 본 발명자들은 토포이소머라제 또는 카텝신 B 또는 카텝신 L의 활성을 효과적으로 저해시켜 암의 예방 또는 치료 효과를 제공할 수 있는 소분자 화합물을 개발하기 위하여 예의 노력한 결과, 신규한 18종의 칼콘 유도체 화합물이 토포이소머라제, 카텝신 B 또는 카텝신 L의 활성을 효과적으로 저해시킬 수 있음을 확인하였고, 이에 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 하나의 목적은 신규한 칼콘 유도체 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 염기조건 하에서 아세토페논 유사체와 벤즈알데하이드 유사체를 반응시키는 단계를 포함하는 상기 칼콘 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 칼콘 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 칼콘 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 칼콘 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체에게서 암을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위한 하나의 양태로서, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 칼콘 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00002
상기 화학식 1에서,
R1 내지 R5는 각각 독립적으로 수소원자; C1 내지 C6 알콕시; 히드록시; 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 구성되는 군으로부터 선택되는 할로겐; 또는 피롤리디닐이고;
A는
Figure pat00003
또는
Figure pat00004
로,
상기 R6 내지 R10은 각각 독립적으로 C1 내지 C6 알콕시, 히드록시, 할로겐, C1 내지 C6 알칸아미도, 아미노 또는 니트로이며,
B는 황원자 또는 산소원자이다.
바람직하게는, R1 및 R2는 수소원자이고,
R3은 수소원자; C1 내지 C6 알콕시; 히드록시; 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 구성되는 군으로부터 선택되는 할로겐 또는 피롤리디닐이고,
R4는 수소원자 또는 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 구성되는 군으로부터 선택되는 할로겐이고,
R5는 수소원자 또는 C1 내지 C6 알콕시이며,
A는
Figure pat00005
또는
Figure pat00006
로,
R6, R7 및 R9는 수소원자이고,
R8은 C1 내지 C6 알콕시, 히드록시, 할로겐, C1 내지 C6 알칸아미도, 아미노 또는 니트로이고,
R10은 수소원자, 히드록시 또는 C1 내지 C6 알콕시이며,
B는 황원자 또는 산소원자이다.
보다 바람직하게는, R1 및 R2는 수소원자이고,
R3은 수소원자, 메톡시, 히드록시, 불소 또는 피롤리디닐이고,
R4는 수소원자 또는 브롬이고,
R5는 수소원자 또는 메톡시이며,
A는
Figure pat00007
또는
Figure pat00008
로,
R6, R7 및 R9는 수소원자이고,
R8은 메톡시, 히드록시, 불소, 아세트아미도, 아미노 또는 니트로이고,
R10은 수소원자, 히드록시 또는 메톡시이며,
B는 황원자 또는 산소원자이다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 대표적인 예는 다음과 같다:
1) (E)-3-(3-브로모-4-메톡시페닐)-1-(4-히드록시페닐)프로프-2-엔-1-온,
2) (E)-3-(3-브로모-4-메톡시페닐)-1-(2,4-디히드록시페닐)프로프-2-엔-1-온,
3) (E)-3-(3-브로모-4-메톡시페닐)-1-(2-히드록시-4-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온
4) (E)-3-(3-브로모-4-메톡시페닐)-1-(4-플루오로페닐)프로프-2-엔-1-온,
5) (E)-3-(3-브로모-4-메톡시페닐)-1-(티오펜-2-일)프로프-2-엔-1-온,
6) (E)-3-(3-브로모-4-메톡시페닐)-1-(퓨란-2-일)프로프-2-엔-1-온,
7) ,(E)-3-(4-히드록시-2-메톡시페닐)-1-(4-히드록시페닐)프로프-2-엔-1-온
8) (E)-1-(4-플루오로페닐)-3-(4-히드록시-2-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온,
9) (E)-N-(4-(3-(4-히드록시-2-메톡시페닐)아크릴로일)페닐)아세트아미드,
10) (E)-1-(4-아미노페닐)-3-(4-히드록시-2-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온,
11) (E)-3-(4-플루오로페닐)-1-(4-히드록시페닐)프로프-2-엔-1-온,
12) (E)-1-(2,4-디히드록시페닐)-3-(4-플루오로페닐)프로프-2-엔-1-온,
13) (E)-3-(4-플루오로페닐)-1-(2-히드록시-4-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온,
14) (E)-3-(4-플루오로페닐)-1-(4-히드록시-2-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온,
15) (E)-1-(4-히드록시페닐)-3-(4-(피롤린-1-일)페닐)프로프-2-엔-1-온,
16) (E)-1-(2,4-디히드록시페닐)-3-(4-(피롤린-1-일)페닐)프로프-2-엔-1-온,
17) (E)-1-(4-플루오로페닐)-3-(4-(피롤린-1-일)페닐)프로프-2-엔-1-온, 및
18) (E)-1-(4-니트로페닐)-3-(4-(피롤린-1-일)페닐)프로프-2-엔-1-온.
본 발명에 따른, 상기 화합물 1) 내지 18)은 각각 하기의 화학 구조식을 갖는다.
[화합물 1]
Figure pat00009
[화합물 2]
Figure pat00010
[화합물 3]
Figure pat00011
[화합물 4]
Figure pat00012
[화합물 5]
Figure pat00013
[화합물 6]
Figure pat00014
[화합물 7]
Figure pat00015
[화합물 8]
Figure pat00016
[화합물 9]
Figure pat00017
[화합물 10]
Figure pat00018
[화합물 11]
Figure pat00019
[화합물 12]
Figure pat00020
[화합물 13]
Figure pat00021
[화합물 14]
Figure pat00022
[화합물 15]
Figure pat00023
[화합물 16]
Figure pat00024
[화합물 17]
Figure pat00025
[화합물 18]
Figure pat00026
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 칼콘 유도체는 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 본 발명의 용어 "약학적으로 허용가능한 염"이란 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 화학식 1로 표시되는 화합물의 이로운 효능을 저하시키지 않는 상기 화합물의 임의의 모든 유기 또는 무기 부가염을 의미한다.
산부가염은 통상의 방법, 예를 들어 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조한다. 동 몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올(예, 글리콜 모노메틸에테르)을 가열하고, 이어서 상기 혼합물을 증발시켜 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다.
