KR20180044317A - 신규 벤즈이미다졸 화합물 및 그의 의약 용도 - Google Patents

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Abstract

Nav1.7이 관여하는 질환, 구체적으로는 신경 장해성 동통, 침해 수용성 동통, 염증성 동통, 소직경 섬유 신경병증, 지단 홍통증, 발작성 격통증, 배뇨 장해 또는 다발성 경화증 등의 질환에 대한 치료약의 제공.
Figure pct00100

식 (I): [식 중, R1a, R1b, R1c 및 R1d는 수소, 할로겐, 시아노, C1- 4알킬, C1- 4알콕시 등을 나타내되, 단, R1a, R1b, R1c 또는 R1d의 적어도 하나는 C6- 10아릴, C6- 10아릴옥시 등을 나타내고, R2 및 R3은 수소, C1- 6알킬, C3- 10시클로알킬 등을 나타내고, R4는 수소, C1- 6알킬, C3- 7시클로알킬 등을 나타내고, m은 1, 2 또는 3을 나타내고, L은 CR7R8을 나타내고, R7 및 R8은 수소, 수산기, C1- 4알킬, C1- 4알콕시 등을 나타냄]로 표시되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제공한다.

Description

신규 벤즈이미다졸 화합물 및 그의 의약 용도
본 발명은 벤즈이미다졸 골격을 갖는 신규의 화합물 또는 그것들의 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, Na 채널, 특히 SCN9A(Nav1.7)가 관여하는 질환에 대한 치료약 또는 예방약에 관한 것이다. 구체적으로는, 신경 장해성 동통, 침해 수용성 동통, 염증성 동통, 소직경 섬유 신경병증, 지단 홍통증, 발작성 격통증, 배뇨 장해 또는 다발성 경화증 등의 질환의 치료약 또는 예방약에 관한 것이다.
전위 의존성 Na 채널의 포어를 형성하는 α 서브 유닛은 현재 9종류 존재하는 것이 알려져 있다. 근년, 이러한 서브 유닛의 중, 특히 Nav1.7이 급성, 그리고 만성 동통의 정보 전달에 폭넓게 관여하는 증거가 얻어지고 있다.
SCN9A(Nav1.7)는 말초의 감각 신경 내지는 교감 신경에 국재하는 테트로도톡신(TTX) 감수성 Na 채널이며, NENA 또는 PN1이라고도 불린다. 생리적으로는 Nav1.7 채널은 감각 신경 종말에서 동통 시그널을 증폭하는(기동 전위를 발생함) 기능을 하고 있고, 유전학적 연구로부터, SCN9A 유전자에 기능 상실 변이를 갖는 인간은 선천성 무통증을 나타내는 것으로 밝혀지고 있다. 반대로, 지단 홍통증 혹은 발작성 격통증 등의 위독한 희소 질환 환자에게는, SCN9A의 기능 획득 변이가 인정되고 있다. 또한, 소직경 섬유 신경병증 환자의 실제로 3할에 Nav1.7 기능이 항진하는 유전자 다형이 존재한다는 보고가 전해지고 있다(비특허문헌 1). 또한, 만성 동통 모델 동물의 DRG 뉴런에서 발현 레벨 및 활성이 상승하는 것이나, 녹아웃 실험에서 신경 장해성 동통 및 염증성 동통이 감약하는 점에서, Nav1.7 채널 기능이 동통 병태에서의 DRG 뉴런의 과잉 흥분에 직접 관여하는 것이 시사되어 있다(비특허문헌2).
특허문헌 1에는 하기 식 (A)로 표시되는 벤즈이미다졸 유도체가 개시되어 있지만, 해당 화합물은 2-((4-시클로프로필피리딘-2-일)아미노)이소니코티노니트릴을 필수 구조로 하며, 본 발명의 화합물과는 상이하다. 또한, 특허문헌 1에 기재된 내용은 Syk 티록신키나아제 저해약에 관한 것이고, 본 발명에 기재된 내용에 대해서는, 일절 개시되어 있지 않다.
Figure pct00001
국제 공개 제2012/057262호
Nat Rev Neurosci. 14:49, 2013 Nat Commun. 3:791, 2012
본 발명의 과제는 Nav1.7이 관여하는 질환, 구체적으로는 신경 장해성 동통, 침해 수용성 동통, 염증성 동통, 소직경 섬유 신경병증, 지단 홍통증, 발작성 격통증, 배뇨 장해 또는 다발성 경화증 등의 질환에 대한 치료약 또는 예방약을 제공하는 데 있다.
본 발명자들은 상기 과제를 달성하기 위해, 예의 검토한 결과, 후술하는 벤즈이미다졸환을 갖는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염이, Nav1.7 유전자 발현 세포에서, Na 채널을 통한 막전위 변화 내지는 Na 이온 전류 그 자체를 저해하는 것, 즉 Nav1.7에 대하여 저해 활성을 갖는 블로커인 것을 발견했다. 또한, 해당 유도체는 또한, 신경 장해성 동통, 침해 수용성 동통, 염증성 동통, 소직경 섬유 신경병증, 지단 홍통증 또는 발작성 격통증 등의 질환에 대한 치료약 또는 예방약으로서 유용하다는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하는 데 이르렀다. 본 발명에 따르면, 하기 식 (1)로 표시되는 벤즈이미다졸 화합물(이하, 「식 (I)로 표시되는 화합물」 또는 「식 (I)의 화합물」이라고 칭하는 경우도 있음) 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염(이하, 「본 발명의 화합물」이라고 칭하는 경우도 있음)이 제공된다.
즉, 본 발명은 이하와 같다.
[항 1]
하기 식 (I):
Figure pct00002
[식 (I) 중,
R1a, R1b, R1c 및 R1d는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1- 4알킬, C1- 4알콕시, C1- 4알킬아미노(해당 알킬, 해당 알콕시 및 해당 알킬아미노에 있어서의 알킬 부분은 각각 독립적으로 할로겐, 수산기, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알콕시, 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3- 7시클로알킬, 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3- 7시클로알콕시 및 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 3 내지 7원의 비방향족 복소환으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 됨), C3- 7시클로알킬, C3- 7시클로알콕시, C3- 7시클로알킬아미노(해당 시클로알킬, 해당 시클로알콕시 및 해당 시클로알킬아미노에 있어서의 시클로알킬 부분은 각각 독립적으로 할로겐, 수산기, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알킬, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알콕시, 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3- 7시클로알킬 및 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3- 7시클로알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 됨), C6- 10아릴, C6- 10아릴옥시, 5 내지 12원의 헤테로아릴 또는 5 내지 12원의 헤테로아릴옥시(해당 아릴 및 해당 아릴옥시에 있어서의 아릴 부분, 그리고 해당 헤테로아릴 및 해당 헤테로아릴옥시에 있어서의 헤테로아릴 부분은 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알킬, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알콕시, 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3- 7시클로알킬, 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3- 7시클로알콕시, 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 3 내지 7원의 비방향족 복소환, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알킬티오 및 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알킬술포닐로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)를 나타내되, 단, R1a, R1b, R1c 또는 R1d의 적어도 1개는 상기한 C6- 10아릴, C6- 10아릴옥시, 5 내지 12원의 헤테로아릴 또는 5 내지 12원의 헤테로아릴옥시를 나타내고,
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, C1- 6알킬(해당 알킬은 시아노, 할로겐, 수산기, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알콕시, 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3- 7시클로알킬 및 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3- 7시클로알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 됨), 또는 C3- 10시클로알킬을 나타내고,
R4는 수소, C1- 6알킬(해당 알킬은 할로겐, 수산기, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알콕시, 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3- 7시클로알킬, 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3- 7시클로알콕시 및 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 3 내지 7원의 비방향족 복소환으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨), 또는 C3- 7시클로알킬(해당 시클로알킬은 할로겐, 수산기, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알킬, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알콕시, 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3- 7시클로알킬 및 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3-7시클로알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)을 나타내고,
m은 1, 2 또는 3을 나타내고,
L은 CR7R8을 나타내고(m이 2 또는 3을 나타내는 경우, 각각의 CR7R8은 각각 독립적으로 동일해도 되고 상이해도 됨),
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 수산기, C1- 4알킬, C1- 4알콕시(해당 알킬 및 해당 알콕시에 있어서의 알킬 부분은 각각 독립적으로 할로겐, 수산기, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알콕시, 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3-7시클로알킬, 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3- 7시클로알콕시 및 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 3 내지 7원의 비방향족 복소환으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨), C3- 7시클로알킬, 또는 C3- 7시클로알콕시(해당 시클로알킬 및 해당 시클로알콕시에 있어서의 시클로알킬 부분은 각각 독립적으로 할로겐, 수산기, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알킬, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알콕시, 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3- 7시클로알킬 및 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3- 7시클로알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)를 나타내거나, 혹은,
R2, R3 및 -OR4에 있어서,
R2와 R3이, 각각이 결합하는 탄소 원자와 일체로 되어 환을 형성하고, -OR4와 함께 하기 식 (II):
Figure pct00003
[식 (II) 중,
e 및 f는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3을 나타내고,
R4는 상기와 같은 의미이고,
V는 단결합 또는 산소 원자를 나타내고,
R5a, R5b, R5c 및 R5d는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 수산기, C1- 4알킬, 또는 C1- 4알콕시(해당 알킬 및 해당 알콕시에 있어서의 알킬 부분은 각각 독립적으로 할로겐, 수산기, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알콕시, 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3- 7시클로알킬, 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3- 7시클로알콕시 및 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 3 내지 7원의 비방향족 복소환으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)를 나타냄]로 표시되는 기를 형성해도 되거나, 혹은,
R2, R3, -OR4 및 L에 있어서의 CR7R8에 있어서,
R2와 R7이, 각각이 결합하는 탄소 원자와 일체로 되어 환을 형성하고, R3, -OR4 및 R8과 함께 하기 식 (IV):
Figure pct00004
[식 (IV) 중,
m1은 0 또는 1을 나타내고,
m1이 1일 때, m2는 0 또는 1을 나타내고, j는 1, 2, 3 또는 4를 나타내고,
m1이 0일 때, m2는 0, 1 또는 2를 나타내고, j는 1, 2, 3 또는 4를 나타내고,
R3, R4, R8 및 L은 상기와 같은 의미이고,
R9a, R9b, R9c 및 R9d는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 수산기, C1- 4알킬 또는 C1-4알콕시(해당 알킬 및 해당 알콕시에 있어서의 알킬 부분은 각각 독립적으로 할로겐, 수산기, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알콕시, 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3- 7시클로알킬, 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3- 7시클로알콕시 및 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 3 내지 7원의 비방향족 복소환으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)를 나타냄]로 표시되는 기를 형성해도 되거나, 또는
R3과 -OR4가, 각각이 결합하는 탄소 원자와 일체로 되어 환을 형성하고, R2와 함께 하기 식 (III):
Figure pct00005
[식 (III) 중,
h는 1, 2, 3 또는 4를 나타내고,
R2는 상기와 같은 의미이고,
R6a, R6b 및 R6c는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 수산기, C1- 4알킬, 또는 C1- 4알콕시(해당 알킬 및 해당 알콕시에 있어서의 알킬 부분은 각각 독립적으로 할로겐, 수산기, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알콕시, 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3- 7시클로알킬, 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3- 7시클로알콕시 및 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 3 내지 7원의 비방향족 복소환으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)를 나타냄]로 표시되는 기를 형성해도 되고(단, R2, R3 및 -OR4가 동시에 일체로 되어 환을 형성하는 경우는 없음),
치환기군 A는 할로겐, 수산기, C1- 4알콕시, C3- 7시클로알킬 및 C3- 7시클로알콕시를 나타내고,
치환기군 B는 할로겐, 수산기, C1- 4알킬, C1- 4알콕시, C3- 7시클로알킬 및 C3- 7시클로알콕시를 나타냄]
로 표시되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 단, 이하의 화합물은 제외함,
6-[6-클로로-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸,
2-[5-(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-1H-벤즈이미다졸-1-일]에탄올,
2-{5-[5-(테트라히드로푸란-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1H-벤즈이미다졸-1-일}에탄올,
2-{5-[3-(2-메톡시에틸)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-1H-벤즈이미다졸-1-일}에탄올,
2-{5-[3-메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-1H-벤즈이미다졸-1-일}에탄올,
2-부틸-6-[1-(2-히드록시에틸)-1H-벤즈이미다졸-6-일]-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-1(2H)-온,
6-[1-(2-히드록시에틸)-1H-벤즈이미다졸-6-일]-2-(3-메틸부틸)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-1(2H)-온,
2-{5-[1-(2-히드록시에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}에탄올,
6-(2-클로로페닐)-1-(2-히드록시에틸)-1H-벤즈이미다졸-7-카르보니트릴,
2-클로로-6-{7-플루오로-1-[(1S,3S)-3-메톡시시클로헥실]-1H-벤즈이미다졸-5-일}-9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린, 및
2-{5-[2-(테트라히드로푸란-3-일)-1H-이미다졸-1-일]-1H-벤즈이미다졸-1-일}에탄올.
[항 2]
하기 식 (I):
Figure pct00006
[식 (I) 중,
R1a, R1b, R1c 및 R1d는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1- 4알킬, C1- 4알콕시, C1- 4알킬아미노(해당 알킬, 해당 알콕시 및 해당 알킬아미노에 있어서의 알킬 부분은 각각 독립적으로 할로겐, 수산기, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알콕시, 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3- 7시클로알킬, 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3- 7시클로알콕시 및 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 3 내지 7원의 비방향족 복소환으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 됨), C3- 7시클로알킬, C3- 7시클로알콕시, C3- 7시클로알킬아미노(해당 시클로알킬, 해당 시클로알콕시 및 해당 시클로알킬아미노에 있어서의 시클로알킬 부분은 각각 독립적으로 할로겐, 수산기, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알킬, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-4알콕시, 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3- 7시클로알킬 및 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3- 7시클로알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 됨), C6- 10아릴, C6- 10아릴옥시, 5 내지 12원의 헤테로아릴 또는 5 내지 12원의 헤테로아릴옥시(해당 아릴 및 해당 아릴옥시에 있어서의 아릴 부분, 그리고 해당 헤테로아릴 및 해당 헤테로아릴옥시에 있어서의 헤테로아릴 부분은 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알킬, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알콕시, 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3-7시클로알킬, 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3- 7시클로알콕시, 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 3 내지 7원의 비방향족 복소환, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알킬티오 및 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알킬술포닐로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)를 나타내되, 단, R1a, R1b, R1c 또는 R1d의 적어도 하나는 상기 C6- 10아릴, C6- 10아릴옥시, 5 내지 12원의 헤테로아릴 또는 5 내지 12원의 헤테로아릴옥시를 나타내고,
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, C1- 6알킬(해당 알킬은 시아노, 할로겐, 수산기, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알콕시, 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3- 7시클로알킬 및 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3- 7시클로알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 됨), 또는 C3- 10시클로알킬을 나타내고,
R4는 수소, C1- 6알킬(해당 알킬은 할로겐, 수산기, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알콕시, 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3- 7시클로알킬, 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3- 7시클로알콕시 및 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 3 내지 7원의 비방향족 복소환으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨), 또는 C3- 7시클로알킬(해당 시클로알킬은 할로겐, 수산기, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알킬, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알콕시, 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3- 7시클로알킬 및 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3-7시클로알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)을 나타내고,
m은 1, 2 또는 3을 나타내고,
L은 CR7R8을 나타내고(m이 2 또는 3을 나타내는 경우, 각각의 CR7R8은 각각 독립적으로 동일해도 되고 상이해도 됨),
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 수산기, C1- 4알킬, C1- 4알콕시(해당 알킬 및 해당 알콕시에 있어서의 알킬 부분은 각각 독립적으로 할로겐, 수산기, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알콕시, 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3-7시클로알킬, 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3- 7시클로알콕시 및 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 3 내지 7원의 비방향족 복소환으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨), C3- 7시클로알킬, 또는 C3- 7시클로알콕시(해당 시클로알킬 및 해당 시클로알콕시에 있어서의 시클로알킬 부분은 각각 독립적으로 할로겐, 수산기, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알킬, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알콕시, 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3- 7시클로알킬 및 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3- 7시클로알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)를 나타내거나, 혹은,
R2, R3 및 -OR4에 있어서,
R2와 R3이, 각각이 결합하는 탄소 원자와 일체로 되어 환을 형성하고, -OR4와 함께 하기 식 (II):
Figure pct00007
[식 (II) 중,
e 및 f는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3을 나타내고,
R4는 상기와 같은 의미이고,
V는 단결합 또는 산소 원자를 나타내고,
R5a, R5b, R5c 및 R5d는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 수산기, C1- 4알킬, 또는 C1- 4알콕시(해당 알킬 및 해당 알콕시에 있어서의 알킬 부분은 각각 독립적으로 할로겐, 수산기, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알콕시, 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3- 7시클로알킬, 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3- 7시클로알콕시 및 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 3 내지 7원의 비방향족 복소환으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)를 나타냄]로 표시되는 기를 형성해도 되거나, 또는
