CN107922350A - 新的苯并咪唑化合物及其医药用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种用于治疗与Nav 1.7相关的疾病的药物，所述疾病例如神经性疼痛、伤害性疼痛、炎性疼痛、小纤维神经病、红斑性肢痛病、阵发性极度疼痛症、排尿困难和多发性硬化，所述药物包含式(I)化合物：或其药学上可接受的盐，其中R1a、R1b、R1c和R1d是氢、卤素、氰基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基等，条件是R1a、R1b、R1c和R1d中的至少一个是C6‑10芳基、C6‑10芳氧基等，R2和R3是氢、C1‑6烷基、C3‑10环烷基等，R4是氢、C1‑6烷基、C3‑7环烷基等，m是1、2或3，L是CR7R8，和R7和R8是氢、羟基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基等。

Description

新的苯并咪唑化合物及其医药用途
技术领域
本发明可涉及一种用于治疗或预防涉及Na通道、尤其SCN9A (Nav 1.7)的疾病的药物，其包含新的具有苯并咪唑骨架的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。更详细地，涉及一种用于治疗或预防疾病例如神经性疼痛、伤害性疼痛、炎性疼痛、小纤维神经病、红斑性肢痛病、阵发性极度疼痛症、排尿困难和多发性硬化的药物。
背景技术
目前已知电压依赖性Na通道的形成孔的α亚基包括9种。最近，已证实该亚基、特别是Nav 1.7广泛地涉及急性和慢性疼痛的信号转导。
SCN9A (Nav 1.7)是位于周围感觉神经或交感神经的河豚毒素(TTX)敏感性Na通道，其也被称为NENA或PN1。生理上，Nav 1.7通道起作用以在感觉神经末梢放大疼痛信号(即产生启动电位)。在遗传研究领域，已变得明白的是，SCN9A基因突变导致功能丧失的人显示对疼痛的先天性不敏感。相反，在患有严重的罕见疾病例如红斑性肢痛病和阵发性极度疼痛症的患者中，观察到SCN9A基因突变导致功能获得。此外，已报道大约30%患有小纤维神经病的患者具有遗传多态性以增强Nav 1.7功能(非专利文献1)。并且，暗示Nav 1.7通道功能直接涉及患有疼痛的患者中DRG神经元的超兴奋性，因为患有慢性疼痛的模型动物的DRG神经元的表达水平和活性增加，和敲除实验中神经性疼痛和炎性疼痛降低(非专利文献2)。
专利文献1公开一种由以下式(A)表示的苯并咪唑衍生物，但该化合物具有2-((4-环丙基吡啶-2-基)氨基)异烟腈作为必需的部分结构，这不同于本发明的化合物。并且，专利文献1中描述的发明涉及Syk酪氨酸激酶抑制剂，因此专利文献1完全没有公开本发明。
引用文献列表
(专利文献)
[专利文献1] WO 2012/057262
(非专利文献)
[非专利文献1] Nat Rev Neurosci. 14：49, 2013
[非专利文献2] Nat Commun. 3：791, 2012。
发明内容
(技术问题)
本发明的目的可为提供一种用于治疗或预防与Nav 1.7相关的疾病的药物，所述疾病具体地例如神经性疼痛、伤害性疼痛、炎性疼痛、小纤维神经病、红斑性肢痛病、阵发性极度疼痛症、排尿困难和多发性硬化。
(用于问题的方案)
本发明人已进行大量研究以尝试解决上述问题，并发现以下所述的具有苯并咪唑环的化合物或其药学上可接受的盐能够在表达Nav 1.7基因的细胞中抑制Na通道介导的膜电位变化或Na离子电流本身，即该化合物或其药学上可接受的盐是具有Nav 1.7抑制活性的阻断剂。此外，本发明人已发现，该衍生物可用作用于治疗或预防疾病例如神经性疼痛、伤害性疼痛、炎性疼痛、小纤维神经病、红斑性肢痛病和阵发性极度疼痛症的药物，其导致完成本发明。因此，本发明可提供一种由以下式(I)表示的苯并咪唑化合物(下文也称为"由式(I)表示的化合物"或"式(I)化合物")或其药学上可接受的盐(下文也称为"本发明的化合物")。
本发明可显示如下。
项1
式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
R1a、R1b、R1c和R1d独立地是氢、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基(其中所述烷基、所述烷氧基和所述烷基氨基的各烷基部分可独立地被1-5个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷氧基、任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的C3-7环烷基、任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的C3-7环烷氧基和任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的3-至7-元非芳族杂环基)、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、C3-7环烷基氨基(其中所述环烷基、所述环烷氧基和所述环烷基氨基的各环烷基部分可独立地被1-5个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷基、任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷氧基、任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的C3-7环烷基和任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的C3-7环烷氧基)、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-至12-元杂芳基或5-至12-元杂芳氧基(其中所述芳基和所述芳氧基的各芳基部分以及所述杂芳基和所述杂芳氧基的各杂芳基部分可独立地被1-5个独立选自以下的取代基取代：卤素、氰基、任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷基、任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷氧基、任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的C3-7环烷基、任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的C3-7环烷氧基、任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的3-至7-元非芳族杂环基、任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷基硫基和任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷基磺酰基)，条件是R1a、R1b、R1c和R1d中的至少一个是上述的C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-至12-元杂芳基或5-至12-元杂芳氧基，
R2和R3独立地是氢，可独立地被1-5个独立选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氰基、卤素、羟基、任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷氧基、任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的C3-7环烷基和任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的C3-7环烷氧基，或C3-10环烷基，
R4是氢，可被1-3个独立选自以下的取代基取代的C1-6烷基：卤素、羟基、任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷氧基、任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的C3-7环烷基、任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的C3-7环烷氧基和任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的3-至7-元非芳族杂环基，或可独立地被1-3个独立选自以下的取代基取代的C3-7环烷基：卤素、羟基、任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷基、任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷氧基、任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的C3-7环烷基和任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的C3-7环烷氧基，
m是1、2或3，
L是CR7R8，条件是当m为2或3时，各CR7R8独立地相同或不同，
R7和R8独立地是氢、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基(其中所述烷基和所述烷氧基的各烷基部分可独立地被1-3个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷氧基、任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的C3-7环烷基、任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的C3-7环烷氧基和任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的3-至7-元非芳族杂环基)、C3-7环烷基或C3-7环烷氧基(其中所述环烷基和所述环烷氧基的各环烷基部分可独立地被1-3个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷基、任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷氧基、任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的C3-7环烷基和任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的C3-7环烷氧基)，或
对于R2、R3和-OR4，R2和R3可与它们所连接的碳原子组合在一起，与-OR4形成以下式(II)的基团：
在式(II)中，
e和f独立地是1、2或3，
R4如以上所定义，
V是单键或氧原子，
R5a、R5b、R5c和R5d独立地是氢、卤素、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基，其中所述烷基和所述烷氧基的各烷基部分可独立地被1-3个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷氧基、任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的C3-7环烷基、任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的C3-7环烷氧基和任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的3-至7-元非芳族杂环基，或
对于R2、R3、-OR4和L中的CR7R8，
R2和R7可与它们所连接的碳原子组合在一起，与R3、-OR4和R8形成以下式(IV)的基团：
在式(IV)中，
m1是0或1，
