KR20210039228A - 상피세포 성장인자 수용체 돌연변이 저해 효과를 갖는 피리미디나다이벤젠아사이클로헵타판 유도체 - Google Patents
상피세포 성장인자 수용체 돌연변이 저해 효과를 갖는 피리미디나다이벤젠아사이클로헵타판 유도체 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20210039228A KR20210039228A KR1020190121809A KR20190121809A KR20210039228A KR 20210039228 A KR20210039228 A KR 20210039228A KR 1020190121809 A KR1020190121809 A KR 1020190121809A KR 20190121809 A KR20190121809 A KR 20190121809A KR 20210039228 A KR20210039228 A KR 20210039228A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- cancer
- pharmaceutical composition
- compound
- egfr
- mutation
- Prior art date
Links
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 title abstract description 46
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 title abstract description 46
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 5
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims abstract description 48
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 43
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 42
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 87
- -1 isopropylsulfonyl Chemical group 0.000 claims description 26
- WQAWEUZTDVWTDB-UHFFFAOYSA-N dimethyl(oxo)phosphanium Chemical group C[P+](C)=O WQAWEUZTDVWTDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 102200048955 rs121434569 Human genes 0.000 claims description 12
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 10
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 10
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 8
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 claims description 8
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AUONHKJOIZSQGR-UHFFFAOYSA-N oxophosphane Chemical compound P=O AUONHKJOIZSQGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 claims description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007659 Fibroadenoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000821 Parathyroid Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003149 breast fibroadenoma Diseases 0.000 claims description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 2
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026045 malignant tumor of parathyroid gland Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 claims description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002314 small intestine cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 2
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 claims description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 claims 5
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 claims 5
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 abstract description 7
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 abstract description 3
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 abstract description 2
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 35
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 33
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 20
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 10
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 5
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N xphos Chemical group CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012591 Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline Substances 0.000 description 3
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 3
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008472 epithelial growth Effects 0.000 description 3
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 3
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 3
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N 0.000 description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethoxy)ethyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCCl BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960003278 osimertinib Drugs 0.000 description 2
- DUYJMQONPNNFPI-UHFFFAOYSA-N osimertinib Chemical compound COC1=CC(N(C)CCN(C)C)=C(NC(=O)C=C)C=C1NC1=NC=CC(C=2C3=CC=CC=C3N(C)C=2)=N1 DUYJMQONPNNFPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJRCEJOSASVSRA-UHFFFAOYSA-N propane-2-thiol Chemical compound CC(C)S KJRCEJOSASVSRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHXBPCSSQOKKGB-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound ClC1=NC(Cl)=C2C=CNC2=N1 GHXBPCSSQOKKGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNUOLDPKSYKFKV-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-chloropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)methoxy]ethyl-trimethylsilane Chemical compound N1=C(Cl)N=C2N(COCC[Si](C)(C)C)C=CC2=C1 VNUOLDPKSYKFKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-dichloro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical group FC(F)(F)C1=CC(Cl)=C(Br)C(Cl)=C1 IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQEANKGXXSENNF-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Br)=CC=C1F UQEANKGXXSENNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLUAZLDTZYHVSO-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-iodo-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Br)=CC=C1I XLUAZLDTZYHVSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMSFGDZCAYKXOE-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-5-fluoro-2-nitrophenol Chemical compound OC1=CC(F)=C(Br)C=C1[N+]([O-])=O ZMSFGDZCAYKXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- RRMJMHOQSALEJJ-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[4-[(dimethylamino)methyl]-3-phenylpyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-morpholin-4-ylphenyl]prop-2-enamide Chemical compound CN(C)CC=1C(=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N1CCOCC1)OC)C1=CC=CC=C1 RRMJMHOQSALEJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Natural products P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOFYSRZSLXWIQB-UHFFFAOYSA-N abivertinib Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C(=C1)F)=CC=C1NC1=NC(OC=2C=C(NC(=O)C=C)C=CC=2)=C(C=CN2)C2=N1 UOFYSRZSLXWIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000009134 cell regulation Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012595 freezing medium Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009422 growth inhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000405 induce cancer Toxicity 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013038 irreversible inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229950009640 lazertinib Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Substances [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical group 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000008261 resistance mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000013037 reversible inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/18—Bridged systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 하기의 화학식 I로 표시되는 피리미디나다이벤젠아사이클로헵타판 유도체, 이의 용매화물, 이의 입체 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능 한 염 및 이를 활성성분으로 함유하는 약학 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 피리미디나다이벤젠아시클로헵타판 유도체는 상피세포 성장인자 수용체 중 티로신 키나아제 도메인의 돌연변이에 의해 유발되는 암세포의 성장 및 약물에 대한 내성, 또는 그러한 내성을 갖는 암 세포의 성장을 효과적으로 억제할 수 있다:
[화학식 I]
[화학식 I]
Description
본 발명은 상피세포 성장인자 수용체 돌연변이에 대해 억제 효과를 갖는 피리미디나다이벤젠아시클로헵타판 유도체 및 이를 활성성분으로 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
상피세포 성장인자 수용체(epidermal growth factor receptor; EGFR)란 수용체 부분과 티로신 키나아제 부분으로 이루어진 단백질로서 세포막을 통과하여 세포 외부의 신호를 세포 내부로 전달하는 역할을 한다. EGFR은 세포 내로의 신호 전달을 통한 정상적인 세포 조절에 필수적인 역할을 하나, EGFR의 과발현, 또는 리간드-비의존적인 티로신 키나제 활성이 특징인 활성화 EGFR 돌연변이 또한 이들 수용체에 의한 신호를 조절할 수 없게 되므로, 세포 신호체계를 활성화시킴으로써 암세포의 성장, 분화, 신생혈관 형성, 전이 및 내성발현 등을 유발하는 것으로 알려져 있다(Wells A. Int J Biochem Cell Bio1 ., 1999, 31, 637 및 Nancy E. Hynes and Heidi A. Lane, Nature Reviews Cancer 5., 341, 2005). 대부분의 고형암 세포에서 EGFR이 비정상적으로 과발현되어 있거나 돌연변이가 빈번한 것으로 보고되고 있고, 이는 좋지 않은 예후와 관련되어 있다. 이 중 EGFR 티로신 키나아제 도메인의 엑손 21의 L858R 점돌연변이 또는 엑손 19의 인프레임(in-frame) 결실과 같은 EGFR 활성화 돌연변이는 비소세포성폐암의 중요한 발병 원인으로 알려져 있다. 따라서, 상피세포 성장인자 수용체를 통한 암세포의 신호전달을 차단하면 항암 효과가 우수할 것이라는 예측에 따라 상피세포 성장인자 수용체를 표적으로 한 항암제들을 개발하기 위한 연구가 활발하게 진행중에 있다.
저분자 물질 중 EGFR 티로신 키나아제 억제제로 개발된 최초의 약물은 게피티닙(Gefitinib)으로서 EGFR 아류형 중 EGFR(Erb-B1)을 선택적으로 저해하는 가역적 저해제이다. 이와 같은 특징을 지닌 또 다른 약물로서 엘로티닙(Erlotinib)이 있으며, 이러한 EGFR 표적치료제는 비소세포성폐암(NSCLC)을 주적응증으로 하여 EGFR 활성화 돌연변이를 지닌 환자에 주로 사용되고 있다.