R3과 -OR4가, 각각이 결합하는 탄소 원자와 일체로 되어 환을 형성하고, R2와 함께 하기 식 (III):
Figure pct00008
[식 (III) 중,
h는 1, 2, 3 또는 4를 나타내고,
R2는 상기와 같은 의미이고,
R6a, R6b 및 R6c는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 수산기, C1- 4알킬, 또는 C1- 4알콕시(해당 알킬 및 해당 알콕시에 있어서의 알킬 부분은 각각 독립적으로 할로겐, 수산기, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알콕시, 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3- 7시클로알킬, 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3- 7시클로알콕시 및 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 3 내지 7원의 비방향족 복소환으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)를 나타냄]로 표시되는 기를 형성해도 되고(단, R2, R3 및 -OR4가 동시에 일체로 되어 환을 형성하는 경우는 없음),
치환기군 A는 할로겐, 수산기, C1- 4알콕시, C3- 7시클로알킬 및 C3- 7시클로알콕시를 나타내고,
치환기군 B는 할로겐, 수산기, C1- 4알킬, C1- 4알콕시, C3- 7시클로알킬 및 C3- 7시클로알콕시를 나타냄]
로 표시되는, 항 1에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 3]
R1a, R1b, R1c 및 R1d가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1- 4알킬, C1- 4알콕시(해당 알킬 및 해당 알콕시에 있어서의 알킬 부분은 각각 독립적으로 1 내지 3개의 동일 혹은 상이한 할로겐으로 치환되어 있어도 됨), C6- 10아릴, C6- 10아릴옥시, 5 내지 12원의 헤테로아릴, 또는 5 내지 12원의 헤테로아릴옥시(해당 아릴 및 해당 아릴옥시에 있어서의 아릴 부분, 그리고 해당 헤테로아릴 및 해당 헤테로아릴옥시에 있어서의 헤테로아릴 부분은 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알킬, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알콕시 및 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알킬술포닐로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)인, 항 1 또는 2에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 4]
R1a, R1b, R1c 및 R1d가 각각 독립적으로 수소, C6- 10아릴, C6- 10아릴옥시, 5 내지 12원의 헤테로아릴, 또는 5 내지 12원의 헤테로아릴옥시(해당 아릴 및 해당 아릴옥시에 있어서의 아릴 부분, 그리고 해당 헤테로아릴 및 해당 헤테로아릴옥시에 있어서의 헤테로아릴 부분은 각각 독립적으로 할로겐 및 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)인, 항 1 내지 3 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 5]
R1a 및 R1d가 수소인, 항 1 내지 4 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 6]
R2 및 R3이 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 6알킬(해당 알킬은 시아노, 할로겐, 수산기 및 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)이되, 단, R2 및 R3이 동시에 수소는 아니거나, 혹은,
R2와 R3이, 각각이 결합하는 탄소 원자와 일체로 되어 환을 형성하고, -OR4와 함께 식 (IIa):
Figure pct00009
[식 (IIa) 중,
e 및 f가 각각 독립적으로 1 또는 2이고,
R4 및 V는 항 1과 같은 의미이고,
R5a, R5b, R5c 및 R5d가 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐임]로 표시되는 기를 형성해도 되거나, 혹은,
R2, R3, -OR4 및 L에 있어서의 CR7R8에 있어서, R2와 R7이, 각각이 결합하는 탄소 원자와 일체로 되어 환을 형성하고, R3, -OR4 및 R8과 함께 하기 식 (IVa);
Figure pct00010
[식 (IVa) 중,
m1이 0이고,
m2가 1 또는 2이고, j가 1, 2 또는 3이고,
R3은 상기와 같은 의미이고,
R4, R8 및 L은 항 1과 같은 의미이고,
R9a, R9b, R9c 및 R9d가 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐임]
로 표시되는 기를 형성해도 되는, 항 1 및 항 3 내지 5 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 7]
R2 및 R3이, 1 내지 5개의 동일 혹은 상이한 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬이거나, 혹은 R2와 R3이, 각각이 결합하는 탄소 원자와 일체로 되어 환을 형성하고, -OR4와 함께 식 (IIb):
Figure pct00011
[식 (IIb) 중,
e 및 f가 각각 독립적으로 1 또는 2이고,
R4 및 V는 항 1과 같은 의미이고,
R5a, R5b, R5c 및 R5d가 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐임]
로 표시되는 기를 형성해도 되거나,
혹은, R2, R3, -OR4 및 L에 있어서의 CR7R8에 있어서, R2와 R7이, 각각이 결합하는 탄소 원자와 일체로 되어 환을 형성하고, R3, -OR4 및 R8과 함께 하기 식 (IVa);
Figure pct00012
[식 (IVa) 중,
m1이 0이고,
m2가 1 또는 2이고, j가 1, 2 또는 3이고,
R4가 수소이고,
R8 및 L은 항 1과 같은 의미이고,
R9a, R9b, R9c 및 R9d가 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐임]
로 표시되는 기를 형성해도 되는, 항 1 및 항 3 내지 6 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 8]
R2 및 R3이 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 6알킬(해당 알킬은 시아노, 할로겐, 수산기 및 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)이거나, 혹은 R2와 R3이, 각각이 결합하는 탄소 원자와 일체로 되어 환을 형성하고, -OR4와 함께 식 (IIa):
Figure pct00013
[식 (IIa) 중,
e 및 f가 각각 독립적으로 1 또는 2이고,
R4 및 V는 항 1과 같은 의미이고,
R5a, R5b, R5c 및 R5d가 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐임]
로 표시되는 기를 형성해도 되는, 항 1 내지 6 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 9]
R2 및 R3이 각각 독립적으로 수소 또는 1 내지 5개의 동일 혹은 상이한 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 C1- 6알킬이거나, 혹은 R2와 R3이, 각각이 결합하는 탄소 원자와 일체로 되어 환을 형성하고, -OR4와 함께 식 (IIb):
Figure pct00014
[식 (IIb) 중,
e 및 f가 각각 독립적으로 1 또는 2이고,
R4 및 V는 항 1과 같은 의미이고,
R5a, R5b, R5c 및 R5d가 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐임]
로 표시되는 기를 형성해도 되는, 항 1 내지 6 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 10]
R2 및 R3이 각각 독립적으로 수소 또는 1 내지 5개의 동일 혹은 상이한 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 C1- 6알킬이고, R2와 R3이, 각각이 결합하는 탄소 원자와 일체로 되어 환을 형성하지 않는, 항 1 내지 9 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 11]
R4가 수소, 1 내지 3개의 동일 혹은 상이한 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 C1-4알킬 또는 C3- 7시클로알킬(해당 시클로알킬은 할로겐, 수산기 및 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)이거나, 혹은 R3과 -OR4가, 각각이 결합하는 탄소 원자와 일체로 되어 환을 형성하고, R2와 함께 식 (IIIa):
Figure pct00015
[식 (IIIa) 중,
h가 1, 2 또는 3이고,
R2는 항 1과 같은 의미이고,
R6a, R6b 및 R6c가 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 1 내지 3개의 동일 혹은 상이한 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 C1-4알킬임]
로 표시되는 기를 형성해도 되는, 항 1 내지 5 및 항 10 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 12]
R4가 수소, 1 내지 3개의 동일 혹은 상이한 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 C1-4알킬 또는 C3- 7시클로알킬(해당 시클로알킬은 할로겐, 수산기 및 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)이고, R3과 -OR4가, 각각이 결합하는 탄소 원자와 일체로 되어 환을 형성하지 않는, 항 1 내지 11 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 13]
R4가 수소인, 항 1 내지 12 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 14]
R7 및 R8이 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬(해당 알킬은 할로겐, 수산기, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-4알콕시, 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3- 7시클로알킬, 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3- 7시클로알콕시 및 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 3 내지 7원의 비방향족 복소환으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)이고,
m이 1 또는 2인, 항 1 내지 13 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 15]
R7 및 R8이 수소이고,
m이 1인, 항 1 내지 14 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 16]
R1b 또는 R1c가 C6- 10아릴, C6- 10아릴옥시, 5 내지 12원의 헤테로아릴 또는 5 내지 12원의 헤테로아릴옥시(해당 아릴 및 해당 아릴옥시에 있어서의 아릴 부분, 그리고 해당 헤테로아릴 및 해당 헤테로아릴옥시에 있어서의 헤테로아릴 부분은 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알킬, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알콕시 및 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알킬술포닐로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)인, 항 1 내지 15 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 17]
R1b가 C6- 10아릴, C6- 10아릴옥시, 5 내지 12원의 헤테로아릴, 또는 5 내지 12원의 헤테로아릴옥시(해당 아릴 및 해당 아릴옥시에 있어서의 아릴 부분, 그리고 해당 헤테로아릴 및 해당 헤테로아릴옥시에 있어서의 헤테로아릴 부분은 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알킬, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알콕시 및 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알킬술포닐로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)인, 항 1 내지 16 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 18]
R1c가 C6- 10아릴, C6- 10아릴옥시, 5 내지 12원의 헤테로아릴 또는 5 내지 12원의 헤테로아릴옥시(해당 아릴 및 해당 아릴옥시에 있어서의 아릴 부분, 그리고 해당 헤테로아릴 및 해당 헤테로아릴옥시에 있어서의 헤테로아릴 부분은 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알킬, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알콕시 및 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알킬술포닐로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)인, 항 1 내지 16 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 19]
R1b 또는 R1c가 C6- 10아릴옥시 또는 5 내지 12원의 헤테로아릴옥시(해당 아릴옥시에 있어서의 아릴 부분, 그리고 해당 헤테로아릴옥시에 있어서의 헤테로아릴 부분은 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알킬, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알콕시 및 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알킬술포닐로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)인, 항 1 내지 16 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 20]
R1b 또는 R1c가 C6- 10아릴 또는 5 내지 12원의 헤테로아릴(해당 아릴 및 해당 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알킬, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알콕시 및 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알킬술포닐로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)인, 항 1 내지 16 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 21]
R2 및 R3이 1 내지 5개의 동일 혹은 상이한 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬인, 항 1 내지 20 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 22]
R2 및 R3이, 각각이 결합하는 탄소 원자와 일체로 되어 환을 형성하고, -OR4와 함께 식 (IIb):
Figure pct00016
[식 (IIb) 중,
e 및 f가 각각 독립적으로 1 또는 2이고,
R4 및 V는 항 1과 같은 의미이고,
R5a, R5b, R5c 및 R5d가 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐임]
로 표시되는 기를 형성해도 되거나,
혹은, R2, R3, -OR4 및 L에 있어서의 CR7R8에 있어서, R2와 R7이, 각각이 결합하는 탄소 원자와 일체로 되어 환을 형성하고, R3, -OR4 및 R8과 함께 하기 식 (IVa);
Figure pct00017
[식 (IVa) 중,
m1이 0이고,
m2이 1 또는 2이고, j가 1, 2 또는 3이고,
R4가 수소이고,
R8 및 L은 항 1과 같은 의미이고,
R9a, R9b, R9c 및 R9d가 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐임]
로 표시되는 기를 형성해도 되는, 항 1 및 항 3 내지 20 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 23]
이하의 화합물군으로부터 선택되는, 항 1 또는 2에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염:
실시예 1: 1-[6-(4-플루오로페녹시)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-메틸프로판-2-올,
실시예 2: 6-(4-플루오로페녹시)-1-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸,
실시예 7: 1-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-벤즈이미다졸,
실시예 9: 2-메틸-1-{6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일}프로판-2-올,
실시예 10: 1-[2-(시클로펜틸옥시)에틸]-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-벤즈이미다졸,
실시예 11: 2-메틸-1-{6-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-1-일}프로판-2-올,
실시예 12: 1-[2-(시클로펜틸옥시)에틸]-6-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸,
실시예 14: 2-메틸-1-[6-(4-메틸페녹시)-1H-벤즈이미다졸-1-일]프로판-2-올,
실시예 15: 2-메틸-1-{6-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-1H-벤즈이미다졸-1-일}프로판-2-올,
실시예 20: 1-[6-(4-클로로페녹시)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-메틸프로판-2-올,
실시예 22: 2-메틸-1-{6-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-1H-벤즈이미다졸-1-일}프로판-2-올,
실시예 24: 2-메틸-1-{6-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]-1H-벤즈이미다졸-1-일}프로판-2-올,
실시예 25: 2-메틸-1-(6-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]옥시}-1H-벤즈이미다졸-1-일)프로판-2-올,
실시예 28: 2-메틸-1-(6-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-1H-벤즈이미다졸-1-일)프로판-2-올,
실시예 51: 2-메틸-1-(5-{[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]옥시}-1H-벤즈이미다졸-1-일)프로판-2-올,
실시예 52: 2-메틸-1-(5-{[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]옥시}-1H-벤즈이미다졸-1-일)프로판-2-올,
실시예 53: 1-(5-{[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올,
실시예 54: 1-{5-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시]-1H-벤즈이미다졸-1-일}-2-메틸프로판-2-올,
실시예 56: 3-[(6-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸]옥세탄-3-올,
실시예 58: 1-[(6-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸]시클로부탄올,
실시예 59: 2-메틸-4-(6-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-1H-벤즈이미다졸-1-일)부탄-2-올,
실시예 60: 2-메틸-1-(6-{[5-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-2-일]옥시}-1H-벤즈이미다졸-1-일)프로판-2-올,
실시예 93: 3-({6-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-1H-벤즈이미다졸-1-일}메틸)옥세탄-3-올,
실시예 94: 3-({6-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-1H-벤즈이미다졸-1-일}메틸)옥세탄-3-올,
실시예 101: 4-[6-(4-클로로페녹시)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-메틸부탄-2-올,
실시예 110: 3-{[6-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-1H-벤즈이미다졸-1-일]메틸}옥세탄-3-올,
실시예 118: 시스-4-(6-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-1H-벤즈이미다졸-1-일)시클로헥산올,
실시예 123: 1-{6-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일}-2-메틸프로판-2-올,
실시예 130: 1-[6-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-메틸프로판-2-올,
실시예 148: 3-({6-[2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일}메틸)옥세탄-3-올,
실시예 173: 4-{6-[2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일}-2-메틸부탄-2-올,
실시예 176: 1-{5-[2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일}-2-메틸프로판-2-올,
실시예 179: 2-메틸-1-{5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일}프로판-2-올,
실시예 181: 1-{5-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일}-2-메틸프로판-2-올,
실시예 205: 3-({5-[2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일}메틸)옥세탄-3-올, 및
실시예 229: (3S)-2-메틸-3-(6-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-1H-벤즈이미다졸-1-일)부탄-2-올.
[항 24]
이하의 화합물군으로부터 선택되는, 항 1 또는 2에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염:
실시예 1: 1-[6-(4-플루오로페녹시)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-메틸프로판-2-올,
실시예 2: 6-(4-플루오로페녹시)-1-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸,
실시예 7: 1-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-벤즈이미다졸,
실시예 9: 2-메틸-1-{6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일}프로판-2-올,
실시예 10: 1-[2-(시클로펜틸옥시)에틸]-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-벤즈이미다졸,
실시예 11: 2-메틸-1-{6-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-1-일}프로판-2-올,
실시예 12: 1-[2-(시클로펜틸옥시)에틸]-6-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸,
실시예 14: 2-메틸-1-[6-(4-메틸페녹시)-1H-벤즈이미다졸-1-일]프로판-2-올,
실시예 15: 2-메틸-1-{6-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-1H-벤즈이미다졸-1-일}프로판-2-올,
실시예 20: 1-[6-(4-클로로페녹시)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-메틸프로판-2-올,
실시예 22: 2-메틸-1-{6-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-1H-벤즈이미다졸-1-일}프로판-2-올,
실시예 24: 2-메틸-1-{6-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]-1H-벤즈이미다졸-1-일}프로판-2-올,
실시예 25: 2-메틸-1-(6-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]옥시}-1H-벤즈이미다졸-1-일)프로판-2-올,
실시예 28: 2-메틸-1-(6-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-1H-벤즈이미다졸-1-일)프로판-2-올,
실시예 51: 2-메틸-1-(5-{[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]옥시}-1H-벤즈이미다졸-1-일)프로판-2-올,