이때, 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 질산, 주석산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레인산(maleic acid), 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산(fumaric acid), 만데르산, 프로피온산(propionic acid), 구연산(citric acid), 젖산(lactic acid), 글리콜산(glycollic acid), 글루콘산(gluconic acid), 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산(glutaric acid), 글루쿠론산(glucuronic acid), 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 요오드화수소산(hydroiodic acid) 등을 사용할 수 있으며, 이들에 제한되지 않는다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염은, 예를 들어 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해시키고, 비용해 화합물 염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 특히 나트륨, 칼륨, 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하나 이들에 제한되는 것은 아니다. 또한 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻을 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은, 달리 지시되지 않는 한, 화학식 1의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다. 예를 들어, 약학적으로 허용가능한 염으로는 히드록시기의 나트륨, 칼슘 및 칼륨염 등이 포함될 수 있고, 아미노기의 기타 약학적으로 허용가능한 염으로는 히드로브롬화물, 황산염, 수소 황산염, 인산염, 수소 인산염, 이수소 인산염, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 만델레이트, 메탄술포네이트(메실레이트) 및 p-톨루엔술포네이트(토실레이트) 염 등이 있으며, 당업계에 알려진 염의 제조방법을 통하여 제조될 수 있다.
또 다른 양태로서, 본 발명은 염기조건 하에서 아세토페논 유사체와 벤즈알데하이드 유사체를 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 1로 표시되는 칼콘 유도체의 제조방법을 제공한다.
상기 반응은 알돌축합반응(Aldol condensation reaction)으로, 그 결과로서 α,β-불포화케톤(α,β-unsaturated ketone)을 형성한다. 구체적으로, 상기 아세토페논 유사체와 벤즈알데하이드 유사체의 반응은 염기를 포함하는 알콜용매에 상기 반응물을 혼합하고 10 내지 50℃에서 4 내지 24시간 동안 교반하여 수행할 수 있다. 바람직하게 상기 염기로는 NaOH 또는 Ba(OH)2를 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 바람직하게 상기 알콜용매로는 에탄올을 이용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 반응물인 아세토페논 유도체 또는 벤즈알데하이드 유사체가 반응성이 높은 히드록시기를 포함하는 경우, 부반응인 클라이젠-슈미트 반응(Claisen-Schmidt reaction)이 수반될 수 있다. 따라서, 각각 상기 알돌축합반응의 전과 후에 히드록시기의 보호기로서 THP를 도입하는 단계 및 보호기인 THP를 제거하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
구체적으로, 상기 THP 보호기를 도입하는 단계는 보호하고자 하는 히드록시기를 포함하는 반응물을 산성조건에서 3,4-디히드로-2H-피란(3,4-dihydro-2H-pyran)과 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 또한 THP 보호기를 제거하는 단계는 생성물을 산성용액에서 교반시킴으로써 수행될 수 있다. 상기 제거단계에서의 산성용액으로는 4M HCl 용액을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 칼콘 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다. 특히, 상기 조성물은 토포이소머라제 I, 카텝신 B 또는 카텝신 L 중 하나 이상의 활성을 저해하는 것이 특징이다.
본 발명에서 용어 "토포이소머라제"는 DNA의 과도한 감김(overwinding) 또는 덜 감김(underwinding)을 조절하는 효소로, 전사 및 복제 과정에 있어서 위상적 장애(topological hurdle)를 해결하는 중요한 인자 중 하나이다. DNA의 감김 문제는 이중나선구조의 서로 얽히는 성질(interwinded nature)에 기인한다. 예컨대, DNA 복제과정 동안 DNA는 복제포크(replication fork) 앞에서 과하게 감긴다. 이러한 과도한 감김이 저하되지 않고 남아있다면 이러한 장력은 결과적으로 DNA 복제를 중단시킨다. 이와 유사한 현상은 전사과정에서도 일어날 수 있다. 이와 같은 이중나선에 의해 야기되는 위상문제를 극복하기 위하여 토포이소머라제는 단일가닥 또는 이중가닥 DNA에 결합하여 DNA의 인산골격을 절단한다. 이러한 중간절단(intermediate break)은 DNA를 풀어지도록 하여 과정의 마지막에서 DNA 골격은 다시 봉해진다. 임상 적용에 있어서, 많은 약물은 토포이소머라제의 억제를 통해 작동한다. 토포이소머라제는 제1형과 제2형으로 구분된다. 제1형 효소는 단가닥 절단 및 초나선 염색체(supercoiled chromosome)의 DNA 이중나선(duplex)의 단일 가닥의 재결합을 유발하며, 제II형 효소는 복제된 분자의 분리를 요구한다. 캄프토테신은 토포이소머라제 I 기능에 작용하는 알려진 항암제이며, 독소루비신 및 에토포시드는 토포이소머라제 II를 표적하는 항암제로, 이외에도 토포이소머라제 효소를 억제할 수 있는 화합물이 개발되고 있다.
본 발명에서 용어 "카텝신"은 모든 동물에서 뿐만 아니라 미생물에서 발견되는 단백질 분해효소로 상기 카텝신 패밀리는 구조, 촉매기전 및 절단하는 표적 단백질의 종류에 의해 구분되는 약 십수 종의 멤버가 존재한다. 이들 대부분은 라이소좀에서 관찰되는 낮은 pH에서 활성화된다. 카텝신은 악성세포에서 고발현되는 단백질분해효소(proteolytic enzyme)의 일종이다. 종양진행과정에서 카텝신은 세포외시스템으로 방출되며 다양한 역할을 한다. 따라서, 카텝신은 항암치료 영역에 있어서 잠재적인 치료 표적으로 부상하였다.
