KR101643306B1 - 신규한 퀸옥살린 유도체 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 신규한 퀸옥살린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 제조방법, 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 식품 조성물에 관한 것이다.
일반적으로 항암 치료제로 사용되는 물질들은 상당한 독성을 지니고 있어, 암세포만을 선택적으로 제거하지 못하므로, 암의 발생 후 이의 치료뿐 아니라, 암의 발생을 예방하기 위한 독성이 적고 효과적인 항암제의 개발이 요구되고 있다.
'항암제'란, 악성 종양을 치료하기 위해 사용하는 방법들 중 수술이나 방사선 요법을 제외한 화학요법제를 총칭하는 것으로, 주로 핵산의 합성을 저해하여 항암 활성을 나타내는 물질을 의미한다. 화학요법제는 크게 대사 길항제(antimetabolites), 알킬화제(alkylating agents), 유사분열 억제제(antimitotic drugs), 호르몬제(hormones) 등으로 분류된다. 암세포의 증식에 필요한 대사과정을 저해하는 대사길항제로는 엽산 유도체(methotrexate), 퓨린 유도체(6-mercaptopurine, 6-thioguanine), 피리미딘 유도체(5-fluorouracil, Cytarabine) 등이 있다. DNA의 구아닌 등에 알킬기를 도입하여 DNA의 구조를 변형시키고 사슬을 절단시켜 항암효과를 나타내는 알킬화제로는 니트로겐 머스타드계 화합물(chlorambucil, cyclophosphamide), 에틸렌이민계 화합물(thiotepa), 알킬설포네이트계 화합물(busulfan), 니트로소우레아계 화합물(carmustine), 트리아젠계 화합물(dacarbazine)이 있다. 분열시기 특이성 약물로서 유사분열을 차단하여 세포분열을 억제하는 유사분열 억제제에는 액티노마이신 D (actinomycin D), 독소루비신, 블레오마이신, 미토마이신과 같은 항암성 항암제, 빈크리스틴, 빈블라스틴과 같은 식물알칼로이드, 탁산환을 포함하는 유사분열 저해제인 탁소이드 등이 포함된다. 이외에 부신피질호르몬이나 프로게스테론과 같은 호르몬제와 시스플라틴 같은 백금함유 화합물이 항암제로서 사용되고 있다.
그러나, 화학요법제의 가장 큰 문제는 약제 내성으로, 항암제에 의한 초기의 성공적인 반응에도 불구하고 결국에는 치료가 실패하게 되는 주요 요인이다. 이에 따라 약제 내성을 감소시킬 수 있는 새로운 작용점의 항암제 개발이 절실히 요구되고 있다. cAMP 수준 조절 기전 관련 작용점이 기존의 다양한 새로운 항암 치료제 개발의 한 방법으로 대두되고 있으며, cAMP 수준을 조절하는 물질은 암세포에 선택적인 새로운 항암제로서 작용할 수 있을 것으로 여겨진다. cAMP는 GPCR(G-protein coupled receptor)의 신호 전달에 있어서 매우 중요한 2차 메신저로서 GPCR 기능 분석(functional assay)에 활용된다. 초기에 cAMP 는 Raf-1의 세린 43번을 인산화하여 Erk1/2의 활성을 저해함으로서 결과적으로 세포의 성장을 저해한다고 알려졌었다. 하지만 cAMP에 반응성이 없는 Raf-1 돌연변이를 발현시키고 cAMP 수준을 증가시켰을 때에도 세포성장이 여전히 저해된다는 결과에 의해 Raf-1 이 cAMP의 절대적 타겟이 아님을 알게 되었다. 더하여, 최근 많은 연구결과로부터 cAMP의 작용이 더 복잡하고 다양한 신호전달을 조절하고 세포성장뿐만 아니라 그 외의 다양한 세포내 생리작용을 조절한다고 알려졌다. cAMP 수준을 증가시키면 난소암(Ovarian cancer)의 세포성장이 저해된다는 보고도 있고(Experimental Cell Research 273, 11, 95-106, Oncogene 1999, 18-9, 1755-1763), 또한 반대로 난소암에서는 성장을 촉진한다는 보고도 있다(International Journal of Gynecological Cancer 2008, 18-6). 2008년 BMC cancer의 한 보고에서, 결장암(colorectal cancer)에서 cAMP의 농도가 낮은 농도로 존재할 때에는 세포 성장을 촉진하고 cAMP 농도가 일정농도 이상이 되면 세포성장을 저해한다는 결과를 도출하였다(BMC Cancer 2008 8:320). 즉, 세포의 성장촉진과 저해는 cAMP 농도를 조절하는 다양한 신호들의 발란스에 의해 이루어진다는 것을 알 수 있다.
cAMP는 세포막에 존재하는 아데닐레이트 시클라아제(adenylate cyclase) 활성에 의해 만들어지고 전사인자인 cAMP response element binding protein(CREB)를 발현시켜 프로모터에 cAMP response element(CRE)를 가지는 유전자의 발현을 조절한다. 따라서 cAMP 수준을 증가시켜 CRE 활성을 촉진하는 약물들은 세포증식 경로들을 차단할 것이므로 효과적인 항암제 개발을 기대할 수 있을 것이다.
이에, 본 발명자가 cAMP 증가/CRE 활성 촉진 신규 항암제를 개발하기 위하여 2-아미노치환-3-치환 퀸옥살린계 핵심 골격을 변형하고자 노력을 경주한 결과, 우수한 cAMP 증가/CRE 활성 촉진제로 작용하는 신규한 2-아미노치환-3-치환 퀸옥살린계 화합물을 발견하였고, 상기 화합물이 암 치료제로서 활용될 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 신규한 퀸옥살린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 암 치료용 약학 조성물을 제공하고자 한다.
상기의 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 퀸옥살린 유도체인 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
상기 식에서,
여기서, A1은 수소 또는 C1 -6 알킬이고,
A2는 단일 결합 또는 C1 -6 알킬렌이고,
A3은 피롤리디닐, 모폴리노, 아미노, 벤젠닐, 벤조[d][1,3]디오졸릴, 나프탈렌닐, C3 -6 사이클로알킬, C1 -6 알킬, 피페리디닐, 퀸옥살린-2-아미노 또는 페닐메탄아미노이고,
여기서, 상기 A3은 C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 할로겐, 페닐 C1 -6 알킬렌 및 C1 -6 알킬카르복시로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환되고,
B는 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 C1 -6 알킬카르복시이고,
R2는 수소, C1 -6 알콕시 또는 할로겐이고,
R3 내지 R6는 각각 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 할로겐 또는 니트로이고,
n은 0 내지 10의 정수이다.
바람직하게는, 상기 A1은 수소, 메틸 또는 에틸이고,
A2는 단일 결합, 메틸, 에틸 프로필 또는 펜틸이고,
A3은 메틸로 치환 또는 비치환된 피롤리디닐;
모폴리노;
메틸 및 에틸로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 아미노;
메틸, 메톡시 및 클로로로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 벤젠닐;
벤조[d][1,3]디오졸릴;
나프탈렌닐;
C3 -6 사이클로알킬;
이소부타닐;
벤질 및 터트-부틸카르복시로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 피페리디닐;
퀸옥살린-2-아미노; 또는
메톡시로 치환 또는 비치환된 페닐메탄아미노이고,
B는 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 메틸카르복시일 수 있다.