그러나 게피티닙 또는 엘로티닙을 투여한 EGFR 활성화 돌연변이를 가진 비소세포성폐암 환자는 약 8~16개월 후 약물에 대해 내성을 나타내게 되고 이중 약 60% 정도가 EGFR T790M 돌연변이에 의해 내성을 나타내고 있다는 것이 보고되고 있다 (Helena A. Yu et al., Clin Cancer Res., 19(8), 2240, 2013).
이러한 게피티닙 또는 엘로티닙과 같은 기존 EGFR 저해제에 대한 내성을 극복하기 위하여 퀴나졸린 골격을 가진 비가역적 저해제가 제안되었다 (Danan Li et al., Cancer Cell 12., 81, 2007; 및 Anja Michalczyk et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry., 16, 3482, 2008). 그러나 EGFR 비가역적 저해제 또한 정상세포에도 존재하는 EGFR WT (wild-type)에 대하여 역시 높은 활성을 지니므로, EGFR T790M 돌연변이로 인한 내성을 극복하기 위한 용량이 투여될 경우 심각한 부작용을 야기하며, 그 결과 임상 적용의 한계를 나타내고 있다 (Martin L. Sos, et al., Cancer Res., 70, 868, 2010).
이에 대한 대안으로 3세대 EGFR 저해제로서 EGFR 돌연변이 선택적 저해제인, 오시머티닙 (osimertinib), 레이저티닙 (lazertinib)및 아비티닙 (Avitinib) 외 다수의 약물에 대한 임상 개발이 진행되었고, 그 중 오시머티닙은 L858R 점돌연변이 또는 엑손 19의 인프레임(in-frame) 결실과 같은 EGFR 활성화 돌연변이 및 EGFR T790M 돌연변이을 가지는 비소세포성폐암 환자의 치료제로 사용되고 있다. 그러나 오시머티닙을 투여한 EGFR T790M 돌연변이를 가지는 비소세포성폐암 환자는 약 10 개월 후에 다른 내성 메커니즘의 활성화로 인해 약물에 내성을 보이게 되고, 그 중 C797S 돌연변이가 20 % 이상의 높은 비율로 나타나는 것으로 알려져 있다 (Thress, K. S. et al. Nat. Med., 21,560, 2015; Shuhang Wang et al. Journal of Hematology & Oncology., 9, 59, 2016 및 Tan et al. Molecular Cancer., 17, 29, 2018). C797S 돌연변이는 EGFR에 대한 비가역적 저해제들이 공유결합을 형성하는 시스테인 797 (Cys797)이 세린으로 바뀌는 점돌연변이로 EGFR에 대한 비가역적 저해제들과 공유결합을 형성하지 못하게 되면서 약물에 대한 반응성 저하를 유발한다.
이와 같이 EGFR 표적 치료제의 개발은 1차 및 2차 내성 발현으로 인해 일정 기간 이상 약효를 유지할 수 없는 한계를 보여주고 있다. 특히 EGFR C797S 돌연변이에 대한 연구는 초기 단계의 전임상 연구들에 대한 보고 외에는 임상 연구 중인 물질 조차 없어 이에 대한 효과적인 치료요법이 절실하게 요구되고 있다.
Int J Biochem Cell Bio1., 1999, 31, 637
Nature Reviews Cancer., 5, 341, 2005
Clin Cancer Res., 19(8), 2240, 2013
Cancer Cell., 12, 81, 2007
Bioorganic & Medicinal Chemistry., 16, 3482, 2008
Cancer Res., 70, 868, 2010
Nat. Med., 21,560, 2015
Journal of Hematology & Oncology., 9, 59, 2016
Molecular Cancer., 17, 29, 2018
본 발명의 목적은 상피세포 성장인자 수용체(epidermal growth factor receptor; EGFR) 중 티로신 키나아제 도메인의 돌연변이(mutation)에 의해 유발되는 암세포의 성장 및 약물에 대한 내성, 또는 그러한 내성을 갖는 암을 선택적이고 효과적으로 저해하면서도 부작용이 적은 신규 화합물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 상기 화합물을 활성성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 양상은,
하기 화학식 I의 화합물, 이의 용매화물, 이의 입체 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 I]
본 발명의 다른 일 양상은 상기 화학식 I의 피리미딘 유도체, 이의 용매화물, 이의 입체 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, EGFR 돌연변이를 갖는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 양상에 따른 화학식 I의 화합물, 이의 용매화물, 이의 입체 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 암의 치료, 특히 상피세포 성장인자 수용체 중 티로신 키나아제 도메인의 돌연변이에 의해 유발되는 암세포의 성장 및 약물에 대한 내성, 또는 그러한 내성을 갖는 암을 선택적이고 효과적으로 억제할 수 있다.
이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한, 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다. 또한, 본 명세서에 기재된 수치는 명시하지 않아도 "약"의 의미를 포함하는 것으로 간주한다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 전체가 본 명세서에 참고로 통합된다.
일 양상은 하기의 화학식 I의 화합물, 이의 용매화물, 이의 입체이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 I]
상기 화학식 I 중,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬이고;
R3은 포스핀 옥사이드(-P(O)R4 2) 또는 설포닐(-S(O)2R4)이고, R4는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬이며;
본 명세서에서 용어 "알킬"은 다른 언급이 없으면, 치환 또는 비치환될 수 있는, 직쇄형, 또는 분지형의 탄화수소 잔기를 의미한다. 상기 알킬기는 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 또는 아이소프로필, 아이소부틸, 및 터트-부틸과 같이 이들의 가능한 모든 이성질체들을 제한없이 포함할 수 있다.
본 명세서에서 용어 "내지"를 이용하여 표시된 수치 범위는 용어 "내지" 전과 후에 기재되는 수치를 각각 하한 및 상한으로서 포함하는 범위를 말한다.
본 명세서에서 용어 "용매화물"은 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 용매 분자, 예를 들어 에탄올 또는 물을 포함하는 분자 복합체를 포함할 수 있다. 상기 용매 분자가 물인 복합체는 "수화물"이라고도 지칭된다.
본 명세서에서 용어 "유도체(derivative)"는 상기 화합물의 구조 일부를 다른 원자나 원자단으로 치환하여 얻어지는 화합물을 말한다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 무기산 또는 유기산으로부터 유도된 약학적으로 허용 가능한 염 형태로 사용될 수 있으며, 예를 들면 상기 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 만델산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팔미트산, 말레산, 하이드록시말레산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 또는 톨루엔설폰산 등으로부터 유도된 염일 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은, 화학식 I의 화합물을 수혼화성 유기용매, 예를 들면 아세톤, 메탄올, 에탄올, 또는 아세토나이트릴등에 녹이고 과량의 유기산을 가하거나 무기산의 산 수용액을 가한 후 침전시키거나 결정화시켜서 제조할 수 있다. 이어서 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시킨 후 건조시켜서 부가염을 얻거나 또는 석출된 염을 흡인 여과시켜 제조할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 화학식 I의 R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-C3 알킬이고; R3은 포스핀 옥사이드(-P(O)R4 2) 또는 설포닐(-S(O)2R4)이고, R4는 각각 독립적으로 C1-C3 알킬일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 화학식 I의 R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-C3 알킬이고; R3은 다이메틸포스핀 옥사이드 또는 아이소프로필설포닐인 화합물 일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 화학식 I의 화합물은 하기 1) 내지 3)의 화합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있다:
1)
(Z)-(16-메톡시-14-(4-메틸피페라진-1-일)-37 H-2,4-다이아자-3(2,4)-피롤로[2,3-d]피리미디나-1,5(1,3)-다이벤제나사이클로헵타판-6-엔-56-일)다이메틸포스핀 옥사이드;
2)
(16-메톡시-14-(4-메틸피페라진-1-일)-37 H-2,4-다이아자-3(2,4)-피롤로[2,3-d]피리미디나-1,5(1,3)-다이벤제나사이클로헵타판-56-일)다이메틸포스핀 옥사이드;
3)
(Z)-56-(아이소프로필설포닐)-16-메톡시-14-(4-메틸피페라진-1-일)-37 H-2,4-다이아자-3(2,4)-피롤로[2,3-d]피리미디나-1,5(1,3)-다이벤젠아사이클로헵타판-6-엔.