실시예 52: 2-메틸-1-(5-{[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]옥시}-1H-벤즈이미다졸-1-일)프로판-2-올,
실시예 53: 1-(5-{[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올,
실시예 54: 1-{5-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시]-1H-벤즈이미다졸-1-일}-2-메틸프로판-2-올,
실시예 56: 3-[(6-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸]옥세탄-3-올,
실시예 58: 1-[(6-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸]시클로부탄올,
실시예 59: 2-메틸-4-(6-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-1H-벤즈이미다졸-1-일)부탄-2-올 및
실시예 60: 2-메틸-1-(6-{[5-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-2-일]옥시}-1H-벤즈이미다졸-1-일)프로판-2-올.
[항 25]
이하의 화합물군으로부터 선택되는, 항 1 또는 2에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염:
실시예 1: 1-[6-(4-플루오로페녹시)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-메틸프로판-2-올,
실시예 9: 2-메틸-1-{6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일}프로판-2-올,
실시예 11: 2-메틸-1-{6-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-1-일}프로판-2-올,
실시예 15: 2-메틸-1-{6-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-1H-벤즈이미다졸-1-일}프로판-2-올,
실시예 20: 1-[6-(4-클로로페녹시)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-메틸프로판-2-올,
실시예 22: 2-메틸-1-{6-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-1H-벤즈이미다졸-1-일}프로판-2-올,
실시예 24: 2-메틸-1-{6-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]-1H-벤즈이미다졸-1-일}프로판-2-올,
실시예 28: 2-메틸-1-(6-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-1H-벤즈이미다졸-1-일)프로판-2-올,
실시예 51: 2-메틸-1-(5-{[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]옥시}-1H-벤즈이미다졸-1-일)프로판-2-올,
실시예 53: 1-(5-{[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올,
실시예 59: 2-메틸-4-(6-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-1H-벤즈이미다졸-1-일)부탄-2-올,
실시예 60: 2-메틸-1-(6-{[5-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-2-일]옥시}-1H-벤즈이미다졸-1-일)프로판-2-올,
실시예 94: 3-({6-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-1H-벤즈이미다졸-1-일}메틸)옥세탄-3-올,
실시예 101: 4-[6-(4-클로로페녹시)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-메틸부탄-2-올,
실시예 118: 시스-4-(6-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-1H-벤즈이미다졸-1-일)시클로헥산올,
실시예 123: 1-{6-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일}-2-메틸프로판-2-올,
실시예 148: 3-({6-[2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일}메틸)옥세탄-3-올,
실시예 205: 3-({5-[2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일}메틸)옥세탄-3-올, 및
실시예 229: (3S)-2-메틸-3-(6-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-1H-벤즈이미다졸-1-일)부탄-2-올.
[항 26]
이하의 화합물군으로부터 선택되는, 항 1 또는 2에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염:
실시예 1: 1-[6-(4-플루오로페녹시)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-메틸프로판-2-올,
실시예 9: 2-메틸-1-{6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일}프로판-2-올,
실시예 11: 2-메틸-1-{6-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-1-일}프로판-2-올,
실시예 15: 2-메틸-1-{6-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-1H-벤즈이미다졸-1-일}프로판-2-올,
실시예 20: 1-[6-(4-클로로페녹시)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-메틸프로판-2-올,
실시예 22: 2-메틸-1-{6-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-1H-벤즈이미다졸-1-일}프로판-2-올,
실시예 24: 2-메틸-1-{6-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]-1H-벤즈이미다졸-1-일}프로판-2-올,
실시예 28: 2-메틸-1-(6-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-1H-벤즈이미다졸-1-일)프로판-2-올,
실시예 51: 2-메틸-1-(5-{[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]옥시}-1H-벤즈이미다졸-1-일)프로판-2-올,
실시예 53: 1-(5-{[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올,
실시예 59: 2-메틸-4-(6-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-1H-벤즈이미다졸-1-일)부탄-2-올 및
실시예 60: 2-메틸-1-(6-{[5-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-2-일]옥시}-1H-벤즈이미다졸-1-일)프로판-2-올.
[항 27]
항 1 내지 26 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물.
[항 28]
항 1 내지 26 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, Nav1.7(SCN9A)이 관여하는 질환의 치료약.
[항 29]
항 1 내지 26 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 또는
6-[6-클로로-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸,
2-[5-(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-1H-벤즈이미다졸-1-일]에탄올,
2-{5-[5-(테트라히드로푸란-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1H-벤즈이미다졸-1-일}에탄올,
2-{5-[3-(2-메톡시에틸)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-1H-벤즈이미다졸-1-일}에탄올,
2-{5-[3-메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-1H-벤즈이미다졸-1-일}에탄올,
2-부틸-6-[1-(2-히드록시에틸)-1H-벤즈이미다졸-6-일]-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-1(2H)-온,
6-[1-(2-히드록시에틸)-1H-벤즈이미다졸-6-일]-2-(3-메틸부틸)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-1(2H)-온,
2-{5-[1-(2-히드록시에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}에탄올,
6-(2-클로로페닐)-1-(2-히드록시에틸)-1H-벤즈이미다졸-7-카르보니트릴,
2-클로로-6-{7-플루오로-1-[(1S,3S)-3-메톡시시클로헥실]-1H-벤즈이미다졸-5-일}-9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린, 및
2-{5-[2-(테트라히드로푸란-3-일)-1H-이미다졸-1-일]-1H-벤즈이미다졸-1-일}에탄올로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 30]
항 29에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, Nav1.7(SCN9A)이 관여하는 질환의 치료약.
또한, 항 29에 있어서는, 인용하는 항 1의 말미의 단서에서 제외된 11 화합물이 제외되지 않은 범위의 화합물에서의 항 1 내지 26 중 어느 한 항과 같은 의미이다.
[항 31]
항 1 내지 26 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 신경 장해성 동통, 침해 수용성 동통, 염증성 동통, 소직경 섬유 신경병증, 지단 홍통증, 발작성 격통증, 배뇨 장해 또는 다발성 경화증의 치료약.
[항 32]
항 29에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 신경 장해성 동통, 침해 수용성 동통, 염증성 동통, 소직경 섬유 신경병증, 지단 홍통증, 발작성 격통증, 배뇨 장해 또는 다발성 경화증의 치료약.
[항 33]
항 1 내지 26 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염과, 항간질약, 항우울약, 마약성 진통약, 항염증약, 환원 효소 저해제 및 프로스타글란딘 유도체 제제로부터 선택되는 적어도 1종 이상의 약제를 조합하여 이루어지는 의약.
[항 34]
항 29에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염과, 항간질약, 항우울약, 마약성 진통약, 항염증약, 환원 효소 저해제 및 프로스타글란딘 유도체 제제로부터 선택되는 적어도 1종 이상의 약제를 조합하여 이루어지는 의약.
[항 35]
신경 장해성 동통, 침해 수용성 동통, 염증성 동통, 소직경 섬유 신경병증, 지단 홍통증, 발작성 격통증, 배뇨 장해 또는 다발성 경화증의 치료제를 제조하기 위한, 항 1 내지 26 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 사용.
[항 36]
신경 장해성 동통, 침해 수용성 동통, 염증성 동통, 소직경 섬유 신경병증, 지단 홍통증, 발작성 격통증, 배뇨 장해 또는 다발성 경화증의 치료제를 제조하기 위한,
항 29에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 사용.
[항 37]
항 1 내지 26 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 유효량을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 당해 포유 동물에서의 신경 장해성 동통, 침해 수용성 동통, 염증성 동통, 소직경 섬유 신경병증, 지단 홍통증, 발작성 격통증, 배뇨 장해 또는 다발성 경화증의 치료 방법.
[항 38]
항 29에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 유효량을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 당해 포유 동물에서의 신경 장해성 동통, 침해 수용성 동통, 염증성 동통, 소직경 섬유 신경병증, 지단 홍통증, 발작성 격통증, 배뇨 장해 또는 다발성 경화증의 치료 방법.
본 발명에 의해, 신규 벤즈이미다졸 화합물 또는 그것들의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 Nav1.7의 블로커가 제공된다. 본 발명의 화합물은 Nav1.7(SCN9A)이 관여하는 질환에 대한 치료약 또는 예방약으로서 유용하고, 구체적으로는, 신경 장해성 동통, 침해 수용성 동통, 염증성 동통, 소직경 섬유 신경병증, 지단 홍통증, 발작성 격통증 등의 환자에게 적용 가능하다.
이하에, 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 본 명세서에 있어서 「치환기」의 정의에서의 탄소의 수를, 예를 들어 「C1-6」 등으로 표기하는 경우도 있다. 구체적으로는, 「C1- 6알킬」의 표기는 탄소수 1 내지 6의 알킬과 같은 의미이다. 또한, 본 명세서에 있어서, 「치환되어 있어도 된다」 또는 「치환되어 있다」의 용어를 특별히 명시하고 있지 않은 치환기에 대해서는, 「비치환」의 치환기를 의미한다. 예를 들어, 「C1-6알킬」이란, 「비치환 C1-6알킬」인 것을 의미한다.
또한, 본 명세서에 있어서의 치환기의 설명에 있어서, 「기」의 용어를 생략하는 경우도 있다. 또한, 「치환되어 있어도 된다」라고 정의되는 경우에 있어서, 치환기가 존재할 때의 치환기의 수는 치환 가능하다면 특별히 제한은 없고, 1 또는 복수이다. 즉, 해당하는 기에 있어서의 치환 가능한 탄소 원자, 또는 탄소 원자 및 질소 원자 상에 있어서의 치환 가능한 수의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 것을 나타낸다. 또한, 특별히 지시한 경우를 제외하고, 각각의 기의 설명은 그 기가 다른 기의 일부분 또는 치환기인 경우에도 해당한다.
치환기의 결합 위치는 본 명세서에 있어서 특별히 명시하고 있지 않은 경우는 화학적으로 가능한 임의의 위치이다.
「할로겐」으로서는, 예를 들어 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 등을 들 수 있다. 바람직하게는 불소 또는 염소이다.
「C1- 2알킬」이란, 탄소수가 1 내지 2개인 포화 탄화수소기를 의미하고, 「C1-3알킬」이란, 탄소수가 1 내지 3개의 직쇄상 또는 분지쇄상의 포화 탄화수소기를 의미하고, 「C1- 4알킬」이란, 탄소수가 1 내지 4개인 직쇄상 또는 분지쇄상의 포화 탄화수소기를 의미하고, 「C1- 6알킬」이란, 탄소수가 1 내지 6개인 직쇄상 또는 분지쇄상의 포화 탄화수소기를 의미한다. 「C1-2알킬」의 구체예로서는, 메틸, 에틸을 들 수 있고, 「C1- 3알킬」의 구체예로서는, 상기에 더하여, 프로필, 이소프로필을 들 수 있고, 「C1- 4알킬」의 구체예로서는, 상기에 더하여, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸을 들 수 있고, 「C1- 6알킬」의 구체예로서는, 상기에 더하여, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 그리고 그것들의 구조 이성체를 들 수 있다. 당해 「C1- 6알킬」 또는 「C1- 4알킬」로서는, 「C1- 3알킬」이 바람직하고, 메틸 및 에틸이 보다 바람직하다.
「C3- 7시클로알킬」이란, 탄소수 3 내지 7개를 갖는 환상의 비방향족성 탄화수소기(포화 탄화수소기 및 일부 불포화 탄화수소기)를 의미하고, 「C3- 10시클로알킬」이란, 탄소수 3 내지 10개를 갖는, 환상의 비방향족성 탄화수소기(포화 탄화수소기 및 일부 불포화 탄화수소기)를 의미한다. 「C3- 7시클로알킬」 및 「C3- 10시클로알킬」에는 가교한 것도 포함된다. 「C3-7시클로알킬」의 구체예로서는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵틸 등을 들 수 있다. 「C3-10시클로알킬」의 구체예로서는, 상기에 더하여, 시클로옥틸, 아다만틸 등을 들 수 있고, 바람직하게는 「C3-7시클로알킬」이다.
상기 「C3- 7시클로알킬」 및 「C3- 10시클로알킬」에는 각각, 「C3- 7시클로알킬」 및 「C3- 10시클로알킬」과, 벤젠환 또는 5원 혹은 6원의 질소, 황 또는 산소로부터 선택되는 헤테로 원자를 1개, 또는 동일 또는 상이하게 2개 이상(예를 들어, 2 내지 4개) 함유하는 환(예를 들어, 하기에 설명하는 「5 또는 6원의 단환식 헤테로아릴」 및 하기에 설명하는 「3 내지 7원의 비방향족 복소환」 중 5 또는 6원의 환)이 축환한 2환식의 기도 포함된다. 해당 기의 구체예로서는, 예를 들어 하기 식으로 표시되는 기 등을 들 수 있다.
Figure pct00018
「C6- 10아릴」이란, 탄소수 6 내지 10개를 갖는 방향족 탄화수소기를 의미한다. 바람직하게는 페닐이다. 「C6-10아릴」의 구체예로서는, 예를 들어 페닐, 1-나프틸 또는 2-나프틸 등을 들 수 있다.
상기 「C6- 10아릴」에는 「페닐」과, 질소, 황 또는 산소로부터 선택되는 헤테로 원자를 1개, 또는 동일 또는 상이하게 2개 이상(예를 들어, 2 내지 4개) 함유하는 5 혹은 6원의 환(예를 들어, 하기에 설명하는 「5 또는 6원의 단환식 헤테로아릴」, 하기에 설명하는 「3 내지 7원의 비방향족 복소환」 중 5 또는 6원의 환), 또는 5 내지 7원의 시클로알킬환(예를 들어, 시클로펜탄, 시클로헥산 또는 시클로헵탄)이 축환한 기도 포함된다. 해당 기의 구체예로서는, 예를 들어 하기 식으로 표시되는 기 등을 들 수 있다.
Figure pct00019
「5 내지 12원의 헤테로아릴」이란, 환을 구성하는 원자로서 탄소에 더하여, 질소, 황 또는 산소로부터 선택되는 헤테로 원자를 1개, 또는 동일 또는 상이하게 2개 이상(예를 들어, 2 내지 4개) 함유하는 단환식 혹은 다환식의 5 내지 12원의 방향족기를 의미하고, 바람직하게는 「5 또는 6원의 단환식 헤테로아릴」이다. 「5 또는 6원의 단환식 헤테로아릴」이란, 「5 내지 12원의 헤테로아릴」 중 단환식의 5 또는 6원의 방향족기를 의미한다.
상기 「5 내지 12원의 헤테로아릴」에 있어서의 다환식 헤테로아릴로서는, 구체적으로는 동일 또는 상이한 2개의 단환식 헤테로아릴이 축환한 것, 혹은 단환식 헤테로아릴과 방향환(예를 들어, 벤젠 등) 또는 비방향족환(예를 들어, 시클로헥산 등)이 축환한 것을 들 수 있다.
「5 내지 12원의 헤테로아릴」의 구체예로서는, 하기 식으로 표시되는 기를 들 수 있다. 바람직한 「5 내지 12원의 헤테로아릴」로서는, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐을 들 수 있다. 다른 실시 형태에서는, 바람직하게는 벤조푸라닐(결합 위치는 헤테로아릴(푸란)환 위), 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐을 들 수 있다. 또한 「5 또는 6원의 단환식 헤테로아릴」의 구체예는, 하기 식으로 표시되는 기 중 단환의 것이다.
Figure pct00020
「3 내지 7원의 비방향족 복소환」이란, 환을 구성하는 원자로서 탄소에 더하여, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 헤테로 원자를 1개, 또는 동일 또는 상이하게 2개 이상(예를 들어, 2 내지 4개, 바람직하게는 2 내지 3개) 갖는 3 내지 7원의 환상의 기를 의미한다. 해당 복소환은 비방향족성이고, 포화 또는 부분 불포화의 어느 것이어도 된다. 바람직하게는 포화 복소환이고, 보다 바람직하게는 5원 혹은 6원의 포화 복소환이다. 「3 내지 7원의 비방향족 복소환」의 구체예로서는, 옥세타닐, 아제티디닐, 피란일, 테트라히드로프릴, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥소티오모르폴리닐, 헥사메틸렌이미닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이미다졸리디닐, 옥소이미다졸리디닐, 디옥소이미다졸리디닐, 옥소옥사졸리디닐, 디옥소옥사졸리디닐, 디옥소티아졸리디닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로피리디닐 등을 들 수 있다. 바람직하게는 피란일, 테트라히드로프릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐이다.
상기 「3 내지 7원의 비방향족 복소환」은 해당 3 내지 7원의 비방향족 복소환이 벤젠 또는 6원의 헤테로아릴(예를 들어, 피리딘, 피리미딘 또는 피리다진 등)과 축합하여 환을 형성한 경우도 포함한다. 구체예로서는, 디히드로인돌릴, 디히드로이소인돌릴, 디히드로푸리닐, 디히드로티아졸로피리미디닐, 디히드로벤조디옥사닐, 이소인돌리닐, 인다졸릴, 피롤로피리디닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 데카히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로나프티리디닐, 테트라히드로피리드아제피닐 등을 들 수 있다.
「C1- 2알콕시」란, 상기 「C1-2알킬」로 치환된 옥시기를 의미하고, 「C1-4알콕시」란, 상기 「C1- 4알킬」로 치환된 옥시기를 의미한다. 「C1-2알콕시」의 구체예로서는, 메톡시, 에톡시를 들 수 있고, 「C1- 4알콕시」의 구체예로서는, 상기에 더하여, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시 등을 들 수 있다. 「C1-4알콕시」로서 바람직하게는, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시를 들 수 있다.
「C3- 7시클로알콕시」란, 상기 「C3-7시클로알킬」로 치환된 옥시기를 의미한다. 「C3- 7시클로알콕시」의 구체예로서는, 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 시클로헥실옥시이다. 「C5- 6시클로알콕시」란, 「C3-7시클로알콕시」에 있어서의 탄소수가 5 또는 6인 시클로알콕시이다.
「C6- 10아릴옥시」란, 상기 「C6-10아릴」로 치환된 옥시기를 의미한다. 「C6-10아릴옥시」의 구체예로서는, 예를 들어 페닐옥시, 나프틸옥시 등을 들 수 있고, 바람직하게는 페닐옥시이다.
「5 내지 12원의 헤테로아릴옥시」란, 상기 「5 내지 12원의 헤테로아릴」로 치환된 옥시기를 의미한다. 「5 내지 12원의 헤테로아릴옥시」의 구체예로서는, 예를 들어 피리딜옥시, 이미다졸릴옥시 또는 프릴옥시 등을 들 수 있고, 바람직하게는 피리딜옥시이다.
「C1- 4알킬아미노」란, 1 또는 2개의 상기 「C1-4알킬」로 치환된 아미노기를 의미한다. 「C1- 4알킬아미노」의 구체예로서는, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 이소부틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 에틸메틸아미노 등을 들 수 있다. 바람직하게는 메틸아미노, 디메틸아미노이다.
「C3- 7시클로알킬아미노」란, 1 또는 2개의 상기 「C3-7시클로알킬」로 치환된 아미노기를 의미한다. 「C3-7시클로알킬아미노」의 구체예로서는, 시클로프로필아미노, 시클로부틸아미노, 시클로펜틸아미노, 시클로헥실아미노, 「디시클로프로필아미노」 등을 들 수 있다. 바람직하게는 시클로헥실아미노이다.
「C1- 4알킬술포닐」이란, 상기 「C1- 4알킬」로 치환된 술포닐기를 의미한다. 「C1-4알킬술포닐」의 구체예로서는, 예를 들어 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 부틸술포닐 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메틸술포닐이다.
「C1- 4알킬티오」란, 상기 「C1-4알킬」로 치환된 티오기를 의미한다. 「C1-4알킬티오」의 구체예로서는, 예를 들어 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메틸티오이다.
상기 식 (I)로 표시되는 본 발명의 화합물을 더욱 구체적으로 개시하기 위해, 식 (I)에서 사용되는 각종 기호에 대하여, 그의 적합한 구체예를 들어 더욱 상세하게 설명한다.
바람직한 R1a, R1b, R1c 및 R1d로서는, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1-4알킬, C1- 4알콕시, C1- 4알킬아미노(해당 알킬, 해당 알콕시 및 해당 알킬아미노에 있어서의 알킬 부분은 각각 독립적으로 할로겐, 수산기, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알콕시, 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3- 7시클로알킬, 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3-7시클로알콕시 및 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 3 내지 7원의 비방향족 복소환으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨), C3- 7시클로알킬, C3- 7시클로알콕시, C3- 7시클로알킬아미노(해당 시클로알킬, 해당 시클로알콕시 및 해당 시클로알킬아미노에 있어서의 시클로알킬 부분은 각각 독립적으로 할로겐, 수산기, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알킬, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알콕시, 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3- 7시클로알킬 및 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3- 7시클로알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨), C6- 10아릴, C6- 10아릴옥시, 5 내지 12원의 헤테로아릴 또는 5 내지 12원의 헤테로아릴옥시(해당 아릴 및 해당 아릴옥시에 있어서의 아릴 부분, 그리고 해당 헤테로아릴 및 해당 헤테로아릴옥시에 있어서의 헤테로아릴 부분은 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알킬, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알콕시, 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3- 7시클로알킬, 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3- 7시클로알콕시, 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 3 내지 7원의 비방향족 복소환, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알킬티오 및 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알킬술포닐로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)를 들 수 있다. 단, R1a, R1b, R1c 또는 R1d의 적어도 하나는 상기한 C6- 10아릴, C6-10아릴옥시, 5 내지 12원의 헤테로아릴 또는 5 내지 12원의 헤테로아릴옥시이다.