이중 카텝신 B와 L은 시스테인에 특이적인 단백질 분해효소로써, 현재까지 보고된 11종의 인간 카텝신 패밀리 중에서 카텝신 B와 L은 인간 췌장암(pancreatic cancer)에 관여하는 것으로 보고된 바 있다. RIPI-Tag2 마우스 모델 스터디에서 카텝신 B 및 L 녹아웃은 세포증식 및 종양성장을 감소시켜, 카텝신 B 및 L이 항암제에 대한 잠재적인 치료 표적이 될 수 있음이 제시된 바 있다(Gocheva, V. et al., Genes Dev., 2006, 20: 543; Vasiljieva, O. and Turk, B., Biochimie, 2008, 90: 380). 카텝신 B의 과발현은 식도선암(esophageal adenocarcinoma) 및 다른 종양에 관여하는 것으로 알려져 있다. 또한 자궁암을 포함하는 다양한 인간 종양의 진행 및 심근경색에서의 근원섬유단백질의 분해 및 사멸에도 관여한다. 한편 카텝신 L은 대부분의 진핵세포에서 발현되는 라이소좀 엔도펩티다제로, 항원 진행(antigen processing), 종양 침습 및 전이, 골재흡수 및 성장 조절에 관여하는 세포내 및 분비된 단백질의 전환(turnover)에서 중요한 역할을 한다(Kane, S. E. et al., Semin. Cancer Biol., 1990, 1: 127; Ishidoh, K. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1995, 217: 624). 따라서, 상기와 같이 암의 발병 또는 진행에 주요하게 관하여는 토포이소머라제, 카텝신 B 또는 카텝신 L을 억제하는 본 발명의 화합물은 암의 예방 또는 치료효과를 가져올 수 있다.
본 발명의 칼콘 유도체의 염으로는 약학적으로 허용가능한 염으로서, 칼콘 유도체와 동등한 토포이소머라제 I, 카텝신 B 또는 카텝신 L 억제효과를 나타내는 칼콘 유도체의 염이면 제한없이 모두 사용 가능하다.
본 발명의 용어 "예방"이란 본 발명의 조성물의 투여로 암의 발생, 확산 및 재발을 억제시키거나 지연시키는 모든 행위를 의미하고, "치료"란 본 발명의 조성물의 투여로 암의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 조성물에 의해 예방 또는 치료될 수 있는 암은 자궁경부암, 폐암, 췌장암, 비소세포성폐암, 간암, 결장암, 골암, 피부암, 두부암, 경부암, 피부 흑색종, 안구내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 뇌종양, 방광암, 혈액암, 위암, 항문부근암, 유방암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 질암, 음문암종, 호지킨병(Hodgkin's disease), 식도암, 소장암, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 신장암, 수뇨관암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, 중추신경계(central nervous system; CNS) 종양, 1차 CNS 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종 및 뇌하수체 선종 등을 포함한다. 특히, 본 발명의 약학적 조성물은 토포이소머라제 I, 카텝신 B 또는 카텝신 L의 과다한 활성으로 인해 발병하는 암의 예방 또는 치료에 효과적으로 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 각각의 사용 목적에 맞게 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁제, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구 제형, 멸균 주사 용액의 주사제 등 다양한 형태로 제형화하여 사용할 수 있으며, 경구 투여하거나 정맥내, 복강내, 피하, 직장, 국소 투여 등을 포함한 다양한 경로를 통해 투여될 수 있다. 이러한 조성물에 포함될 수 있는 적합한 담체, 부형제 또는 희석제의 예로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 미정질셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등을 들 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 충전제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
경구 투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면 전분, 탄산칼슘, 수크로스, 락토즈, 젤라틴 등을 혼합하여 제형화한다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크와 같은 윤활제가 사용될 수 있다.
경구용 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 예시될 수 있으며, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 액체 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액제, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한
에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로골, 트윈61. 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다. 한편, 주사제에는 용해제, 등장화제, 현탁화제, 유화제, 안정화제, 방부제 등과 같은 종래의 첨가제가 포함될 수 있다.
본 발명의 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다.
본 발명의 용어 "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 건강상태, 암의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
구체적으로, 본 발명의 조성물에서 화합물의 유효량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 kg 당 1 내지 10 mg/, 바람직하게는 1 내지 5 mg을 매일 또는 격일 투여하거나 1일 1 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나, 투여 경로, 질병의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내(intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 구체적인 실시예에 따르면, 치환기의 종류에 따라 정도의 차이는 있으나, 합성된 대부분의 칼콘 유도체 화합물은 토포이소머라제 I, 토포이소머라제 II, 카텝신 B 또는 카텝신 L 억제효과와 더불어 대표적인 암세포주인 T47D(인간 유방 선암종 세포주) 및/또는 SNU638(인간 위암 세포주)에 대한 세포독성을 나타내는 것을 확인하였다(표 1 내지 3). 특히, 화합물 15)의 경우 상기 모든 효소에 대하여 우수한 억제활성을 나타낼 뿐만 아니라, 암세포주에 대한 사멸효과도 높은 것을 확인하였다.
또 다른 양태로서, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 칼콘 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 용어 "개체"란, 상기 암이 발병하였거나 발병할 수 있는 인간을 포함한 원숭이, 소, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 쥐, 토끼 또는 기니아 피그를 포함한 모든 동물을 의미하고, 본 발명의 약학적 조성물을 개체에게 투여함으로써 상기 질환들을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 기존의 치료제와 병행하여 투여될 수 있다.
본 발명의 용어 "투여"란, 임의의 적절한 방법으로 환자에게 소정의 물질을 제공하는 것을 의미하며, 본 발명의 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있다. 복강내 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 경구 투여, 국소 투여, 비내 투여, 폐내투여, 직장내 투여될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 본 발명의 약학적 조성물은 활성 물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수도 있다. 바람직한 투여방식 및 제제는 정맥 주사제, 피하 주사제, 피내 주사제, 근육 주사제, 점적 주사제 등이다. 주사제는 생리식염액, 링겔액 등의 수성 용제, 식물유, 고급 지방산 에스테르(예, 올레인산에칠 등), 알코올 류(예, 에탄올, 벤질알코올, 프로필렌글리콜, 글리세린 등) 등의 비수성 용제 등을 이용하여 제조할 수 있고, 변질 방지를 위한 안정화제(예, 아스코르빈산, 아황산수소나트륨, 피로아황산나트륨, BHA, 토코페롤, EDTA 등), 유화제, pH 조절을 위한 완충제, 미생물 발육을 저지하기 위한 보존제(예, 질산페닐수은, 치메로살, 염화벤잘코늄, 페놀, 크레솔, 벤질알코올 등) 등의 약학적 담체를 포함할 수 있다.