当m1是1时，m2是0或1和j是1、2、3或4，或
当m1是0时，m2是0、1或2和j是1、2、3或4，
R3、R4、R8和L如以上所定义，
R9a、R9b、R9c和R9d独立地是氢、卤素、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基，其中所述烷基和所述烷氧基的各烷基部分可独立地被1-3个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷氧基、任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的C3-7环烷基、任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的C3-7环烷氧基和任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的3-至7-元非芳族杂环基，或
R3和-OR4可与它们所连接的碳原子组合在一起，与R2形成以下式(III)的基团：
在式(III)中，
h是1、2、3或4，
R2如以上所定义，
R6a、R6b和R6c独立地是氢、卤素、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基，其中所述烷基和所述烷氧基的各烷基部分可独立地被1-3个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷氧基、任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的C3-7环烷基、任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的C3-7环烷氧基和任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的3-至7-元非芳族杂环基，
条件是并非所有R2、R3和-OR4组合在一起形成环，
A组取代基独立地是卤素、羟基、C1-4烷氧基、C3-7环烷基或C3-7环烷氧基，和
B组取代基独立地是卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-7环烷基或C3-7环烷氧基，
条件是排除以下化合物：
6-[6-氯-2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑，
2-[5-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙醇，
2-{5-[5-(四氢呋喃-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-1H-苯并咪唑-1-基}乙醇，
2-{5-[3-(2-甲氧基乙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-1H-苯并咪唑-1-基}乙醇，
2-{5-[3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-1H-苯并咪唑-1-基}乙醇，
2-丁基-6-[1-(2-羟基乙基)-1H-苯并咪唑-6-基]-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮，
6-[1-(2-羟基乙基)-1H-苯并咪唑-6-基]-2-(3-甲基丁基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮，
2-{5-[1-(2-羟基乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙醇，
6-(2-氯苯基)-1-(2-羟基乙基)-1H-苯并咪唑-7-甲腈，
2-氯-6-{7-氟-1-[(1S,3S)-3-甲氧基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基}-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤，和
2-{5-[2-(四氢呋喃-3-基)-1H-咪唑-1-基]-1H-苯并咪唑-1-基}乙醇。
项2
以下式(I)中表示的项1的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
R1a、R1b、R1c和R1d独立地是氢、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基(其中所述烷基、所述烷氧基和所述烷基氨基的各烷基部分可独立地被1-5个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷氧基、任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的C3-7环烷基、任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的C3-7环烷氧基和任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的3-至7-元非芳族杂环基)、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、C3-7环烷基氨基(其中所述环烷基、所述环烷氧基和所述环烷基氨基的各环烷基部分可独立地被1-5个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷基、任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷氧基、任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的C3-7环烷基和任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的C3-7环烷氧基)、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-至12-元杂芳基或5-至12-元杂芳氧基(其中所述芳基和所述芳氧基的各芳基部分以及所述杂芳基和所述杂芳氧基的各杂芳基部分可独立地被1-5个独立选自以下的取代基取代：卤素、氰基、任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷基、任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷氧基、任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的C3-7环烷基、任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的C3-7环烷氧基、任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的3-至7-元非芳族杂环基、任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷基硫基和任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷基磺酰基)，条件是R1a、R1b、R1c和R1d中的至少一个是上述的C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-至12-元杂芳基或5-至12-元杂芳氧基，
R2和R3独立地是氢，可独立地被1-5个独立选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氰基、卤素、羟基、任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷氧基、任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的C3-7环烷基和任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的C3-7环烷氧基，或C3-10环烷基，
R4是氢，可独立地被1-3个独立选自以下的取代基取代的C1-6烷基：卤素、羟基、任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷氧基、任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的C3-7环烷基、任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的C3-7环烷氧基和任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的3-至7-元非芳族杂环基，或可独立地被1-3个独立选自以下的取代基取代的C3-7环烷基：卤素、羟基、任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷基、任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷氧基、任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的C3-7环烷基和任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的C3-7环烷氧基，
m是1、2或3，
L是CR7R8，条件是当m为2或3时，各CR7R8独立地相同或不同，
R7和R8独立地是氢、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基(其中所述烷基和所述烷氧基的各烷基部分可独立地被1-3个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷氧基、任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的C3-7环烷基、任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的C3-7环烷氧基和任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的3-至7-元非芳族杂环基)、C3-7环烷基或C3-7环烷氧基(其中所述环烷基和所述环烷氧基的各环烷基部分可独立地被1-3个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷基、任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷氧基、任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的C3-7环烷基和任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的C3-7环烷氧基)，或
对于R2、R3和-OR4，R2和R3可与它们所连接的碳原子组合在一起，与-OR4形成以下式(II)的基团：
在式(II)中，
e和f独立地是1、2或3，
R4如以上所定义，
V是单键或氧原子，
R5a、R5b、R5c和R5d独立地是氢、卤素、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基，其中所述烷基和所述烷氧基的各烷基部分可独立地被1-3个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷氧基、任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的C3-7环烷基、任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的C3-7环烷氧基和任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的3-至7-元非芳族杂环基，或