보다 바람직한 R1a, R1b, R1c 및 R1d로서는, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1- 4알킬, C1- 4알콕시(해당 알킬 및 알콕시에 있어서의 알킬 부분은 각각 독립적으로 1 내지 3개의 동일 혹은 상이한 할로겐으로 치환되어 있어도 됨), C6- 10아릴, C6- 10아릴옥시, 5 내지 12원의 헤테로아릴 또는 5 내지 12원의 헤테로아릴옥시(해당 아릴 및 아릴옥시에 있어서의 아릴 부분, 그리고 해당 헤테로아릴 및 헤테로아릴옥시에 있어서의 헤테로아릴 부분은 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알킬, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알콕시 및 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-4알킬술포닐로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)를 들 수 있다. 단, R1a, R1b, R1c 또는 R1d의 적어도 하나는 상기한 C6- 10아릴, C6- 10아릴옥시, 5 내지 12원의 헤테로아릴 또는 5 내지 12원의 헤테로아릴옥시이다.
보다 더 바람직하게는, R1a 및 R1d가 수소이고, R1b 및 R1c가 각각 독립적으로 수소, C6- 10아릴, C6- 10아릴옥시, 5 내지 12원의 헤테로아릴 또는 5 내지 12원의 헤테로아릴옥시(해당 아릴 및 아릴옥시에 있어서의 아릴 부분, 그리고 해당 헤테로아릴 및 헤테로아릴옥시에 있어서의 헤테로아릴 부분은 각각 독립적으로 할로겐 및 치환되어 있어도 되는 C1- 4알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)인 경우를 들 수 있다. 단, R1b 및 R1c가 동시에 수소는 아니다.
R1a, R1b, R1c 및 R1d의 다른 형태로서, R1a 및 R1d가 수소이고, R1b 및 R1c가 각각 독립적으로 수소, C6- 10아릴옥시 또는 5 내지 12원의 헤테로아릴옥시(해당 아릴옥시에 있어서의 아릴 부분 및 해당 헤테로아릴옥시에 있어서의 헤테로아릴 부분은 각각 독립적으로 할로겐 및 치환되어 있어도 되는 C1- 4알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)인 경우를 들 수 있다. 단, R1b 및 R1c가 동시에 수소는 아니다.
R1a, R1b, R1c 및 R1d의 다른 형태로서, R1a 및 R1d가 수소이고, R1b 및 R1c가 각각 독립적으로 수소, C6- 10아릴 또는 5 내지 12원의 헤테로아릴(해당 아릴 및 해당 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐 및 치환되어 있어도 되는 C1- 4알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)인 경우를 들 수 있다. 단, R1b 및 R1c가 동시에 수소는 아니다.
R1a, R1b, R1c 및 R1d의 다른 형태로서, R1a 및 R1d가 수소이고, R1b 또는 R1c의 어느 한쪽이 C6- 10아릴옥시 또는 5 내지 12원의 헤테로아릴옥시(해당 아릴옥시에 있어서의 아릴 부분 및 해당 헤테로아릴옥시에 있어서의 헤테로아릴 부분은 각각 독립적으로 할로겐 및 치환되어 있어도 되는 C1- 4알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)이고, 다른 한쪽이 수소인 경우를 들 수 있다.
R1a, R1b, R1c 및 R1d의 다른 형태로서, R1a 및 R1d가 수소이고, R1b 또는 R1c의 어느 한쪽이 C6- 10아릴 또는 5 내지 12원의 헤테로아릴(해당 아릴 및 해당 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐 및 치환되어 있어도 되는 C1- 4알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)이고, 다른 한쪽이 수소인 경우를 들 수 있다.
R1a, R1b, R1c 및 R1d의 바람직한 구체예로서는, 수소, 불소, 염소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 메톡시, 에톡시, 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일, 페녹시, 3-플루오로페녹시, 4-플루오로페녹시, 3,4-디플루오로페녹시, 3,5-디플루오로페녹시, 4-클로로페녹시, 4-메틸페녹시, 4-(트리플루오로메틸)페녹시, 4-메톡시페녹시, 4-(트리플루오로메톡시)페녹시, 4-시아노페녹시, 4-(메틸술포닐)페녹시, (5-메틸피리딘-2-일)옥시, (5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시, (5-플루오로피리딘-2-일)옥시를 들 수 있다.
R1a, R1b, R1c 및 R1d의 보다 바람직한 구체예로서는, 수소, 불소, 염소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 메톡시, 에톡시, 페닐, 4-플루오로페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일, 페녹시, 3-플루오로페녹시, 4-플루오로페녹시, 3,4-디플루오로페녹시, 3,5-디플루오로페녹시, 4-클로로페녹시, 4-메틸페녹시, 4-(트리플루오로메틸)페녹시, 4-메톡시페녹시, 4-(트리플루오로메톡시)페녹시, 4-시아노페녹시, 4-(메틸술포닐)페녹시, (5-메틸피리딘-2-일)옥시, (5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시, (5-플루오로피리딘-2-일)옥시를 들 수 있다.
R1a, R1b, R1c 및 R1d의 더욱 바람직한 구체예로서는, 수소, 불소, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일, 3-플루오로페녹시, 4-플루오로페녹시, 4-클로로페녹시, 4-메틸페녹시, 4-(트리플루오로메틸)페녹시, 4-(트리플루오로메톡시)페녹시, (5-메틸피리딘-2-일)옥시, (5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시를 들 수 있다.
R1a, R1b, R1c 및 R1d의 다른 형태로서는, 수소, 불소, 염소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 메톡시, 에톡시, 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일, 페녹시, 3-플루오로페녹시, 4-플루오로페녹시, 3,4-디플루오로페녹시, 3,5-디플루오로페녹시, 4-클로로페녹시, 4-메틸페녹시, 4-(트리플루오로메틸)페녹시, 4-메톡시페녹시, 4-(트리플루오로메톡시)페녹시, 4-시아노페녹시, 4-(메틸술포닐)페녹시, (5-메틸피리딘-2-일)옥시, (5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시, (5-플루오로피리딘-2-일)옥시, 2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐, 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐, 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐, 4-(트리플루오로메톡시)페닐, (5-클로로피리딘-2-일)옥시, 2,4-디클로로페닐, 2-클로로-4-플루오로페녹시, 4-클로로-2-플루오로페녹시, 2,4-디클로로페녹시를 들 수 있다.
R1a, R1b, R1c 및 R1d의 다른 형태로서는, 수소, 불소, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일, 3-플루오로페녹시, 4-플루오로페녹시, 4-클로로페녹시, 4-메틸페녹시, 4-(트리플루오로메틸)페녹시, 4-(트리플루오로메톡시)페녹시, (5-메틸피리딘-2-일)옥시, (5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시, 2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐, 4-(트리플루오로메톡시)페닐, (5-클로로피리딘-2-일)옥시를 들 수 있다.
바람직한 R2 및 R3으로서는, 수소 또는 C1- 6알킬(해당 알킬은 시아노, 할로겐, 수산기 및 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 수소 또는 1 내지 5개의 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬을 들 수 있다.
R2 및 R3의 바람직한 구체예로서는, 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, 트리플루오로메틸, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸을 들 수 있다.
또한, R2 및 R3은 결합하는 탄소 원자와 일체로 되어 환을 형성하고, -OR4와 함께 하기 식 (II):
Figure pct00021
로 표시되는 기를 형성해도 된다.
상기 식 (II) 중,
바람직한 e 및 f로서는, 각각 독립적으로 1 또는 2를 들 수 있다.
바람직한 R5a, R5b, R5c 및 R5d로서는, 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐을 들 수 있다.
또한, R2와 R7이, 각각이 결합하는 탄소 원자와 일체로 되어 환을 형성하고, R3, -OR4 및 R8과 함께 하기 식 (IV):
Figure pct00022
로 표시되는 기를 형성해도 된다.
상기 식 (IV) 중,
바람직한 m1로서는, 0을 들 수 있고, 바람직한 m2로서는, 1 또는 2를 들 수 있다.
바람직한 j로서는, 1, 2 또는 3을 들 수 있다.
바람직한 R9a, R9b, R9c 및 R9d로서는, 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐을 들 수 있다.
바람직한 R4로서는, 수소를 들 수 있다.
바람직한 R4로서는, 수소, 1 내지 3개의 동일 혹은 상이한 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알킬 또는 C3- 7시클로알킬(해당 시클로알킬은 할로겐, 수산기 및 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 수소를 들 수 있다.
R4의 바람직한 구체예로서는, 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 수소, 이소프로필, 시클로펜틸을 들 수 있고, 보다 더 바람직하게는 수소를 들 수 있다.
또한, R3과 -OR4는 결합하는 탄소 원자와 일체로 되어 환을 형성하고, R2와 함께 하기 식 (III):
Figure pct00023
로 표시되는 기를 형성해도 된다.
상기 식 (III) 중,
바람직한 h로서는, 1, 2 또는 3을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 2 또는 3을 들 수 있다.
바람직한 R6a, R6b 및 R6c로서는, 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 1 내지 3개의 동일 혹은 상이한 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알킬을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 수소를 들 수 있다.
R6a, R6b 및 R6c의 바람직한 구체예로서는, 수소, 불소, 수산기, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시를 들 수 있고, 보다 바람직하게는 수소, 불소, 메틸을 들 수 있고, 보다 더 바람직하게는 수소를 들 수 있다.
바람직한 m으로서는, 1 또는 2를 들 수 있고,
보다 바람직하게는 1을 들 수 있다.
L은 CR7R8이다(m이 2 또는 3을 나타내는 경우, 각각의 CR7R8은 각각 독립적으로 동일해도 되고 상이해도 됨).
바람직한 R7 및 R8로서는, 수소 또는 C1- 4알킬(해당 알킬은 각각 독립적으로 할로겐, 수산기, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알콕시, 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3- 7시클로알킬, 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3- 7시클로알콕시 및 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 3 내지 7원의 비방향족 복소환으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 수소를 들 수 있다.
R7 및 R8의 바람직한 구체예로서는, 수소, 메틸, 에틸을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 수소를 들 수 있다.
바람직한 치환기군 A로서는, 불소, 염소, 수산기, C1- 2알콕시 및 C5- 6시클로알콕시를 들 수 있고, 보다 바람직하게는 불소, 수산기 및 C1-2알콕시를 들 수 있다.
바람직한 치환기군 B로서는, 불소, 염소, 수산기, C1- 2알킬, C1- 2알콕시 및 C5-6시클로알콕시를 들 수 있고, 보다 바람직하게는 불소, 수산기, C1- 2알킬 및 C1- 2알콕시를 들 수 있다.
식 (I)의 화합물의 하나의 형태로서, 이하를 들 수 있다.
R1a, R1b, R1c 및 R1d가 각각 독립적으로 수소, C6- 10아릴, C6- 10아릴옥시, 5 내지 12원의 헤테로아릴, 또는 5 내지 12원의 헤테로아릴옥시(해당 아릴 및 해당 아릴옥시에 있어서의 아릴 부분, 그리고 해당 헤테로아릴 및 해당 헤테로아릴옥시에 있어서의 헤테로아릴 부분은 각각 독립적으로 할로겐 및 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)이되, 단, R1a, R1b, R1c 또는 R1d의 적어도 하나는 C6- 10아릴, C6- 10아릴옥시, 5 내지 12원의 헤테로아릴 또는 5 내지 12원의 헤테로아릴옥시이고,
R2 및 R3이 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 6알킬(해당 알킬은 시아노, 할로겐, 수산기 및 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)이되, 단, R2 및 R3이 동시에 수소는 아니거나, 혹은,
R2와 R3이, 각각이 결합하는 탄소 원자와 일체로 되어 환을 형성하고, -OR4와 함께 식 (IIa):
Figure pct00024
[식 (IIa) 중,
e 및 f는 각각 독립적으로 1 또는 2이고,
R4는 수소, C1- 6알킬(해당 알킬은 할로겐, 수산기, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알콕시, 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3- 7시클로알킬, 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3- 7시클로알콕시 및 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 3 내지 7원의 비방향족 복소환으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨) 또는 C3- 7시클로알킬(해당 시클로알킬은 할로겐, 수산기, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알킬, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알콕시, 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3- 7시클로알킬 및 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3- 7시클로알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)이고,
V는 단결합 또는 산소 원자이고,
R5a, R5b, R5c 및 R5d는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐임]로 표시되는 기를 형성해도 되거나,
혹은, R2, R3, -OR4 및 L에 있어서의 CR7R8에 있어서, R2와 R7이, 각각이 결합하는 탄소 원자와 일체로 되어 환을 형성하고, R3, -OR4 및 R8과 함께 하기 식 (IVa);
Figure pct00025
[식 (IVa) 중,
m1은 0이고,
m2는 1 또는 2이고, j는 1, 2 또는 3이고,
R3은 수소 또는 1 내지 3개의 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 C1- 6알킬이고,
R4는 수소 또는 1 내지 3개의 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 C3- 7시클로알킬이고,
R8은 수소, 수산기, C1- 4알킬, C1- 4알콕시(해당 알킬 및 해당 알콕시에 있어서의 알킬 부분은 각각 독립적으로 할로겐, 수산기, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알콕시, 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3- 7시클로알킬, 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3- 7시클로알콕시 및 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 3 내지 7원의 비방향족 복소환으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨), C3- 7시클로알킬 또는 C3- 7시클로알콕시(해당 시클로알킬 및 해당 시클로알콕시에 있어서의 시클로알킬 부분은 각각 독립적으로 할로겐, 수산기, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알킬, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알콕시, 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3- 7시클로알킬 및 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3- 7시클로알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)이고,
L은 CR7R8(m2가 2를 나타내는 경우, 각각의 CR7R8은 각각 독립적으로 동일해도 되고 상이해도 됨)이고,
R9a, R9b, R9c 및 R9d는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐임]
로 표시되는 기를 형성해도 되고,
R4가 수소, 1 내지 3개의 동일 혹은 상이한 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 C1-4알킬 또는 C3- 7시클로알킬(해당 시클로알킬은 할로겐, 수산기 및 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)이거나, 혹은 R3과 -OR4가, 각각이 결합하는 탄소 원자와 일체로 되어 환을 형성하고, R2와 함께 식 (IIIa):
Figure pct00026
[식 (IIIa) 중,
h는 1, 2 또는 3이고,
R2는 수소, C1- 6알킬(해당 알킬은 시아노, 할로겐, 수산기, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알콕시, 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3- 7시클로알킬 및 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3- 7시클로알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 됨) 또는 C3-10시클로알킬이고,
R6a, R6b 및 R6c는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 1 내지 3개의 동일 혹은 상이한 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 C1-4알킬임]
로 표시되는 기를 형성해도 되고,
m이 1 또는 2이고,
L이 CR7R8을 나타내고(m이 2를 나타내는 경우, 각각의 CR7R8은 각각 독립적으로 동일해도 되고 상이해도 됨),
R7 및 R8이 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬(해당 알킬은 할로겐, 수산기, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-4알콕시, 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3- 7시클로알킬, 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3- 7시클로알콕시 및 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 3 내지 7원의 비방향족 복소환으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
식 (I)의 화합물의 다른 형태로서, 이하를 들 수 있다.
R1a 및 R1d가 수소이고, R1b 또는 R1c의 적어도 하나가 C6- 10아릴, C6- 10아릴옥시, 5 내지 12원의 헤테로아릴 또는 5 내지 12원의 헤테로아릴옥시(해당 아릴 및 해당 아릴옥시에 있어서의 아릴 부분, 그리고 해당 헤테로아릴 및 해당 헤테로아릴옥시에 있어서의 헤테로아릴 부분은 각각 독립적으로 할로겐 및 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)이고,
R2 및 R3이 각각 독립적으로 1 내지 5개의 동일 혹은 상이한 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 C1- 6알킬이거나, 혹은 R2와 R3이, 각각이 결합하는 탄소 원자와 일체로 되어 환을 형성하고, -OR4와 함께 식 (IIb):
Figure pct00027
[식 (IIb) 중,
e 및 f는 각각 독립적으로 1 또는 2이고,
R4는 수소, C1- 6알킬(해당 알킬은 할로겐, 수산기, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알콕시, 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3- 7시클로알킬, 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3- 7시클로알콕시 및 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 3 내지 7원의 비방향족 복소환으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨) 또는 C3- 7시클로알킬(해당 시클로알킬은 할로겐, 수산기, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알킬, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알콕시, 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3- 7시클로알킬 및 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3- 7시클로알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)이고,
V는 단결합 또는 산소 원자이고,
R5a, R5b, R5c 및 R5d는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐임]
로 표시되는 기를 형성해도 되거나, 혹은,
R2, R3, -OR4 및 L에 있어서의 CR7R8에 있어서, R2와 R7이, 각각이 결합하는 탄소 원자와 일체로 되어 환을 형성하고, R3, -OR4 및 R8과 함께 하기 식 (IVa);
Figure pct00028
[식 (IVa) 중,
m1은 0이고,
m2는 1 또는 2이고,
j는 1 또는 2이고,
R3은 수소 또는 C1- 4알킬이고,
R4는 수소이고,
R8은 수소 또는 C1- 4알킬이고,
L은 CR7R8(m2가 2를 나타내는 경우, 각각의 CR7R8은 각각 독립적으로 동일해도 되고 상이해도 됨)이고,
R9a, R9b, R9c 및 R9d는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐임]
로 표시되는 기를 형성해도 되고,
R4가 수소, 1 내지 3개의 동일 혹은 상이한 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알킬 또는 1 내지 3개의 동일 혹은 상이한 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 C3-7시클로알킬이거나, 혹은,
R3과 -OR4가, 각각이 결합하는 탄소 원자와 일체로 되어 환을 형성하고, R2와 함께 식 (IIIa):
Figure pct00029
[식 (IIIa) 중,
h는 1, 2 또는 3이고,
R2는 수소 또는 1 내지 3개의 동일 혹은 상이한 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 C1-4알킬이고,
R6a, R6b 및 R6c는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 1 내지 3개의 동일 혹은 상이한 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알킬임]
로 표시되는 기를 형성해도 되고,
m이 1 또는 2이고,
L이 CR7R8을 나타내고(m이 2를 나타내는 경우, 각각의 CR7R8은 각각 독립적으로 동일해도 되고 상이해도 됨),
R7 및 R8이 각각 독립적으로 수소 또는 1 내지 3개의 동일 혹은 상이한 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 C1-4알킬인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