본 발명에서 유효성분과 결합하여 사용된 "치료학적으로 유효한 양"이란 용어는 대상 질환을 예방 또는 치료하는데 유효한 칼콘 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양을 의미한다.
본 발명의 약학적 조성물은 유효성분으로서 칼콘 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 이외에 공지된 항암제를 추가로 포함할 수 있고, 이들 질환의 치료를 위해 공지된 다른 치료와 병용될 수 있다. 다른 치료에는 화학요법, 방사선 치료, 호르몬 치료, 골수 이식, 줄기-세포 대체치료, 다른 생물학적 치료, 면역치료 등이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 약학적 조성물에 포함될 수 있는 항암제의 예시에는 DNA 알킬화제(DNA alkylating agents)로 메클로에타민(mechloethamine), 클로람부칠(chlorambucil), 페닐알라닌(phenylalanine), 무스타드(mustard), 사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 이포스파미드(ifosfamide), 카르무스틴(carmustine: BCNU), 로무스틴(lomustine: CCNU), 스트렙토조토신(streptozotocin), 부술판(busulfan), 티오테파(thiotepa), 시스플라틴(cisplatin) 및 카보플라틴(carboplatin); 항암 항생제(anti-cancer antibiotics)로 닥티노마이신(dactinomycin: actinomycin D), 독소루비신(doxorubicin: adriamycin), 다우노루비신(daunorubicin), 이다루비신(idarubicin), 미토크산트론(mitoxantrone), 플리카마이신(plicamycin), 마이토마이신 C(mitomycin C) 및 블레오마이신(bleomycin); 및 식물 알카로이드(plant alkaloids)로 빈크리스틴(vincristine), 빈블라스틴(vinblastine), 파클리탁셀(paclitaxel), 도세탁셀(docetaxel), 에토포시드(etoposide), 테니포시드(teniposide), 토포테칸(topotecan) 및 이리도테칸(iridotecan) 등이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은 화학식 1로 표시되는 칼콘 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
상기 조성물은 유효성분 이외에 식품학적으로 허용가능한 식품보조첨가제를 포함할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "식품보조첨가제"란 식품에 보조적으로 첨가될수 있는 구성요소를 의미하며, 각 제형의 건강기능식품을 제조하는데 첨가되는 것으로서 당업자가 적절히 선택하여 사용할 수 있다. 식품보조첨가제의 예로는 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 충진제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등이 포함되지만, 상기 예들에 의해 본 발명의 식품보조첨가제의 종류가 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 식품 조성물에는 건강기능식품이 포함될 수 있다. 본 발명에서 사용되는 용어 "건강기능식품"이란 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상 및 환 등의 형태로 제조 및 가공한 식품을 말한다. 여기서 '기능성'이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건용도에 유용한 효과를 얻는 것을 의미한다. 본 발명의 건강기능식품은 당 업계에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조가능하며, 상기 제조시에는 당 업계에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다. 또한 상기 건강기능식품의 제형 또한 건강기능식품으로 인정되는 제형이면 제한없이 제조될 수 있다. 본 발명의 식품용 조성물은 다양한 형태의 제형으로 제조될 수 있으며, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있고, 휴대성이 뛰어나, 본 발명의 건강기능식품은 항암제의 효과를 증진시키기 위한 보조제로 섭취가 가능하다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 칼콘 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 토포이소머라제 I, 카텝신 B 또는 카텝신 L의 활성을 억제함으로써 암의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 18종의 신규한 칼콘 유도체의 화학구조식을 나타낸 도이다. 칼콘 구조의 B 고리의 치환기에 기초하여 4가지 다른 그룹, I 내지 IV의 화합물을 고안하고 합성하였다.
도 2는 본 발명에 따른 칼콘 유도체의 대표적인 합성 방법을 나타낸 개략도이다.
도 3은 본 발명에 따른 칼콘 유도체의 (A) 토포이소머라제 I 및 (B) 토포이소머라제 II 억제활성을 나타낸 도이다. 최종 농도 20 및 100 μM로 사용하였다. (A) 레인 D: pBR322 단독, 레인 T: pBR322+토포이소머라제 I, 레인 C: pBR322+토포이소머라제 I+캄프토테신, 레인 1-18: pBR322+토포이소머라제 I+표시한 농도의 화합물 1 내지 18. (B) 레인 D: pBR322 단독, 레인 T: pBR322+토포이소머라제 II, 레인 E: pBR322+토포이소머라제 II+에토포시드, 레인 1-18: pBR322+토포이소머라제 II+표시한 농도의 화합물 1 내지 18.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시에에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 칼콘 유도체의 합성
Figure pat00027
칼콘의 약리활성을 확인하고 토포이소머라제; 및 카텝신 B 및 L 억제제의 스캐폴드 확장을 위하여 칼콘 구조의 B 고리의 치환기(R1 내지 R5)에 기초하여 4가지 다른 그룹 즉, 그룹 I 내지 IV의 화합물을 고안하고 합성하였다(도 1). B 고리 상의 치환기는 산소, 질소 및 불소원자의 전자적 특성을 고려하여 임의로 선택하였다. 또한 본 발명자들은 칼콘 골격 상의 치환기의 효과를 이해하고 동정하기 위하여 4개 군의 약리활성을 비교하고자 하였다. 총 18 종의 칼콘 유도체를 준비하였고 대표적인 합성 방법을 도 2에 나타내었다.
아세틸 아릴 및 아릴 알데하이드 상의 4-포지션에서 페놀성 OH기의 보호 없는 클라이젠-슈미트 반응(Claisen-Schmidt reaction)에 의해 유도되는 만족스럽지 못한 결과는 4-페놀성 OH에 대해 테트라히드로피라닐(tetrahydropyranyl; THP) 보호기를 도입하여 해결하였다. 대표적인 합성방법은 하기 실시예 1 및 2에 개시된 바와 같다. 1H NMR 스펙트럼에서 두 개의 이중신호(doublet signal)는 대략 7.40 및 8.00 에서 15.2 내지 15.6 Hz의 J 값을 가지며 서로 커플링되어 나타났다. 이로부터 칼콘 화합물에서 올레핀의 E-형(geometry)을 확인하였다. 상기 반응은 낮은 수준으로부터 보통 수준의 반응수율로 예상된 생산물을 제공하였다. 모든 스펙트럼 자료는 예상되는 구조와 일치하였다.