R3和-OR4可与它们所连接的碳原子组合在一起，与R2形成以下式(III)的基团：
在式(III)中，
h是1、2、3或4，
R2如以上所定义，
R6a、R6b和R6c独立地是氢、卤素、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基，其中所述烷基和所述烷氧基的各烷基部分可独立地被1-3个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷氧基、任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的C3-7环烷基、任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的C3-7环烷氧基和任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的3-至7-元非芳族杂环基，
条件是并非所有R2、R3和-OR4组合在一起形成环，
A组取代基独立地是卤素、羟基、C1-4烷氧基、C3-7环烷基或C3-7环烷氧基，和
B组取代基独立地是卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-7环烷基或C3-7环烷氧基。
项3
项1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1a、R1b、R1c和R1d独立地是氢、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基(其中所述烷基和所述烷氧基的各烷基部分可独立地被相同或不同的1-3个卤素取代)、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-至12-元杂芳基或5-至12-元杂芳氧基(其中所述芳基和所述芳氧基的各芳基部分以及所述杂芳基和所述杂芳氧基的各杂芳基部分可独立地被1-3个独立选自以下的取代基取代：卤素、氰基、任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷基、任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷氧基和任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷基磺酰基)。
项4
项1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1a、R1b、R1c和R1d独立地是氢、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-至12-元杂芳基或5-至12-元杂芳氧基，其中所述芳基和所述芳氧基的各芳基部分以及所述杂芳基和所述杂芳氧基的各杂芳基部分可独立地被1-3个独立选自以下的取代基取代：卤素和任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷基。
项5
项1-4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1a和R1d是氢。
项6
项1和3-5中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R2和R3独立地是氢或可独立地被1-5个独立选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氰基、卤素、羟基和任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷氧基，条件是R2和R3不均为氢，或
R2和R3可与它们所连接的碳原子组合在一起，与-OR4形成以下式(IIa)的基团：
在式(IIa)中，
e和f独立地是1或2，
R4和V如项1中所定义，和
R5a、R5b、R5c和R5d独立地是氢或卤素，或
对于R2、R3、-OR4和L中的CR7R8，
R2和R7可与它们所连接的碳原子组合在一起，与R3、-OR4和R8形成以下式(IVa)的基团：
在式(IVa)中，
m1是0，
m2是1或2，
j是1、2或3，
R3如以上所定义，
R4、R8和L如项1中所定义，和
R9a、R9b、R9c和R9d独立地是氢或卤素。
项7
项1和3-6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R2和R3独立地是任选被相同或不同的1-5个卤素取代的C1-6烷基，或
R2和R3可与它们所连接的碳原子组合在一起，与-OR4形成以下式(IIb)的基团：
在式(IIb)中，
e和f独立地是1或2，
R4和V如项1中所定义，和
R5a、R5b、R5c和R5d独立地是氢或卤素，或
对于R2、R3、-OR4和L中的CR7R8，
R2和R7可与它们所连接的碳原子组合在一起，与R3、-OR4和R8形成以下式(IVa)的基团：
在式(IVa)中，
m1是0，
m2是1或2，
j是1、2或3，
R4是氢，
R8和L如项1中所定义，和
R9a、R9b、R9c和R9d独立地是氢或卤素。
项8
项1-6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R2和R3独立地是氢或可独立地被1-5个独立选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氰基、卤素、羟基和任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷氧基，或
R2和R3可与它们所连接的碳原子组合在一起，与-OR4形成以下式(IIa)的基团：
在式(IIa)中，
e和f独立地是1或2，
R4和V如项1中所定义，和
R5a、R5b、R5c和R5d独立地是氢或卤素。
项9
项1-6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R2和R3独立地是氢或任选被相同或不同的1-5个卤素取代的C1-6烷基，或
R2和R3可与它们所连接的碳原子组合在一起，与-OR4形成以下式(IIb)的基团：
在式(IIb)中，
e和f独立地是1或2，
R4和V如项1中所定义，和
R5a、R5b、R5c和R5d独立地是氢或卤素。
项10
项1-9中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R2和R3独立地是氢或任选被相同或不同的1-5个卤素取代的C1-6烷基，和R2和R3不与它们所连接的碳原子组合在一起形成环。
项11
项1-5和10中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R4是氢、任选被相同或不同的1-3个卤素取代的C1-4烷基或可被1-3个独立选自以下的取代基取代的C3-7环烷基：卤素、羟基和任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷氧基，或
R3和-OR4可与它们所连接的碳原子组合在一起，与R2形成以下式(IIIa)的基团：
在式(IIIa)中，
h是1、2或3，
R2如项1中所定义，
R6a、R6b和R6c独立地是氢、卤素或任选被相同或不同的1-3个卤素取代的C1-4烷基。
项12
项1-11中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R4是氢、任选被相同或不同的1-3个卤素取代的C1-4烷基或可被1-3个独立选自以下的取代基取代的C3-7环烷基：卤素、羟基和任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷氧基，和R3和-OR4不与它们所连接的碳原子组合在一起形成环。
项13
项1-12中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是氢。
项14
项1-13中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R7和R8独立地是氢或可被1-3个独立选自以下的取代基取代的C1-4烷基：卤素、羟基、任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷氧基、任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的C3-7环烷基、任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的C3-7环烷氧基和任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的3-至7-元非芳族杂环基，和
m是1或2。
项15
项1-14中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7和R8是氢，和m是1。
项16
项1-15中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1b或R1c是C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-至12-元杂芳基或5-至12-元杂芳氧基，其中所述芳基和所述芳氧基的各芳基部分以及所述杂芳基和所述杂芳氧基的各杂芳基部分可独立地被1-3个独立选自以下的取代基取代：卤素、氰基、任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷基、任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷氧基和任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷基磺酰基。
项17
项1-16中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1b是C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-至12-元杂芳基或5-至12-元杂芳氧基，其中所述芳基和所述芳氧基的各芳基部分以及所述杂芳基和所述杂芳氧基的各杂芳基部分可独立地被1-3个独立选自以下的取代基取代：卤素、氰基、任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷基、任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷氧基和任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷基磺酰基。
项18
项1-16中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1c是C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-至12-元杂芳基或5-至12-元杂芳氧基，其中所述芳基和所述芳氧基的各芳基部分以及所述杂芳基和所述杂芳氧基的各杂芳基部分可独立地被1-3个独立选自以下的取代基取代：卤素、氰基、任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷基、任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷氧基和任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷基磺酰基。
项19