다른 양상은 상기 화학식 I의 화합물, 이의 용매화물, 이의 입체 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염인 화합물을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
일 구체예에서, 상기 약학 조성물은 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물일 수 있다.
일 구체에에서, 상기 약학 조성물은, EGFR 돌연변이를 갖는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 EGFR 돌연변이는 활성화 EGFR 돌연변이 (activating EGFR mutation), EGFR 저해제에 대한 내성을 유발하는 돌연변이, 또는 이들의 조합인 것인 약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 일 양상은, 상기 화학식 1의 화합물, 이의 용매화물, 이의 입체 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염인 화합물의 의약 용도에 관한 것이다.
상기 의약 용도는 암의 예방 또는 치료 용도, 구체적으로는 EGFR 돌연변이를 갖는 암의 예방 또는 치료 용도일 수 있으며, 더욱 구체적으로는 상기 EGFR 돌연변이는 활성화 EGFR 돌연변이, EGFR 저해제에 대한 내성을 유발하는 돌연변이, 또는 이들의 조합일 수 있다.
상기 화학식 I의 화합물은, 암세포, 특히 상피세포 성장인자 수용체(EGFR) 중 티로신 키나아제 도메인의 돌연변이에 의해 유발되는 암세포의 증식을 억제하고, EGFR 억제제 약물에 대한 내성의 발현을 억제하고, 또는 그러한 EGFR 억제제 약물에 대한 내성을 갖는 암을 선택적이고 효과적으로 억제할 수 있다.
이러한 효과는 하기 실험예 1에서 입증되었다. 화합물이 EGFR 돌연변이를 발현하고 있는 세포에 대해 활성을 나타내는지를 확인하기 위하여, EGFR del19/T790M/C797S 변이를 과발현하고 있는 PC9 세포주에서 성장 억제 효과를 확인하였다 (실험예 1). 그 결과 (표 1), 상기 화학식 I의 화합물은 PC9 세포주에 대해 우수한 증식 억제 효과를 나타내었다.
따라서, 상기 화학식 I의 화합물은 EGFR 돌연변이를 가진 비소세포성폐암을 지닌 환자에게 보다 안전하고 효과적인 약물인 것으로 확인되었다.
일 구체예에서, 상기 암은 폐암, 간암, 식도암, 위암, 대장암, 소장암, 췌장암, 흑색종, 유방암, 구강암, 뇌종양, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 자궁경부암, 육종, 전립선암, 요도암, 방광암, 고환암, 혈액암, 림프종, 피부암, 건선 및 섬유선종으로 이루어지는 군으로부터 선택된 것일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 암은 비소세포성 폐암일 수 있다.
또한, 본 발명의 약학 조성물은 단독으로 또는 1종 이상의 추가의 치료제와 병용 투여될 수 있다. “병용 투여”는 일 양상에 따른 약학 조성물 및 1종 이상의 추가의 치료제를 치료할 개체 또는 환자에게 동시에 혹은 시간 차를 두고 상이한 시점에서 임의의 순서로 투여하는 것을 의미한다. 따라서, 각 성분은 별도로 투여될 수도 있고, 목적하는 치료 효과를 제공하도록 충분히 근접한 시간으로 투여될 수도 있다. 상기 1종 이상의 추가의 치료제는 예를 들어 다른 항암제일 수 있다.
상기 약학 조성물의 투여량은 개체 또는 환자의 치료 또는 예방에 유효한 양으로서, 목적하는 바에 따라 경구 또는 비경구 투여할 수 있으며, 경구 투여시는 활성성분을 기준으로 하루에 체중 1 kg당 0.01 내지 1000 mg, 보다 구체적으로는 0.1 내지 300 mg의 양으로 투여되도록, 비경구 투여시는 활성성분을 기준으로 하루에 체중 1 kg당 0.01 내지 100 mg, 보다 구체적으로는 0.1 내지 50 mg의 양으로 투여되도록 1 내지 수회에 나누어 투여할 수 있다. 특정 개체 또는 환자에 대한 투여 용량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강 상태, 식이, 투여 시간, 투여 방법, 질환의 중증도 등의 여러 관련 인자에 비추어 결정되어야 하는 것이고 전문가에 의해 적절하 가감될 수 있는 것으로 이해되어야 하며, 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하기 위한 것은 아니다. 관련 기술 분야의 통상의 기술을 갖는 의사 또는 수의사는 요구되는 제약 조성물의 유효량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사 또는 수의사는 제약 조성물에 사용되는 본 발명의 화합물의 용량을 목적하는 치료효과를 당성하는데 요구되는 것보다 낮은 수준에서 출발하여, 목적하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점진적으로 증가시킬 수 있다.
일 구체예에서, 상기 약학적 조성물은 통상적인 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 첨가제를 포함할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 통상적인 방법에 따라 제제화할 수 있으며, 정제, 환제, 산제, 캅셀제, 시럽, 에멀젼, 마이크로에멀젼 등의 다양한 경구 투여 형태 또는 근육내, 정맥내 또는 피하 투여와 같은 비경구 투여 형태로 제조될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물이 경구 제형의 형태로 제조되는 경우, 사용되는 첨가제 또는 담체의 예로는 셀룰로오스, 규산칼슘, 옥수수전분, 락토오스, 수크로스, 덱스트로스, 인산칼슘, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 젤라틴, 탈크, 계면활성제, 현탁제, 유화제, 희석제 등을 들 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물이 주사제의 형태로 제조되는 경우 상기 첨가제 또는 담체로는 물, 식염수, 포도당 수용액, 유사 당수용액, 알콜, 글리콜, 에테르(예: 폴리에틸렌글리콜 400), 오일, 지방산, 지방산에스테르, 글리세라이드, 계면활성제, 현탁화제, 유화제 등을 들 수 있다.
또 다른 일 양상은 상기 화학식 I의 화합물, 이의 용매화물, 이의 입체 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염인 화합물을 치료학적으로 유효한 양으로 암 치료가 필요한 개체 또는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 암을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
상기 예방 또는 치료하는 방법의 상세는 본 발명의 일 양상에 따른 약학 조성물에 대한 상기 설명이 그대로 적용될 수 있다.
또한, 상기 예방 또는 치료하는 방법에 사용되는 투여량은 개체 또는 환자의 치료 또는 예방에 유효한 양으로서 상기 약학 조성물의 투여량에 대한 설명이 그대로 적용될 수 있다.
본 명세서에서 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 질환을 저해하는 것, 예를 들어, 질환, 병태 또는 장애의 병리 또는 징후를 경험하거나 또는 나타내는 개체에서 질환, 병태 또는 장애를 저해하는 것 즉, 병리 및/또는 징후의 추가적인 발생을 막는 것, 또는 질환을 개선시키는 것, 예를 들어, 질환, 병태 또는 장애의 병리 또는 징후를 경험하거나 또는 나타내는 개체에서 질환, 병태 또는 장애를 개선시키는 것 즉, 병리 및/또는 징후를 반전시키는 것, 예컨대 질환 중증도를 감소시키는 것을 말한다.