제조방법 1: 화합물 1, 2, 7, 11, 12, 14, 15 및 16의 합성
THP(tetrahydropyranyl)로 보호한 4-히드록시아세토페논 유사체(4-hydroxyacetophenone analogue), 벤즈알데하이드 유사체(benzaldehyde analogue), 및 NaOH 또는 Ba(OH)2 염기를 혼합한 에탄올 용액을 실온에서 4 내지 24시간 동안 교반하였다. 혼합물에 4M HCl을 첨가하고 반응 혼합물을 24 내지 40분간 추가로 교반하였다. 물을 첨가한 후, 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하여 유기층을 물로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고 감압 하에 용매를 제거하였다. (1) 잔여물을 EtOAc 및 헥산으로 처리하고, 여과하여 생성물을 회수하였다. 또는 (2) 잔여물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피에 정제하여 원하는 화합물을 수득하였다.
제조방법 2: 화합물 3 내지 6, 8 내지 10, 13, 17 및 18의 합성
아세토페논 유사체(또는 아세틸 5-멤버 헤테로아로마틱 유사체), 벤즈알데하이드 유사체, 및 NaOH 또는 Ba(OH)2 염기를 혼합한 에탄올 용액을 실온에서 교반하였다. (1) 혼합물에 물을 첨가하고 형성된 고체를 여과하여 대기 중에 건조시켰다. 고체를 저작하여 용매와 혼합하고 여과한 후 건조시켜 원하는 화합물을 수득하였다. 또는 (2) 물을 첨가한 후, 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하여 유기층을 물로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피에 정제하여 원하는 화합물을 수득하였다.
화합물 1: (E)-3-(3- 브로모 -4- 메톡시페닐 )-1-(4- 히드록시페닐 ) 프로프 -2-엔-1-온
노란색 고체 (39.7%). Rf 0.11 (에틸아세테이트/n-헥산=1:3);
1H NMR (400MHz, CDCl3+CD3OD) δ 3.91 (s, 3H), 6.87 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.90 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J=15.6 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J=15.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.8 Hz, 2H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3+CD3OD) 56.5, 112.0, 112.4, 115.6, 120.9, 129.3, 129.8, 130.1, 131.3, 132.7, 142.4, 157.6, 162.0, 189.2 ppm.
화합물 2: (E)-3-(3- 브로모 -4- 메톡시페닐 )-1-(2,4- 디히드록시페닐)프로프 -2-엔-1-온
노란색 고체 (72.6%). Rf 0.77 (에틸아세테이트/n-헥산=1:3);
1H NMR (400MHz, CDCl3+CD3OD) δ 3.89 (s,3H), 6.32 (d, J=2.0 Hz,1H), 6.39 (dd, J=2.0, 8.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J=15.6 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=1.2, 8.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J=15.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J=1.2 Hz, 1H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3+CD3OD) 56.5, 103.2, 108.6, 112.0, 112.5, 113.6, 119.4, 129.0, 130.0, 132.0, 132.7, 142.4, 157.8, 165.0, 166.0, 191.6 ppm.
화합물 3: (E)-3-(3- 브로모 -4- 메톡시페닐 )-1-(2-히드록시-4- 메톡시페닐 ) 프로프 -2-엔-1-온
노란색 고체 (11.7%). Rf 0.48 (에틸아세테이트/n-헥산=1:3);
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.88 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 6.49 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.50 (dd, J=2.0, 8.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J=15.2 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J=15.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J=2.0 Hz, 1H), 13.5 (s, 1H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) 55.8, 56.7, 101.3, 108.0, 112.1, 112.7, 114.3, 119.4, 129.1, 130.2, 131.4, 132.9, 142.8, 158.0, 166.5, 166.9, 191.8 ppm.
화합물 4: (E)-3-(3- 브로모 -4- 메톡시페닐 )-1-(4- 플루오로페닐 ) 프로프 -2-엔-1-온
황백색(off-white) 고체 (89.0%). Rf 0.51 (에틸아세테이트/n-헥산=1:3);
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.97 (s, 3H), 6.95 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J=15.2 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J=15.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.4 Hz, 1H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) 120.6, 129.1, 130.1, 131.2, 131.3 (d, J=8.9 Hz), 132.9, 143.5, 153.0, 158.0, 188.7 ppm.
화합물 5: (E)-3-(3- 브로모 -4- 메톡시페닐 )-1-(티오펜-2-일) 프로프 -2-엔-1-온
연노란색(weak yellow) 고체 (91.4%). Rf 0.47 (에틸아세테이트/n-헥산=1:3);
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.96 (s, 3H), 6.94 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=3.8, 4.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J=15.6 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J=15.6 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=1.2, 3.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J=2.0 Hz, 1H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) 112.1, 112.7, 120.7, 128.5, 129.0, 130.1, 132.0, 132.9, 134.1, 142.5, 145.8, 158.0, 182.3 ppm.
화합물 6: (E)-3-(3- 브로모 -4- 메톡시페닐 )-1-( 퓨란 -2-일) 프로프 -2-엔-1-온
아이보리색 고체 (70.8%). Rf 0.37 (에틸아세테이트/n-헥산=1:3);
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.96 (s, 3H), 6.60-6.62 (m, 1H), 6.93 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J=15.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.77 (d, J=15.6 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) 56.6, 112.1, 112.6, 112.8, 117.6, 120.3, 129.1, 130.2, 132.9, 142.4, 146.7, 153.9, 157.9, 178.0 ppm.
화합물 7: (E)-3-(4-히드록시-2- 메톡시페닐 )-1-(4- 히드록시페닐 ) 프로프 -2-엔-1-온
화합물 8: (E)-1-(4-플루오로페닐)-3-(4-히드록시-2- 메톡시페닐 ) 프로프 -2-엔-1-온
오렌지색 고체 (70.8%). Rf 0.14 (에틸아세테이트/n-헥산=1:3);
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.90 (s, 3H), 5.46 (s, 1H), 6.47-6.49 (m, 2H), 7.16 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J=15.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J=15.6 Hz, 1H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) 55.8, 99.4, 108.1, 115.8 (d, J=21.6 Hz), 117.2, 120.2, 131.2 (d, J=8.9 Hz), 131.4, 135.0, 141.0, 146.8, 159.5, 160.9, 189.9 ppm.