项1-16中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1b或R1c是C6-10芳氧基或5-至12-元杂芳氧基，其中所述芳氧基的芳基部分和所述杂芳氧基的杂芳基部分可独立地被1-3个独立选自以下的取代基取代：卤素、氰基、任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷基、任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷氧基和任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷基磺酰基。
项20
项1-16中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1b或R1c是C6-10芳基或5-至12-元杂芳基，其中所述芳基和所述杂芳基可独立地被1-3个独立选自以下的取代基取代：卤素、氰基、任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷基、任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷氧基和任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷基磺酰基。
项21
项1-20中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2和R3独立地是任选被相同或不同的1-5个卤素取代的C1-6烷基。
项22
项1和3-20中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R2和R3可与它们所连接的碳原子组合在一起，与-OR4形成以下式(IIb)的基团：
在式(IIb)中，
e和f独立地是1或2，
R4和V如项1中所定义，和
R5a、R5b、R5c和R5d独立地是氢或卤素，或
对于R2、R3、-OR4和L中的CR7R8，
R2和R7可与它们所连接的碳原子组合在一起，与R3、-OR4和R8形成以下式(IVa)的基团：
在式(IVa)中，
m1是0，
m2是1或2，
j是1、2或3，
R4是氢，
R8和L如项1中所定义，和
R9a、R9b、R9c和R9d独立地是氢或卤素。
项23
项1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其选自以下化合物：
实施例1：1-[6-(4-氟苯氧基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-甲基丙-2-醇，
实施例2：6-(4-氟苯氧基)-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑，
实施例7：1-(四氢呋喃-2-基甲基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-苯并咪唑，
实施例9：2-甲基-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基}丙-2-醇，
实施例10：1-[2-(环戊基氧基)乙基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-苯并咪唑，
实施例11：2-甲基-1-{6-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-苯并咪唑-1-基}丙-2-醇，
实施例12：1-[2-(环戊基氧基)乙基]-6-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-苯并咪唑，
实施例14：2-甲基-1-[6-(4-甲基苯氧基)-1H-苯并咪唑-1-基]丙-2-醇，
实施例15：2-甲基-1-{6-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1H-苯并咪唑-1-基}丙-2-醇，
实施例20：1-[6-(4-氯苯氧基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-甲基丙-2-醇，
实施例22：2-甲基-1-{6-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1H-苯并咪唑-1-基}丙-2-醇，
实施例24：2-甲基-1-{6-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]-1H-苯并咪唑-1-基}丙-2-醇，
实施例25：2-甲基-1-(6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}-1H-苯并咪唑-1-基)丙-2-醇，
实施例28：2-甲基-1-(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-1H-苯并咪唑-1-基)丙-2-醇，
实施例51：2-甲基-1-(5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氧基}-1H-苯并咪唑-1-基)丙-2-醇，
实施例52：2-甲基-1-(5-{[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氧基}-1H-苯并咪唑-1-基)丙-2-醇，
实施例53：1-(5-{[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-1H-苯并咪唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇，
实施例54：1-{5-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基丙-2-醇，
实施例56：3-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]氧杂环丁烷-3-醇，
实施例58：1-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]环丁醇，
实施例59：2-甲基-4-(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-1H-苯并咪唑-1-基)丁-2-醇，
实施例60：2-甲基-1-(6-{[5-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-基]氧基}-1H-苯并咪唑-1-基)丙-2-醇，
实施例93：3-({6-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1H-苯并咪唑-1-基}甲基)氧杂环丁烷-3-醇，
实施例94：3-({6-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1H-苯并咪唑-1-基}甲基)氧杂环丁烷-3-醇，
实施例101：4-[6-(4-氯苯氧基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-甲基丁-2-醇，
实施例110：3-{[6-(2-氯-4-氟苯氧基)-1H-苯并咪唑-1-基]甲基}氧杂环丁烷-3-醇，
实施例118：顺式-4-(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-1H-苯并咪唑-1-基)环己醇，
实施例123：1-{6-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基丙-2-醇，
实施例130：1-[6-(4-氯-2-氟苯基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-甲基丙-2-醇，
实施例148：3-({6-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基}甲基)氧杂环丁烷-3-醇，
实施例173：4-{6-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基丁-2-醇，
实施例176：1-{5-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基丙-2-醇，
实施例179：2-甲基-1-{5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基}丙-2-醇，
实施例181：1-{5-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基丙-2-醇，
实施例205：3-({5-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基}甲基)氧杂环丁烷-3-醇，和
实施例229：(3S)-2-甲基-3-(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-1H-苯并咪唑-1-基)丁-2-醇。
项24
项1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其选自以下化合物：
实施例1：1-[6-(4-氟苯氧基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-甲基丙-2-醇，
实施例2：6-(4-氟苯氧基)-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑，
实施例7：1-(四氢呋喃-2-基甲基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-苯并咪唑，
实施例9：2-甲基-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基}丙-2-醇，
实施例10：1-[2-(环戊基氧基)乙基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-苯并咪唑，
实施例11：2-甲基-1-{6-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-苯并咪唑-1-基}丙-2-醇，
实施例12：1-[2-(环戊基氧基)乙基]-6-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-苯并咪唑，
实施例14：2-甲基-1-[6-(4-甲基苯氧基)-1H-苯并咪唑-1-基]丙-2-醇，
实施例15：2-甲基-1-{6-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1H-苯并咪唑-1-基}丙-2-醇，
实施例20：1-[6-(4-氯苯氧基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-甲基丙-2-醇，
实施例22：2-甲基-1-{6-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1H-苯并咪唑-1-基}丙-2-醇，
实施例24：2-甲基-1-{6-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]-1H-苯并咪唑-1-基}丙-2-醇，
实施例25：2-甲基-1-(6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}-1H-苯并咪唑-1-基)丙-2-醇，
实施例28：2-甲基-1-(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-1H-苯并咪唑-1-基)丙-2-醇，
实施例51：2-甲基-1-(5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氧基}-1H-苯并咪唑-1-基)丙-2-醇，
实施例52：2-甲基-1-(5-{[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氧基}-1H-苯并咪唑-1-基)丙-2-醇，