식 (I)의 화합물의 다른 형태로서, 이하를 들 수 있다.
R1a 및 R1d가 수소이고, R1b 또는 R1c의 한쪽이 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일, 페녹시, 3-플루오로페녹시, 3,4-디플루오로페녹시, 3,5-디플루오로페녹시, 4-클로로페녹시, 4-(트리플루오로메틸)페녹시, 4-(트리플루오로메톡시)페녹시, 4-시아노페녹시, 4-(메틸술포닐)페녹시, (5-메틸피리딘-2-일)옥시, (5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시, (5-플루오로피리딘-2-일)옥시, 2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐, 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐, 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐, 4-(트리플루오로메톡시)페닐, (5-클로로피리딘-2-일)옥시, 2,4-디클로로페닐, 2-클로로-4-플루오로페녹시, 4-클로로-2-플루오로페녹시 또는 2,4-디클로로페녹시이고, 다른 한쪽이 수소이고,
R2 및 R3이 모두 메틸이거나, 혹은,
R2와 R3이, 각각이 결합하는 탄소 원자와 일체로 되어 환을 형성하고, OR4와 함께 하기 식 (IIc)
Figure pct00030
[식 (IIc) 중, e 및 f는 각각 독립적으로 1 또는 2이고, R4는 수소이고, V는 단결합 또는 산소 원자임]로 표시되는 기이거나, 혹은,
R2와 R7이, 각각이 결합하는 탄소 원자와 일체로 되어 환을 형성하고, R3, -OR4 및 R8과 함께 하기 식 (IVc)
Figure pct00031
[식 (IVc) 중, R3, R4 및 R8은 수소이고, m1은 0이고, m2는 1 또는 2이고, j는 1 또는 2이고, L은 CR7R8이고, R7 및 R8은 모두 수소임]로 표시되는 기이고,
R4가 수소, 이소프로필 또는 시클로펜틸이거나, 혹은,
R3과 -OR4가, 각각이 결합하는 탄소 원자와 일체로 되어 환을 형성하고, R2와 함께 식 (IIIb):
Figure pct00032
[식 (IIIb) 중, R2는 수소이고, h는 2임]로 표시되는 기이고,
m이 1이고,
L이 CR7R8이고,
R7 및 R8이 각각 독립적으로 수소 또는 메틸인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
본 발명의 화합물의 제조 방법에 대하여 이하에 설명한다. 식 (I)로 표시되는 본 발명의 화합물은, 예를 들어 하기의 제조법 1 내지 5에 의해 제조할 수 있다.
제조법 1:
식 (I)로 표시되는 화합물 중, R1b가 ORa인 식 (S-5)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염은, 예를 들어 하기의 제법에 의해 제조할 수 있다.
Figure pct00033
(식 중, R1a, R1c, R1d, R2, R3, R4, L 및 m은 항 1에 기재된 정의와 동일하고, RaO-은 R1b에 있어서의 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알콕시, 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3- 7시클로알콕시, 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C6- 10아릴옥시 또는 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 5 내지 12원의 헤테로아릴옥시를 나타내고, X1 및 X2는 각각 독립적으로 할로겐, 트리플루오로메탄술포닐옥시, 메탄술포닐옥시 등의 탈리기를 나타냄.)
공정 (1-1):
본 공정은 식 (s-1)로 표시되는 니트로벤젠 화합물과 아민 화합물을 반응시킴으로써, 식 (s-2)로 표시되는 니트로아닐린 화합물을 제조하는 공정이다. 본 반응에서 사용하는 염기로서는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 무기 염기나 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, DABCO(1,4-디아자비시클로[2,2,2]옥탄) 등의 유기 염기를 들 수 있다. 또한, 아민 화합물을 과잉으로 사용하는 경우는 염기를 사용하지 않아도 된다. 용매로서는, THF, 디메톡시에탄, 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매, DMF, NMP, 아세토니트릴 등을 들 수 있다. 반응 시간은 통상, 약 10분 내지 10시간이고, 반응 온도는 0℃로부터 용매의 비점까지이다.
공정 (1-2):
본 공정은 식 (s-2)로 표시되는 니트로아닐린 화합물과 수산기를 갖는 화합물을 반응시킴으로써, 식 (s-3)으로 표시되는 화합물을 제조하는 공정이다. 본 반응에서 사용하는 염기로서는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수소화나트륨 등을 들 수 있다. 용매로서는, THF, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매, DMF, NMP, 아세토니트릴 등을 들 수 있다. 반응 시간은 통상, 약 10분 내지 10시간이고, 반응 온도는 0℃로부터 용매의 비점까지이다.
공정 (1-3):
본 공정은 식 (s-3)으로 표시되는 니트로 화합물을 환원하여 식 (s-4)로 표시되는 아미노 화합물을 제조하는 공정이다. 본 반응의 조건은 통상 사용되는 니트로기의 환원 조건을 들 수 있고, 예를 들어 팔라듐-탄소 등에 의한 수소 첨가 조건 하에서의 접촉 환원이나, 아연, 철 등에 의한 금속 환원, 수소화알루미늄리튬 등에 의한 히드리드 환원 등을 들 수 있다. 용매는 각각의 환원 조건에서 통상 사용되는 용매를 들 수 있고, 접촉 환원의 경우는, 메탄올, 에탄올, THF, 아세트산에틸 등, 금속 환원의 경우는 THF, 아세트산, 메탄올, 에탄올 등, 히드리드 환원의 경우는 디에틸에테르, THF 등을 들 수 있다. 반응 시간은 통상, 약 10분 내지 24시간이고, 반응 온도로서는 0℃로부터 용매의 비점까지이다.
공정 (1-4):
본 공정은 식 (s-4)로 표시되는 페닐렌디아민 화합물과, 포름산 또는 포름산 등가체를 반응시켜 환화를 행하고, 식 (S-5)로 표시되는 화합물을 제조하는 공정이다. 포름산 등가체로서는, 오르토포름산메틸, 오르토포름산에틸 등의 오르토포름산에스테르류를 들 수 있다. 본 반응은 촉매로서, 포름산, 아세트산 등의 유기산이나 「이테르븀트리플레이트」 등의 루이스산을 첨가해도 된다. 용매로서는 메탄올, 에탄올 등의 알코올계 용매를 들 수 있다. 반응제로서 사용하는 상술한 포름산, 오르토포름산에스테르 등을 용매로서 사용하는 것도 가능하다. 반응 시간은 통상, 약 10분 내지 24시간이고, 반응 온도는 실온으로부터 용매의 비점까지이다.
또한, R1a, R1b, R1c 및 R1d의 어느 1개, 또는 2개 이상이 ORa인 식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염도 상기와 동일한 방법으로 제조할 수 있다.
제조법 2:
식 (I)로 표시되는 화합물 중, R4가 R4a(알킬 또는 시클로알킬)인 화합물 (S-7) 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염은, 예를 들어 하기의 제법에 의해 제조할 수 있다.
Figure pct00034
(식 중, R1a, R1b, R1c, R1d, R2, R3, L 및 m은 항 1에 기재된 정의와 동일하고, X3은 상기한 X1과 동일하고, R4a는 R4의 정의로부터 수소를 제외한 것을 나타냄.)
공정 (2-1):
본 공정은 식 (s-5)에 있어서의 R4가 수소인 알코올 화합물 (s-6)과, 예를 들어 R4aX3으로 표시되는 화합물을 염기 존재 하에서 반응시켜, 식 (S-7)로 표시되는에테르 화합물을 제조하는 공정이다. 염기로서는 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수소화리튬, 부틸리튬, 칼륨부톡시드 등을 들 수 있다. 용매로서는 디에틸에테르, THF 등의 에테르계 용매, DMF, NMP, 디메틸술폭시드 등을 들 수 있다. 반응 시간은 통상, 약 10분 내지 24시간이고, 반응 온도는 0℃로부터 용매의 비점까지이다.
제조법 3:
식 (I)로 표시되는 화합물 중, R1b가 Rb(아릴 또는 헤테로아릴)인 식 (S-10)으로 표시되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염은, 예를 들어 하기의 제법에 의해 제조할 수 있다.
Figure pct00035
(식 중, R1a, R1c, R1d, R2, R3, R4, L 및 m은 항 1에 기재된 정의와 동일하고, X2는 상기와 동일하고, Rb는 C6- 10아릴 또는 5 내지 12원의 헤테로아릴(해당 아릴 및 해당 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알킬, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알콕시, 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3- 7시클로알킬, 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3- 7시클로알콕시, 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 3 내지 7원의 비방향족 복소환, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알킬티오 및 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알킬술포닐로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)을 나타냄.)
공정 (3-1):
본 공정은 식 (s-2)로 표시되는 니트로벤젠 화합물의 니트로기를 선택적으로 환원하고, 식 (s-8)로 표시되는 아미노 화합물을 제조하는 공정이다. 본 반응의 조건으로서는, 황으로 피독한 백금 탄소 등에 의한 수소 첨가 조건 하에서의 접촉 환원, 아연, 철, 주석 등에 의한 금속 환원, 수소화알루미늄리튬 등에 의한 히드리드 환원 등을 들 수 있다. 용매로서는 각각의 반응 조건에서 통상 사용되는 용매를 들 수 있고, 접촉 환원의 경우는 메탄올, 에탄올, THF, 아세트산에틸 등, 금속 환원의 경우는 THF, 아세트산, 메탄올, 에탄올 등, 히드리드 환원의 경우는 디에틸에테르, THF 등을 들 수 있다. 반응 시간은 통상, 약 10분 내지 24시간이고, 반응 온도로서는 0℃로부터 용매의 비점까지이다.
공정 (3-2):
본 공정은 식 (s-8)로 표시되는 아미노 화합물을 공정 (1-4)와 마찬가지로 처리하고, 식 (s-9)로 표시되는 화합물을 제조하는 공정이다.
공정 (3-3):
본 공정은 식 (s-9)로 표시되는 화합물과, Rb기를 갖는 보론산 또는 보론산에스테르 화합물을 염기 및 촉매의 존재 하에서 반응시켜 식 (S-10)으로 표시되는 화합물을 제조하는 공정이다. 구체적으로는 스즈키 커플링 반응을 사용하는 공정이다. 염기로서는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산3칼륨 등을 들 수 있다. 촉매로서는 아세트산팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 등을 들 수 있다. 용매로서는 1,4-디옥산, 톨루엔, 1,2-디메톡시에탄 등을 들 수 있다. 반응 시간은 약 30분 내지 24시간이고, 반응 온도는 실온으로부터 용매의 비점까지이다.
또한, R1a, R1b, R1c 및 R1d의 어느 1개, 또는 2개 이상이 Rb인 식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염도 상기와 동일한 방법으로 제조할 수 있다.
제조법 4:
식 (I)로 표시되는 화합물 중, R1b가 Rb인 식 (S-10)으로 표시되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염은, 예를 들어 하기의 제법에 의해서도 제조할 수 있다.
Figure pct00036
(식 중, R1a, R1c, R1d, R2, R3, R4, L 및 m은 항 1에 기재된 정의와 동일하고, Rb 및 X2는 상기와 동일하고, R10 및 R11은 각각 독립적으로 치환되어 있어도 되는 C1-4알킬, 치환되어 있어도 되는 C1- 4알콕시, 치환되어 있어도 되는 C1- 4디알킬아미노, 치환되어 있어도 되는 C6- 10아릴, 치환되어 있어도 되는 C6- 10아릴옥시, 치환되어 있어도 되는 5 내지 12원의 헤테로아릴, 치환되어 있어도 되는 5 내지 12원의 헤테로아릴옥시 또는 수산기를 나타냄. R10R11B-로서 바람직하게는 이하에 나타내는 구조를 들 수 있지만, 그것들에 의해 한정되는 것은 아님.)
Figure pct00037
공정 (4-1):
본 공정은 식 (s-9)로 표시되는 화합물과 비스피나콜라토디보론 등의 디보론류를, 촉매 및 염기의 존재 하에서 반응시켜 식 (s-11)로 표시되는 보론산에스테르 화합물을 제조하는 공정이다. 촉매로서는, 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 등을 들 수 있다. 염기로서는 아세트산칼륨, 인산3칼륨, 탄산칼륨 등을 들 수 있다. 용매로서는, 1,4-디옥산, 톨루엔, 1,2-디메톡시에탄 등을 들 수 있다. 반응 시간은 약 1시간 내지 48시간, 반응 온도는 실온으로부터 용매의 비점이다.
공정 (4-2):
본 공정은 식 (s-11)로 표시되는 보론산에스테르 화합물과, Rb기를 갖는 할라이드 화합물 또는 트리플레이트 화합물(Rb-X(X: 할로겐 원자) 또는 CF3SO2O-Rb 등)을, 촉매 및 염기의 존재 하에서 반응시켜 식 (S-10)으로 표시되는 화합물을 제조하는 공정이다. 구체적으로는 스즈키 커플링 반응을 사용하는 공정이다. 염기로서는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산3칼륨 등을 들 수 있다. 촉매로서는 아세트산팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 등을 들 수 있다. 용매로서는 1,4-디옥산, 톨루엔, 1,2-디메톡시에탄 등을 들 수 있다. 반응 시간은 약 30분 내지 48시간이고, 반응 온도는 실온으로부터 용매의 비점까지이다.
또한, R1a, R1b, R1c 및 R1d의 어느 1개, 또는 2개 이상이 Rb인 식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염도 상기와 동일한 방법으로 제조할 수 있다.
제조법 5:
식 (I)로 표시되는 화합물 중, R1b가 ORa인 식 (S-5)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염은, 예를 들어 하기의 제법에 의해서도 제조할 수 있다.
Figure pct00038
(식 중, R1a, R1c, R1d, R2, R3, R4, L 및 m은 항 1에 기재된 정의와 동일하고, Ra, X1 및 X3은 상기와 동일함. Bn은 벤질기를 의미하지만, 벤질기와 마찬가지로 탈보호 반응 가능한, 예를 들어 Protective Groups in Organic Synthesis에 기재된 치환된 벤질기여도 됨.)
공정 (5-1):
본 공정은 식 (s-12)로 표시되는 화합물에, 예를 들어 염기의 존재 하에서 Bn-X3을 작용시켜 식 (s-13)으로 표시되는 화합물을 제조하는 공정이다. 염기로서는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수소화나트륨 등을 들 수 있다. Bn-X3으로서는, 벤질클로라이드, 벤질브로마이드 등을 들 수 있다. 또한, 필요에 따라, 요오드화나트륨, 요오드화칼륨, 요오드화테트라부틸암모늄, 황산수소테트라부틸암모늄 등을 첨가해도 된다. 용매로서는 아세톤, 아세토니트릴, THF, 디에틸에테르, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, DMF, NMP 등을 들 수 있다. 반응 시간은 통상 30분 내지 24시간이고, 반응 온도는 0℃로부터 용매의 비점까지이다. 그 밖에도 Protective Groups in Organic Synthesis 등에 기재된 방법(조건)으로, 식 (s-12)로 표시되는 화합물로부터 식 (s-13)으로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
공정 (5-2):
본 공정은 식 (s-14)로 표시되는 화합물을, 식 (s-13)으로 표시되는 화합물을 사용하여, 공정 (1-1)과 동일한 방법으로 제조하는 공정이다.
공정 (5-3):
본 공정은 식 (s-15)로 표시되는 화합물을, 식 (s-14)로 표시되는 화합물을 사용하여, 공정 (3-1)과 동일한 방법(선택적으로 니트로기를 환원할 수 있는 방법)으로 제조하는 공정이다.
공정 (5-4):
본 공정은 식 (s-16)으로 표시되는 화합물을, 식 (s-15)로 표시되는 화합물을 사용하여, 공정 (1-4)와 동일한 방법으로 제조하는 공정이다.
공정 (5-5):
본 공정은 식 (s-16)으로 표시되는 화합물을, 예를 들어 수소 첨가 조건 하에서 접촉 환원함으로써 수산기의 보호기를 탈보호하고, 식 (s-17)로 표시되는 화합물을 제조하는 공정이다. 촉매로서는 팔라듐-탄소 등의 불균일 촉매가 사용된다. 수소 첨가 조건 하라는 것은, 수소 분위기 하, 혹은 포름산, 포름산암모늄 등의 존재 하를 의미한다. 용매로서는, 메탄올, 에탄올, THF, 아세트산에틸 등을 들 수 있다. 반응 시간은 30분 내지 24시간이고, 반응 온도는 0℃로부터 용매의 비점까지이다. 그 밖에도 Protective Groups in Organic Synthesis 등에 기재된 방법(조건)으로, 식 (s-16)으로 표시되는 화합물로부터 식 (s-17)로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
공정 (5-6):
본 공정은 식 (s-17)로 표시되는 화합물로부터 식 (S-5)로 표시되는 화합물을 제조하는 공정이고, 이하의 2개의 반응 조건을 들 수 있지만, 이것에 한정되지 않는다.
1) 염기를 사용하는 조건으로서, 식 (S-5)로 표시되는 화합물을 식 (s-17)로 표시되는 화합물 및 Ra-X4(Ra는 R1b에 있어서의 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알킬, 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3- 7시클로알킬, 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C6- 10아릴 또는 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 5 내지 12원의 헤테로아릴을 나타내고, X4는 상기한 X1과 동일함.)를 사용하여 공정 (1-2)와 동일한 방법으로 제조하는 공정을 들 수 있다.
2) 촉매 및 염기를 사용하는 조건으로서, Ra기를 갖는 붕산 화합물 또는 할로겐 화합물을 반응시키는 공정을 들 수 있다. 촉매로서는 아세트산구리(II), 요오드화구리(I), 산화구리(II) 등을 들 수 있다. 염기로서는 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화칼륨, 트리에틸아민 등을 들 수 있다. 용매로서는 클로로포름, 1,4-디옥산, DMF, 디메틸술폭시드, NMP(N-메틸-2-피롤리디논) 등을 들 수 있다. 반응 시간은 통상 30분 내지 24시간이고, 반응 온도는 실온으로부터 용매의 비점까지이다.
또한, R1a, R1b, R1c 및 R1d의 어느 1개, 또는 2개 이상이 ORa인 식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염도 상기와 동일한 방법으로 제조할 수 있다.
상술한 니트로기의 환원(공정 (1-3), 공정 (3-1), 공정 (5-3)) 및 계속되는 환화 반응(공정 (1-4), 공정 (3-2), 공정 (5-4))은, 예를 들어 (s-3) 또는 (s-14)의 환원 반응 시에 포름산 또는 오르토포름산에스테르 등의 포름산 등가체를 더 첨가해 둠으로써, 연속해서 진행시키는 것이 가능하고, 1스텝에서 환화한 (S-5)나 (s-9), (s-16)을 제조할 수 있다. 그때의 반응 시간은 10분 내지 12시간이고, 반응 온도는 실온으로부터 용매의 비점까지이다.
상기 제조법에 있어서의 실온이란, 구체적으로는 10℃ 내지 30℃를 의미한다.
상기 제조법에 있어서의 출발 원료 및 중간체는 공지 화합물이거나, 공지 화합물로부터 공지의 방법에 의해 합성할 수 있다. 또한, 상기 제조법에 있어서, 반응점 이외의 어느 관능기가, 설명한 반응 조건 하에서 변화되거나, 또는 설명한 방법을 실시하는 데 부적절한 경우는, 반응점 이외를 보호하고, 반응시킨 후, 탈보호함으로써 목적 화합물을 얻을 수 있다. 보호기로서는, 예를 들어 전술한 Protective Groups in Organic Synthesis 등에 기재되어 있는 통상의 보호기를 사용할 수 있다. 구체적으로는, 아민의 보호기로서는, 예를 들어 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 아세틸, 벤질 등을, 또한 수산기의 보호기로서는, 예를 들어 트리 저급 알킬실릴, 아세틸, 벤질 등을 들 수 있다.
보호기의 도입 및 탈리는 유기 합성 화학에서 상용되는 방법(예를 들어, 상기한 Protective Groups in Organic Synthesis 참조), 혹은 그들에 준한 방법에 의해 행할 수 있다.
또한, 상기 제조 방법에 있어서의, 중간체, 또는 최종 생성물은 그의 관능기를 적절히 변환함으로써, 본 발명에 포함되는 별도의 화합물로 유도할 수도 있다. 관능기의 변환은, 통상 행해지는 일반적 방법(예를 들어, Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock저(1989년) 등 참조)에 의해 행할 수 있다.
상기 각 제조법에 있어서의 중간체 및 목적 화합물은, 유기 합성 화학에서 상용되는 정제법, 예를 들어 중화, 여과, 추출, 세정, 건조, 농축, 재결정, 각종 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다. 또한, 중간체에 대해서는, 특별히 정제하지 않고 다음의 반응에 사용하는 것도 가능하다.
또한, 광학 이성체는 상기 제조법의 적절한 공정에서, 광학 활성 칼럼을 사용한 방법, 분별 결정화법 등의 공지의 분리 공정을 실시함으로써 분리할 수 있다. 또한, 출발 원료로서 광학 활성체를 사용할 수도 있다.
본 발명의 화합물은 광학 이성체, 입체 이성체, 케토에놀체와 같은 호변 이성체 및/또는 기하 이성체를 갖는 경우도 있지만, 본 발명의 화합물은 이들을 포함하여 모든 가능한 이성체 및 그들의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 상기 이성체에 더하여, 식 (I)로 표시되는 화합물 혹은 그의 프로드러그, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염은, 물 혹은 각종 용매와의 부가물의 형태로 존재하기도 하지만, 이들 부가물도 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물은 모든 형태의 결정형의 것 및 화합물을 구성하는 원자의 일부 또는 전부를 동위체로 변환한 화합물(예를 들어, 수소를 중수소로 변환한 화합물이나, 12C를 14C로 변환한 화합물)도 포함한다.
본 명세서에 있어서의 「식 (I)의 화합물의 프로드러그」라는 용어는, 생체 내에서의 생리 조건 하에서 효소나 위산 등에 의한 반응에 의해 식 (I)의 화합물로 변환되는 화합물, 즉 효소적으로 산화, 환원, 가수분해 등을 일으켜 식 (I)의 화합물로 변화되는 화합물, 위산 등에 의해 가수분해를 일으켜 식 (I)의 화합물로 변화되는 화합물을 의미한다.
「제약학적으로 허용되는 염」으로서는, 예를 들어 염기 부가염 또는 산부가염을 들 수 있다. 염기 부가염으로서는, 예를 들어 칼륨염, 나트륨염 등의 알칼리 금속염, 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리 토금속염, 암모늄염, N-메틸글루카민(메글루민) 등의 수용성 아민 부가염, 또는 유기 아민의 저급 알칸올암모늄염을 들 수 있다. 산 부가염으로서는, 예를 들어 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 질산염, 황산염, 황산수소염, 인산염, 아세트산염, 락트산염, 구연산염, 타르타르산염, 타르타르산수소염, 숙신산염, 말레산염, 푸마르산염, 글루콘산염, 사카레이트, 벤조산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 파라톨루엔술폰산염, 파모에이트[1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)] 등의 염을 들 수 있다.
본 발명의 화합물의 염은 이하의 방법 등에 의해 취득할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물이 염의 형태로 얻어지는 경우에는, 그대로 정제하면 된다. 또한, 본 발명의 화합물이 유리의 형태로 얻어지는 경우에는, 적당한 유기 용매에 용해 또는 현탁시키고, 상기 염을 형성할 수 있는 산 또는 염기를 가하여, 통상의 방법에 의해 염을 형성시키면 된다.
상기에 나타내는 제조 방법에서 얻어진 식 (I)의 화합물은 추출, 칼럼 크로마토그래피, 재결정, 재침전과 같은 통상법에 따라 단리ㆍ정제된다. 추출 용매로서는, 예를 들어 디에틸에테르, 아세트산에틸, 클로로포름, 디클로로메탄, 톨루엔 등을 들 수 있다. 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제는, 예를 들어 산성, 염기성 혹은 각종 화학 처리를 한 실리카겔 또는 알루미나 등을 사용하여 행해진다. 용출 용매로서는, 예를 들어 헥산/아세트산에틸, 헥산/클로로포름, 아세트산에틸/메탄올, 클로로포름/메탄올, 아세토니트릴/물, 메탄올/물 등이 사용된다.