바람직하게는, 상기 R3 내지 R6는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 메톡시, 플루오로, 클로로 또는 니트로일 수 있다.
바람직하게는, 상기 n은 0 내지 8, 더욱 바람직하게는 0 내지 6, 더더욱 바람직하게는 0 내지 4, 더더욱 바람직하게는 0 내지 3, 더더욱 바람직하게는 0 내지 2, 더더욱 바람직하게는 0 내지 1의 정수일 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 대표적인 예는 다음과 같다:
1) 3-클로로-5-메틸-N-(2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸)퀸옥살린-아민,
2) 3-클로로-5,8-디메톡시-N-(2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸)퀸옥살린-2-아민,
3) N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-클로로-5-메톡시퀸옥살린-2-아민,
4) 3-클로로-7-메틸-N-(2-모폴리노에틸)퀸옥살린-2-아민,
5) 2-클로로-6-메톡시-3-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)퀸옥살린,
6) 3,6-디메톡시-N-(2-모폴리노에틸)퀸옥살린-2-아민,
7) N1-(3,6-디메톡시퀸옥살린-2-일)-N2, N2-디메틸에탄-1,2-디아민,
8) 2-메톡시-3-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)퀸옥살린,
9) N-(2,4-디메톡시벤질)-3-메톡시-7-니트로퀸옥살린-2-아민,
10) N-(2,4-디메톡시벤질)-3,6-디메톡시퀸옥살린-2-아민,
11) N-벤질-7-플루오로-3-메톡시퀸옥살린-2-아민,
12) N-(벤조[d][1,3]디오졸-5-일메틸)-6-플루오로-3-메톡시퀸옥살린-2-아민,
13) N-(4-클로로벤질)-6-플루오로-3-메톡시퀸옥살린-2-아민,
14) 6-플루오로-3-메톡시-N-(나프탈렌-2-일메틸)퀸옥살린-2-아민,
15) N-(2-클로로벤질)-7-플루오로-3-메톡시퀸옥살린-2-아민,
16) 메틸 1-(6-플루오로-3-메톡시퀸옥살린-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트,
17) N-벤질-6-클로로-3-메톡시퀸옥살린-2-아민,
18) 6-클로로-N-(사이클로헥실메틸)-3-메톡시퀸옥살린-2-아민,
19) 2-메톡시-6-니트로-3-(피롤리딘-1-일)퀸옥살린,
20) 6-플루오로-N-이소부틸-3-메톡시퀸옥살린-2-아민,
21) N1, N1-디에틸-N4-(6-플루오로-3-메톡시퀸옥살린-2-일)-펜탄-1,4-디아민,
22) N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3,7-디클로로퀸옥살린-2-아민,
23) 3-(1,4'-비피페리딘-1'-일)-2,6-디클로로퀸옥살린,
24) N1-(3,7-디클로로퀸옥살린-2-일)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민,
25) 3,7-디클로로-N-(2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸)퀸옥살린-2-아민,
26) 7-플루오로-3-메톡시-N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)퀸옥살린-2-아민,
27) 3-(1,4'-비피페리딘-1'-일)-2-메톡시-6-메톡시퀸옥살린,
28) 3-클로로-6,7-디메틸-N-(2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸)퀸옥살린-2-아민,
29) 3-클로로-6,7-디메틸-N-(3-모폴리노프로필)퀸옥살린-2-아민,
30) N4-(3-클로로-6,7-메톡시퀸옥살린-2-일)-N1,N1-디에틸펜탄-1,4-디아민,
31) N1-(3-메톡시-7-니트로퀸옥살린-2-일)-N2,N2-디메틸에탄-1,2-디아민,
32) N1,N1-디에틸-N2-(3-메톡시-7-메톡시퀸옥살린-2-일)-N2-메틸에탄-1,2- 디아민,
33) N1,N1,N2-에틸-N2-(3-메톡시-7-메톡시퀸옥살린-2-일)에탄-1,2-디아민,
34) 3-메톡시-7-니트로-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)퀸옥살린-2-아민,
35) 3-메톡시-N-(2-모폴리노에틸)-7-메톡시퀸옥살린-2-아민,
36) N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-클로로퀸옥살린-2-아민,
37) tert-부틸 4-(3-클로로-5-메톡시퀸옥살린-2-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트,
38) N1-메틸-N1,N2-디(퀸옥살린-2-일)에탄-1,2-디아민,
39) N1-(3-메톡시벤질)-N2-메틸-N2-(퀸옥살린-2-일)에탄-1,2-디아민,
40) N-(벤조[d][1,3]디오졸-5-일메틸)-6-클로로-3-메톡시퀸옥살린-2-아민,
41) 6-클로로-N-(4-클로로벤질)-3-메톡시퀸옥살린-2-아민,
42) 6-클로로-3-메톡시-N-(나프탈렌-2-일메틸)퀸옥살린-2-아민,
43) 6-클로로-N-(2-클로로벤질)-3-메톡시퀸옥살린-2-아민,
44) 6-클로로-3-메톡시-N-페네틸퀸옥살린-2-아민,
45) 6-클로로-3-메톡시-N-(4-메틸)퀸옥살린-2-아민,
46) 6-클로로-N-(사이클로프로필메틸)-3-메톡시퀸옥살린-2-아민,
47) 6-클로로-3-메톡시-N-(2-메틸)퀸옥살린-2-아민,
48) 3-클로로-6,7-디메틸-N-(2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸)퀸옥살린-2-아민,
49) 3-클로로-7-메틸-N-(2-모폴리노에틸)퀸옥살린-2-아민, 및
50) 3,5,7-트리클로로-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)퀸옥살린-2-아민.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 염, 특히 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 적합한 약학적으로 허용 가능한 염은 산 부가 염과 같이, 당업계에서 통상적으로 사용되는 것으로 특별히 제한되는 것은 아니다(J. Pharm. Sci., 66, 1(1977)). 바람직한 약학적으로 허용 가능한 산 부가 염으로는, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 인산, 오르토인산 또는 황산과 같은 무기산; 또는 예를 들어 메탄술폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔술폰산, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 시트르산, 푸마르산, 말산, 숙신산, 살리실산, 말레산, 글리세로인산 또는 아세틸살리실산과 같은 유기산을 들 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 통상적인 방법으로 약학적으로 허용가능한 금속염을 얻을 수 있다. 예를 들어 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해시키고, 비용해 화합물염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 약학적으로 허용가능한 금속염을 얻을 수 있다. 이때 금속염으로서, 특히 나트륨염, 칼륨염 또는 칼슘염을 제조하는 것이 바람직하며, 이들 금속염을 적당한 염(예를 들어, 질산염)과 반응시킬 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은, 이의 약학적으로 허용 가능한 염뿐만 아니라 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물 및 수화물을 모두 포함하고, 가능한 모든 입체이성체도 포함한다. 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 용매화물, 수화물 및 입체이성체는 통상적인 방법들을 사용하여 화학식 1로 표시되는 화합물로부터 제조할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 결정 형태 또는 비결정 형태로 제조될 수 있으며, 결정 형태로 제조될 경우 임의로 수화되거나 용매화될 수 있다. 본 발명에서는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 화학양론적 수화물뿐만 아니라 다양한 양의 물을 함유하는 화합물이 포함될 수 있다. 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 용매화물은 화학양론적 용매화물 및 비화학양론적 용매화물 모두를 포함한다.