实施例53：1-(5-{[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-1H-苯并咪唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇，
实施例54：1-{5-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基丙-2-醇，
实施例56：3-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]氧杂环丁烷-3-醇，
实施例58：1-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]环丁醇，
实施例59：2-甲基-4-(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-1H-苯并咪唑-1-基)丁-2-醇，和
实施例60：2-甲基-1-(6-{[5-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-基]氧基}-1H-苯并咪唑-1-基)丙-2-醇。
项25
项1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其选自以下化合物：
实施例1：1-[6-(4-氟苯氧基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-甲基丙-2-醇，
实施例9：2-甲基-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基}丙-2-醇，
实施例11：2-甲基-1-{6-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-苯并咪唑-1-基}丙-2-醇，
实施例15：2-甲基-1-{6-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1H-苯并咪唑-1-基}丙-2-醇，
实施例20：1-[6-(4-氯苯氧基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-甲基丙-2-醇，
实施例22：2-甲基-1-{6-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1H-苯并咪唑-1-基}丙-2-醇，
实施例24：2-甲基-1-{6-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]-1H-苯并咪唑-1-基}丙-2-醇，
实施例28：2-甲基-1-(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-1H-苯并咪唑-1-基)丙-2-醇，
实施例51：2-甲基-1-(5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氧基}-1H-苯并咪唑-1-基)丙-2-醇，
实施例53：1-(5-{[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-1H-苯并咪唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇，
实施例59：2-甲基-4-(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-1H-苯并咪唑-1-基)丁-2-醇，
实施例60：2-甲基-1-(6-{[5-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-基]氧基}-1H-苯并咪唑-1-基)丙-2-醇，
实施例94：3-({6-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1H-苯并咪唑-1-基}甲基)氧杂环丁烷-3-醇，
实施例101：4-[6-(4-氯苯氧基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-甲基丁-2-醇，
实施例118：顺式-4-(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-1H-苯并咪唑-1-基)环己醇，
实施例123：1-{6-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基丙-2-醇，
实施例148：3-({6-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基}甲基)氧杂环丁烷-3-醇，
实施例205：3-({5-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基}甲基)氧杂环丁烷-3-醇，和
实施例229：(3S)-2-甲基-3-(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-1H-苯并咪唑-1-基)丁-2-醇。
项26
项1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其选自以下化合物：
实施例1：1-[6-(4-氟苯氧基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-甲基丙-2-醇，
实施例9：2-甲基-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基}丙-2-醇，
实施例11：2-甲基-1-{6-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-苯并咪唑-1-基}丙-2-醇，
实施例15：2-甲基-1-{6-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1H-苯并咪唑-1-基}丙-2-醇，
实施例20：1-[6-(4-氯苯氧基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-甲基丙-2-醇，
实施例22：2-甲基-1-{6-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1H-苯并咪唑-1-基}丙-2-醇，
实施例24：2-甲基-1-{6-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]-1H-苯并咪唑-1-基}丙-2-醇，
实施例28：2-甲基-1-(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-1H-苯并咪唑-1-基)丙-2-醇，
实施例51：2-甲基-1-(5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氧基}-1H-苯并咪唑-1-基)丙-2-醇，
实施例53：1-(5-{[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-1H-苯并咪唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇，
实施例59：2-甲基-4-(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-1H-苯并咪唑-1-基)丁-2-醇，和
实施例60：2-甲基-1-(6-{[5-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-基]氧基}-1H-苯并咪唑-1-基)丙-2-醇。
项27
一种药物组合物，包含项1-26中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
项28
一种用于治疗与Nav 1.7 (SCN9A)相关的疾病的药物，包含项1-26中任一项的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
项29
项1-26中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，或选自以下的合物：
6-[6-氯-2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑，
2-[5-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙醇，
2-{5-[5-(四氢呋喃-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-1H-苯并咪唑-1-基}乙醇，
2-{5-[3-(2-甲氧基乙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-1H-苯并咪唑-1-基}乙醇，
2-{5-[3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-1H-苯并咪唑-1-基}乙醇，
2-丁基-6-[1-(2-羟基乙基)-1H-苯并咪唑-6-基]-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮，
6-[1-(2-羟基乙基)-1H-苯并咪唑-6-基]-2-(3-甲基丁基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮，
2-{5-[1-(2-羟基乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙醇，
6-(2-氯苯基)-1-(2-羟基乙基)-1H-苯并咪唑-7-甲腈，
2-氯-6-{7-氟-1-[(1S,3S)-3-甲氧基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基}-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤，和
2-{5-[2-(四氢呋喃-3-基)-1H-咪唑-1-基]-1H-苯并咪唑-1-基}乙醇，
或其药学上可接受的盐。
项30
一种用于治疗与Nav 1.7 (SCN9A)相关的疾病的药物，包含项29的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
项29与项1-26中任一项相同，条件是在项1结尾的条件中排除的11个化合物不应当被排除。
项31
一种用于治疗神经性疼痛、伤害性疼痛、炎性疼痛、小纤维神经病、红斑性肢痛病、阵发性极度疼痛症、排尿困难或多发性硬化的药物，其包含项1-26中任一项的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
项32
一种用于治疗神经性疼痛、伤害性疼痛、炎性疼痛、小纤维神经病、红斑性肢痛病、阵发性极度疼痛症、排尿困难或多发性硬化的药物，其包含项29的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
项33
一种联合药物，包含项1-26中任一项的化合物或其药学上可接受的盐和选自抗癫痫药、抗抑郁药、麻醉性镇痛药、抗炎剂、还原酶抑制剂和前列腺素衍生物药的至少一种药物。
项34
一种联合药物，包含项29的化合物或其药学上可接受的盐和选自抗癫痫药、抗抑郁药、麻醉性镇痛药、抗炎剂、还原酶抑制剂和前列腺素衍生物药的至少一种药物。
项35
项1-26中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗神经性疼痛、伤害性疼痛、炎性疼痛、小纤维神经病、红斑性肢痛病、阵发性极度疼痛症、排尿困难或多发性硬化的药物中的用途。
项36