본 명세서에서 용어 "예방하는" 또는 "예방"은 질환을 예방하는 것, 예를 들어 질환, 병태 또는 장애의 성향이 있을 수 있지만 질환의 병리 또는 징후를 아직 경험하지 않았거나 나타내지 않는 개체에서 질환, 병태 또는 장애를 예방하는 것을 말한다.
본 명세서에서 용어 "개체" 또는 "환자"는 포유류, 예를 들어, 마우스, 래트, 기타 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말 또는 영장류 및 인간을 포함하는 임의의 동물을 말한다.
또 다른 양상은 본 발명에 따른 화합물, 이의 염, 이성질체, 수화물 및 용매화물 중 하나 이상을 포함하는 화합물 라이브러리를 제공한다.
이하, 상기 화학식 I의 화합물의 제조방법에 대하여 상세하게 설명한다.
상기 화학식 I의 화합물은 대표적으로 하기 반응식 1에 도시된 방법에 따라 제조할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 유기화합물 분야에서 통상의 지식을 가진 자는, 구체적인 반응 경로, 반응 조건, 반응량 등을 적절히 조절해서 다른 합성방법을 하기 실시예에서 구체적으로 보여준 방법과 다른 방법으로 제조할 수도 있다.
[반응식 1]
상기 반응식 1에서.
X는 할로겐이고, R1, R2, R3는 상기 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 1을 참조하여 보다 상세히 설명하면, 상업적으로 입수가능 한 할로겐이 치환된 화합물 (i)으로부터 탄산세슘 또는 탄산칼륨과 같은 염기 조건으로 아세토나이트릴 또는 N,N-다이메틸포름아마이드와 같은 용매 중에서 상온 내지 100℃의 범위의 온도에서 반응시키거나, 또는 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)과 같은 팔라듐 촉매와 (±)-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 (BINAP) 또는 2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필 바이페닐 (Xphos)과 같은 리간드 및 탄산세슘, 탄산칼륨 또는 터트-부톡시나트륨과 같은 무기 염기 존재하에 2-부탄올 또는 1,4-다이옥산과 같은 유기용매 중에서 100℃ 내외의 온도 범위에서 반응시켜 R3가 치환된 알킬 포스핀 이나 알킬 설포닐 화합물(ii)을 얻을 수 있다.
제조된 화합물 (ii)의 칼륨 바이닐트라이플루오로보레이트를 이용하여 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐 (II) 다이클로라이드와 같은 팔라듐 촉매와 트라이페닐포스핀과 같은 리간드 및 탄산세슘, 탄산칼륨 또는 터트-부톡시나트륨과 같은 무기 염기 존재하에 테트라하이드로퓨란 또는 1,4-다이옥산과 같은 유기용매와 물 혼합물 중에서 100℃ 내외의 온도 범위에서 반응시켜 바이닐이 치환된 화합물 (iii)을 얻을 수 있다.
제조된 화합물 (iii)의 나이트로기를 철을 매개로 환원 반응을 시켜 아민으로 전환하여 화합물 (iv)를 얻을 수 있다.
제조된 화합물 (iv)는 융합 피리미딘 화합물 (v)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민 또는 터트-부톡시칼륨과 같은 적합한 강도의 염기를 이용하여 아이소프로판올 또는 N,N-다이메틸포름아마이드와 같은 용매 중에서 상온 내지 100℃의 범위의 온도에서 반응하여 융합 피리미딘의 4번 위치의 클로라이드가 아민으로 치환된 화합물 (vi)을 얻을 수 있다. 이때 반응에 사용되는 융합 피리미딘 화합물 (v)의 경우 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드를 수소화나트륨과 같은 염기 조건으로 테트라하이드로퓨란 또는 N,N-다이메틸포름아마이드와 같은 용매 중에서 상온에서 반응시켜, (2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸 보호기를 가진 융합 피리미딘 화합물 (v)를 제조하여 사용할 수 있다.
제조된 화합물 (vi)과 아민 화합물 (vii)을 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)과 같은 팔라듐 촉매와 (±)-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 (BINAP) 또는 2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필 바이페닐 (Xphos)과 같은 리간드 및 탄산세슘, 탄산칼륨 또는 터트-부톡시나트륨과 같은 무기 염기 존재하에 2-부탄올 또는 1,4-다이옥산과 같은 유기용매 중에서 100℃ 내외의 온도 범위에서 반응시켜 융합 피리미딘 2번 위치의 할로겐이 아민으로 치환된 화합물 (viii)을 얻을 수 있다. (2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸 보호기는 테트라하이드로퓨란, 메탄올 또는 다이클로로메탄과 같은 용매 중에서 트라이플루오로아세트산 같은 산 조건 또는 테트라부틸암모니움 플루오라이드 또는 수산화나트륨 수용액과 같은 염기 조건에서 반응시키거나 또는 산과 염기 조건에서 순차적으로 반응시켜 탈보호 반응하여 본 발명의 화학식 I-b의 화합물을 얻을 수 있다. 이때 반응에 사용되는 아민 화합물 (vii)는 하기 반응식 2와 같은 방법으로 얻을 수 있다.
제조된 화합물 (viii)의 바이닐기를 팔라듐/카본을 촉매로 사용한 수소화 반응을 시켜 화합물 (ix)를 얻을 수 있다.
제조된 화합물 (ix)의 (2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸 보호기는 테트라하이드로퓨란, 메탄올 또는 메틸렌클로라이드와 같은 용매 중에서 트라이플루오로아세트산 같은 산 조건 또는 테트라부틸암모니움 플루오라이드 또는 수산화나트륨 수용액과 같은 염기 조건에서 반응시키거나 또는 산과 염기 조건에서 순차적으로 반응시켜 탈보호 반응하여 본 발명의 화학식 I-a의 화합물을 얻을 수 있다.
[반응식 2]
상기 반응식 2은 화합물 (vii) 중간체를 제조하기 위한 반응식이며,
상기 반응식 2에서,
R1 및 R2는 상기 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 2를 참조하여 보다 상세히 설명하면, 상업적으로 입수가능 한 할로겐이 치환된 나이트로 화합물 (x)로부터 상업적으로 입수가능한 X-R1을 탄산칼륨과 같은 염기 조건으로 N,N-다이메틸포름아마이드 또는 아세토나이트릴과 같은 용매중에서 상온 내지 60℃의 범위의 온도에서 반응시켜 화합물 (x)의 알콜이 알콕시로 치환된 화합물을 얻을 수 있고, 여기에 상업적으로 입수가능 한 알킬로 치환된 피페라진을 탄산칼륨과 같은 무기 염기 존재하에 N,N-다이메틸포름아마이드과 같은 유기용매 중에서 80℃ 내외의 온도 범위에서 반응시켜 화합물 (xi)를 얻을 수 있다.
제조된 화합물 (xi)의 나이트로기를 팔라듐/카본을 촉매로 사용한 수소화 반응 또는 철을 매개로 환원 반응을 시켜 아민으로 전환하여 화합물 (vii)를 얻을 수 있다.