화합물 9: (E)-N-(4-(3-(4-히드록시-2- 메톡시페닐 )아크릴로일) 페닐 ) 아세트아미드
갈색 고체 (15.3%);
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 2.08 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 6.45 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.48 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J=16.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.78 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J=16.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.8 Hz, 2H), 10.3 (s, 1H);
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) 24.2, 55.5, 99.1, 108.3, 114.4, 117.8, 118.2, 129.5, 130.2, 132.7, 138.5, 143.3, 160.2, 161.9, 168.9, 187.5 ppm.
화합물 10: (E)-1-(4- 아미노페닐 )-3-(4-히드록시-2- 메톡시페닐 ) 프로프 -2-엔-1-온
진한 갈색 고체 (31.2%). Rf 0.78 (메탄올/클로로포름=1:4);
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 3.85 (s, 3H), 6.46 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.54 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.56 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J=15.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J=15.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.4 Hz, 2H);
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) 55.7, 98.9, 108.6, 114.2, 114.7, 116.9, 118.3, 129.8, 130.0, 130.6, 137.0, 159.8, 163.7, 186.8 ppm.
화합물 11: (E)-3-(4-플루오로페닐)-1-(4- 히드록시페닐 ) 프로프 -2-엔-1-온
연노란색 고체 (64.9%). Rf 0.23 (에틸아세테이트/n-헥산=1:3);
1H NMR (400MHz, CDCl3+CD3OD) δ 6.87 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.06 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J=15.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J=15.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.8 Hz, 2H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3+CD3OD) 115.6, 116.2 (d, J=21.5 Hz), 121.8, 130.0, 130.4 (d, J=8.2 Hz), 131.3, 131.5, 142.8, 162.1, 164.8, 189.3 ppm.
화합물 12: (E)-1-(2,4- 디히드록시페닐 )-3-(4- 플루오로페닐 ) 프로프 -2-엔-1-온
오렌지색 고체 (73.9%). Rf 0.24 (에틸아세테이트/n-헥산=1:3);
1H NMR (400MHz, CDCl3+CD3OD) δ 6.35 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.40 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J=15.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J=15.6 Hz, 1H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3+CD3OD) 103.3, 108.6, 113.6, 116.3 (d, J=22.3 Hz), 120.4, 130.6 (d, J=8.4 Hz), 131.3, 132.1, 142.9, 165.1, 165.5, 166.1, 191.6 ppm.
화합물 13: (E)-3-(4- 플루오로페닐 )-1-(2-히드록시-4- 메톡시페닐 ) 프로프 -2-엔-1-온
노란색 고체 (4.0%). Rf 0.60 (에틸아세테이트/n-헥산=1:3);
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.88 (s, 3H), 6.49 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.50 (dd, J=2.8, 8.4 Hz, 1H), 7.13 (dd, J=8.8, 8.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J=15.6 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=8.8, 8.8 Hz, 2H), 7.83 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J=15.6 Hz, 1H), 13.4 (s, 1H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) 55.9, 101.3, 108.1, 114.3, 116.4 (d, J=21.5 Hz), 120.3, 120.4, 130.7 (d, J=9.0 Hz), 131.3, 131.4, 165.6, 166.5, 167.0, 191.9 ppm.
화합물 14: (E)-3-(4- 플루오로페닐 )-1-(4-히드록시-2- 메톡시페닐 ) 프로프 -2-엔-1-온
노란색 고체 (76.5%). Rf 0.11 (에틸아세테이트/n-헥산=1:3);
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.87 (s, 3H), 6.49 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.50 (dd, J=2.4, 8.0 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 7.09 (dd, J=8.4, 8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J=15.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=8.4, 8.4 Hz, 2H), 7.67 (d, J=15.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.0 Hz);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) 56.0, 99.5, 108.3, 116.2 (d, J=21.6 Hz), 121.7, 126.9, 127.0, 130.4 (d, J=8.9 Hz), 131.8, 133.3, 161.1, 161.6, 165.3, 191.0 ppm.
화합물 15: (E)-1-(4-히드록시페닐)-3-(4-( 피롤린 -1-일) 페닐 ) 프로프 -2-엔-1-온
빨간색 고체 (3.8%);
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.95-1.99 (m, 4H), 3.29-3.33 (m, 4H), 6.58 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.86 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.57 (d, J=16.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J=16.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.01 (d, J=8.8 Hz, 2H);
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) 24.9, 47.3, 111.7, 115.2, 115.6, 121.7, 129.7, 130.6, 130.7, 114.1, 149.2, 161.7, 186.7 ppm.
화합물 16: (E)-1-(2,4-디히드록시페닐)-3-(4-( 피롤린 -1-일) 페닐 ) 프로프 -2-엔-1-온
빨간색 고체 (17.7%). Rf 0.20 (에틸아세테이트/n-헥산=1:3);
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 2.05-2.07 (m, 4H), 3.37-3.41 (m, 4H), 6.43 (s, 1H), 6.57 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J=14.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.74 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.84 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J=14.8 Hz, 1H), 13.77 (s, 1H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) 25.7, 47.8, 103.9, 107.6, 112.0, 114.0, 122.2, 125.0, 131.1, 146.1, 150.0, 152.3, 162.5, 166.5, 190.6 ppm.
화합물 17: (E)-1-(4- 플루오로페닐 )-3-(4-( 피롤린 -1-일) 페닐 ) 프로프 -2-엔-1-온
오렌지색 고체 (38.4%). Rf 0.53 (에틸아세테이트/n-헥산=1:3);
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 2.03-2.07 (m, 4H), 3.35-3.40 (m, 4H), 6.57 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.16 (dd, J=8.6, 8.6 Hz, 2H), 7.29 (d, J=15.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.81 (d, J=15.6 Hz, 1H), 8.04 (dd, J=8.6, 8.6 Hz, 2H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) 25.7, 47.8, 112.0, 115.7 (d, J=21.5 Hz), 115.9, 122.2, 130.9, 131.0 (d, J=9.0 Hz), 135.6, 135.7, 146.6, 149.9, 164.2, 166.7, 189.2 ppm.