다른 하나의 양태로서, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
구체적으로 본 발명은 일 구현 예로서, 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 하기 화학식 3-1, 3-2 또는 3-3으로 표시되는 화합물과 반응시키는 단계(단계 1-1)을 포함하는 하기 화학식 1-1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[화학식 1-1]
[화학식 2]
[화학식 3-1]
[화학식 3-2]
[화학식 3-3]
상기 식에서,
R1 , R3 내지 R6 , A1 내지 A3, B 및 n은 상기 화학식 1에서 정의된 바와 같으며,
X는 할로겐이다.
본 발명에서, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물과 상기 화학식 3-1, 3-2 또는 3-3으로 표시되는 화합물의 반응 몰비는 1:1~4일 수 있으며, 바람직하게는 1:1~2일 수 있다. 만일 반응 몰비가 상기 범위를 벗어나면 과량으로 넣은 화합물이 미반응으로 다량이 남아 있기 때문에 경제적인 면에서 효율적이지 못한 단점이 있다.
본 발명에서, 상기 단계 1-1은 용매로서 다이메틸설프옥사이드를 사용할 수 있으나, 상기 화학식 2, 3-1, 3-2 또는 3-3으로 표시되는 화합물을 용해시킬 수 있는 용매라면 제한 없이 사용할 수 있다.
본 발명에서, 상기 단계 1-1의 반응온도는 바람직하기로 10℃ 내지 50℃, 더욱 바람직하기로 15℃ 내지 30℃일 수 있으나, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3-1, 3-2 또는 3-3으로 표시되는 화합물 간에 반응이 일어날 수 있는 온도라면 제한 없이 반응온도에 포함될 수 있다.
본 발명에서, 상기 단계 1-1의 반응시간은 바람직하기로 10분 내지 6시간, 더욱 바람직하기로 30분 내지 2시간일 수 있다. 만일 상기 반응시간이 10분보다 짧으면 미반응물이 존재하여 생성물의 수율이 낮아지는 단점이 있고, 6시간보다 길면 부반응이 존재하여 수득률이 낮아지는 단점이 있다.
또한, 구체적으로 본 발명은 다른 일 구현 예로서, 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 하기 화학식 3-1, 3-2 또는 3-3으로 표시되는 화합물과 반응시키는 단계(단계 1-2)를 포함하는 하기 화학식 1-2으로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[화학식 1-2]
[화학식 3-1]
[화학식 3-2]
[화학식 3-3]
[화학식 4]
상기 식에서,
R1 , R3 내지 R6 , A1 내지 A3, B 및 n은 상기 화학식 1에서 정의된 바와 같으며,
X는 할로겐이다.
본 발명에서, 상기 화학식 4로 표시되는 화합물과 상기 화학식 3-1, 3-2 또는 3-3으로 표시되는 화합물의 반응 몰비는 1:1~4일 수 있으며, 바람직하게는 1:1~2일 수 있다. 만일 반응 몰비가 상기 범위를 벗어나면 과량으로 넣은 화합물이 미반응으로 다량이 남아 있기 때문에 경제적인 면에서 효율적이지 못한 단점이 있다.
본 발명에서, 상기 단계 1-2는 용매로서 다이메틸설프옥사이드를 사용할 수 있으나, 상기 화학식 4, 3-1, 3-2 또는 3-3으로 표시되는 화합물을 용해시킬 수 있는 용매라면 제한 없이 사용할 수 있다.
본 발명에서, 상기 단계 1-2의 반응온도는 바람직하기로 10℃ 내지 50℃, 더욱 바람직하기로 15℃ 내지 30℃일 수 있으나, 상기 화학식 4로 표시되는 화합물과 화학식 3-1, 3-2 또는 3-3으로 표시되는 화합물 간에 반응이 일어날 수 있는 온도라면 제한 없이 반응온도에 포함될 수 있다.
본 발명에서, 상기 단계 1-2의 반응시간은 바람직하기로 10분 내지 6시간, 더욱 바람직하기로 30분 내지 2시간일 수 있다. 만일 상기 반응시간이 10분보다 짧으면 미반응물이 존재하여 생성물의 수율이 낮아지는 단점이 있고, 6시간보다 길면 부반응이 존재하여 수득률이 낮아지는 단점이 있다.
또한, 구체적으로 본 발명은 또 다른 일 구현 예로서, 상기 단계 1-2 이후에 하기 화학식 1-2로 표시되는 화합물을 소듐 메톡사이드와 반응시키는 단계(단계 1-3)을 추가로 포함하는 하기 화학식 1-3으로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[화학식 1-2]
[화학식 1-3]
상기 식에서,
R1 및 R3 내지 R6은 상기 화학식1에서 정의된 바와 같으며,
X는 할로겐이다.
본 발명에서, 상기 화학식 1-2로 표시되는 화합물과 소듐 메톡사이드의 반응 몰비는 1:1~4일 수 있으며, 바람직하게는 1:1일 수 있다. 만일 반응 몰비가 상기 범위를 벗어나면 과량으로 넣은 화합물이 미반응으로 다량이 남아 있기 때문에 경제적인 면에서 효율적이지 못한 단점이 있다.
본 발명에서, 상기 단계 1-3은 용매로서 테트라하이드로퓨란, 메탄올 또는 이의 혼합용매를 사용할 수 있으나, 상기 화학식 1-2로 표시되는 화합물 또는 소듐 메톡사이드를 용해시킬 수 있는 용매라면 제한 없이 사용할 수 있다.
본 발명에서, 상기 단계 1-3의 반응온도는 바람직하기로 10℃ 내지 50℃, 더욱 바람직하기로 15℃ 내지 30℃일 수 있으나, 상기 화학식 1-2로 표시되는 화합물과 소듐 메톡사이드 간에 반응이 일어날 수 있는 온도라면 제한 없이 반응온도에 포함될 수 있다.
본 발명에서, 상기 단계 1-3의 반응시간은 바람직하기로 5분 내지 1시간, 더욱 바람직하기로 10분 내지 30분일 수 있다. 만일 상기 반응시간이 5분보다 짧으면 미반응물이 존재하여 생성물의 수율이 낮아지는 단점이 있고, 1시간보다 길면 부반응이 존재하여 수득률이 낮아지는 단점이 있다.