이러한 제조방법에 의해 합성된 화학식 I의 화합물, 이의 용매화물, 이의 입체 이성질체 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로 포함하는 약학적 조성물은, 암의 치료, 특히 상피세포 성장인자 수용체 중 티로신 키나아제 도메인의 돌연변이에 의해 유발되는 암세포의 성장 및 약물에 대한 내성, 또는 그러한 내성을 갖는 암을 치료하는데 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예
1: (
Z
)-(1
6
-메톡시-1
4
-(4-메틸피페라진-1-일)-3
7
H
-2,4-다이아자-3(2,4)-피롤로[2,3-
d
]피리미디나-1,5(1,3)-다이벤제나사이클로헵타판-6-엔-5
6
-일)다이메틸포스핀
옥사이드의
제조
단계 1) (4-
브로모
-2-
나이트로페닐
)
다이메틸포스핀
옥사이드의
제조
4-브로모-1-아이오도-2-나이트로벤젠 7.8 g (23.8 mmol)과 다이메틸포스핀 옥사이드 1.86 g (23.8 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(O) 1.09 g (1.2 mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐 1.4 g (2.4 mmol), 탄산세슘 11.6 g (35.7 mmol)을 1,4-다이옥산 78 ㎖에 묽히고 90 ℃에서 14 시간 동안 교반시켰다. 결과의 혼합물을 다이클로로메탄에 묽힌 후 증류수로 세척하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하였다. 결과로 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄 : 메탄올 = 20 : 1(부피비))로 분리하여 표제 화합물 2.4 g (수율: 36 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (m, 1H), 8.11 (m, 1H), 7.96 (m, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.79 (s, 3H).
단계 2)
다이메틸(2-나이트로-4-바이닐페닐)포스핀
옥사이드의
제조
상기 단계 1)에서 제조된 화합물 1.3 g (4.67 mmol)과 칼륨 바이닐트라이플루오로보레이트 1.88 g (14.0 mmol), 탄산칼륨 1.94 g (14.0 mmol), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐 (II) 다이클로라이드 33 mg (0.05 mmol), 트라이페닐포스핀 61 mg (0.23 mmol)을 테트라하이드로퓨란 13 ㎖와 증류수 7 ㎖에 묽히고 100 ℃에서 16 시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물을 에틸 아세테이트로 묽힌 후, 증류수로 세척하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하였다. 결과로 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄 : 메탄올 = 20 : 1 (부피비))로 분리하여 표제 화합물 561 mg (수율 : 53 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (m, 1H), 8.03-7.92 (m, 2H), 6.89 (m, 1H), 6.17 (d, 1H), 5.56 (d, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.79 (s, 3H).
단계 3) (2-아미노-4-
바이닐페닐
)
다이메틸포스핀
옥사이드의
제조
상기 단계 2)에서 제조된 화합물 400 mg (2.49 mmol)과 철 1.39 g (24.9 mmol), 염화암모늄 53 mg (0.99 mmol)을 60 % 에탄올 수용액 10 ㎖에 묽히고 60 ℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물을 셀라이트 충진된 필터로 여과시켜 철을 제거하고, 결과의 여과액을 감압증류하였다. 얻어진 잔사를 다이클로로메탄으로 묽히고 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하였다. 결과로 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄 : 메탄올 = 20 : 1 (부피비))로 분리하여 표제 화합물 336 mg (수율: 69 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 7.18 (m, 1H), 6.72-6.55 (m, 3H), 6.15 (br, 2H), 5.75 (d, 1H), 5.28 (d, 1H), 1.66 (s, 3H), 1.62 (s, 3H).
단계 4) 2,4-
다이클로로
-7-((2-(
트라이메틸실릴
)
에톡시
)
메틸
)-7
H
-
피롤로[2,3-
d
]피리미딘의
제조
2,4-다이클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 25 g (133.0 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 200 ㎖에 묽히고 60 % 수소화나트륨 7.98 g (199.5 mmol)을 0 ℃에서 천천히 가한 후 0 ℃에서 30 분간 교반시켰다. 여기에 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 31 ㎖ (172.9 mmol)를 0 ℃에서 천천히 가한 후, 상온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결된 후 결과의 반응 혼합물을 얼음물에 천천히 적가하여 교반시켰다. 결과의 혼합물을 에틸 아세테이트에 묽힌 후 증류수 및 포화염수로 세척하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하였다. 결과로 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1(부피비))로 분리하여 표제 화합물 38.9 g (수율: 93 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.37 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 5.60 (s, 2H), 3.54 (m, 2H), 0.91 (m, 2H), 0.01 (s, 9H).
단계 5) (2-((2-
클로로
-7-((2-(
트라이메틸실릴
)
에톡시
)
메틸
)-7
H
-
피롤로[2,3-
d
]피리미딘
-4-일)아미노)-4-바이닐페닐)다이메틸포스핀
옥사이드의
제조
상기 단계 4)에서 제조된 화합물 394 mg (1.24 mmol)과 상기 단계 3)에서 제조된 화합물 220 mg (1.13 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 4 ㎖에 묽히고, 칼륨 터트-부톡사이드 379 mg (3.38 mmol)을 0℃ 에서 천천히 가한 후 상온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결된 후 결과의 반응혼합물을 얼음물에 천천히 적가한 후 교반시켰다. 결과의 혼합물을 에틸 아세테이트에 묽힌 후 증류수로 세척하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하였다. 결과로 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄 : 메탄올 = 10 : 1 (부피비))로 분리하여 표제 화합물 270 mg (수율: 50 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 11.64 (s, 1H), 9.19 (d, 1H), 7.28-7.11 (m, 3H), 6.86-6.73 (m, 2H), 6.00 (d, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.46 (d, 1H), 3.56 (t, 2H), 2.94 (d, 1H), 1.89 (s, 3H) 1.84 (s, 3H), 1.27 (s, 3H).
단계 6) 1-(2-
브로모
-5-
메톡시
-4-
나이트로페닐
)-4-
메틸피페라진의
제조
4-브로모-5-플루오로-2-나이트로페놀 5 g (21.2 mmol)과 아이오도메탄 1.58 ㎖ (25.4 mmol), 탄산칼륨 5.86 g (42.3 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 40 ㎖에 묽히고 60 ℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결된 후 결과의 반응혼합물을 감압증류한 뒤 N,N-다이메틸포름아마이드 53 ㎖에 묽히고 탄산칼륨 3.5 g (25.4 mmol)와 1-메틸피페라진 2.59 ㎖ (23.3 mmol)을 가한 후 80 ℃에서 5시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결된 후 결과의 반응혼합물을 갑압증류한 뒤 에틸 아세테이트로 묽힌 후, 포화염수로 세척하였다. 결과로 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하였다. 결과로 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피 (다이클로로메탄 : 메탄올 = 10 : 1 (부피비))로 분리하여 표제 화합물 6.4 g (수율: 91 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.23 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.23 (m, 4H), 2.65 (m, 4H), 2.40 (s, 3H).
단계 7) 5-
브로모
-2-
메톡시
-4-(4-
메틸피페라진
-1-일)아닐린의 제조
상기 단계 6)에서 제조된 화합물 3 g (9.09 mmol)과 철 5.07 g (90.9 mmol), 염화암모늄 194 mg (3.63 mmol)을 50 % 에탄올 수용액 60 ㎖에 묽히고, 60 ℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물을 셀라이트 충진된 필터로 여과시켜 철을 제거하고, 결과의 여과액을 감압증류하였다. 얻어진 잔사를 다이클로로메탄으로 묽히고 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 표제화합물 2.7 g (수율: 99 %)을 얻었다
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 6.83 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.66 (br, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.83 (m, 4H), 2.44 (m, 4H), 2.21 (s, 3H).