화합물 18: (E)-1-(4- 니트로페닐 )-3-(4-( 피롤린 -1-일) 페닐 ) 프로프 -2-엔-1-온
빨간색 고체 (31.8%). Rf 0.45 (에틸아세테이트/n-헥산=1:3);
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 2.08-2.12 (m, 4H), 3.41-3.45 (m, 4H), 6.61 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.29 (d, J=15.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.87 (d, J=15.6 Hz, 1H), 8.16 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.37 (d, J=8.8 Hz, 2H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) 25.7, 47.9, 112.1, 115.5, 121.7, 123.9, 129.4, 131.4, 144.7, 148.4, 150.4, 189.1 ppm.
실시예 3: 토포이소머라제 억제활성
상기 실시예 1 및 2에서 제조한 화합물의 토포이소머라제 I 및 II 억제활성을 확인하였다. 먼저 토포이소머라제 완화(relaxation) 억제활성을 인간 토포이소머라제 I 및 II(Topogen)을 사용하여 분석하였고, 양성대조군으로서 캄프토테신(camptothecin) 및 에토포시드(etoposide)를 사용하여 토포이소머라제 I 및 II의 억제여부를 확인하였다. 이때, 데이터를 분석하고 저해율(inhibitio ratio)을 계산하기 위하여 LabWork 4.5 소프트웨어로 평가하였고, 그 결과를 도 3 및 표 1에 나타내었다.
Figure pat00028
그 결과, 도 3 및 표 1에 나타낸 바와 같이, 화합물 15 및 18의 경우, 100 μM에서 에토포시드를 능가하는 우수한 억제활성을 나타내었다. 또한 대부분의 화합물은 20 μM에서 토포이소머라제 II에 대해 약하거나 덜 민감한 활성을 나타내었으나, 그룹 III 및 IV의 화합물은 20 μM의 낮은 농도에서도 토포이소머라제 I에 대해 잠재적인 억제활성을 나타내었다. 특히, 화합물 11을 제외한 그룹 III 및 IV의 대부분의 유사체는 테스트한 농도에서 캄프토테신 보다 더 효과적인 토포이소머라제 I 억제제임을 확인하였다. 이는 칼콘의 B 고리 상의 히드록실 또는 메톡시기 대신 4-플루오로 및 4-N-피롤리디노 군이 토포이소머라제 I 억제에 적합한 작용기임을 나타내는 것이다.
(주: 상기 토포이소머라제 억제활성 실험의 구체적인 프로토콜을 기재해주시기 바랍니다.)
실시예 4: 카텝신 억제활성
상기 실시예 1 및 2에서 제조한 화합물의 카텝신 B 및 L 억제활성을 확인하였다. 카텝신 B 및 L 억제활성을 20 μM 기질(substrate) 및 1.5 nM 카텝신 B 또는 4 nM 카텝신 L을 포함하는 반응완충액(카텝신 B에 대해 50 mM NaOAc-HCl, 2 mM DTT, 2 mM EDTA, pH 5.5; 카텝신 L에 대해 0.1 M NaOAc-HCl, 1 mM EDTA, 0.1% β-머캅토에탄올, pH 5.5)에서 분석하였다. 카텝신 B와 L은 Calbiochem(Darmstadt, Germany)으로부터 구입하였다. 카텝신 B에 대해 RR-AMC(Sigma, USA), 카텝신 L에 대해 Z-FR-AMC(Sigma, USA)을 기질로 사용하였다. 기질 및 화합물에 의한 반응을 시작하기에 앞서 카텝신을 37℃에서 30분간 분석완충액에서 전인큐베이션에 의해 환원적으로 활성화하였다. 이후 반응혼합물을 실온에서 30분간 인큐베이션하였다. 360 nm 여기 및 450 nm 방출 파장을 사용하여 형광세기를 결정하였다. CA-074, Z-FF-FMK 및 니모디핀(nimodipine)을 각각 카텝신 B 억제제, 카텝신 L 억제제 및 칼슘채널 차단제로 사용하였다. 상기 모든 화합물은 Sigma Chemical Co.(USA)로부터 구입하였다. 상기 실험 결과는 표 2에 나타내었다.
Figure pat00029
상기 표 2에 나타낸 바와 같이, 그룹 IV의 화합물 15, 16 및 18은 현저한 카텝신 B 및 L 억제활성을 나타내었다. 이들 화합물 중 화합물 15가 가장 뛰어난 활성을 나타내었으며, 카텝신 B에 대해 1.81±0.05 μM 및 카텝신 L에 대해 3.15±0.07 μM의 IC50 값을 각각 나타내었다. 화합물 16 또한 4.72±0.08 μM의 IC50 값을 갖는 카텝신 L에 대한 좋은 억제제임을 확인하였다. 이러한 결과로부터 칼콘의 A 고리 상의 4-히드록시기 및 B 고리 상의 4-N-피롤리디노기가 카텝신 B 및 L 억제에 중요한 역할을 함을 확인하였다.
마지막으로 비교군으로서 아드리아마이신(adriamycin), 에토포시드 및 캄프토테신을 사용하여, 본 발명의 18종 화합물의 암세포에 대한 세포독성을 대표적인 암세포주인, T47D(인간 유방 선암종 세포주; human breast ductal carcinoma cell line) 및 SNU638(인간 위암 세포주; human gastric cancer cell line)을 사용하여 확인하였다. 테스트는 전형적인 MTT 에세이 과정으로 수행하였고, 그 결과는 표 3에 나타내었다.
Figure pat00030
그 결과, 상기 표 3에 나타낸 바와 같이, 테스트한 대부분의 화합물은 암세포주에 대해 효과적인 세포독성 활성을 나타내었다. 특히, 화합물 15는 T47D 세포에 대해 1.37±0.05 μM 및 SNU638 세포에 대해 0.62±0.01 μM의 IC50 값을 갖는 가장 강력한 세포독성 활성을 나타내었다.