또 다른 하나의 양태로서, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다. 구체적으로 상기 조성물은 세포에서 cAMP(cyclic adenosine monophosphate) 증가 및 cAMP response element(CRE)의 활성을 촉진시키는 것을 특징으로 하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물일 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 세포에서 cAMP의 증가 및 cAMP response element(CRE)의 활성을 촉진시키는 효과가 우수하므로, 암 질환 치료에 유용하게 이용될 수 있다. AMP(adenosine monophosphate)는 세포막에 존재하는 아데닐레이트 사이클라아제(adenylate cyclase) 활성에 의해 만들어지고 전사인자인 cAMP response element binding protein(CREB)를 발현시켜 프로모터에 cAMP response element(CRE)를 가지는 유전자의 발현을 조절한다. 따라서 cAMP를 증가시켜 CRE 활성을 촉진하는 본 발명의 신규한 퀸옥살린 유도체는 세포증식을 저해하여 암의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서는 PerkinElmer의 LANCE cAMP kit을 이용하여 세포내 cAMP 수준을 측정하였고, TR-FRET 신호를 65%이상 저해하는 신규한 퀸옥살린 유도체를 1차적으로 선정하였다(도 1 및 표 2). 이를 통해 결과적으로 퀸옥살린 유도체가 세포내 cAMP를 현저히 증가시키는 것을 알 수 있었다.
또한, 본 발명의 일 실시예에서는 대장암 세포주인 HT29 세포에 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 처리하여 WST assay(Takara, cat No. MK400)를 수행한 결과, 실험예 1-1에서 cAMP를 증가시킨 퀸옥살린 유도체가 대장암 세포의 성장을 약 60%이상 저해함을 확인하였다(도 3). 상기 결과로부터 퀸옥살린 유도체는 암 세포내 cAMP를 현저히 증가시켜 암 세포의 성장을 저해함을 알 수 있었다.
또한, 본 발명의 일 실시예에서는 CRE 루시퍼레이즈 리포터 분석(CRE-Luciferase reporter assay)을 통해, 본 발명의 신규한 퀸옥살린 유도체는 양성 대조군인 포스콜린에 비해 CRE 루시퍼레이즈 리포터의 활성이 현저히 증가한 것을 알 수 있었다. 상기 결과로부터 본 발명의 퀸옥살린 유도체는 세포내 cAMP를 증가시켜 CRE 프로모터의 활성을 촉진시키는 효과가 우수하여 암의 예방 또는 치료에 사용될 수 있음을 확인하였다(도 4 및 5).
또한, 본 발명의 일 실시예에서는 신규한 퀸옥살린 유도체인 3-클로로-5,8-디메톡시-N-(2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸)퀸옥살린-2-아민(약물 # 2)의 종양 성장 억제 효과를 확인하기 위하여 대장암 세포주 HT29를 누드 마우스(Nude mice)에 피하주사하고, 상기 화합물을 주사한 결과, 대장암 종양의 크기가 줄어든 것을 알 수 있었다(도 6). 상기의 결과로부터 본 발명의 신규한 퀸옥살린 유도체가 암의 예방 또는 치료에 우수한 효과가 있음을 확인하였다.
본 발명에서 사용되는 용어 "예방"은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물의 투여로 암 질환을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
또한, 본 발명에서 사용되는 용어 "치료"는, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물의 투여로 암 질환의 증세가 호전되거나 완치되는 모든 행위를 의미한다.
상기 암은 폐암, 비소세포성 폐암, 결장암, 골암, 췌장암, 피부암, 두부 또는 경부 암, 피부 또는 안구내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 위암, 항문부근암, 결장암, 유방암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 자궁경부암종, 질암종, 음문암종, 호지킨병(Hodgkin's disease), 식도암, 소장암, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구 림프종, 방광암, 신장 또는 수뇨관암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, 중추신경계(CNS; central nervous system) 종양, 1차 중추신경계 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종 등일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 통상의 방법에 따른 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
상세하게는, 제형화할 경우 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트, 수크로오스, 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 액체 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 및 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 오일, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로골, 트윈 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 인체에 대한 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질병 정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70kg인 성인환자를 기준으로 할 때 일반적으로 1일 0.01mg 내지 5000mg이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 따른 화합물의 약학적 투여 형태는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로도 사용될 수 있고, 또한 단독으로 또는 기타 약학적 활성 화합물과 결합뿐만 아니라 적당한 집합으로 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 랫트, 마우스, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내(intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
또 다른 하나의 양태로서, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 암 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 용어 "예방", "치료" 및 "암"은 상기에서 설명한 바와 같다.
본 발명의 용어 "개체"란, 상기 염증 질환 또는 알레르기 질환이 발명하였거나 발병할 수 있는 인간을 포함한 원숭이, 소, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 쥐, 토끼 또는 기니아 피그를 포함한 모든 동물을 의미하고, 본 발명의 약학적 조성물을 개체에게 투여함으로써 상기 질환을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 기존의 치료제와 병행하여 투여될 수 있다.
본 발명의 용어 "투여"란, 임의의 적절한 방법으로 환자에게 소정의 물질을 제공하는 것을 의미하며, 본 발명의 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있다. 복강내 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 경구 투여, 국소 투여, 비내 투여, 폐내 투여, 직장내 투여될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 본 발명의 약학적 조성물은 활성 물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수 도 있다. 바람직한 투여방식 및 제제는 정맥 주사제, 피하 주사제, 피내 주사제, 근육 주사제, 점적 주사제 등이다. 주사제는 생리식염액, 링겔액 등의 수성 용제, 식물유, 고급 지방산 에스테르(예, 올레인산에칠 등), 알코올 류(예, 에탄올, 벤질 알코올, 프로필렌글리콜, 글리세린 등) 등의 비수성 용제 등을 이용하여 제조할 수 있고, 변질 방지를 위한 안정화제(예, 아스코르빈산, 아황산수소나트륨, 피로아황산나트륨, BHA, 토코페롤, EDTA 등), 유화제, pH 조절을 위한 완충제, 미생물 발육을 저지하기 위한 보존제(예, 질산페닐수은, 치메로살, 염화벤잘코늄, 페놀, 크레솔, 벤질알코올 등) 등의 약학적 담체를 포함할 수 있다.
본 발명은 예방 또는 치료하고자 하는 질환의 종류에 따라, 유효성분으로서 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 이외의 공지된 각 질환의 예방 또는 치료에 사용되는 공지의 약물을 추가로 투여하는 단계를포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다.
본 발명에서 사용되는 용어 “약학적으로 유효한 양”은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 환자의 건강상태, 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
구체적인 투여량은 상기에서 설명한 바와 같다.
또한, 본 발명의 암 예방 또는 치료 방법은 수술, 방사선 치료, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응조절제를 사용하는 방법들과 병용될 수 있다.
또 다른 하나의 양태로서, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 포함하는 암 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 용어 “식품”은 육류, 소시지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올음료, 비타민 복합제, 기능성 식품 및 건강 식품 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 식품을 모두 포함한다.