단계 8) (Z)-(1
6
-메톡시-1
4
-(4-메틸피페라진-1-일)-3
7
-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-3
7
H
-2,4-다이아자-3(2,4)-피롤로[2,3-
d
]피리미디나-1,5(1,3)-다이벤제나사이클로헵타판-6-엔-5
6
-일)다이메틸포스핀
옥사이드의
제조
상기 단계 5)에서 제조된 화합물 270 mg (0.57 mmol)과 상기 단계 7)에서 제조된 화합물 170 mg (0.57 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(O) 52 mg (0.06 mmol), 2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필바이페닐 54 mg (0.11 mmol), 탄산세슘 553 mg (1.70 mmol)을 1,4-다이옥산 5 ㎖에 녹인 후, 100 ℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물을 다이클로로메탄으로 묽히고 증류수로 세척하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하였다. 결과로 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄 : 메탄올 = 10 : 1 (부피비))로 분리하여 표제 화합물 90 mg (수율: 24 %)을 얻었다
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 10.86 (s, 1H), 9.66 (m, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.00-6.89 (m, 3H), 6.63 (s, 1H), 6.60 (m 1H), 6.46 (m, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.57 (m, 2H), 3.06 (m, 4H), 2.66 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.79 (s, 3H), 0.95 (m, 2H), 0.05 (s, 9H).
단계 9) (
Z
)-(1
6
-메톡시-1
4
-(4-메틸피페라진-1-일)-3
7
H
-2,4-다이아자-3(2,4)-피롤로[2,3-
d
]피리미디나-1,5(1,3)-다이벤제나사이클로헵타판-6-엔-5
6
-일)다이메틸포스핀
옥사이드의
제조
상기 단계 8)에서 제조된 화합물 30 mg (0.045 mmol)을 다이클로로메탄 1 ㎖에 녹인 후, 트라이플루오로산 1 ㎖를 첨가한 후, 상온에서 2 시간 교반시켰다. 반응이 완결된 후 결과의 반응혼합물을 감압 증류하여 얻어진 잔사를 테트라하이드로퓨란 1 ㎖에 묽히고, 6N 수산화나트륨 수용액 1 ㎖을 첨가한 후, 상온에서 4시간 교반시켰다. 반응이 완결된 후 결과의 반응혼합물을 다이클로로메탄으로 묽힌 후 증류수로 세척하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄 : 메탄올 = 8 : 1(부피비))로 분리하여 표제 화합물 11 mg (최종 단계 수율: 44 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 11.35 (s, 1H), 11.25 (s, 1H), 9.56 (m, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.06-6.97 (m, 2H), 6.83 (d, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.30 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.01 (m, 4H), 1.91 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.24 (m, 4H), 1.18 (s, 3H);
MS (ESI+): m/z = 530.2 [M+H]+.
실시예 2: (1
6
-메톡시-1
4
-(4-메틸피페라진-1-일)-3
7
H
-2,4-다이아자-3(2,4)-피롤로[2,3-
d
]피리미디나-1,5(1,3)-다이벤제나사이클로헵타판-5
6
-일)다이메틸포스핀
옥사이드의
제조
단계 1) (1
6
-메톡시-1
4
-(4-메틸피페라진-1-일)-3
7
-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-3
7
H
-2,4-다이아자-3(2,4)-피롤로[2,3-
d
]피리미디나-1,5(1,3)-다이벤제나사이클로헵타판-5
6
-일)다이메틸포스핀
옥사이드의
제조
상기 실시예 1의 단계 8)에서 제조된 화합물 60 mg (0.091 mmol)을 에탄올 6 ㎖에 묽힌 후 상온에서 팔라듐/카본 60 mg (10 wt%)을 가하고, 수소 가스 하에서 16 시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결된 후 반응혼합물을 셀라이트 충진된 필터에 에틸 아세테이트로 세척하며 감압 여과한 후 결과의 여액을 감압 증류하였다. 결과로 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄 : 메탄올 = 8 : 1 (부피비))로 분리하여 표제화합물 12 mg (수율: 20 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 10.76 (s, 1H), 8.76 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.18-7.11 (m, 2H), 6.95-6.89 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.58 (d, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.57 (m, 2H), 2.99 (m, 8H), 2.66 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.07 (m, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 0.96 (m, 2H), 0.02 (s, 9H).
단계 2) (1
6
-
메톡시
-1
4
-(4-
메틸피페라진
-1-일)-3
7
H
-2,4-
다이아자
-3(2,4)-
피롤로[2,3-
d
]피리미디나
-1,5(1,3)-다이벤제나사이클로헵타판-5
6
-일)다이메틸포스핀
옥사이드의
제조
상기 단계 2)에서 제조된 화합물 12 mg (0.018 mmol)을 다이클로로메탄 1 ㎖에 녹인 후, 트라이플루오로산 1 ㎖를 첨가한 후, 상온에서 2 시간 교반시켰다. 반응이 완결된 후 결과의 반응혼합물을 감압 증류하여 얻어진 잔사를 테트라하이드로퓨란 1 ㎖에 묽히고, 6N 수산화나트륨 수용액 1 ㎖을 첨가한 후, 상온에서 4시간 교반시켰다. 반응이 완결된 후 결과의 반응혼합물을 다이클로로메탄으로 묽힌 후 증류수로 세척하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄 : 메탄올 = 8 : 1(부피비))로 분리하여 표제화합물 11 mg (수율: 44 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 11.21 (m, 2H), 8.62 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 6.96-6.93 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.27 (m 1H), 3.85 (s, 3H), 3.32 (m, 8H), 3.04 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), 1.79 (s. 3H), 1.74 (s, 3H);
MS (ESI+): m/z = 532.2 [M+H]+.
실시예
3: (
Z
)-5
6
-(아이소프로필설포닐)-1
6
-메톡시-1
4
-(4-메틸피페라진-1-일)-3
7
H
-2,4-다이아자-3(2,4)-피롤로[2,3-
d
]피리미디나-1,5(1,3)-다이벤젠아사이클로헵타판-6-엔의 제조
단계 1) (4-
브로모
-2-
나이트로페닐
)(
아이소프로필
)
설페인의
제조
4-브로모-1-플루오로-2-나이트로벤젠 10 g (45.0 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 100 ㎖에 묽히고 탄산칼륨 16 g (113.0 mmol)과 2-프로판싸이올 4.2 ㎖ (45.0 mmol)을 넣고 상온에서 5분간 교반시킨 후, 100 ℃에서 14시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응 혼합물을 상온으로 식히고 에틸 아세테이트에 묽힌 후 증류수 및 포화염수로 세척하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 표제화합물 12.4 g (수율: 100 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (d, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.67 (d, 1H), 3.76 (m, 1H), 1.30 (d, 6H).
단계 2) 4-
브로모
-1-(
아이소프로필설포닐
)-2-
나이트로벤젠의
제조
상기 단계 1)에서 제조된 화합물 12.4 g (45.0 mmol) 을 다이클로로메탄 260 ㎖에 묽히고 3-클로로펄옥시벤조산 28 g (165.0 mmol)을 0 ℃에서 천천히 가한 후 상온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응 혼합물을 감압 증류한 후, 얻어진 잔사를 포화 중탄산나트륨 수용액 200 ㎖에 묽히고 상온에서 30분 동안 교반시켰다. 결과로 생성된 고체를 증류수로 세척하며 감압 여과하고, 감압 하에 건조시켜 표제화합물 13.7 g (수율: 94 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, 1H), 8.19 (m, 1H), 7.97 (d, 1H), 3.77 (m, 1H), 1.26 (d, 6H).