项29的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗神经性疼痛、伤害性疼痛、炎性疼痛、小纤维神经病、红斑性肢痛病、阵发性极度疼痛症、排尿困难或多发性硬化的药物中的用途。
项37
一种用于治疗神经性疼痛、伤害性疼痛、炎性疼痛、小纤维神经病、红斑性肢痛病、阵发性极度疼痛症、排尿困难或多发性硬化的方法，其包括给予治疗有效量的项1-26中任一项的化合物或其药学上可接受的盐至有需要的哺乳动物。
项38
一种治疗神经性疼痛、伤害性疼痛、炎性疼痛、小纤维神经病、红斑性肢痛病、阵发性极度疼痛症、排尿困难或多发性硬化的方法，其包括给予治疗有效量的项29的化合物或其药学上可接受的盐至有需要的哺乳动物。
(发明效果)
本发明提供一种Nav 1.7阻断剂，其包含新的苯并咪唑化合物或其药学上可接受的盐。本发明的化合物可用作用于治疗或预防与Nav 1.7 (SCN9A)相关的疾病的药物，即化合物可应用于患有神经性疼痛、伤害性疼痛、炎性疼痛、小纤维神经病、红斑性肢痛病、阵发性极度疼痛症等的患者。
具体实施方式
下述更详细地解释本发明。本文所用的"取代基"中的碳原子数目有时可表示为例如"C1-6"。具体地，术语"C1-6烷基"意指具有1-6个碳原子的烷基。在本说明书中，未伴随"任选取代的"或"取代的"的取代基意指"未取代的"取代基。例如，"C1-6烷基"意指"未取代的C1-6烷基"。
本说明书中的取代基有时可在不带术语"基团"的情况下表示。在"任选取代的"用于取代基的定义的情况下，取代基的数目不受限制，只要取代是可用的，即是一个或多个。其意指，取代基的可能数目是取代基上可接受取代的碳原子或碳-氮原子上可取代的数目。除非另外指定，各取代基的定义也延伸覆盖部分包含该取代基的情况或该取代基取代另一取代基的情况。
除非另外指定，取代基的结合位点不受限制，只要该位点可用于键合。
"卤素"包括例如氟、氯、溴和碘，优选氟和氯。
"C1-2烷基"意指具有1-2个碳原子的饱和烃基，"C1-3烷基"意指具有1-3个碳原子的饱和直链或支链烃基，"C1-4烷基"意指具有1-4个碳原子的饱和直链或支链烃基，和"C1-6烷基"意指具有1-6个碳原子的饱和直链或支链烃基。"C1-2烷基"包括例如甲基和乙基；"C1-3烷基"包括例如丙基和异丙基，除了上述烷基以外；"C1-4烷基"包括例如丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，除了上述烷基以外；和"C1-6烷基"包括例如戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基及其结构异构体，除了上述烷基以外。"C1-6烷基"或"C1-4烷基"的优选实例包括"C1-3烷基"和更优选包括甲基和乙基。
"C3-7环烷基"意指具有3-7个碳原子的非芳族环状烃基(即饱和烃基和部分不饱和烃基)，和"C3-10环烷基"意指具有3-10个碳原子的非芳族环状烃基(即饱和烃基和部分不饱和烃基)。"C3-7环烷基"和"C3-10环烷基"还包括桥接的基团。"C3-7环烷基"包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊烯基、环己烯基和环庚基。"C3-10环烷基"包括例如环辛基和金刚烷基，除了上述以外，优选包括"C3-7环烷基"。
"C3-7环烷基"和"C3-10环烷基"还包括双环稠合环，其中"C3-7环烷基"和"C3-10环烷基"与苯或具有选自氮、硫或氧原子的一个杂原子或相同或不同的两个或更多个(例如2-4个)杂原子的5-或6-元环(例如下述的"5-或6-元单环杂芳基"和下述的"3-至7-元非芳族杂环基"中的5-或6-元环)分别稠合。双环稠合环的实例包括以下式的基团：
。
"C6-10芳基"意指具有6-10个碳原子的芳族烃基，优选苯基。"C6-10芳基"包括例如苯基、1-萘基和2-萘基。
"C6-10芳基"还包括稠合环，其中"苯基"与具有选自氮、硫或氧原子的一个杂原子或相同或不同的两个或更多个(例如2-4个)杂原子的5-或6-元环(例如下述的"5-或6-元单环杂芳基"和下述的"3-至7-元非芳族杂环基"中的5-或6-元环)或5-至7-元环烷基环(例如环戊烷、环己烷和环庚烷)稠合。稠合环的实例包括以下式的基团：
。
"5-至12-元杂芳基"意指除了碳原子以外，作为环原子具有选自氮、硫或氧原子的一个杂原子或相同或不同的两个或更多个(例如2-4个)杂原子的5-至12-元单-或多-环芳族基团，优选"5-或6-元单环杂芳基"。"5-或6-元单环杂芳基"意指"5-至12-元杂芳基"内的5-或6-元单环芳族基团。
"5-至12-元杂芳基"中的多环杂芳基包括例如稠合环，其中相同或不同的两个单环杂芳基稠合，或单环杂芳基和芳族环(例如苯)或非芳族环(例如环己烷)稠合。
"5-至12-元杂芳基"包括例如以下所示式的基团。优选地，"5-至12-元杂芳基"包括吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基。另一个实施方案优选地包括结合位点在杂芳基(呋喃)环上的苯并呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基。"5-或6-元单环杂芳基"的实例包括以下式的基团中的单环基团。
"3-至7-元非芳族杂环基"意指除了碳原子以外，作为环原子具有选自氮、氧或硫原子的一个杂原子或相同或不同的两个或更多个(例如2-4个，优选2-3个)杂原子的3-至7-元环状基团。杂环基是非芳族，其可以是饱和的或部分不饱和的。其优选基团是饱和杂环基，更优选5-或6-元饱和杂环基。"3-至7-元非芳族杂环基"包括例如氧杂环丁烷基、吖丁啶基、吡喃基、四氢呋喃基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、二氧代硫代吗啉基、六亚甲基亚氨基(hexamethyleneiminyl)、噁唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、氧代咪唑烷基、二氧代咪唑烷基、氧代噁唑烷基、二氧代噁唑烷基、二氧代噻唑烷基、四氢吡喃基和四氢吡啶基，优选吡喃基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基和吗啉基。
"3-至7-元非芳族杂环基"还包括稠合环，其中3-至7-元非芳族杂环基与苯或6-元杂芳基(例如吡啶、嘧啶或哒嗪)稠合。其实例包括二氢吲哚基、二氢异吲哚基、二氢嘌呤基、二氢噻唑并嘧啶基、二氢苯并二氧杂环己烷基、异吲哚啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、四氢喹啉基、十氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢异喹啉基、四氢萘啶基和四氢吡啶并吖庚因基。
"C1-2烷氧基"意指被上述"C1-2烷基"取代的氧基团，和"C1-4烷氧基"意指被上述"C1-4烷基"取代的氧基团。"C1-2烷氧基"包括例如甲氧基和乙氧基，和"C1-4烷氧基"包括例如丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基，除以上述实例以外。优选地，"C1-4烷氧基"包括甲氧基、乙氧基和异丙氧基。
"C3-7环烷氧基"意指被上述"C3-7环烷基"取代的氧基团。"C3-7环烷氧基"包括例如环丙氧基、环丁氧基、环戊基氧基和环己基氧基，优选环己基氧基。"C5-6环烷氧基"意指"C3-7环烷氧基"中具有5或6个碳原子的环烷氧基。
"C6-10芳氧基"意指被上述"C6-10芳基"取代的氧基团。"C6-10芳氧基"包括例如苯基氧基和萘基氧基，优选苯基氧基。
"5-至12-元杂芳氧基"意指被上述"5-至12-元杂芳基"取代的氧基团。"5-至12-元杂芳氧基"包括例如吡啶基氧基、咪唑基氧基和呋喃基氧基，优选吡啶基氧基。
"C1-4烷基氨基"意指被一个或两个上述"C1-4烷基"取代的氨基。"C1-4烷基氨基"包括例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基和乙基甲基氨基，优选甲基氨基和二甲基氨基。
"C3-7环烷基氨基"意指被一个或两个上述"C3-7环烷基"取代的氨基。"C3-7环烷基氨基"包括例如环丙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基、环己基氨基和二环丙基氨基，优选环己基氨基。
"C1-4烷基磺酰基"意指被上述"C1-4烷基"取代的磺酰基。"C1-4烷基磺酰基"包括例如甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基和丁基磺酰基，优选甲基磺酰基。
"C1-4烷基硫基"意指被上述"C1-4烷基"取代的硫基。"C1-4烷基硫基"包括例如甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、异丙基硫基和丁基硫基，优选甲基硫基。
为了更详细地公开上式(I)的本发明化合物，以下进一步说明本发明中使用的各符号，显示优选实例。
优选地，R1a、R1b、R1c和R1d独立包括氢、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基(其中所述烷基、所述烷氧基和所述烷基氨基的各烷基部分可独立地被1-3个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷氧基、任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的C3-7环烷基、任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的C3-7环烷氧基和任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的3-至7-元非芳族杂环基)、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、C3-7环烷基氨基(其中所述环烷基、所述环烷氧基和所述环烷基氨基的各环烷基部分可独立地被1-3个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷基、任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷氧基、任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的C3-7环烷基和任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的C3-7环烷氧基)、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-至12-元杂芳基和5-至12-元杂芳氧基(其中所述芳基和所述芳氧基的各芳基部分以及所述杂芳基和所述杂芳氧基的各杂芳基部分可独立地被1-3个独立选自以下的取代基取代：卤素、氰基、任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷基、任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷氧基、任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的C3-7环烷基、任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的C3-7环烷氧基、任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的3-至7-元非芳族杂环基、任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷基硫基和任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷基磺酰基)，条件是R1a、R1b、R1c和R1d中的至少一个是上述的C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-至12-元杂芳基或5-至12-元杂芳氧基。