본 발명의 용어 "기능성 식품(functional food)"이란, 특정보건용 식품(food for special health use, FoSHU)와 동일한 용어로, 영양 공급 외에도 생체조절기능이 효율적으로 나타나도록 가공된 의학, 의료효과가 높은 식품을 의미한다. 여기서 "기능성"이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건용도에 유용한 효과를 얻는 것을 의미한다. 본 발명의 기능성 식품은 당 업계에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조가능하며, 상기 제조시에는 당 업계에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다. 또한 상기 기능성 식품의 제형 또한 기능성 식품으로 인정되는 제형이면 제한 없이 제조될 수 있다. 본 발명의 식품용 조성물은 다양한 형태의 제형으로 제조될 수 있으며, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있고, 휴대성이 뛰어나, 본 발명의 기능성 식품은 암 예방 또는 개선의 효과를 증진시키기 위한 보조제로 섭취가 가능하다.
본 발명에서 용어,“건강 식품(health food)"은 일반식품에 비해 적극적인 건강유지나 증진 효과를 가지는 식품을 의미하고, 건강보조식품(health supplement food)는 건강보조 목적의 식품을 의미한다. 경우에 따라, 기능성식품, 건강식품, 건강보조식품의 용어는 호용된다.
본 발명에서 사용되는 용어 "예방"은 상기에서 설명한 바와 같고, "개선"은 본 발명의 조성물의 투여로 암 질환이 호전 또는 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 식품 조성물의 총 중량에 대하여 0.01 내지 100 중량%, 보다 바람직하게는 1 내지 80 중량%로 포함한다. 식품이 음료인 경우에는 100㎖를 기준으로 1~30g, 바람직하게는 3~20g의 비율로 포함될 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
또한, 상기 조성물은 식품 조성물에 통상 사용되어 냄새, 맛, 시각 등을 향상시킬 수 있는 추가 성분을 포함할 수 있다. 예들 들어, 비타민 A, C, D, E, B1, B2, B6, B12, 니아신(niacin), 비오틴(biotin), 폴레이트(folate), 판토텐산(panthotenic acid) 등을 포함할 수 있다. 또한, 아연(Zn), 철(Fe), 칼슘(Ca), 크롬(Cr), 마그네슘(Mg), 망간(Mn), 구리(Cu), 크륨(Cr) 등의 미네랄을 포함할 수 있다. 또한, 라이신, 트립토판, 시스테인, 발린 등의 아미노산을 포함할 수 있다.
또한, 상기 조성물은 방부제(소르빈산 칼륨, 벤조산나트륨, 살리실산, 데히드로초산나트륨 등), 살균제(표백분과 고도 표백분, 차아염소산나트륨 등), 산화방지제(부틸히드록시아니졸(BHA), 부틸히드록시톨류엔(BHT) 등), 착색제(타르색소 등), 발색제(아질산 나트륨, 아초산 나트륨 등), 표백제(아황산나트륨), 조미료(MSG 글루타민산나트륨 등), 감미료(둘신, 사이클레메이트, 사카린, 나트륨 등), 향료(바닐린, 락톤류 등), 팽창제(명반, D-주석산수소칼륨 등), 강화제, 유화제, 증점제(호료), 피막제, 검기초제, 거품억제제, 용제, 개량제 등의 식품 첨가물(food additives)을 포함할 수 있다. 상기 첨가물은 식품의 종류에 따라 선별되고 적절한 양으로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은, 세포에서 cAMP의 증가 및 cAMP response element(CRE)의 활성을 촉진시키는 효과가 우수하여 암의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 cAMP standard와 실험에서 사용할 세포수를 결정하기 위해 TR-FRET 신호를 나타낸 도이다.
도 2는 대조군 약물인 DMSO와 1000개의 약물을 이용하여 세포의 cAMP 수준을 형광발색(TR-FRET)을 이용하여 측정한 도이다
도 3은 cAMP를 증가시키는 퀸옥살린 유도체의 세포성장 저해 효과를 나타낸 그래프이다.
도 4는 본 발명의 퀸옥살린 유도체의 cAMP에 의해 변화하는 CRE 프로모터의 활성을 나타내는 도이다.
도 5는 본 발명의 퀸옥살린 유도체의 투여량에 따른 CRE-Luc(CRE-Luciferase) 리포터 활성도를 나타낸 도이다.
도 6은 3-클로로-5,8-디메톡시-N-(2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸)퀸옥살린-2-아민(약물 # 2)의 투여 후 줄어든 대장암 종양의 사진이다.
도 2는 대조군 약물인 DMSO와 1000개의 약물을 이용하여 세포의 cAMP 수준을 형광발색(TR-FRET)을 이용하여 측정한 도이다
도 3은 cAMP를 증가시키는 퀸옥살린 유도체의 세포성장 저해 효과를 나타낸 그래프이다.
도 4는 본 발명의 퀸옥살린 유도체의 cAMP에 의해 변화하는 CRE 프로모터의 활성을 나타내는 도이다.
도 5는 본 발명의 퀸옥살린 유도체의 투여량에 따른 CRE-Luc(CRE-Luciferase) 리포터 활성도를 나타낸 도이다.
도 6은 3-클로로-5,8-디메톡시-N-(2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸)퀸옥살린-2-아민(약물 # 2)의 투여 후 줄어든 대장암 종양의 사진이다.
이하, 하기 제조예 및 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 제조예 및 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
실시예
1. 3-
클로로
-5-
메틸
-N-(2-(1-
메틸피롤리딘
-2-일)에틸)
퀸옥살린
-
아민(약물 # 1)의
제조
2,3-다이클로로-5-메틸퀸옥살린(106.5mg, 0.5mmol)을 다이메틸설프옥사이드(2.0 ml)에 녹인 후 상온에서 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에탄-1-아민(128.2mg, 1.0 mmol)을 첨가하고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응의 종결 후 에틸아세테이트와 포화 소듐 크로라이드 용액을 이용하여 추출하고 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하여 감압 농축하였다. 감압 농축 후 잔류물은 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥세인/에틸아세테이드, 10/1, v/v)로 정제하여 상기표제 화합물(96.0mg, 63%)을 얻었고 NMR 및 MS(Mass spectrometry) 분석 결과는 하기와 같았다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) 1.74-1.79 (m, 4H), 1.91-1.98 (m, 2H), 2.19-2.22 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 4.42-4.45 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 3.14-3.16 (m, 1H), 3.58-3.61 (m, 1H), 3.77-3.80 (m, 1H), 7.23-7.25 (m, 1H), 7.40-7.43 (m, 1H), 7.53 (br s, 1H), 7.62-7.63 (m, 1H); MS(ESI) m/z 305.8([M+H]+).
실시예
2. 3,6-
다이메톡시
-N-(2-
모폴리노에틸
)
퀸옥살린
-2-
아민(약물 # 6)의
제조
실시예
2-1. 3-
클로로
-6-
메톡시
-N-(2-
모폴리노에틸
)
퀸옥살린
-2-
아민의
제조
2,3-디클로로-6-메톡시퀸옥살린을(106.5mg, 0.5mmol)을 다이메틸설프옥사이드(2.0 ml)에 녹인 후 상온에서 2-모폴리노에탄아민(128.2mg, 1.0mmol)을 첨가하고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응의 종결 후 에틸아세테이트와 포화 소듐 크로라이드 용액을 이용하여 추출하고 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하여 감압 농축하였다. 감압 농축 후 잔류물은 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥세인/에틸아세테이드, 10/1, v/v)로 정제하여 상기표제 화합물(98.5mg, 61%)을 얻었다.