단계 3) (
Z
)-5
6
-(아이소프로필설포닐)-1
6
-메톡시-1
4
-(4-메틸피페라진-1-일)-3
7
-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-3
7
H
-2,4-다이아자-3(2,4)-피롤로[2,3-
d
]피리미디나-1,5(1,3)-다이벤젠아사이클로헵타판-6-엔의 제조
상기 실시예 1의 단계 2)에서 (4-브로모-2-나이트로페닐)다이메틸포스핀 옥사이드 대신 상기 단계 2)에서 제조된 화합물을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1의 단계 2)부터 8)까지의 동일한 방법을 순차적으로 수행하여 표제화합물 140 mg (수율: 11 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 9.58 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.08 (m, 3H), 6.94 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.50 (d, 2H), 5.48 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.58 (t, 2H), 3.12 (m, 1H), 3.08 (m, 4H), 2.61 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 1.26 (d, 6H), 0.96 (t, 2H), -0.02 (s, 9H).
단계 4) (
Z
)-5
6
-(아이소프로필설포닐)-1
6
-메톡시-1
4
-(4-메틸피페라진-1-일)-3
7
H
-2,4-다이아자-3(2,4)-피롤로[2,3-
d
]피리미디나-1,5(1,3)-다이벤젠아사이클로헵타판-6-엔의 제조
상기 실시예 1의 단계 9)에서 (Z)-(16-메톡시-14-(4-메틸피페라진-1-일)-37-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-37 H-2,4-다이아자-3(2,4)-피롤로[2,3-d]피리미디나-1,5(1,3)-다이벤제나사이클로헵타판-6-엔-56-일)다이메틸포스핀 옥사이드 대신 상기 단계 3)에서 제조된 화합물 30 mg (0.043 mmol) 을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1의 단계 9)와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 15 mg (최종 단계 수율: 63 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 9.54 (d, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.38 (br s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.09 (m, 3H), 6.91 (d, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.50 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.13 (m, 1H), 3.09 (m, 4H), 2.63 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 1.25 (d, 6H);
MS (ESI+): m/z = 560.6 [M+H]+.
실험예
1: PC9
EGFR
del19
/
T790M
/
C797S
세포 성장 억제 시험
상기 실시예 1 내지 3에서 얻어진 화합물이 EGFR del19/T790M/C797S 변이형을 발현하고 있는 세포에 대해 활성을 나타내는지를 확인하기 위하여, EGFR del19/T790M/C797S 변이를 과발현하고 있는 PC9 세포주 (Crown bio사)에서 다음과 같이 성장 억제 효과를 확인하였다. 세포 성장 조건은 10 % FBS와 1 % 페니실린/스트랩토마이신 (Gibco BRL)을 함유하는 RPMI Medium 1640 (1x) 배지를 사용하였다.
구체적으로, 액체 질소 탱크에 보관되어 있던 세포주를 꺼내어 37℃에서 빠르게 녹인 후 원심분리하여 냉동보관 배지를 제거하였다. 회수된 세포 펠렛 (pellet)을 배양 배지에 잘 섞어서 배양 플라스크에 넣어 37℃, 5 % 이산화탄소 조건 하에 계대 배양하여 세포 생장기 (logarithmic growth)로 세포를 안정화시켰다. 그 후, 플라스크로부터 세포를 취해 원심분리하여 배양 배지를 제거하고 DPBS (Dulbecco's Phosphate Buffered Saline)로 세척한 다음, 다시 원심분리하여 DPBS를 제거한 후 배양 배지로 1 Υ 105 세포/㎖가 되도록 희석하였다. 96-웰 (96-well) 플레이트에 상기 희석된 세포를 웰 (well) 당 100 ㎕씩 분주하였다. 상기 실시예에서 제조된 화합물들을 각각 99.5 % 다이메틸설폭사이드(이하 DMSO, 세포 배양급)에 10 mM이 되도록 용해시켰다. 각 화합물 함유 DMSO 용액을 배양 배지에 30 μM의 농도로 희석한 후 10 배씩 계단식으로 희석하여 0.3 nM까지 희석한 용액을 준비하였다(이때, 최종 DMSO의 농도는 1% 이하가 되도록 하였다).
세포를 분주한 96-웰 플레이트에 준비한 각 화합물의 시험용액을 50 ㎕씩 가하여 웰 당 150 ㎕에 10 μM 내지 0.1 nM의 최종 농도가 되도록 하였다. 시험용액을 처리한 세포를 37℃, 5% 이산화탄소 조건 하에 72 시간 배양하였다. 이후 세포를 배양시킨 96-웰 플레이트를 30 분간 상온에 적응시킨 후 CellTiter-Glo® Luminescent Cell Assay Reagent (CTG, Promega)를 웰 당 50 ㎕씩 분주하였다. 10 분간 발광 신호를 안정화시킨 후 미세판 판독기 (microplate reader)로 발광 세기를 측정하였다.
측정된 값을 근거로, 시험물질을 처리하지 않은 웰의 최종 세포밀도 값에서 초기 세포밀도 값을 뺀 후 그 값을 100 %로 하였을 때 각 화합물이 세포 성장을 50 % 억제한 농도로 GI50 값을 산출하였다. 각 화합물의 GI50 값은 그래프패드프리즘의 비선형회귀(nonlinear regression); log[저해제] vs. 평준화 반응 분석을 이용하여 산출하였으며, 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
| 실시예 | PC9 EGFR del19/T790M/C797S 세포, GI50, μM |
| 1 | 3.3 |
| 2 | 1.1 |
| 3 | 1.4 |
앞서 실험예 1에서 보여준 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물이 EGFR 돌연변이를 발현하고 있는 세포에 대해 활성을 나타내는지를 확인하기 위하여, EGFR del19/T790M/C797S 변이를 과발현하고 있는 PC9 세포주에서 증식 억제 효과를 확인하였다. 상기 표 1에 나타낸 바와 같이, EGFR del19/T790M/C797S 돌연변이를 가진 PC9 세포주에 대해서 우수한 증식 억제 효과를 나타내었다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 암, 특히 EGFR 돌연변이를 가진 비소세포성폐암을 지닌 환자에게 효과적인 약물인 것으로 확인되었다.
Claims (13)
- 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 용매화물, 이의 입체 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염인 화합물:
[화학식 I]
상기 화학식 I 중,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬이고;
R3은 포스핀 옥사이드(-P(O)R4 2) 또는 설포닐(-S(O)2R4)이고, R4는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬이며;
은 단일결합 또는 이중결합이다.