更优选地，R1a、R1b、R1c和R1d独立包括氢、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基(其中所述烷基和所述烷氧基的各烷基部分可独立地被相同或不同的1-3个卤素取代)、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-至12-元杂芳基和5-至12-元杂芳氧基(其中所述芳基和所述芳氧基的各芳基部分以及所述杂芳基和所述杂芳氧基的各杂芳基部分可独立地被1-3个独立选自以下的取代基取代：卤素、氰基、任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷基、任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷氧基和任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷基磺酰基)，条件是R1a、R1b、R1c和R1d中的至少一个是上述的C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-至12-元杂芳基或5-至12-元杂芳氧基。
甚至更优选地，R1a和R1d包括氢，R1b和R1c独立地是氢、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-至12-元杂芳基或5-至12-元杂芳氧基，其中所述芳基和所述芳氧基的各芳基部分以及所述杂芳基和所述杂芳氧基的各杂芳基部分可独立地被1-3个独立选自以下的取代基取代：卤素和任选取代的C1-4烷基，条件是R1b和R1c不均为氢。
在R1a、R1b、R1c和R1d的另一个实施方案中；
R1a和R1d是氢，R1b和R1c独立地是氢、C6-10芳氧基或5-至12-元杂芳氧基，其中所述芳氧基的芳基部分和所述杂芳氧基的杂芳基部分可独立地被1-3个独立选自以下的取代基取代：卤素和任选取代的C1-4烷基，条件是R1b和R1c不均为氢。
在R1a、R1b、R1c和R1d的另一个实施方案中；
R1a和R1d是氢，R1b和R1c独立地是氢、C6-10芳基或5-至12-元杂芳基，其中所述芳基和所述杂芳基可独立地被1-3个独立选自以下的取代基取代：卤素和任选取代的C1-4烷基，条件是R1b和R1c不均为氢。
在R1a、R1b、R1c和R1d的另一个实施方案中；
R1a和R1d是氢，
R1b和R1c之一是C6-10芳氧基或5-至12-元杂芳氧基，其中所述芳氧基的芳基部分和所述杂芳氧基的杂芳基部分可独立地被1-3个独立选自以下的取代基取代：卤素和任选取代的C1-4烷基，和另一个是氢。
在R1a、R1b、R1c和R1d的另一个实施方案中；
R1a和R1d是氢，
R1b和R1c之一是C6-10芳基或5-至12-元杂芳基，其中所述芳基和所述杂芳基可独立地被1-3个独立选自以下的取代基取代：卤素和任选取代的C1-4烷基，和另一个是氢。
R1a、R1b、R1c和R1d的优选实例包括氢、氟、氯、甲基、乙基、异丙基、异丁基、环丙基、环戊基、环己基、甲氧基、乙氧基、苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-(三氟甲基)苯基、5-(三氟甲基)吡啶-2-基、苯氧基、3-氟苯氧基、4-氟苯氧基、3,4-二氟苯氧基、3,5-二氟苯氧基、4-氯苯氧基、4-甲基苯氧基、4-(三氟甲基)苯氧基、4-甲氧基苯氧基、4-(三氟甲氧基)苯氧基、4-氰基苯氧基、4-(甲基磺酰基)苯氧基、(5-甲基吡啶-2-基)氧基、(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基和(5-氟吡啶-2-基)氧基。
R1a、R1b、R1c和R1d的更优选实例包括氢、氟、氯、甲基、乙基、异丙基、异丁基、环丙基、环戊基、环己基、甲氧基、乙氧基、苯基、4-氟苯基、4-(三氟甲基)苯基、5-(三氟甲基)吡啶-2-基、苯氧基、3-氟苯氧基、4-氟苯氧基、3,4-二氟苯氧基、3,5-二氟苯氧基、4-氯苯氧基、4-甲基苯氧基、4-(三氟甲基)苯氧基、4-甲氧基苯氧基、4-(三氟甲氧基)苯氧基、4-氰基苯氧基、4-(甲基磺酰基)苯氧基、(5-甲基吡啶-2-基)氧基、(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基和(5-氟吡啶-2-基)氧基。
R1a、R1b、R1c和R1d的甚至更优选实例包括氢、氟、4-(三氟甲基)苯基、5-(三氟甲基)吡啶-2-基、3-氟苯氧基、4-氟苯氧基、4-氯苯氧基、4-甲基苯氧基、4-(三氟甲基)苯氧基、4-(三氟甲氧基)苯氧基、(5-甲基吡啶-2-基)氧基和(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基。
R1a、R1b、R1c和R1d的其他实施方案包括氢、氟、氯、甲基、乙基、异丙基、异丁基、环丙基、环戊基、环己基、甲氧基、乙氧基、苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-(三氟甲基)苯基、5-(三氟甲基)吡啶-2-基、苯氧基、3-氟苯氧基、4-氟苯氧基、3,4-二氟苯氧基、3,5-二氟苯氧基、4-氯苯氧基、4-甲基苯氧基、4-(三氟甲基)苯氧基、4-甲氧基苯氧基、4-(三氟甲氧基)苯氧基、4-氰基苯氧基、4-(甲基磺酰基)苯氧基、(5-甲基吡啶-2-基)氧基、(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基、(5-氟吡啶-2-基)氧基、2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基、2-氟-4-(三氟甲基)苯基、2-氯-4-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、(5-氯吡啶-2-基)氧基、2,4-二氯苯基、2-氯-4-氟苯氧基、4-氯-2-氟苯氧基和2,4-二氯苯氧基。
R1a、R1b、R1c和R1d的其他实施方案包括氢、氟、4-(三氟甲基)苯基、5-(三氟甲基)吡啶-2-基、3-氟苯氧基、4-氟苯氧基、4-氯苯氧基、4-甲基苯氧基、4-(三氟甲基)苯氧基、4-(三氟甲氧基)苯氧基、(5-甲基吡啶-2-基)氧基、(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基、2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲氧基)苯基和(5-氯吡啶-2-基)氧基。
优选地，R2和R3包括氢和可被1-5个独立选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氰基、卤素、羟基和任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷氧基，更优选氢和任选被1-5个卤素取代的C1-6烷基。
R2和R3的优选实例包括氢、甲基、乙基、异丙基、异丁基、三氟甲基、环丙基、环戊基和环己基，更优选氢、甲基和乙基。
另外，R2和R3可与它们所连接的碳原子组合在一起，与-OR4形成以下式(II)的基团：.
在上式(II)中，优选e和f独立地是1或2。
优选地，R5a、R5b、R5c和R5d独立地是氢或卤素。
另外，R2和R7可与它们所连接的碳原子组合在一起，与R3、-OR4和R8形成以下式(IV)的基团：
在上式(IV)中，优选m1是0，优选m2是1或2。
优选地，j是1、2或3。
优选地，R9a、R9b、R9c和R9d独立地是氢或卤素。
优选地，R4是氢。
优选地，R4是氢、可被相同或不同的1-3个卤素取代的C1-4烷基或可被1-3个独立选自以下的取代基取代的C3-7环烷基：卤素、羟基和任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷氧基，和更优选氢。
R4的优选实例包括氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基，更优选氢、异丙基和环戊基，甚至更优选氢。
另外，R3和-OR4可与它们所连接的碳原子组合在一起，与R2形成以下式(III)的基团：
在上式(III)中，优选h是1、2或3，更优选2或3。
优选地，R6a、R6b和R6c独立地是氢、卤素或任选被相同或不同的1-3个卤素取代的C1-4烷基，更优选氢。
R6a、R6b和R6c的优选实例包括氢、氟、羟基、甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基和三氟甲氧基，更优选氢、氟和甲基，甚至更优选氢。
优选地，m是1或2，更优选1。
L是CR7R8，条件是当m为2或3时，各CR7R8独立地相同或不同。
优选地，R7和R8包括氢和可独立地被1-3个独立选自以下的取代基取代的C1-4烷基：卤素、羟基、任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷氧基、任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的C3-7环烷基、任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的C3-7环烷氧基和任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的3-至7-元非芳族杂环基，更优选氢。
R7和R8的优选实例包括氢、甲基和乙基，更优选氢。
优选地，A组取代基包括氟、氯、羟基、C1-2烷氧基和C5-6环烷氧基，更优选氟、羟基和C1-2烷氧基。
优选地，B组取代基包括氟、氯、羟基、C1-2烷基、C1-2烷氧基和C5-6环烷氧基，更优选氟、羟基、C1-2烷基和C1-2烷氧基。
式(I)化合物的一个实施方案包括以下化合物或其药学上可接受的盐：
R1a、R1b、R1c和R1d独立地是氢、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-至12-元杂芳基或5-至12-元杂芳氧基，其中所述芳基和所述芳氧基的各芳基部分以及所述杂芳基和所述杂芳氧基的各杂芳基部分可独立地被1-3个独立选自以下的取代基取代：卤素和任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷基，条件是R1a、R1b、R1c和R1d中的至少一个是上述的C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-至12-元杂芳基或5-至12-元杂芳氧基，
R2和R3独立地是氢或可独立地被1-5个独立选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氰基、卤素、羟基和任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷氧基，条件是R2和R3不均为氢，或
R2和R3可与它们所连接的碳原子组合在一起，与-OR4形成以下式(IIa)的基团：
在式(IIa)中，
e和f独立地是1或2，
R4是氢，可被1-3个独立选自以下的取代基取代的C1-6烷基：卤素、羟基、任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷氧基、任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的C3-7环烷基、任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的C3-7环烷氧基和任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的3-至7-元非芳族杂环基，或可独立地被1-3个独立选自以下的取代基取代的C3-7环烷基：卤素、羟基、任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷基、任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷氧基、任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的C3-7环烷基和任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的C3-7环烷氧基，