본 발명의 벤즈이미다졸환을 갖는 신규 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염은, Nav1.7을 저해하는 특성을 갖고, C 섬유나 Aδ 섬유 등의 말초 신경이 관여하는 통증, 저림감, 작열감, 둔통, 자통, 전격통 등의 자발통, 기계 자극이나 냉열 자극에 대한 통각 과민 혹은 알로디니아를 수반하는 신경 장해성 동통, 침해 수용성 동통, 염증성 동통, 소직경 섬유 신경병증, 지단 홍통증, 발작성 격통증 등에 대한 치료제 또는 예방제로서 사용할 수 있다. 여기서 말하는 신경 장해성 동통으로서는, 예를 들어 당뇨병성 신경병증, 대상포진 후 신경통, 화학 요법에 의한 신경 장해, 암성 동통, 인간 면역 부전 증후군 바이러스 감염성 감각 신경 장해, 삼차 신경통, 복합성 국소 동통 증후군, 반사성 교감 신경성 디스트로피, 요부 수술 후 신경통, 환지통, 척수 손상 후 동통, 천연성 수술 후 동통, 염증성의 탈수성 다발 신경근 장해, 알콜성 신경 장해, 교액성 말초 신경 장해, 의원성 신경 장해, 돌발성 감각 신경 장해, 영양 장해에 의한 신경 장해, 방사선 조사 후 신경 장해, 신경근 장해, 유독성 말초 신경 장해, 외상성 말초성 신경 장해, 완신경총 탈출증, 설원 신경통, 자기 면역성 신경 장해, 만성 마미 장해 등을 들 수 있다. 침해 수용성 동통 내지는 염증성 동통으로서는, 요통, 복통, 만성 관절 류머티즘, 변형성 관절증에 의한 동통, 근육통, 급성 수술 후통, 골절통, 화상성 동통 등을 들 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염은, 배뇨 장해에 대한 치료제 또는 예방제로서도 사용할 수 있다. 여기서 말하는 배뇨 장해로서는, 빈뇨, 전립선 비대에 의한 방광통 등을 들 수 있다. 또한, 다발성 경화증에 있어서의 소뇌의 이상 신경 발화를 억제하는 운동 실조에 대한 치료제 또는 예방제로서도 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염은 Nav1.7의 선택적 저해 활성을 갖는 점에서, 기존 약에서 문제가 되고 있는 심장이나 중추 신경 유래의 부작용을 나타내지 않는 약제가 될 수 있다고 생각된다.
본 발명의 화합물의 투여 경로로서는, 경구 투여, 비경구 투여 또는 직장 내 투여의 어느 것이어도 되고, 그 일일 투여량은 화합물의 종류, 투여 방법, 환자의 증상ㆍ연령 등에 따라 상이하다. 예를 들어, 경구 투여의 경우는, 통상, 인간 또는 포유 동물 1㎏ 체중당 약 0.01 내지 1000㎎, 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 500㎎을 1 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다. 정맥 주사 등의 비경구 투여의 경우는, 통상, 예를 들어 인간 또는 포유 동물 1㎏ 체중당 약 0.01㎎ 내지 300㎎, 더욱 바람직하게는 약 1㎎ 내지 100㎎을 투여할 수 있다.
본 발명 화합물은 경구 투여 또는 비경구 투여에 의해, 직접 또는 적당한 제형을 사용하여 제제로 하고, 투여할 수 있다. 제형은, 예를 들어 정제, 캡슐제, 산제, 과립제, 액제, 현탁제, 주사제, 부착제, 퍼프제 등을 들 수 있지만 이것에 한정되지 않는다. 제제는 제약학적으로 허용되는 첨가제를 사용하여, 공지의 방법으로 제조된다. 첨가제는 목적에 따라, 부형제, 붕괴제, 결합제, 유동화제, 활택제, 코팅제, 용해제, 용해 보조제, 증점제, 분산제, 안정화제, 감미제, 향료 등을 사용할 수 있다. 구체적으로는, 예를 들어 유당, 만니톨, 결정 셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 옥수수 전분, 부분 α화 전분, 카르멜로오스칼슘, 크로스카르멜로오스나트륨, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 스테아르산마그네슘, 푸마르산스테아릴나트륨, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 산화티타늄, 탈크 등을 들 수 있다.
본 발명의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염은 그 작용의 증강을 목적으로 하여, 예를 들어 셀레콕시브, 볼타렌, 이부프로펜, 록소프로펜, 아세트아미노펜, 디클로페낙, 덱사메타손 등의 비스테로이드계 항염증약이나, 트라마돌, 모르핀, 옥시코돈 등의 오피오이드계 진통약과도 조합하여 사용할 수 있다. 또한, 프레가발린, 카르바마제핀 등의 항간질약, 엘팔레스타트 등의 아르드스 환원 효소 저해제, 리마프로스트알파덱스 등의 프로스타글란딘 유도체 제제, 아미트리프틸린, 듈로세틴 등의 항우울약, 항경련약, 항불안약, 도파민 수용체 작동약, 파킨슨병 치료약, 호르몬 제제, 편두통 치료약, 아드레날린 β수용체 길항약, 인지증 치료약, 기분 장해 치료약 등의 약제와도 조합하여 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염과 조합하여 사용하는 약제로서 바람직하게는, 프레가발린, 카르바마제핀 등의 항간질약, 아미트리프틸린, 듈로세틴 등의 항우울약, 모르핀, 옥시코돈, 트라마돌 등의 마약성 진통약, 아세트아미노펜, 디클로페낙, 덱사메타손 등의 항염증약, 엘팔레스타트 등의 아르드스 환원 효소 저해제, 리마프로스트알파덱스 등의 프로스타글란딘 유도체를 들 수 있다. 또한, 그 부작용 억제를 목적으로 하여, 제토제, 수면 도입제 등의 약제와 조합하여 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물 및 병용 약제의 투여 시기는 한정되지 않고, 이들을 투여 대상에 대하여, 동시에 투여해도 되고, 적당한 간격을 두고 투여해도 된다. 또한, 본 발명의 화합물과 병용 약제의 합제로 해도 된다. 병용 약제의 투여량은 임상상 사용되고 있는 용량을 기준으로 하여 적절히 선택할 수 있다. 또한, 본 발명 화합물과 병용 약제의 배합비는 투여 대상, 투여 루트, 대상 질환, 증상, 조합 등에 의해 적절히 선택할 수 있다. 예를 들어, 투여 대상이 인간인 경우, 본 발명의 화합물 1중량부에 대하여, 병용 약제를 0.01 내지 1000중량부 사용하면 된다.
실시예
이하에 실시예 및 약리 시험예를 들어 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하지만, 본원 발명의 기술적 범위는 이들 실시예 등에 한정되는 것은 아니다. 실시예에 있어서의 실리카겔 크로마토그래피는 야마젠 가부시키가이샤제의 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 또는 아미노실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 사용했다. 화합물의 동정은 프로톤 핵자기 공명 흡수 스펙트럼(1H-NMR), 고속 액체 크로마토 질량 분석계; LCMS 등을 사용하여 행하였다. 1H-NMR은 JNM-LA300(니혼 덴시) 또는 JNM-AL400(니혼 덴시)을 사용하여 측정했다.
분말 X선 회절 측정은 다음의 조건에서 행하였다.
장치: X' pert-MPD(스펙트리스사제)
X선: Cu Kα1/45㎸/40㎃
입사 슬릿: 15㎜(오토)/발산 방지 슬릿: 15㎜(오토)
시료판: 무반사 Si판
스텝 사이즈: 0.017°
주사 범위: 4-40°(2θ)
적산 시간: 100초/스텝
고속 액체 크로마토 질량 분석계; LCMS의 측정 조건은 이하와 같고, 관찰된 질량 분석의 값[MS(m/z)]을 M+H로 나타낸다.
MS detector: ACQITY SQD
HPLC: ACQITY UPLC
칼럼: ACQITY BEH C18 1.7㎛ 2.1×50㎜
유속: 0.75mL/min
측정 파장: 254㎚
이동층: A액; 0.05% 포름산 수용액
B액; 아세토니트릴
타임 프로그램:
스텝 시간(분)
1 0.0-1.3 A액:B액=90:10→1:99
2 1.3-1.5 A액:B액=1:99
3 1.5-2.0 A액:B액=90:10
원료 화합물, 반응 시약 및 용매는 특별히 언급하지 않는 한, 시판의 것을 사용하거나, 또는 공지의 방법에 준하여 제조한 것을 사용했다.
실시예 및 약리 시험예에 있어서, 본 명세서의 기재를 간략화하기 위해 이어서 나타내는 바와 같은 약호를 사용하는 경우도 있다. Me:메틸, Ac:아세틸, Ph:페닐, THF:테트라히드로푸란, DMF:N,N-디메틸포름아미드, NMP:N-메틸-2-피롤리디논, DMAP:N,N-디메틸-4-아미노피리딘, HEPES:2-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐]에탄술폰산, EGTA:O,O'-비스(2-아미노에틸)에틸렌글리콜-N,N,N',N'-4아세트산, AD-mix-β:히드로퀴니딘-1,4-프탈라진디일디에테르:탄산칼륨:페리시안화칼륨:오스뮴산칼륨이수화물=2:624:624:1의 몰비로 포함하는 혼합 시약, Pd/C:팔라듐-탄소, Pt-S/C:황으로 피독한 백금-탄소, J:결합 정수, s:일중선, d:이중선, t:삼중선, q:사중선, dd:이중의 이중선, td:삼중의 이중선, tt:삼중의 삼중선, m:다중선, br:폭 넓다.
실시예 1: 1-[6-(4-플루오로페녹시)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-메틸프로판-2-올(화합물 1)의 제조
Figure pct00039
공정 (i): 1-[(5-플루오로-2-니트로페닐)아미노]-2-메틸프로판-2-올(화합물 62)의 제조
화합물 61(1.59g), 1-아미노-2-메틸프로판-2-올(0.98g), 디이소프로필에틸아민(5.22mL) 및 DMF(50mL)의 혼합물을 60℃에서 2시간 교반했다. 반응 혼합액에 물 및 아세트산에틸/헥산(=1/1) 혼합액을 가하여 목적물을 유기층으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하고, 화합물 62의 조생성물을 제조했다.
공정 (ii): 1-[(5-(4-플루오로페녹시)-2-니트로페닐]아미노)-2-메틸프로판-2-올(화합물 63)의 제조
공정 (i)에 의해 얻어진 화합물 62의 조생성물, 4-플루오로페놀(1.68g), 탄산세슘(6.52g) 및 NMP(25mL)의 혼합물을 100℃에서 2시간 교반했다. 반응 혼합액에 물 및 아세트산에틸/헥산(=1/1) 혼합액을 가하여 목적물을 유기층으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액:헥산/아세트산에틸=3/1)로 정제하여, 화합물 63(3.10g)을 제조했다.
공정 (iii): 1-{[2-아미노-5-(4-플루오로페녹시)페닐]아미노)-2-메틸프로판-2-올(화합물 64)의 제조
화합물 63(3.10g), 포름산 암모늄(2.95g), 10% Pd/C(0.30g) 및 메탄올(47mL)의 혼합물을 50℃에서 2시간 교반했다. 반응 혼합액을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산에틸을 가하여 목적물을 유기층으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액:클로로포름/메탄올=99/1)로 정제하여, 화합물 64(2.70g)를 제조했다.
공정 (iv): 1-[6-(4-플루오로페녹시)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-메틸프로판-2-올(화합물 1)의 제조
화합물 64(0.60g), 오르토포름산트리메틸(1.73mL) 및 p-톨루엔술폰산일수화물(0.079g)의 혼합물을 60℃에서 1시간 교반했다. 반응 혼합액에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산에틸을 가하여 목적물을 유기층으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액:클로로포름/메탄올=95/5)로 정제하여, 화합물 1(0.41g)을 제조했다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.06(6H,s), 4.08(2H,s), 4.72(1H,s), 6.87(1H,m), 6.96-6.99(2H,m), 7.17(2H,m), 7.39(1H,m), 7.62(1H,m), 8.09(1H,s).
XRD; 2θ=12.1, 13.6, 15.0, 15.2, 16.8, 18.5, 19.1, 19.6, 19.9, 20.1, 20.7, 21.8, 23.5, 24.0, 24.5, 25.2, 26.0, 26.7, 30.4, 34.8
실시예 2: 6-(4-플루오로페녹시)-1-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸(화합물 2)의 제조
Figure pct00040
실시예 1에 있어서의 1-아미노-2-메틸프로판-2-올 대신에 대응하는 출발 원료(테트라히드로푸란-2-일)메탄올(0.607g)을 사용하여 화합물 2(0.26g)를 제조했다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.49(1H,m), 1.75(2H,m), 1.94(1H,m), 3.63(2H,m), 4.07-4.34(3H,m), 6.87-6.90(1H,m), 6.97-7.02(2H,m), 7.19(2H,m), 7.35(1H,m), 7.62(1H,m), 8.14(1H,s).
실시예 3: 6-(4-플루오로페녹시)-1-[2-(프로판-2-일 옥시)에틸]-1H-벤즈이미다졸(화합물 3)의 제조
Figure pct00041
대응하는 출발 원료를 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 얻어진 화합물 65(0.050g), 수소화나트륨(0.011g) 및 DMF(1.0mL)의 혼합물을 0℃에서 30분간 교반했다. 반응액에 2-브로모프로판(0.045g)을 가하고, 실온에서 2시간 더 교반했다. 반응 혼합액에 포화 염화암모늄 수용액 및 아세트산에틸을 가하여 목적물을 유기층으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액:클로로포름/메탄올=99/1)로 정제하여, 화합물 3(9㎎)을 제조했다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.94(6H,d,J=6.1㎐), 3.44(1H,m), 3.64(2H,t,J=5.0㎐), 4.30(2H,t,J=5.0㎐), 6.87-7.02(3H,m), 7.18(2H,m), 7.32(1H,m), 7.62(1H,m), 8.13(1H,s).
실시예 4: 1-[2-(시클로펜틸옥시)에틸]-6-(4-플루오로페녹시)-1H-벤즈이미다졸(화합물 4)의 제조
Figure pct00042
실시예 3에 있어서의 2-브로모프로판 대신에 브로모시클로펜탄(0.049g)을 사용하여, 화합물 4(0.007g)를 제조했다.
LCMS:T=0.828, m/z=341
실시예 5: 1-[6-(4-플루오로페닐)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-메틸프로판-2-올(화합물 5)의 제조
Figure pct00043
공정 (i): 1-[(5-브로모-2-니트로페닐)아미노]-2-메틸프로판-2-올(화합물 67)의 제조
실시예 1의 공정 (i)에 있어서의 화합물 61 대신에 화합물 66(1.1g)을 사용하여, 화합물 67(1.20g)을 제조했다.
공정 (ii): 1-[(2-아미노-5-브로모페닐)아미노]-2-메틸프로판-2-올(화합물 68)의 제조
실시예 1의 공정 (iii)에 있어서의 화합물 63 대신에 화합물 67(1.20g)을, 촉매로서 10% Pd/C 대신에 3% Pt-S/C(0.24g)를 사용하여, 화합물 68(0.811g)을 제조했다.
공정 (iii): 1-(6-브로모-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올(화합물 69)의 제조
실시예 1의 공정 (iv)에 있어서의 화합물 64 대신에 화합물 68(0.259g)을, p-톨루엔술폰산일수화물 대신에 아세트산(0.060g)을 사용하여, 화합물 69(0.210g)를 제조했다.
공정 (iv): 1-[6-(4-플루오로페닐)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-메틸프로판-2-올(화합물 5)의 제조
화합물 69(0.050g), 4-플루오로페닐보론산(0.052g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.043g) 및 1,4-디옥산(1.0mL)의 혼합물을 80℃에서 1시간 교반했다. 반응 혼합액에 물 및 아세트산에틸을 가하고, 목적물을 유기층으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액:클로로포름/메탄올=99/1)로 정제하여, 화합물 5(30㎎)를 제조했다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.11(6H,s), 4.20(2H,s), 4.79(1H,s), 7.29(2H,m), 7.45(1H,m), 7.66-7.76(3H,m), 7.94(1H,s), 8.13(1H,s).
실시예 6 내지 10: 대응하는 출발 원료를 사용하여, 실시예 5와 동일한 방법으로, 하기 표에 나타내는 실시예 6 내지 10의 화합물을 제조했다.
Figure pct00044
실시예 11: 2-메틸-1-{6-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-1-일}프로판-2-올(화합물 11)의 제조
Figure pct00045
공정 (i): 2-메틸-1-[6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤즈이미다졸-1-일]프로판-2-올(화합물 70)의 제조
화합물 69(0.10g), 비스(피나코레이트)디보론(0.142g), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(0.054g), 아세트산칼륨(0.146g) 및 1,4-디옥산(2.0mL)의 혼합물을 90℃에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 물 및 아세트산에틸을 가하고, 목적물을 유기층으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액:헥산/아세트산에틸=8/1)로 정제하여, 화합물 70(90㎎)을 제조했다.
공정 (ii): 2-메틸-1-{6-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-1-일}프로판-2-올(화합물 11)의 제조
화합물 70(90㎎), 2-브로모-5-트리플루오로메틸피리딘(0.126g), 3mol/L탄산나트륨 수용액(0.372mL), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(86㎎) 및 1,4-디옥산(2mL)의 혼합물을 80℃에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 물 및 아세트산에틸을 가하고, 목적물을 유기층으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액:클로로포름, 메탄올 혼합 용매)로 정제하여, 화합물 11(40㎎)을 제조했다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.13(6H,s), 4.25(2H,s), 4.83(1H,s), 7.74(1H,m), 8.04(1H,m), 8.24(3H,m), 8.49(1H,s), 9.02(1H,s).
실시예 12: 1-[2-(시클로펜틸옥시)에틸]-6-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸(화합물 12)의 제조
Figure pct00046
공정 (i): 2-[(5-브로모-2-니트로페닐)아미노]에탄-1-올(화합물 71)의 제조
실시예 5의 공정 (i)에 있어서의 1-아미노-2-메틸프로판-2-올 대신에 2-아미노에탄올(0.458g)을 사용하여 화합물 71(0.698g)을 제조했다.
공정 (ii): 2-[(2-아미노-5-브로모페닐)아미노]에탄-1-올(화합물 72)의 제조
실시예 5의 공정 (ii)에 있어서의 화합물 67 대신에 화합물 71(0.698g)을 사용하여 화합물 72(0.561g)를 제조했다.
공정 (iii): 2-(6-브로모-1H-벤즈이미다졸-1-일)에탄-1-올(화합물 73)의 제조
실시예 5의 공정 (iii)에 있어서의 화합물 68 대신에 화합물 72(0.231g)를 사용하여 화합물 73(0.19g)을 제조했다.
공정 (iv): 6-브로모-1-[2-(시클로펜틸옥시)에틸]-1H-벤즈이미다졸(화합물 74)의 제조
실시예 3에 있어서의 화합물 65 대신에 화합물 73(0.19g)을 사용하여 화합물 74(0.025g)를 제조했다.
공정 (v): 1-[2-(시클로펜틸옥시)에틸]-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤즈이미다졸(화합물 75)의 제조
실시예 11의 공정 (i)에 있어서의 화합물 69 대신에 화합물 74(0.015g)를 사용하여 화합물 75를 제조했다. 이것을 정제하지 않고 다음의 공정에 사용했다.
공정 (vi): 1-[2-(시클로펜틸옥시)에틸]-6-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸(화합물 12)의 제조
실시예 11의 (ii)에 있어서의 화합물 70 대신에 화합물 75를 사용하여 화합물 12(0.018g)를 제조했다.
LCMS:T=0.974, m/z=376
실시예 13: 2-메틸-1-(6-페녹시-1H-벤즈이미다졸-1-일)프로판-2-올(화합물 13)의 제조
Figure pct00047
공정 (i): 4-(벤질옥시)-2-플루오로-1-니트로벤젠(화합물 77)의 제조
질소 분위기 하에서, 화합물 76(20.5g)의 DMF(326mL) 용액에 탄산칼륨(27.1g)을 실온에서 가하여 교반했다. 반응 혼합물을 97℃로 가열하고, 벤질브로마이드(27.9g)를 20분에 걸쳐 적하하고, 1시간 더 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산에틸 및 물을 가하고 목적물을 유기층으로 추출했다. 유기층을 물로 2회 세정 후, 감압 농축하고, 얻어진 잔사에 톨루엔(162mL)을 가하고 감압 농축했다(본 추출 조작을 2회 반복함). 얻어진 잔사를 아세트산에틸/헥산(=1/4) 혼합액으로 슬러리 세정하여, 화합물 77(28.0g)을 제조했다.
공정 (ii): 1-{[5-(벤질옥시)-2-니트로페닐]아미노}-2-메틸프로판-2-올(화합물 78)의 제조
질소 분위기 하에서, 화합물 77(24.5g)의 NMP(248mL) 용액에, 디이소프로필에틸아민(32g)을 실온에서 가했다. 반응액을 88℃로 가열하고, 1-아미노-2-메틸프로판-2-올(11.48g)을 12분에 걸쳐 적하하고, 1시간 더 교반했다. 반응액에 아세트산에틸 및 물을 가하고, 목적물을 유기층으로 추출했다. 수층을 아세트산에틸로 추출하고, 최초에 얻어진 유기층과 합하여, 물로 세정했다. 유기층을 감압 농축하고, 얻어진 잔사에 톨루엔(248mL)을 가하고 감압 농축했다(본 추출 조작을 2회 반복함). 얻어진 잔사에 물(248mL)을 적하하고, 석출한 결정을 여취, 건조하여, 화합물 78(32.8g)을 제조했다.
공정 (iii): 1-[6-(벤질옥시)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-메틸프로판-2-올(화합물 79)의 제조
화합물 78(0.5g)의 메탄올(7.9ml) 용액에 오르토포름산트리메틸(4.37mL), 포름산(0.6mL) 및 아연(0.52g)을 가하고, 70℃에서 1시간 가열 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 잔사에 로셀염 수용액(30mL) 및 아세트산에틸(30mL)을 가하고, 목적물을 유기층으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하고, 화합물 79(0.45g)를 제조했다.
공정 (iv): 1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-벤즈이미다졸-6-올(화합물 80)의 제조
화합물 79(0.5g)의 메탄올(5.6mL) 용액에, 실온 하에서, 10% 팔라듐-탄소(50% 함수, 0.1g)를 가하고, 수소 분위기 하에서 4시간 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과 후, 여과액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사에 아세트산에틸/헥산을 가하고, 실온에서 슬러리 세정하고, 결정을 여취, 건조하여, 화합물 80(0.32g)을 제조했다.
공정 (v): 2-메틸-1-(6-페녹시-1H-벤즈이미다졸-1-일)프로판-2-올(화합물 13)의 제조
화합물 80(0.10g), 페닐보론산(0.118g), 아세트산구리(0.132g), 트리에틸아민(0.198mL) 및 클로로포름(2.5mL)의 반응 혼합물을 35℃에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액 및 아세트산에틸을 가하고 목적물을 유기층으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액:클로로포름/메탄올=98/2)로 정제하여, 화합물 13(0.013g)을 제조했다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.06(6H,s), 4.08(2H,s), 4.73(1H,s), 6.87-6.94(3H,m), 7.05(1H,m), 7.33(2H,m), 7.42(1H,m), 7.62(1H,m), 8.09(1H,s).
실시예 14 내지 27: 대응하는 출발 원료를 사용하여, 실시예 13과 동일한 방법으로, 하기 표에 나타내는 실시예 14 내지 27의 화합물을 제조했다.
Figure pct00048
Figure pct00049
실시예 28: 2-메틸-1-(6-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-1H-벤즈이미다졸-1-일)프로판-2-올(화합물 28)의 제조
Figure pct00050
화합물 80(1.34g), 2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘(1.40g), 탄산세슘(3.18g) 및 아세토니트릴(22mL)의 반응 혼합물을 60℃에서 4시간 교반했다. 반응 혼합물에 물 및 아세트산에틸을 가하고 목적물을 유기층으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액:클로로포름/메탄올=95/5)로 정제하여, 화합물 28(1.78g)을 제조했다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.07(6H,s), 4.11(2H,s), 4.73(1H,s), 7.00(1H,m), 7.18(1H,m), 7.56(1H,m), 7.66(1H,m), 8.13(1H,s), 8.20(1H,m), 8.54(1H,m).
XRD; 2θ=9.1, 12.9, 13.7, 17.5, 18.0, 18.1, 20.5, 20.8, 21.2, 21.8, 22.3, 23.2, 23.8, 24.6, 24.9, 26.9, 27.3, 28.2, 30.2, 32.5
실시예 29 내지 42:
대응하는 출발 원료를 사용하여, 실시예 28과 동일한 방법으로, 하기 표에 나타내는 실시예 29 내지 42의 화합물을 제조했다.
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
실시예 43: 2-메틸-1-(5-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-1H-벤즈이미다졸-1-일)프로판-2-올(화합물 43)의 제조
Figure pct00054
공정 (i): 4-(벤질옥시)-1-클로로-2-니트로벤젠(화합물 82)의 제조