- 청구항 1에 있어서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-C3 알킬이고;
R3은 R3은 포스핀 옥사이드(-P(O)R4 2) 또는 설포닐(-S(O)2R4)이고, R4는 각각 독립적으로 C1-C3 알킬인 것인 화합물. - 청구항 2에 있어서,
R3은 다이메틸포스핀 옥사이드 또는 아이소프로필설포닐인 것인 화합물. - 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물은 하기 1) 내지 3)의 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 것인 화합물:
1)
(Z)-(16-메톡시-14-(4-메틸피페라진-1-일)-37 H-2,4-다이아자-3(2,4)-피롤로[2,3-d]피리미디나-1,5(1,3)-다이벤제나사이클로헵타판-6-엔-56-일)다이메틸포스핀 옥사이드;
2)
(16-메톡시-14-(4-메틸피페라진-1-일)-37 H-2,4-다이아자-3(2,4)-피롤로[2,3-d]피리미디나-1,5(1,3)-다이벤제나사이클로헵타판-56-일)다이메틸포스핀 옥사이드;
3)
(Z)-56-(아이소프로필설포닐)-16-메톡시-14-(4-메틸피페라진-1-일)-37 H-2,4-다이아자-3(2,4)-피롤로[2,3-d]피리미디나-1,5(1,3)-다이벤젠아사이클로헵타판-6-엔. - 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 따른 화합물을 유효성분으로서 포함하는, 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 청구항 5에 있어서, 상기 암은 EGFR 돌연변이를 갖는 암인 것인 약학적 조성물.
- 청구항 6에 있어서, 상기 EGFR 돌연변이는 활성화 EGFR 돌연변이 (activating EGFR mutation), EGFR 저해제에 대한 내성을 유발하는 돌연변이, 또는 이들의 조합인 것인 약학적 조성물.
- 청구항 7에 있어서, 상기 활성화 EGFR 돌연변이는 del19, L858R, 또는 이들의 조합인 것인 약학적 조성물.
- 청구항 7에 있어서, 상기 EGFR 저해제에 대한 내성을 유발하는 돌연변이는 T790M, C797S, 또는 이들의 조합인 것인 약학적 조성물.
- 청구항 6에 있어서, EGFR 돌연변이를 갖는 암은 C797S 돌연변이를 갖는 암인 것인 약학적 조성물
- 청구항 6에 있어서, 상기 암은 폐암, 간암, 식도암, 위암, 대장암, 소장암, 췌장암, 흑색종, 유방암, 구강암, 뇌종양, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 자궁경부암, 육종, 전립선암, 요도암, 방광암, 고환암, 혈액암, 림프종, 피부암, 건선 및 섬유선종으로 이루어지는 군으로부터 선택된 것인 약학적 조성물.
- 청구항 6에 있어서, 상기 암은 비소세포성 폐암인 것인 약학적 조성물.
- 청구항 6에 있어서, 정제, 환제, 산제, 캅셀제, 시럽, 에멀젼 또는 마이크로에멀젼의 형태로 제제화되는 것인 약학적 조성물.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020190121809A KR20210039228A (ko) | 2019-10-01 | 2019-10-01 | 상피세포 성장인자 수용체 돌연변이 저해 효과를 갖는 피리미디나다이벤젠아사이클로헵타판 유도체 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020190121809A KR20210039228A (ko) | 2019-10-01 | 2019-10-01 | 상피세포 성장인자 수용체 돌연변이 저해 효과를 갖는 피리미디나다이벤젠아사이클로헵타판 유도체 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20210039228A true KR20210039228A (ko) | 2021-04-09 |
Family
ID=75444297
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020190121809A KR20210039228A (ko) | 2019-10-01 | 2019-10-01 | 상피세포 성장인자 수용체 돌연변이 저해 효과를 갖는 피리미디나다이벤젠아사이클로헵타판 유도체 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR20210039228A (ko) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113549113A (zh) * | 2020-06-17 | 2021-10-26 | 广州百霆医药科技有限公司 | 一种含膦大环化合物及其制备方法与应用 |
| WO2023068835A1 (ko) * | 2021-10-20 | 2023-04-27 | 전북대학교산학협력단 | Ｐａｋ4 저해제 및 그의 용도 |
-
2019
- 2019-10-01 KR KR1020190121809A patent/KR20210039228A/ko unknown
Non-Patent Citations (9)
| Title |
|---|
| Bioorganic & Medicinal Chemistry., 16, 3482, 2008 |
| Cancer Cell., 12, 81, 2007 |
| Cancer Res., 70, 868, 2010 |
| Clin Cancer Res., 19(8), 2240, 2013 |
| Int J Biochem Cell Bio1., 1999, 31, 637 |
| Journal of Hematology & Oncology., 9, 59, 2016 |
| Molecular Cancer., 17, 29, 2018 |
| Nat. Med., 21,560, 2015 |
| Nature Reviews Cancer., 5, 341, 2005 |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113549113A (zh) * | 2020-06-17 | 2021-10-26 | 广州百霆医药科技有限公司 | 一种含膦大环化合物及其制备方法与应用 |
| WO2023068835A1 (ko) * | 2021-10-20 | 2023-04-27 | 전북대학교산학협력단 | Ｐａｋ4 저해제 및 그의 용도 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11414401B2 (en) | Substituted 2-anilinopyrimidine derivatives as EGFR modulators | |
| KR20190114910A (ko) | 상피세포 성장인자 수용체 돌연변이 저해 효과를 갖는 신규 설폰아마이드 유도체 | |
| WO2021203768A1 (zh) | 嘧啶并二环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| US9890168B2 (en) | 2,4-disubstituted 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivative, preparation method and medicinal use thereof | |
| EP2604610A1 (en) | Phthalazinone ketone derivative, preparation method thereof, and pharmaceutical use thereof | |
| JPWO2020045334A1 (ja) | 光学活性なアザビシクロ環誘導体 | |
| US20070244110A1 (en) | Treatment of prostate cancer, melanoma or hepatic cancer | |
| EP3556761B1 (en) | Pyrrolo-aromatic heterocyclic compound, preparation method therefor, and medical use thereof | |
| CA3180615A1 (en) | Pyridine-pyrimidine derivative, preparation method therefor and pharmaceutical use thereof | |
| WO2018084321A1 (ja) | Ｅｇｆｒ阻害及び腫瘍治療に有用な新規化合物 | |
| KR20180044317A (ko) | 신규 벤즈이미다졸 화합물 및 그의 의약 용도 | |
| JP2020523348A (ja) | プロテインキナーゼ阻害剤としてのアミノチアゾール化合物 | |
| KR20210039228A (ko) | 상피세포 성장인자 수용체 돌연변이 저해 효과를 갖는 피리미디나다이벤젠아사이클로헵타판 유도체 | |
| EP2646427A1 (en) | Quinolin-4 (1h) -one derivatives as inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinases | |
| TW202110848A (zh) | 取代的稠合雙環類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 | |
| WO2006132192A1 (ja) | 新規２－キノロン誘導体 | |
| WO2023012153A1 (en) | Valosin-containing protein (vcp/p97) inhibitors | |
| WO2022098970A9 (en) | Pyrazole derivatives as ret kinase inhibitors | |
| EP3166945B1 (en) | Novel triazolopyrimidinone or triazolopyridinone derivatives, and use thereof | |
| JP2021134218A (ja) | 光学活性なアザビシクロ環誘導体からなる医薬 | |
| EP3842435A1 (en) | Novel sulfonamide derivative with fused pyrimidine skeleton, having epidermal growth factor receptor mutation inhibitory effect | |
| CN113840823A (zh) | 显示癌细胞生长抑制效果的新型杂环取代的嘧啶衍生物，以及包含其的药物组合物 | |
| EP2853530A1 (en) | New PI3K/AKT/mTOR inhibitors and pharmaceutical uses thereof | |
| KR102377007B1 (ko) | 상피세포 성장인자 수용체 돌연변이 저해 효과를 갖는 신규 융합 피리미딘 골격 설폰아마이드 유도체 | |
| KR101643306B1 (ko) | 신규한 퀸옥살린 유도체 및 이의 용도 |