실시예
2-2. 3,6-
다이메톡시
-N-(2-
모폴리노에틸
)
퀸옥살린
-2-
아민(약물 # 6)의
제조
3-클로로-6-메톡시-N-(2-모폴리노에틸)퀸옥살린-2-아민(96.8mg, 0.3mmol)을 테트라하이드로퓨란(3ml)에 녹인 후 상온에서 메탄올에 녹여져 있는 25wt% 의 소듐 메톡사이드 용액(64.8mg. 0.3mmol)을 넣고 상온에서 20분간 교반하였다. 반응의 종결 후 메틸렌 크로라이드와 증류수 및 포화 소듐 크로라이드 용액을 이용하여 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 클럼크로마토그래피(헥세인/에틸아세테이트, 2/1, v/v)로 정제하여 상기 표제 화합물(86.0mg, 90%)를 얻었고 NMR 및 MS(Mass spectrometry) 분석 결과는 하기와 같았다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) 2.59 (br s, 4H), 2.85 (br s, 2H), 3.69 (br s, 2H), 3.79 (br s, 4H), 3.89 (s, 3H), 4.12 (s, 3H), 7.05 (dd, J=8.9 and 2.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J=8.9 Hz, 1H); MS(ESI) m/z 319.4([M+H]+).
실시예
3 내지 50.
퀸옥살린
유도체의 제조
상기 실시예 1 또는 실시예 2와 동일한 방법으로 제조하되, 제조하고자 하는 화합물의 구조를 고려하여 반응 물질을 적절히 바꾸어 실시예 3~50의 화합물을 제조하였다. 상기 화합물들의 물성치는 표 1에 정리하여 나타내었다.
1H NMR 스펙트럼은 Bruker Avance 200MHz, 300MHz, 및 500MHz에 기록되었고 화학적 시프트(δ)는 내부 표준으로써 TMS와 관계있는 ppm으로 기록되었다. 모든 표본은 다른 방법으로 명시되지 않았다면 DMSO-d6 및 CDCl3에서 용해되었다. MS 데이터는 Micromass사의 Quattro Micro 모델에서 기록되었다.
실험예
1. 암세포에서의
cAMP
증가 효과 및 암세포 성장 억제 효과 실험
실험예
1-1.
cAMP
수준 측정(
TR
-
FRET
assay
)
PerkinElmer의 LANCE cAMP kit을 이용하여 TR-FRET assay를 수행하였고, 그 결과 측정된 TR-FRET 신호를 사용하여 세포내 cAMP 수준을 조사하였다. 샘플 내 cAMP 농도가 증가하면 665nm 신호는 감소하고, 샘플내 cAMP 농도가 감소하면 665nm 신호는 증가하였다. 도 1에서 cAMP standard와 실험에 사용할 세포수를 결정하였다. 아래의 실험 방법을 통하여 세포내 cAMP 수준을 측정하였고, TR-FRET 신호를 65% 이상 저해하는 약물을 1차적으로 선정하였다.
1) 분석 플레이트에 5㎕의 cAMP standard 혹은 cAMP 유도자(inducer)인 포스콜린(forskolin)(1μM)을 처리하거나 더하여서 본 발명의 신규한 퀸옥살린 유도체를 분주하였다.
2) 5㎕의 cell suspension(1000 cells)을 더하였다.
3) 30분간 실온에서 반응을 시켰다.
4) 5㎕의 Europium-Streptavidin(Eu-SA)/Biotin-cAMP(B-cAMP) tracer를 더하였다.
5) 5㎕의 ULight -anti-cAMP 항체를 더하였다.
6) 1-24시간 동안 실온에서 반응을 시켰다.
7) TR-FRET 신호를 측정하였다.
상기의 실험 방법을 통해 TR-FRET 신호를 측정하여 cAMP 수준을 확인하였다. 도 2는 세포 내 cAMP 수준을 그래프로 나타낸 것이며 1000개의 약물을 1차 스크리닝하는 과정의 대표도이다. 상세하게는, DMSO는 약물의 대조군으로 사용하였고, 1000개의 약물 중 1번에서 84번까지의 약물을 세포에 처리한 후 TR-FRET 신호를 측정하여 cAMP 수준을 확인하였다. 50번의 약물이 1차 스크리닝에서 TR-FRET 신호가 가장 낮아 cAMP 수준을 조절하는 약물로 검색되었다.
또한, 상기의 실험 방법을 통하여 측정한, TR-FRET 신호의 저해율을 하기의 표2에 나타내었다.
퀸옥살린 유도체 No. |
TR-FRET 신호 저해율(%) | 퀸옥살린 유도체No. |
TR-FRET 신호 저해율(%) |
2 | 73 | 28 | 80 |
3 | 65 | 40 | 79 |
4 | 70 | 42 | 68 |
7 | 68 | 44 | 65 |
10 | 71 | 46 | 67 |
11 | 66 | 48 | 79 |
26 | 68 | 49 | 72 |
27 | 88 | 50 | 84 |
표2에서 알 수 있듯이, 본 발명에 따른 퀸옥살린 유도체는 최소 65% 이상의 TR-FRET 신호 저해율을 보였다. 이를 통해 결과적으로 퀸옥살린 유도체가 세포내 cAMP를 현저히 증가시키는 것을 알 수 있었다.
실험예
1-2. 세포 성장 저해 실험
정상 세포주로는 WI38 세포주를 이용하였고 암세포는 대장암 세포주인 HT29 세포를 사용하였다. 동일한 세포수를 96웰 접시에 시딩한 후 12시간 동안 부착시키고 그 시간을 T0으로 하여 대조군 DMSO를 처리한 샘플과 약물을 처리한 샘플에 WST assay(Takara, cat No. MK400)를 수행하였다. 세포가 들어있는 96웰 접시에 wst를 각 10㎕씩 분주하여 넣고, 적절한 시간이 지난 후 배지의 색깔의 변화를 분광광도계(spectrophotometer)를 이용하여 측정하는 방법으로 UV wavelength 450을 사용하여 측정하여 T0에 비례한 T24(세포를 접시에 부착 후 24시간 경과 한 때)의 값을 정량하였고, 대조군에 비해 약물을 처리한 샘플에서 세포성장 저해 혹은 세포사멸 정도를 정량하였다(도 3).
이를 통해 상기 실험예 1-1에서 cAMP를 증가시킨 퀸옥살린 유도체가 대장암 세포의 성장을 약 60%이상 저해함을 확인하였다. 상기 결과로부터 본 발명의 퀸옥살린 유도체는 암 세포 내 cAMP를 현저히 증가시켜 암 세포의 성장을 저해함을 알 수 있었다.