질소 분위기 하에서, 화합물 81(5g)의 DMF(56mL) 용액에 탄산칼륨(5.97g) 및 벤질 브로마이드(5.91g)를 실온에서 가하고, 3시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산에틸 및 물을 가하고, 목적물을 유기층으로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 유기층을 감압 농축 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액:헥산/아세트산에틸=90/10)로 정제하여, 화합물 82(7.52g)를 제조했다.
공정 (ii): 1-{[4-(벤질옥시)-2-니트로페닐]아미노}-2-메틸프로판-2-올(화합물 83)의 제조
질소 분위기 하에서, 화합물 82(7.52g)의 NMP(30mL) 용액에 디이소프로필에틸아민(5.53g) 및 1-아미노-2-메틸프로판-2-올(3.05g)을 실온에서 가하고, 100℃에서 1시간 교반하고, 150℃에서 1시간 더 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 방냉 후, 디이소프로필에틸아민(5.53g) 및 불화칼륨(1.99g)을 실온에서 가하고 150℃에서 1시간, 200℃에서 40시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산에틸 및 물을 가하고, 목적물을 유기층으로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 유기층을 감압 농축 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액:헥산/아세트산에틸=60/40)로 정제하여, 화합물 83(5.3g)을 제조했다.
공정 (iii): 1-[5-(벤질옥시)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-메틸프로판-2-올(화합물 84)의 제조
화합물 83(5.3g)의 메탄올(85ml) 용액에 오르토포름산트리메틸(44.4g), 포름산(7.71g) 및 아연(5.48g)을 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과 후, 여과액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액:클로로포름/메탄올=95/5)로 정제하여, 화합물 84(2.68g)를 제조했다.
공정 (iv): 1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-벤즈이미다졸-5-올(화합물 85)의 제조
화합물 84(2.68g)의 메탄올(45mL) 용액에 10% 팔라듐-탄소(50% 함수, 0.53g)를 가하고, 수소 분위기 하에서, 4시간 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과 후, 여과액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사에 아세트산에틸을 가하고, 실온에서 슬러리 세정 후, 결정을 여취, 건조하여 화합물 85(1.58g)를 제조했다.
공정 (v): 2-메틸-1-(5-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-1H-벤즈이미다졸-1-일)프로판-2-올(화합물 43)의 제조
질소 분위기 하에서, 화합물 85(0.05g)의 NMP(1mL) 용액에 2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)피리딘(0.048g) 및 탄산세슘(0.118g)을 실온에서 가하고, 100℃에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 직접 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액:클로로포름/메탄올=95/5)로 정제하여, 화합물 43(0.064g)을 제조했다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.31(6H,s), 1.83(1H, brs), 4.14(2H,s), 6.98(1H,d,J=8.7㎐), 7.13(1H,dd,J=8.7, 2.3㎐), 7.35(1H,d,J=7.3㎐), 7.45(1H,d,J=8.7㎐), 7.56(1H,d,J=1.8㎐), 7.78(1H,t,J=8.0㎐), 8.07(1H,s).
실시예 44 내지 54:
대응하는 출발 원료를 사용하여 실시예 43과 동일한 방법으로, 하기 표에 나타내는 실시예 44 내지 54의 화합물을 제조했다.
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
실시예 55 내지 58:
대응하는 출발 원료를 사용하여, 실시예 59와 동일한 방법으로, 하기 표에 나타내는 실시예 55 내지 58의 화합물을 제조했다.
Figure pct00058
실시예 59: 2-메틸-4-(6-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-1H-벤즈이미다졸-1-일)부탄-2-올(화합물 59)의 제조
Figure pct00059
공정 (i): 2-메틸-4-[(2-니트로-5-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}페닐)아미노]부탄-2-올(화합물 86)의 제조
화합물 76(0.35g)의 NMP(7.5mL) 용액에, 디이소프로필에틸아민(1.01g)을 실온에서 가했다. 4-아미노-2-메틸부탄-2-올 염산염(0.37g)을 가하고, 반응액을 110℃로 가열하고, 3.5시간 교반했다. 반응액을 실온까지 차갑게 하고, 탄산세슘(0.95g) 및 2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘(0.42g)을 가하고, 반응액을 110℃로 가열하고, 4시간 교반했다. 반응액을 실온까지 차갑게 하고, 아세트산에틸 및 물을 가하고, 목적물을 유기층으로 추출했다. 수층을 아세트산에틸로 추출하고, 최초에 얻어진 유기층과 합하여, 물로 세정했다. 유기층을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액:헥산/아세트산에틸=65/35)로 정제하여, 화합물 86(0.6g)을 제조했다.
공정 (ii): 2-메틸-4-(6-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-1H-벤즈이미다졸-1-일)부탄-2-올(화합물 59)의 제조
화합물 86(0.6g)의 메탄올(7.8ml) 용액에 오르토포름산트리메틸(4.26mL), 포름산(0.6mL) 및 아연(0.51g)을 가하고, 70℃에서 2시간 가열 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 「아미노실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액:클로로포름/메탄올=93/7)로 정제하여, 화합물 59(0.23g)를 제조했다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.31(6H,s), 2.01-2.05(2H,m), 4.30-4.34(2H,m), 7.02(1H,d,J=8.7㎐), 7.06(1H,dd,J=8.7, 2.3㎐), 7.23(1H,d,J=2.3㎐), 7.82(1H,d,J=8.7㎐), 7.89(1H,dd,J=8.7, 2.7㎐), 8.04(1H,s), 8.42-8.42(1H,m).
실시예 60: 2-메틸-1-(6-{[5-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-2-일]옥시}-1H-벤즈이미다졸-1-일)프로판-2-올(화합물 60)의 제조
Figure pct00060
공정 (i): 1-{6-[(5-포르밀피리딘-2-일)옥시]-1H-벤즈이미다졸-1-일}-2-메틸프로판-2-일 아세테이트(화합물 87)의 제조
화합물 80(0.103g)의 DMF 용액(1mL)에 6-클로로니코틴알데히드(85㎎) 및 탄산세슘(326㎎)을 가하고 110℃에서 1시간 가열했다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액에 DMAP(92㎎) 및 무수아세트산(0.142mL)을 가하여 실온에서 3일간 교반했다. 반응 혼합물에 물 및 아세트산에틸:헥산=2:1(v/v)을 가하고, 목적물을 유기층으로 추출했다(본 추출 조작을 3회 반복함). 유기층을 감압 농축 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액:클로로포름/메탄올=95/5)로 정제하여 화합물 87(130㎎)을 제조했다.
공정 (ii): 2-메틸-1-(6-{[5-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)피리딘-2-일]옥시}-1H-벤즈이미다졸-1-일)프로판-2-일 아세테이트(화합물 88)의 제조
화합물 87(0.13g) 및 트리메틸(트리플루오로메틸)실란(0.163mL)의 DMF(3.7mL)에 탄산칼륨(0.025g) 및 불화 세슘(0.056g)을 가하고 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 트리메틸(트리플루오로메틸)실란(0.075mL)을 추가하고, 1시간, 실온에서 더 교반했다. 반응 혼합물에 물 및 아세트산에틸:헥산=2:1(v/v)을 가하고, 목적물을 유기층으로 추출했다(본 추출 조작을 3회 반복함). 유기층을 감압 농축 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액:클로로포름/메탄올=95/5)로 정제하여 화합물 88(0.106g)을 제조했다.
공정 (iii): 2-메틸-1-(6-{[5-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-2-일]옥시}-1H-벤즈이미다졸-1-일)프로판-2-일 아세테이트(화합물 89)의 제조
화합물 88(0.1g) 및 티오카르보닐디이미다졸(0.051g)의 건조 THF(2mL) 용액을 2시간 가열 환류했다. 반응 혼합물을 실온까지 방냉 후, 감압 농축하고, 잔사에 아세트산에틸 및 물을 가하고 목적물을 유기층으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 질소 분위기 하에서 건조 톨루엔(2mL)에 용해하고, 아조비스이소부티로니트릴(0.008g) 및 수소화트리-n-부틸주석(0.137g)을 가하고 1시간 90℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액:클로로포름/메탄올=95/5)로 정제하여 화합물 89(0.076㎎)를 제조했다.
공정 (iv): 2-메틸-1-(6-{[5-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-2-일]옥시}-1H-벤즈이미다졸-1-일)프로판-2-올(화합물 60)의 제조
화합물 89(0.076㎎)의 메탄올(2mL) 용액에 탄산칼륨(100㎎)을 가하고 2시간 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 여과 후, 여과액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액:클로로포름/메탄올=95/5)로 정제하여 화합물 60(0.055g)을 제조했다.
1H-NMR(CDCl3)1.22(6H,s), 3.21-3.29(2H,m), 4.01(2H,s), 6.84(6H,s), 6.94-6.99(1H,m), 7.21(2H,s), 7.56(1H,d,J=8.2㎐), 7.69(1H,dd,J=8.7, 2.3㎐), 7.88(1H,s), 7.98(1H,s).
실시예 90 내지 115:
대응하는 출발 원료를 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로, 하기 표에 나타내는 실시예 90 내지 115의 화합물을 제조했다.
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
실시예 116 내지 121:
대응하는 출발 원료를 사용하여, 실시예 59와 동일한 방법으로, 하기 표에 나타내는 실시예 116 내지 121의 화합물을 제조했다.
Figure pct00066
실시예 122 내지 174:
대응하는 출발 원료를 사용하여, 실시예 5와 동일한 방법으로, 하기 표에 나타내는 실시예 122 내지 174의 화합물을 제조했다.
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
실시예 175: 1-[5-(4-플루오로페닐)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-메틸프로판-2-올(화합물 175)의 제조
Figure pct00074
공정 (i): 1-[(4-브로모-2-니트로페닐)아미노]-2-메틸프로판-2-올(화합물 175b)의 제조
실시예 1의 공정 (i)에 있어서의 화합물 61 대신에 화합물 175a(5.0g)를 사용하여, 화합물 175b(4.81g)를 제조했다.
공정 (ii): 1-(5-브로모-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올(화합물 175c)의 제조
실시예 59의 공정 (ii)에 있어서의 화합물 86 대신에 화합물 175b(4.80g)를 사용하여, 화합물 175c(3.52g)를 제조했다.
공정 (iii): 1-[5-(4-플루오로페닐)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-메틸프로판-2-올(화합물 175)의 제조
실시예 5의 공정 (iv)에 있어서의 화합물 69 대신에 화합물 175c(50㎎)를 사용하여, 화합물 175(29㎎)를 제조했다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.31(6H,s), 4.19(2H,s), 7.10-7.13(2H,m), 7.49(2H,m), 7.54-7.57(2H,m), 7.92(1H,s), 8.23(1H,s).
실시예 176 내지 223: 대응하는 출발 원료를 사용하여, 실시예 175와 동일한 방법으로, 하기 표에 나타내는 실시예 176 내지 223의 화합물을 제조했다.
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
실시예 224: 1-{5-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페녹시]-1H-벤즈이미다졸-1-일}-2-메틸프로판-2-올의 제조
Figure pct00082
화합물 85(50㎎)를 사용하여, 실시예 13의 공정 (v)와 동일한 방법으로, 화합물 224(13㎎)를 제조했다.
LCMS:T=0.743, m/z=369
실시예 225, 226: 대응하는 출발 원료를 사용하여, 실시예 224와 동일한 방법으로, 하기 표에 나타내는 실시예 225, 226의 화합물을 제조했다.
Figure pct00083
실시예 227: (2R)-2-메틸-3-(6-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-1H-벤즈이미다졸-1-일)프로판-1,2-디올의 제조
Figure pct00084
공정 (i): N-(2-메틸프로퍼-2-엔-1-일)-2-니트로-5-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}아닐린(화합물 227a)의 제조
대응하는 출발 원료를 사용하여, 실시예 59의 공정 (i)과 동일한 방법으로, 화합물 227a(1.64g)를 제조했다.
공정 (ii): 1-(2-메틸프로퍼-2-엔-1-일)-6-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-1H-벤즈이미다졸(화합물 227b)의 제조
화합물 227a를 사용하여, 실시예 59의 공정 (ii)와 동일한 방법으로, 화합물 227b(1.25g)를 제조했다.
공정 (iii): (2R)-2-메틸-3-(6-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-1H-벤즈이미다졸-1-일)프로판-1,2-디올(화합물 198)의 제조
질소 분위기 하에서, 화합물 227b(50㎎)의 tert-부탄올(1ml) 용액에 물(1ml), AD-mix-β(200㎎), 메탄술폰아미드(14㎎)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 교반했다. 반응 혼합물을 직접 「아미노실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액:클로로포름/메탄올=95/5)로 정제하여, 화합물 227(26㎎)을 제조했다.
LCMS:T=0.537, m/z=368
실시예 228: (3R)-2-메틸-3-(6-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-1H-벤즈이미다졸-1-일)부탄-2-올의 제조
Figure pct00085
공정 (i): tert-부틸[(2R)-3-히드록시-3-메틸부탄-2-일]카르바메이트(화합물 228b)의 제조
질소 분위기 하에서, Boc-D-알라닌메틸에스테르(1.0g)의 디에틸에테르(25ml) 용액에 대하여, 3mol/L 메틸마그네슘브로마이드-디에틸에테르 용액(5.90ml)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 염화암모늄 용액으로 ??치 후, 아세트산에틸로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조했다. 농축하여 얻어지는 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액:헥산/아세트산에틸=70/30)로 정제하여, 화합물 228b(0.86g)를 제조했다.
공정 (ii): (3R)-3-아미노-2-메틸부탄-2-올ㆍ1염산염(화합물 228c)의 제조
질소 분위기 하에서, 화합물 228b(0.86g)의 아세트산에틸(5ml) 용액에 대하여, 4mol/L염산/아세트산에틸 용액을 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 톨루엔 공비 후, 얻어지는 고체를 아세트산에틸로 슬러리 세정하여, 화합물 228c(0.54g)를 제조했다.
공정 (iii): (3R)-2-메틸-3-[(2-니트로-5-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}페닐)아미노]부탄-2-올(화합물 228d)의 제조
화합물 76(200㎎)과 화합물 228c(213㎎)를 사용하여, 실시예 59의 공정 (i)과 동일한 방법으로, 화합물 228d(490㎎)를 제조했다.
공정 (iv): (3R)-2-메틸-3-(6-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-1H-벤즈이미다졸-1-일)부탄-2-올(화합물 228)의 제조
화합물 228d(490㎎)를 사용하여, 실시예 59의 공정 (ii)와 동일한 방법으로, 화합물 228(102㎎)을 제조했다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.15(3H,s), 1.33(3H,s), 1.64(3H,d,J=7.3㎐), 1.73(1H,s), 4.27(1H,q,J=7.1㎐), 7.00(1H,d,J=9.2㎐), 7.03(1H,dd,J=8.9, 2.1㎐), 7.25(1H,d,J=2.4㎐), 7.78(1H,d,J=8.5㎐), 7.88(1H,dd,J=8.5, 2.4㎐), 8.11(1H,s), 8.41(1H,d,J=2.4㎐).
실시예 229: 대응하는 출발 원료를 사용하여, 실시예 228과 동일한 방법으로, 하기 표에 나타내는 실시예 229의 화합물을 제조했다.
Figure pct00086
실시예 28: 2-메틸-1-(6-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-1H-벤즈이미다졸-1-일)프로판-2-올(화합물 28)의 화합물은 이하의 방법에 의해서도 제조할 수 있다.
Figure pct00087
공정 (i): 2-메틸-1-[(2-니트로-5-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}페닐)아미노]프로판-2-올(화합물 28a)의 제조
화합물 76(1.00g)의 NMP(16mL) 용액에, 디이소프로필에틸아민(2.06g)을 실온에서 가했다. 1-아미노-2-메틸프로판-2-올(0.74g)을 가하고, 반응액을 100℃로 가열하고, 4시간 교반했다. 반응액을 실온까지 차갑게 하고, 탄산세슘(3.11g) 및 2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘(1.37g)을 가하고, 반응액을 100℃로 가열하고, 3시간 교반했다. 반응액을 실온까지 차갑게 하고, 아세트산에틸, 헥산 및 물을 가하고, 목적물을 유기층으로 추출했다. 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산나트륨을 사용하여 건조했다. 유기층을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 슬러리 세정(용출액:헥산/아세트산에틸=9/1)하여, 화합물 28a(1.53g)를 제조했다.
공정 (ii): 2-메틸-1-(6-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-1H-벤즈이미다졸-1-일)프로판-2-올(화합물 28)의 제조
화합물 28a(0.50g)의 메탄올(6.7ml) 용액에 오르토포름산트리메틸(3.7mL), 포름산(0.52mL) 및 아연(0.44g)을 가하고, 70℃에서 2시간 가열 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 아세트산에틸에 용해시키고, 로셀염 수용액과 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨을 사용하여 건조했다. 농축하여 얻어지는 조결정을 헥산/아세트산에틸(=1:5)을 사용한 재결정에 의해 정제하여, 화합물 28(0.33g)을 제조했다.
약리 시험예
전위 의존성 Na 채널 유전자 발현 세포를 사용한 Na 이온 전류의 측정
Nav1.7전류는 인간 SCN9A 안정 발현 세포를 사용하여, 오토 패치클램프법에 의해 측정했다.
인간 SCN9A 안정 발현 세포
테트라사이클린 유도형 SCN9A 안정 발현 세포는 ChanTest사로부터 입수했다. 세포는 10% 소태아 혈청, 100units/mL Penicilline-Streptomycin, 0.01㎎/mL Blasticidin, 0.4㎎/mL Zeocin을 포함하는 Ham's F-12 배지에서 계대 유지했다. 측정 전일에, 1μg/mL 테트라사이클린, 100μmol/L Sodium butyrate, 10% 소태아 혈청, 100units/mL Penicilline-Streptomycin을 포함하는 Ham's F-12 배지에서 교환하고, 익일 오토 패치클램프법으로 Na 이온 전류를 측정했다.
Na 이온 전류의 전기 생리학적 측정
Na 이온 전류는 오토 패치클램프법에 의해, 이하의 세포 외액, 세포 내액을 사용하여 측정했다.
세포 외액(mmol/L): NaCl 130, MgCl2 2, CaCl2 2, CdCl2 0.1, NiCl2 0.1, Tetraethyla㎜onium-Cl 18, 4-aminopyridine 1, HEPES 10, (NaOH로 pH7.4로 조정)
세포 내액(mmol/L): CsF 120, EGTA 10, NaCl 15, HEPES 10, (CsOH로 pH7.2로 조정)
자극 펄스의 제어 및 데이터 취득은 EPC 10 및 Patch Master 소프트웨어(HEKA)를 사용하여 실시했다. 데이터의 샘플링은 10㎑에서 실시하고, 3㎑의 저역 통과 필터로 노이즈 제거했다. 측정은 모두 실온에서 행하였다. 유지 전위는 Nav1.7 채널의 50% 불활성화 전위(-60㎷ 부근)로 하고, 20밀리초의 탈분극 펄스(+10㎷)를 1회 부여했다. 피험 화합물의 저해율은 탈분극 펄스를 부여했을 때의 피크 전류가 500pA 이상인 세포이고, 또한 데이터 취득의 종료까지 홀 셀 파라미터의 큰 변화가 없었던 세포의 결과로부터 산출했다. 피험 화합물의 Na 이온 전류에 대한 저해율은 탈분극 펄스에 의해 발생한 전류 피크값을 기초로, 이하의 계산식에 의해 구했다.
Na 이온 전류 저해율(%)=100×[(평가 화합물 비존재 하에서의 전류 피크값)-(평가 화합물 존재 하에서의 전류 피크값)]/(평가 화합물 비존재 하에서의 전류 피크값)
시험 결과:
실시예에서 얻어진 화합물에 대하여, Na 이온 전류에 대한 저해 작용을 평가한 결과, 본 발명 화합물이 Nav1.7에 대하여 저해 작용을 나타내는 것이 관찰되었다. 화합물 농도가 10μmol/L일 때의 저해율(%)을 하기 표에 나타낸다.
Figure pct00088
Figure pct00089
※ 실시예 29, 49, 95, 96, 117, 126, 127, 182, 183 및 228은 화합물 농도가 100㎛ol/L일 때의 저해율(%)을 나타낸다.
시험예 (2)
스트렙토조토신 유발 당뇨병성 말초 신경 장해성 동통 모델에 있어서의 진통 작용의 측정
본 발명 화합물 중, 대표적인 화합물의 신경 장해성 동통의 억제 효과는 스트렙토조토신(STZ) 유발 당뇨병성 말초 신경 장해 래트에 있어서의 진통 작용의 평가에 의해 확인했다.
병태 동물 모델의 작성은 Fox 등의 방법(Pain 81, 307-316, 1999)을 일부 개변하여 행하였다. 웅성 9주령 Wistar 래트에 45㎎/㎏ 체중의 STZ를 복강 내 투여하고, 당뇨병성 말초 신경 장해 모델을 작성했다.
진통 작용의 평가법은 von Frey test를 채용했다. 즉, 동물의 뒷발의 발바닥을 모발(von Frey hair)로 찌르고, Chaplan 등의 방법(Journal of Neuroscience Methods 53, 55-63, 1994)에 준한 수식에 적용함으로써, 기계 자극에 대한 반응 역치(50% paw withdrawalthresholds)를 산출했다.
STZ 투여 후 21일째 이후에 있어서는, 동물의 뒷발의 반응 역치는 현저하게 저하되어 있는 것을 예비 검토에 의해 확인할 수 있었기 때문에, 시험 화합물의 진통 작용은 STZ 투여 후 21일째부터 30일째 사이의 어느 날에 평가했다. 시험 화합물을 평가하기 전일 및 전전일에 반응 역치를 측정하고, 평균한 값을 시험 화합물 투여 전의 반응 역치로 했다.
시험 화합물 투여 전의 반응 역치를 평균한 값의 차가 군 사이에서 작아지도록 및 군 내의 변동이 작아지도록, 동물을 4-5군으로 나누었다.
시험 화합물의 평가 시험에 있어서는, 시험 화합물 투여 후의 반응 역치를 측정했다. 시험 화합물은 3㎎/㎏ 체중을 반응 역치 측정의 1시간 전에 경구 투여했다. 시험 화합물의 진통 작용 효력은, (시험 화합물 투여 후의 반응 역치)-(시험 화합물 투여 전의 반응 역치)의 계산식에 의해 반응 역치의 연장 폭(g)으로서 나타낸다.
시험 결과:
하기 표에 나타내는 바와 같이, 본 발명 화합물은 1.3 내지 6.5g의 반응 역치의 연장 폭을 나타냈다. 또한, [ ] 내의 숫자는 각각의 시험에 있어서의 용매 투여군의 연장 폭을 나타낸다.
Figure pct00090
이상의 결과로부터, 본 발명 화합물은 병태 동물 모델인 당뇨병성 말초 신경 장해 래트에 있어서, 경구 투여에서 양호한 진통 작용을 나타내는 것이 확인되었다.
본 발명의 화합물은 Nav1.7의 관여하는 질환, 구체적으로는, 신경 장해성 동통, 침해 수용성 동통, 염증성 동통, 소직경 섬유 신경병증, 지단 홍통증, 발작성 격통증, 배뇨 장해, 다발성 경화증 등의 질환에 대하여 우수한 치료제로서 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 매우 유용한 의약이 될 수 있다.