결론적으로, 본 발명에서는 총 18종의 칼콘 유도체 화합물을 합성하여 약리활성을 평가하였다. 그 결과, 토포이소머라제 I 및 II 억제 테스트에서 화합물 15 및 18은 현저한 토포이소머라제 II 억제활성을 나타내었으며, 그룹 III 및 IV의 화합물들은 강력한 토포이소머라제 I 억제제임을 나타내었다. 또한, 카텝신 B 및 L 억제 에세이에서 화합물 15는 두 개 효소 모두에 대해 매우 효과적인 억제활성을 나타내었으며, IC50 값은 각각 카텝신 B에 대해 1.81±0.05 μM 및 카텝신 L에 대해 3.15±0.07 μM이었다. 특히, 화합물 15는 세포독성 테스트에서도 테스트한 인간 암세포주에 대해 가장 높은 세포독성을 나타내었으며, 또한 테스트한 에세이들에서 일관적인 억제활성을 나타내었다. 이는 토포이소머라제 I; 및 카텝신 B 및 L 억제 경로에 화합물 15가 관여할 수 있음을 나타내는 것이다. 이러한 결과들은 토포이소머라제 I; 및 카텝신 B 및 L에 대한 명확한 SAR을 분석하였음에도 불구하고 칼콘 구조의 보다 정교한 수식(more elaborate modification)이 새로운 토포이소머라제 I; 및 카텝신 B 및 L 억제제의 개발에 유용한 정보를 제공할 수 있을 것임을 또한 나타낸다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 칼콘 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure pat00031

    상기 화학식 1에서,
    R1 내지 R5는 각각 독립적으로 수소원자; C1 내지 C6 알콕시; 히드록시; 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 구성되는 군으로부터 선택되는 할로겐; 또는 피롤리디닐이고;
    A는
    Figure pat00032
    또는
    Figure pat00033
    로,
    상기 R6 내지 R10은 각각 독립적으로 C1 내지 C6 알콕시, 히드록시, 할로겐, C1 내지 C6 알칸아미도, 아미노 또는 니트로이고,
    B는 황원자 또는 산소원자임.
  2. 제1항에 있어서,
    R1 및 R2는 수소원자,
    R3은 수소원자; C1 내지 C6 알콕시; 히드록시; 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 구성되는 군으로부터 선택되는 할로겐 또는 피롤리디닐,
    R4는 수소원자 또는 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 구성되는 군으로부터 선택되는 할로겐,
    R5는 수소원자 또는 C1 내지 C6 알콕시,
    A는
    Figure pat00034
    또는
    Figure pat00035
    로,
    R6, R7 및 R9는 수소원자,
    R8은 C1 내지 C6 알콕시, 히드록시, 할로겐, C1 내지 C6 알칸아미도, 아미노 또는 니트로,
    R10은 수소원자, 히드록시 또는 C1 내지 C6 알콕시,
    B는 황원자 또는 산소원자인 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제2항에 있어서,
    R1 및 R2는 수소원자,
    R3은 수소원자, 메톡시, 히드록시, 불소 또는 피롤리디닐,
    R4는 수소원자 또는 브롬,
    R5는 수소원자 또는 메톡시,
    A는
    Figure pat00036
    또는
    Figure pat00037
    로,
    R6, R7 및 R9는 수소원자,
    R8은 메톡시, 히드록시, 불소, 아세트아미도, 아미노 또는 니트로,
    R10은 수소원자, 히드록시 또는 메톡시,
    B는 황원자 또는 산소원자인 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은
    1) (E)-3-(3-브로모-4-메톡시페닐)-1-(4-히드록시페닐)프로프-2-엔-1-온,
    2) (E)-3-(3-브로모-4-메톡시페닐)-1-(2,4-디히드록시페닐)프로프-2-엔-1-온,
    3) (E)-3-(3-브로모-4-메톡시페닐)-1-(2-히드록시-4-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온
    4) (E)-3-(3-브로모-4-메톡시페닐)-1-(4-플루오로페닐)프로프-2-엔-1-온,
    5) (E)-3-(3-브로모-4-메톡시페닐)-1-(티오펜-2-일)프로프-2-엔-1-온,
    6) (E)-3-(3-브로모-4-메톡시페닐)-1-(퓨란-2-일)프로프-2-엔-1-온,
    7) ,(E)-3-(4-히드록시-2-메톡시페닐)-1-(4-히드록시페닐)프로프-2-엔-1-온
    8) (E)-1-(4-플루오로페닐)-3-(4-히드록시-2-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온,
    9) (E)-N-(4-(3-(4-히드록시-2-메톡시페닐)아크릴로일)페닐)아세트아미드,
    10) (E)-1-(4-아미노페닐)-3-(4-히드록시-2-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온,
    11) (E)-3-(4-플루오로페닐)-1-(4-히드록시페닐)프로프-2-엔-1-온,
    12) (E)-1-(2,4-디히드록시페닐)-3-(4-플루오로페닐)프로프-2-엔-1-온,
    13) (E)-3-(4-플루오로페닐)-1-(2-히드록시-4-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온,
    14) (E)-3-(4-플루오로페닐)-1-(4-히드록시-2-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온,
    15) (E)-1-(4-히드록시페닐)-3-(4-(피롤린-1-일)페닐)프로프-2-엔-1-온,
    16) (E)-1-(2,4-디히드록시페닐)-3-(4-(피롤린-1-일)페닐)프로프-2-엔-1-온
    17) (E)-1-(4-플루오로페닐)-3-(4-(피롤린-1-일)페닐)프로프-2-엔-1-온, 및
    18) (E)-1-(4-니트로페닐)-3-(4-(피롤린-1-일)페닐)프로프-2-엔-1-온으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 1로 표시되는 칼콘 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 조성물은 토포이소머라제 I, 카텝신 B 또는 카텝신 L의 활성을 저해하는 것이 특징인 약학적 조성물.
  7. 제5항에 있어서,
    상기 암은 자궁경부암, 폐암, 췌장암, 비소세포성폐암, 간암, 결장암, 골암, 피부암, 두부암, 경부암, 피부 흑색종, 안구내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 뇌종양, 방광암, 혈액암, 위암, 항문부근암, 유방암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 질암, 음문암종, 호지킨병(Hodgkin's disease), 식도암, 소장암, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 신장암, 수뇨관암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, 중추신경계(central nervous system; CNS) 종양, 1차 CNS 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종 및 뇌하수체 선종으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것인 약학적 조성물.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 1로 표시되는 칼콘 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 암의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
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