실험예
2.
CRE
루시퍼레이즈
리포터 분석(
CRE
-
Luciferase
reporter
assay
)
CRE 루시퍼레이즈 리포터(CRE-Luciferase(CRE-Luc) reporter)와 콘트롤 레닐라 루시퍼레이즈(Renilla Luciferase) DNA를 삽입시킨 안정한 세포주를 이용하여 본 발명의 신규한 퀸옥살린 유도체가 cAMP 수준에 미치는 영향을 알아보았다. 상기 화합물의 처리 후 12시간 후 포스콜린을 4시간 더 처리한 후 웰 당 20㎕(96웰 기준)의 세포 용해 완충용액(luciferase assay용, Promega)을 처리하여 시료를 준비하였으며, 이 중 10㎕를 사용하여 10㎕의 루시페린(Luciferin)과 반응을 시켜 루모노미터(luminometer)를 통한 각 리포터(reporter)의 활성도를 측정하였으며, 그 후 정지 완충액(Stop buffer)을 첨가하여 루모노미터를 통하여 레닐라(Renilla) 효소의 활성도 또한 측정하였다. 이 각각의 리포터 활성도에 대한 수치는 각 시료의 레닐라 활성도 값으로 나눈 후, 대조군(DMSO 처리)에 대한 실험군(상기 화합물)의 활성도의 비례값으로 나타내었다. 3번의 독립적인 실험의 평균값을 도 4에 나타내었다. 또한 각 약물의 농도별로 리포터 활성도를 도 5에 나타내었다.
그 결과, 양성 대조군인 포스콜린에 비해 CRE 루시퍼레이즈 리포터의 활성을 현저히 증가시므로, 본 발명의 신규한 퀸옥살린 유도체는 세포내 cAMP를 증가시켜 CRE 프로모터의 활성을 촉진시키는 효과가 우수하여 암의 예방 또는 치료에 사용될 수 있음을 시사하였다.
실험예
3. 쥐의 이종이식(
Mouse
xenograft
) 실험
본 발명의 신규한 퀸옥살린 유도체의 종양 성장 억제 효과를 관찰하기 위하여 대장암 세포주 HT29를 누드 마우스(Nude mice)에 9 X 106cells 를 피하 주사하였다. 종양의 크기가 70~100mm3 인 마우스를 선택하여 약물을 20mg/kg로 혈관내로 일주일에 5일 동안 주사하였다. 음성대조군인 용매(DMAC 10% + Tween80 10% + 증류수 80%)를 주사한 마우스의 종양이 1000mm3가 될 때까지 3주간 매주 5일간 투여한 후 종양을 적출하였다.
그 결과, 도 6에서 보는 바와 같이 3-클로로-5,8-디메톡시-N-(2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸)퀸옥살린-2-아민(약물 # 2)에 의해서 대장암 종양의 크기가 줄어든 것을 알 수 있었다.
상기의 결과로부터 본 발명의 신규한 퀸옥살린 유도체가 암의 예방 또는 치료에 우수한 효과가 있음을 확인하였다.
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 다음은 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
제제예
1. 정제(직접 가압)
활성성분 5.0mg을 체로 친 후, 락토스 14.1mg, 크로스포비돈 USNF 0.8mg 및 마그네슘 스테아레이트 0.1mg을 혼합하고 가압하여 정제로 만들었다.
제제예
2. 정제(습식 조립)
활성성분 5.0mg을 체로 친 후, 락토스 16.0mg과 녹말 4.0mg을 섞었다. 폴리솔베이트 80 0.3mg을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 디옥사이드 2.7mg 및 마그네슘 스테아레이트 2.0mg과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 만들었다.
제제예
3. 분말과
캡슐제
활성성분 5.0mg을 체로 친 후에, 락토스 14.8mg, 폴리비닐 피롤리돈 10.0mg, 마그네슘 스테아레이트 0.2mg과 함께 섞었다. 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
제제예
4. 주사제
활성성분 100mg을 함유시키고, 그 밖에도 만니톨 180mg, Na2HPO412H2O 26mg 및 증류수 2974mg을 함유시켜 주사제를 제조하였다.
제제예
5. 건강 식품의 제조
활성성분 1000㎎
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70㎍
비타민 E 1.0㎎
비타민 B1 0.13㎎
비타민 B2 0.15㎎
비타민 B6 0.5㎎
비타민 B12 0.2㎍
비타민 C 10㎎
비오틴 10㎍
니코틴산아미드 1.7㎎
엽산 50㎍
판토텐산 칼슘 0.5㎎
무기질 혼합물 적량
황산 제1철 1.75㎎
산화아연 0.82㎎
탄산마그네슘 25.3㎎
제1인산칼륨 15㎎
제2인산칼슘 55㎎
구연산칼륨 90㎎
탄산칼슘 100㎎
염화마그네슘 24.8㎎
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 제제예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로서 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
Claims (11)
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
[화학식 1]
상기 식에서,
R1은 , 또는 이고,
여기서, A1은 수소 또는 C1-6 알킬이고,
A2는 단일 결합 또는 C1-6 알킬렌이고,
A3은 피롤리디닐, 모폴리노, 아미노, 페닐, 벤조[d][1,3]디오졸릴, 나프탈렌닐, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬, 피페리디닐, 퀸옥살린-2-아미노 또는 페닐메탄아미노이고,
여기서, 상기 A3은 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, 페닐 C1-6 알킬렌 및 C1-6 알킬카르복시로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환되고,
B는 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 C1-6 알킬카르복시이고,
R2는 수소, C1-6 알콕시 또는 할로겐이고,
R3 내지 R6는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐 또는 니트로이고,
n은 0 내지 10의 정수이고,
다만, R1은 이고, 여기서 A1은 수소이고, A2는 메틸렌이고, A3은 메톡시로 치환된 페닐이고;
R2는 메톡시이고;
R3, R5 및 R6는 수소일 때,
R4는 수소 또는 니트로이다.