Claims (23)

  1. 하기 식 (I):
    Figure pct00091

    [식 (I) 중,
    R1a, R1b, R1c 및 R1d는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1- 4알킬, C1- 4알콕시, C1- 4알킬아미노(해당 알킬, 해당 알콕시 및 해당 알킬아미노에 있어서의 알킬 부분은 각각 독립적으로 할로겐, 수산기, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알콕시, 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3- 7시클로알킬, 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3-7시클로알콕시 및 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 3 내지 7원의 비방향족 복소환으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 됨), C3- 7시클로알킬, C3- 7시클로알콕시, C3- 7시클로알킬아미노(해당 시클로알킬, 해당 시클로알콕시 및 해당 시클로알킬아미노에 있어서의 시클로알킬 부분은 각각 독립적으로 할로겐, 수산기, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알킬, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알콕시, 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3- 7시클로알킬 및 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3- 7시클로알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 됨), C6- 10아릴, C6- 10아릴옥시, 5 내지 12원의 헤테로아릴 또는 5 내지 12원의 헤테로아릴옥시(해당 아릴 및 해당 아릴옥시에 있어서의 아릴 부분, 그리고 해당 헤테로아릴 및 해당 헤테로아릴옥시에 있어서의 헤테로아릴 부분은 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알킬, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알콕시, 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3- 7시클로알킬, 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3- 7시클로알콕시, 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 3 내지 7원의 비방향족 복소환, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알킬티오 및 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알킬술포닐로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)를 나타내되, 단, R1a, R1b, R1c 또는 R1d의 적어도 하나는 상기한 C6- 10아릴, C6- 10아릴옥시, 5 내지 12원의 헤테로아릴 또는 5 내지 12원의 헤테로아릴옥시를 나타내고,
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, C1- 6알킬(해당 알킬은 시아노, 할로겐, 수산기, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알콕시, 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3- 7시클로알킬 및 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3- 7시클로알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 됨), 또는 C3- 10시클로알킬을 나타내고,
    R4는 수소, C1- 6알킬(해당 알킬은 할로겐, 수산기, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알콕시, 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3- 7시클로알킬, 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3- 7시클로알콕시 및 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 3 내지 7원의 비방향족 복소환으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨), 또는 C3- 7시클로알킬(해당 시클로알킬은 할로겐, 수산기, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알킬, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알콕시, 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3- 7시클로알킬 및 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3- 7시클로알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)을 나타내고,
    m은 1, 2 또는 3을 나타내고,
    L은 CR7R8을 나타내고(m이 2 또는 3을 나타내는 경우, 각각의 CR7R8은 각각 독립적으로 동일해도 되고 상이해도 됨),
    R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 수산기, C1- 4알킬, C1- 4알콕시(해당 알킬 및 해당 알콕시에 있어서의 알킬 부분은 각각 독립적으로 할로겐, 수산기, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알콕시, 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3- 7시클로알킬, 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3- 7시클로알콕시 및 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 3 내지 7원의 비방향족 복소환으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨), C3- 7시클로알킬, 또는 C3- 7시클로알콕시(해당 시클로알킬 및 해당 시클로알콕시에 있어서의 시클로알킬 부분은 각각 독립적으로 할로겐, 수산기, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알킬, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알콕시, 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3- 7시클로알킬 및 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3- 7시클로알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)를 나타내거나, 혹은,
    R2, R3 및 -OR4에 있어서,
    R2와 R3이, 각각이 결합하는 탄소 원자와 일체로 되어 환을 형성하고, -OR4와 함께 하기 식 (II):
    Figure pct00092

    [식 (II) 중,
    e 및 f는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3을 나타내고,
    R4는 상기와 같은 의미이고,
    V는 단결합 또는 산소 원자를 나타내고,
    R5a, R5b, R5c 및 R5d는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 수산기, C1- 4알킬, 또는 C1- 4알콕시(해당 알킬 및 해당 알콕시에 있어서의 알킬 부분은 각각 독립적으로 할로겐, 수산기, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알콕시, 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3- 7시클로알킬, 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3- 7시클로알콕시 및 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 3 내지 7원의 비방향족 복소환으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)를 나타냄]로 표시되는 기를 형성해도 되거나, 혹은,
    R2, R3, -OR4 및 L에 있어서의 CR7R8에 있어서,
    R2와 R7이, 각각이 결합하는 탄소 원자와 일체로 되어 환을 형성하고, R3, -OR4 및 R8과 함께 하기 식 (IV):
    Figure pct00093

    [식 (IV) 중,
    m1은 0 또는 1을 나타내고,
    m1이 1일 때, m2는 0 또는 1을 나타내고, j는 1, 2, 3 또는 4를 나타내고,
    m1이 0일 때, m2는 0, 1 또는 2를 나타내고, j는 1, 2, 3 또는 4를 나타내고,
    R3, R4, R8 및 L은 상기와 같은 의미이고,
    R9a, R9b, R9c 및 R9d는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 수산기, C1- 4알킬, 또는 C1- 4알콕시(해당 알킬 및 해당 알콕시에 있어서의 알킬 부분은 각각 독립적으로 할로겐, 수산기, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알콕시, 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3- 7시클로알킬, 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3- 7시클로알콕시 및 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 3 내지 7원의 비방향족 복소환으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)를 나타냄]로 표시되는 기를 형성해도 되거나, 또는,
    R3과 -OR4가, 각각이 결합하는 탄소 원자와 일체로 되어 환을 형성하고, R2와 함께 하기 식 (III):
    Figure pct00094

    [식 (III) 중,
    h는 1, 2, 3 또는 4를 나타내고,
    R2는 상기와 같은 의미이고,
    R6a, R6b 및 R6c는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 수산기, C1- 4알킬, 또는 C1-4알콕시(해당 알킬 및 해당 알콕시에 있어서의 알킬 부분은 각각 독립적으로 할로겐, 수산기, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알콕시, 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3- 7시클로알킬, 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3- 7시클로알콕시 및 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 3 내지 7원의 비방향족 복소환으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)를 나타냄]로 표시되는 기를 형성해도 되고(단, R2, R3 및 -OR4가 동시에 일체로 되어 환을 형성하는 경우는 없음),
    치환기군 A는 할로겐, 수산기, C1- 4알콕시, C3- 7시클로알킬 및 C3- 7시클로알콕시를 나타내고,
    치환기군 B는 할로겐, 수산기, C1- 4알킬, C1- 4알콕시, C3- 7시클로알킬 및 C3- 7시클로알콕시를 나타냄]
    로 표시되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 단, 이하의 화합물은 제외함,
    6-[6-클로로-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸,
    2-[5-(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-1H-벤즈이미다졸-1-일]에탄올,
    2-{5-[5-(테트라히드로푸란-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1H-벤즈이미다졸-1-일}에탄올,
    2-{5-[3-(2-메톡시에틸)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-1H-벤즈이미다졸-1-일}에탄올,
    2-{5-[3-메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-1H-벤즈이미다졸-1-일}에탄올,
    2-부틸-6-[1-(2-히드록시에틸)-1H-벤즈이미다졸-6-일]-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-1(2H)-온,
    6-[1-(2-히드록시에틸)-1H-벤즈이미다졸-6-일]-2-(3-메틸부틸)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-1(2H)-온,
    2-{5-[1-(2-히드록시에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}에탄올,
    6-(2-클로로페닐)-1-(2-히드록시에틸)-1H-벤즈이미다졸-7-카르보니트릴,
    2-클로로-6-{7-플루오로-1-[(1S,3S)-3-메톡시시클로헥실]-1H-벤즈이미다졸-5-일}-9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린, 및
    2-{5-[2-(테트라히드로푸란-3-일)-1H-이미다졸-1-일]-1H-벤즈이미다졸-1-일}에탄올.
  2. 제1항에 있어서, R1a, R1b, R1c 및 R1d가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1- 4알킬, C1- 4알콕시(해당 알킬 및 해당 알콕시에 있어서의 알킬 부분은 각각 독립적으로 1 내지 3개의 동일 혹은 상이한 할로겐으로 치환되어 있어도 됨), C6- 10아릴, C6- 10아릴옥시, 5 내지 12원의 헤테로아릴, 또는 5 내지 12원의 헤테로아릴옥시(해당 아릴 및 해당 아릴옥시에 있어서의 아릴 부분, 그리고 해당 헤테로아릴 및 해당 헤테로아릴옥시에 있어서의 헤테로아릴 부분은 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알킬, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알콕시 및 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알킬술포닐로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)인, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1a, R1b, R1c 및 R1d가 각각 독립적으로 수소, C6-10아릴, C6- 10아릴옥시, 5 내지 12원의 헤테로아릴, 또는 5 내지 12원의 헤테로아릴옥시(해당 아릴 및 해당 아릴옥시에 있어서의 아릴 부분, 그리고 해당 헤테로아릴 및 해당 헤테로아릴옥시에 있어서의 헤테로아릴 부분은 각각 독립적으로 할로겐 및 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)인, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1a 및 R1d가 수소인, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3이 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 6알킬(해당 알킬은 시아노, 할로겐, 수산기 및 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)이되, 단, R2 및 R3이 동시에 수소는 아니거나, 혹은,
    R2와 R3이, 각각이 결합하는 탄소 원자와 일체로 되어 환을 형성하고, -OR4와 함께 식 (IIa):
    Figure pct00095

    [식 (IIa) 중,
    e 및 f가 각각 독립적으로 1 또는 2이고,
    R4 및 V는 제1항과 같은 의미이고,
    R5a, R5b, R5c 및 R5d가 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐임]로 표시되는 기를 형성해도 되거나, 혹은,
    R2, R3, -OR4 및 L에 있어서의 CR7R8에 있어서, R2와 R7이, 각각이 결합하는 탄소 원자와 일체로 되어 환을 형성하고, R3, -OR4 및 R8과 함께 하기 식 (IVa);
    Figure pct00096

    [식 (IVa) 중,
    m1이 0이고,
    m2가 1 또는 2이고, j가 1, 2 또는 3이고,
    R3은 상기와 같은 의미이고,
    R4, R8 및 L은 제1항과 같은 의미이고,
    R9a, R9b, R9c 및 R9d가 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐임]
    로 표시되는 기를 형성해도 되는, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3이 1 내지 5개의 동일 혹은 상이한 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 C1- 6알킬이거나, 혹은 R2와 R3이, 각각이 결합하는 탄소 원자와 일체로 되어 환을 형성하고, -OR4와 함께 식 (IIb):
    Figure pct00097

    [식 (IIb) 중,
    e 및 f가 각각 독립적으로 1 또는 2이고,
    R4 및 V는 제1항과 같은 의미이고,
    R5a, R5b, R5c 및 R5d가 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐임]
    로 표시되는 기를 형성해도 되거나,
    혹은, R2, R3, -OR4 및 L에 있어서의 CR7R8에 있어서, R2와 R7이, 각각이 결합하는 탄소 원자와 일체로 되어 환을 형성하고, R3, -OR4 및 R8과 함께 하기 식 (IVa);
    Figure pct00098

    [식 (IVa) 중,
    m1이 0이고,
    m2가 1 또는 2이고, j가 1, 2 또는 3이고,
    R4가 수소이고,
    R8 및 L은 제1항과 같은 의미이고,
    R9a, R9b, R9c 및 R9d가 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐임]
    로 표시되는 기를 형성해도 되는, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3이 각각 독립적으로 수소 또는 1 내지 5개의 동일 혹은 상이한 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 C1- 6알킬이고, R2와 R3이, 각각이 결합하는 탄소 원자와 일체로 되어 환을 형성하지 않는, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제4항 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 수소, 1 내지 3개의 동일 혹은 상이한 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알킬 또는 C3- 7시클로알킬(해당 시클로알킬은 할로겐, 수산기 및 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)이거나, 혹은 R3과 -OR4가, 각각이 결합하는 탄소 원자와 일체로 되어 환을 형성하고, R2와 함께 식 (IIIa):
    Figure pct00099

    [식 (IIIa) 중,
    h가 1, 2 또는 3이고,
    R2는 제1항과 같은 의미이고,
    R6a, R6b 및 R6c가 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 1 내지 3개의 동일 혹은 상이한 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 C1-4알킬임]
    로 표시되는 기를 형성해도 되는, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 수소, 1 내지 3개의 동일 혹은 상이한 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알킬 또는 C3- 7시클로알킬(해당 시클로알킬은 할로겐, 수산기 및 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)이고, R3과 -OR4가, 각각이 결합하는 탄소 원자와 일체로 되어 환을 형성하지 않는, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 수소인, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R7 및 R8이 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬(해당 알킬은 할로겐, 수산기, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알콕시, 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3- 7시클로알킬, 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3-7시클로알콕시 및 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 3 내지 7원의 비방향족 복소환으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)이고,
    m이 1 또는 2인, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R7 및 R8이 수소이고,
    m이 1인, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R1b 또는 R1c가 C6- 10아릴, C6- 10아릴옥시, 5 내지 12원의 헤테로아릴 또는 5 내지 12원의 헤테로아릴옥시(해당 아릴 및 해당 아릴옥시에 있어서의 아릴 부분, 그리고 해당 헤테로아릴 및 해당 헤테로아릴옥시에 있어서의 헤테로아릴 부분은 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알킬, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알콕시 및 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알킬술포닐로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)인, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R1b가 C6- 10아릴, C6- 10아릴옥시, 5 내지 12원의 헤테로아릴, 또는 5 내지 12원의 헤테로아릴옥시(해당 아릴 및 해당 아릴옥시에 있어서의 아릴 부분, 그리고 해당 헤테로아릴 및 해당 헤테로아릴옥시에 있어서의 헤테로아릴 부분은 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알킬, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알콕시 및 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알킬술포닐로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)인, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R1c가 C6- 10아릴, C6- 10아릴옥시, 5 내지 12원의 헤테로아릴, 또는 5 내지 12원의 헤테로아릴옥시(해당 아릴 및 해당 아릴옥시에 있어서의 아릴 부분, 그리고 해당 헤테로아릴 및 해당 헤테로아릴옥시에 있어서의 헤테로아릴 부분은 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알킬, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알콕시 및 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1- 4알킬술포닐로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)인, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  16. 제1항에 있어서, 이하의 화합물군으로부터 선택되는, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염:
    1-[6-(4-플루오로페녹시)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-메틸프로판-2-올,
    6-(4-플루오로페녹시)-1-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸,
    1-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-벤즈이미다졸,
    2-메틸-1-{6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일}프로판-2-올,
    1-[2-(시클로펜틸옥시)에틸]-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-벤즈이미다졸,
    2-메틸-1-{6-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-1-일}프로판-2-올,
    1-[2-(시클로펜틸옥시)에틸]-6-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸,
    2-메틸-1-[6-(4-메틸페녹시)-1H-벤즈이미다졸-1-일]프로판-2-올,
    2-메틸-1-{6-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-1H-벤즈이미다졸-1-일}프로판-2-올,
    1-[6-(4-클로로페녹시)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-메틸프로판-2-올,
    2-메틸-1-{6-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-1H-벤즈이미다졸-1-일}프로판-2-올,
    2-메틸-1-{6-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]-1H-벤즈이미다졸-1-일}프로판-2-올,
    2-메틸-1-(6-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]옥시}-1H-벤즈이미다졸-1-일)프로판-2-올,
    2-메틸-1-(6-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-1H-벤즈이미다졸-1-일)프로판-2-올,
    2-메틸-1-(5-{[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]옥시}-1H-벤즈이미다졸-1-일)프로판-2-올,
    2-메틸-1-(5-{[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]옥시}-1H-벤즈이미다졸-1-일)프로판-2-올,
    1-(5-{[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올,
    1-{5-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시]-1H-벤즈이미다졸-1-일}-2-메틸프로판-2-올,
    3-[(6-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸]옥세탄-3-올,
    1-[(6-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸]시클로부탄올,
    2-메틸-4-(6-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-1H-벤즈이미다졸-1-일)부탄-2-올,
    2-메틸-1-(6-{[5-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-2-일]옥시}-1H-벤즈이미다졸-1-일)프로판-2-올,
    3-({6-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-1H-벤즈이미다졸-1-일}메틸)옥세탄-3-올,
    3-({6-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-1H-벤즈이미다졸-1-일}메틸)옥세탄-3-올,
    4-[6-(4-클로로페녹시)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-메틸부탄-2-올,
    3-{[6-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-1H-벤즈이미다졸-1-일]메틸}옥세탄-3-올,
    시스-4-(6-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-1H-벤즈이미다졸-1-일)시클로헥산올,
    1-{6-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일}-2-메틸프로판-2-올,
    1-[6-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-메틸프로판-2-올,
    3-({6-[2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일}메틸)옥세탄-3-올,
    4-{6-[2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일}-2-메틸부탄-2-올,
    1-{5-[2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일}-2-메틸프로판-2-올,
    2-메틸-1-{5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일}프로판-2-올,
    1-{5-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일}-2-메틸프로판-2-올,
    3-({5-[2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일}메틸)옥세탄-3-올, 및
    (3S)-2-메틸-3-(6-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-1H-벤즈이미다졸-1-일)부탄-2-올.
  17. 제1항에 있어서, 이하의 화합물군으로부터 선택되는, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염:
    1-[6-(4-플루오로페녹시)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-메틸프로판-2-올,
    2-메틸-1-{6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일}프로판-2-올,
    2-메틸-1-{6-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-1-일}프로판-2-올,
    2-메틸-1-{6-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-1H-벤즈이미다졸-1-일}프로판-2-올,
    1-[6-(4-클로로페녹시)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-메틸프로판-2-올,
    2-메틸-1-{6-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-1H-벤즈이미다졸-1-일}프로판-2-올,
    2-메틸-1-{6-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]-1H-벤즈이미다졸-1-일}프로판-2-올,
    2-메틸-1-(6-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-1H-벤즈이미다졸-1-일)프로판-2-올,
    2-메틸-1-(5-{[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]옥시}-1H-벤즈이미다졸-1-일)프로판-2-올,
    1-(5-{[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올,
    2-메틸-4-(6-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-1H-벤즈이미다졸-1-일)부탄-2-올,
    2-메틸-1-(6-{[5-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-2-일]옥시}-1H-벤즈이미다졸-1-일)프로판-2-올,
    3-({6-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-1H-벤즈이미다졸-1-일}메틸)옥세탄-3-올,
    4-[6-(4-클로로페녹시)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-메틸부탄-2-올,
    시스-4-(6-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-1H-벤즈이미다졸-1-일)시클로헥산올,
    1-{6-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일}-2-메틸프로판-2-올,
    3-({6-[2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일}메틸)옥세탄-3-올,
    3-({5-[2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일}메틸)옥세탄-3-올, 및
    (3S)-2-메틸-3-(6-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-1H-벤즈이미다졸-1-일)부탄-2-올.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물.
  19. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, Nav1.7(SCN9A)이 관여하는 질환의 치료약.
  20. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 신경 장해성 동통, 침해 수용성 동통, 염증성 동통, 소직경 섬유 신경병증, 지단 홍통증, 발작성 격통증, 배뇨 장해 또는 다발성 경화증의 치료약.
  21. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염과, 항간질약, 항우울약, 마약성 진통약, 항염증약, 환원 효소 저해제 및 프로스타글란딘 유도체 제제로부터 선택되는 적어도 1종 이상의 약제를 조합하여 이루어지는 의약.
  22. 신경 장해성 동통, 침해 수용성 동통, 염증성 동통, 소직경 섬유 신경병증, 지단 홍통증, 발작성 격통증, 배뇨 장해 또는 다발성 경화증의 치료제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 사용.
  23. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 유효량을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 당해 포유 동물에서의 신경 장해성 동통, 침해 수용성 동통, 염증성 동통, 소직경 섬유 신경병증, 지단 홍통증, 발작성 격통증, 배뇨 장해 또는 다발성 경화증의 치료 방법.
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