- 제1항에 있어서,
상기 A1은 수소, 메틸 또는 에틸이고,
A2는 단일 결합, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 또는 펜틸렌이고,
A3은 메틸로 치환 또는 비치환된 피롤리디닐;
모폴리노;
메틸 및 에틸로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 아미노;
메틸, 메톡시 및 클로로로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 페닐;
벤조[d][1,3]디오졸릴;
나프탈렌닐;
C3-6 사이클로알킬;
이소부타닐;
벤질 및 터트-부틸카르복시로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 피페리디닐;
퀸옥살린-2-아미노; 또는
메톡시로 치환 또는 비치환된 페닐메탄아미노이고,
B는 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 메틸카르복시인 것을 특징으로 하는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항에 있어서,
상기 R2는 수소, 메톡시 또는 클로로인 것을 특징으로 하는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항에 있어서,
상기 R3 내지 R6는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 메톡시, 플루오로, 클로로 또는 니트로인 것을 특징으로 하는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항에 있어서,
상기 화합물은
1) 3-클로로-5-메틸-N-(2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸)퀸옥살린-아민,
2) 3-클로로-5,8-디메톡시-N-(2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸)퀸옥살린-2-아민,
3) N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-클로로-5-메톡시퀸옥살린-2-아민,
4) 3-클로로-7-메틸-N-(2-모폴리노에틸)퀸옥살린-2-아민,
5) 2-클로로-6-메톡시-3-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)퀸옥살린,
6) 3,6-디메톡시-N-(2-모폴리노에틸)퀸옥살린-2-아민,
7) N1-(3,6-디메톡시퀸옥살린-2-일)-N2, N2-디메틸에탄-1,2-디아민,
8) 2-메톡시-3-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)퀸옥살린,
9) N-(2,4-디메톡시벤질)-3-메톡시-7-니트로퀸옥살린-2-아민,
11) N-벤질-7-플루오로-3-메톡시퀸옥살린-2-아민,
12) N-(벤조[d][1,3]디오졸-5-일메틸)-6-플루오로-3-메톡시퀸옥살린-2-아민,
13) N-(4-클로로벤질)-6-플루오로-3-메톡시퀸옥살린-2-아민,
14) 6-플루오로-3-메톡시-N-(나프탈렌-2-일메틸)퀸옥살린-2-아민,
15) N-(2-클로로벤질)-7-플루오로-3-메톡시퀸옥살린-2-아민,
16) 메틸 1-(6-플루오로-3-메톡시퀸옥살린-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트,
17) N-벤질-6-클로로-3-메톡시퀸옥살린-2-아민,
18) 6-클로로-N-(사이클로헥실메틸)-3-메톡시퀸옥살린-2-아민,
19) 2-메톡시-6-니트로-3-(피롤리딘-1-일)퀸옥살린,
20) 6-플루오로-N-이소부틸-3-메톡시퀸옥살린-2-아민,
21) N1, N1-디에틸-N4-(6-플루오로-3-메톡시퀸옥살린-2-일)-펜탄-1,4-디아민,
22) N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3,7-디클로로퀸옥살린-2-아민,
23) 3-(1,4'-비피페리딘-1'-일)-2,6-디클로로퀸옥살린,
24) N1-(3,7-디클로로퀸옥살린-2-일)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민,
25) 3,7-디클로로-N-(2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸)퀸옥살린-2-아민,
26) 7-플루오로-3-메톡시-N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)퀸옥살린-2-아민,
27) 3-(1,4'-비피페리딘-1'-일)-2-메톡시-6-메톡시퀸옥살린,
28) 3-클로로-6,7-디메틸-N-(2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸)퀸옥살린-2-아민,
29) 3-클로로-6,7-디메틸-N-(3-모폴리노프로필)퀸옥살린-2-아민,
30) N4-(3-클로로-6,7-메톡시퀸옥살린-2-일)-N1,N1-디에틸펜탄-1,4-디아민,
31) N1-(3-메톡시-7-니트로퀸옥살린-2-일)-N2,N2-디메틸에탄-1,2-디아민,
32) N1,N1-디에틸-N2-(3-메톡시-7-메톡시퀸옥살린-2-일)-N2-메틸에탄-1,2- 디아민,
33) N1,N1,N2-에틸-N2-(3-메톡시-7-메톡시퀸옥살린-2-일)에탄-1,2-디아민,
34) 3-메톡시-7-니트로-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)퀸옥살린-2-아민,
35) 3-메톡시-N-(2-모폴리노에틸)-7-메톡시퀸옥살린-2-아민,
36) N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-클로로퀸옥살린-2-아민,
37) tert-부틸 4-(3-클로로-5-메톡시퀸옥살린-2-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트,
38) N1-메틸-N1,N2-디(퀸옥살린-2-일)에탄-1,2-디아민,
39) N1-(3-메톡시벤질)-N2-메틸-N2-(퀸옥살린-2-일)에탄-1,2-디아민,
40) N-(벤조[d][1,3]디오졸-5-일메틸)-6-클로로-3-메톡시퀸옥살린-2-아민,
41) 6-클로로-N-(4-클로로벤질)-3-메톡시퀸옥살린-2-아민,
42) 6-클로로-3-메톡시-N-(나프탈렌-2-일메틸)퀸옥살린-2-아민,
43) 6-클로로-N-(2-클로로벤질)-3-메톡시퀸옥살린-2-아민,
44) 6-클로로-3-메톡시-N-페네틸퀸옥살린-2-아민,
45) 6-클로로-3-메톡시-N-(4-메틸)퀸옥살린-2-아민,
46) 6-클로로-N-(사이클로프로필메틸)-3-메톡시퀸옥살린-2-아민,
47) 6-클로로-3-메톡시-N-(2-메틸)퀸옥살린-2-아민,
48) 3-클로로-6,7-디메틸-N-(2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸)퀸옥살린-2-아민,
49) 3-클로로-7-메틸-N-(2-모폴리노에틸)퀸옥살린-2-아민, 및
50) 3,5,7-트리클로로-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)퀸옥살린-2-아민으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물:
[화학식 1]
상기 식에서,
R1은 , 또는 이고,
여기서, A1은 수소 또는 C1-6 알킬이고,
A2는 단일 결합 또는 C1-6 알킬렌이고,
A3은 피롤리디닐, 모폴리노, 아미노, 페닐, 벤조[d][1,3]디오졸릴, 나프탈렌닐, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬, 피페리디닐, 퀸옥살린-2-아미노 또는 페닐메탄아미노이고,
여기서, 상기 A3은 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, 페닐 C1-6 알킬렌 및 C1-6 알킬카르복시로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환되고,
B는 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 C1-6 알킬카르복시이고,
R2는 수소, C1-6 알콕시 또는 할로겐이고,
R3 내지 R6는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐 또는 니트로이고,
n은 0 내지 10의 정수이다.
- 제9항에 있어서,
상기 조성물은 세포에서 cAMP의 증가 및 cAMP response element(CRE)의 활성을 촉진시키는 것을 특징으로 하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 암 예방 또는 개선용 식품 조성물:
[화학식 1]
상기 식에서,
R1은 , 또는 이고,
여기서, A1은 수소 또는 C1-6 알킬이고,
A2는 단일 결합 또는 C1-6 알킬렌이고,
A3은 피롤리디닐, 모폴리노, 아미노, 페닐, 벤조[d][1,3]디오졸릴, 나프탈렌닐, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬, 피페리디닐, 퀸옥살린-2-아미노 또는 페닐메탄아미노이고,
여기서, 상기 A3은 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, 페닐 C1-6 알킬렌 및 C1-6 알킬카르복시로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환되고,
B는 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 C1-6 알킬카르복시이고,
R2는 수소, C1-6 알콕시 또는 할로겐이고,
R3 내지 R6는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐 또는 니트로이고,
n은 0 내지 10의 정수이다.
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KR100739233B1 (ko) * | 2004-11-17 | 2007-07-13 | 한국화학연구원 | 1-[(3-알콕시-6-치환-퀴녹살린-2-일)아미노카르보닐]-4-(헤테로)아릴피페라진 유도체 |
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