V是单键或氧原子，
R5a、R5b、R5c和R5d独立地是氢或卤素，或
对于R2、R3、-OR4和L中的CR7R8，
R2和R7可与它们所连接的碳原子组合在一起，与R3、-OR4和R8形成以下式(IVa)的基团：
在式(IVa)中，
m1是0，
m2是1或2，
j是1、2或3，
R3是氢或任选被1-3个卤素取代的C1-6烷基，
R4是氢或任选被1-3个卤素取代的C3-7环烷基，
R8是氢、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基(其中所述烷基和所述烷氧基的各烷基部分可独立地被1-3个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷氧基、任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的C3-7环烷基、任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的C3-7环烷氧基和任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的3-至7-元非芳族杂环基)、C3-7环烷基或C3-7环烷氧基(其中所述环烷基和所述环烷氧基的各环烷基部分可独立地被1-3个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷基、任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷氧基、任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的C3-7环烷基和任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的C3-7环烷氧基)，
L是CR7R8，条件是当m是2时，各CR7R8独立地相同或不同，
R9a、R9b、R9c和R9d独立地是氢或卤素，
R4是氢、任选被相同或不同的1-3个卤素取代的C1-4烷基或可被1-3个独立选自以下的取代基取代的C3-7环烷基：卤素、羟基和任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷氧基，或
R3和-OR4可与它们所连接的碳原子组合在一起，与R2形成以下式(IIIa)的基团：
在式(IIIa)中，
h是1、2或3，
R2是氢，可独立地被1-5个独立选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氰基、卤素、羟基、任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷氧基、任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的C3-7环烷基和任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的C3-7环烷氧基，或C3-10环烷基，
R6a、R6b和R6c独立地是氢、卤素或任选被相同或不同的1-3个卤素取代的C1-4烷基，
m是1或2，
L是CR7R8，条件是当m是2时，各CR7R8独立地相同或不同，
R7和R8独立地是氢或可独立地被1-3个独立选自以下的取代基取代的C1-4烷基：卤素、羟基、任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷氧基、任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的C3-7环烷基、任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的C3-7环烷氧基和任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的3-至7-元非芳族杂环基。
式(I)化合物的另一个实施方案包括以下化合物或其药学上可接受的盐：
R1a和R1d是氢，
R1b和R1c中的至少一个是C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-至12-元杂芳基或5-至12-元杂芳氧基，其中所述芳基和所述芳氧基的各芳基部分以及所述杂芳基和所述杂芳氧基的各杂芳基部分可独立地被1-3个独立选自以下的取代基取代：卤素和任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷基，
R2和R3独立地是任选被相同或不同的1-5个卤素取代的C1-6烷基，或
R2和R3可与它们所连接的碳原子组合在一起，与-OR4形成以下式(IIb)的基团：
在式(IIb)中，
e和f独立地是1或2，
R4是氢，可被1-3个独立选自以下的取代基取代的C1-6烷基：卤素、羟基、任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷氧基、任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的C3-7环烷基、任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的C3-7环烷氧基和任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的3-至7-元非芳族杂环基，或可独立地被1-3个独立选自以下的取代基取代的C3-7环烷基：卤素、羟基、任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷基、任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷氧基、任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的C3-7环烷基和任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的C3-7环烷氧基，
V是单键或氧原子，
R5a、R5b、R5c和R5d独立地是氢或卤素，或
对于R2、R3、-OR4和L中的CR7R8，
R2和R7可与它们所连接的碳原子组合在一起，与R3、-OR4和R8形成以下式(IVa)的基团：
在式(IVa)中，
m1是0，
m2是1或2，
j是1或2，
R3是氢或C1-4烷基，
R4是氢，
R8是氢或C1-4烷基，
L是CR7R8，条件是当m是2时，各CR7R8独立地相同或不同，
R9a、R9b、R9c和R9d独立地是氢或卤素，
R4是氢、任选被相同或不同的1-3个卤素取代的C1-4烷基或任选被相同或不同的1-3个卤素取代的C3-7环烷基，或
R3和-OR4可与它们所连接的碳原子组合在一起，与R2形成以下式(IIIa)的基团：
在式(IIIa)中，
h是1、2或3，
R2是氢或任选被相同或不同的1-3个卤素取代的C1-4烷基，
R6a、R6b和R6c独立地是氢、卤素或任选被相同或不同的1-3个卤素取代的C1-4烷基，
m是1或2，
L是CR7R8，条件是当m是2时，各CR7R8独立地相同或不同，
R7和R8独立地是氢或任选被相同或不同的1-3个卤素取代的C1-4烷基。
式(I)化合物的另一个实施方案包括以下化合物或其药学上可接受的盐：
R1a和R1d是氢，
R1b和R1c之一是苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-(三氟甲基)苯基、5-(三氟甲基)吡啶-2-基、苯氧基、3-氟苯氧基、3,4-二氟苯氧基、3,5-二氟苯氧基、4-氯苯氧基、4-(三氟甲基)苯氧基、4-(三氟甲氧基)苯氧基、4-氰基苯氧基、4-(甲基磺酰基)苯氧基、(5-甲基吡啶-2-基)氧基、(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基、(5-氟吡啶-2-基)氧基、2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基、2-氟-4-(三氟甲基)苯基、2-氯-4-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、(5-氯吡啶-2-基)氧基、2,4-二氯苯基、2-氯-4-氟苯氧基、4-氯-2-氟苯氧基或2,4-二氯苯氧基，和另一个是氢，
R2和R3均为甲基，或
R2和R3可与它们所连接的碳原子组合在一起，与-OR4形成以下式(IIc)的基团：
在式(IIc)中，
e和f独立地是1或2，
R4是氢，
V是单键或氧原子，或
R2和R7可与它们所连接的碳原子组合在一起，与R3、-OR4和R8形成以下式(IVc)的基团：
在式(IVc)中，
R3、R4和R8是氢，
m1是0，
m2是1或2，
j是1或2，
L是CR7R8，和
R7和R8均为氢，
R4是氢、异丙基或环戊基，或
R3和-OR4可与它们所连接的碳原子组合在一起，与R2形成以下式(IIIb)的基团：
在式(IIIa)中，
R2是氢，和
h是2，
m是1，
L是CR7R8，和
R7和R8两者独立地是氢或甲基。
制备本发明的化合物的方法见述于以下。本发明的化合物(I)可例如按照以下所示方法1-5制备。
方法1：
其中R1b是ORa的化合物(I)即化合物(S-5)或其药学上可接受的盐可例如按照以下方法制备。
在上述方案中，R1a、R1c、R1d、R2、R3、R4、L和m如项1中所定义；RaO-意指选自任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷氧基、任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的C3-7环烷氧基、任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的C6-10芳氧基或任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的5-至12-元杂芳氧基的R1b；和X1和X2独立地是离去基团，例如卤素、三氟甲磺酰基氧基和甲磺酰基氧基。
步骤(1-1)：
该步骤是通过使硝基苯化合物(s-1)和胺化合物反应制备硝基苯胺化合物(s-2)的方法。此处使用的碱包括：无机碱例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾和碳酸铯，和有机碱例如三乙胺、二异丙基乙胺和DABCO (1,4-二氮杂双[2,2,2]辛烷)。当胺化合物过量使用时，没有必要使用这样的碱。此处使用的溶剂包括醚例如THF、二甲氧基乙烷和1,4-二噁烷；DMF；NMP；乙腈等。反应时间通常约10分钟至约10小时，和反应温度是0℃至此处使用的溶剂的沸点。
步骤(1-2)：
该步骤是通过使硝基苯胺化合物(s-2)和具有羟基的化合物反应制备化合物(s-3)的方法。此处使用的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠等。此处使用的溶剂包括醚例如THF、1,2-二甲氧基乙烷和1,4-二噁烷；DMF；NMP；乙腈等。反应时间通常约10分钟至约10小时，和反应温度是0℃至此处使用的溶剂的沸点。
步骤(1-3)：
该步骤是通过还原硝基化合物(s-3)制备氨基化合物(s-4)的方法。本步骤的反应条件包括用于还原硝基的一般条件，例如用钯-碳等氢化下的催化还原、用锌、铁等的金属还原和用氢化铝锂等的氢化物还原。此处使用的溶剂可取决于各还原条件选自通常使用的溶剂，和包括：甲醇、乙醇、THF、乙酸乙酯等用于催化还原；THF、乙酸、甲醇、乙醇等用于金属还原；和二乙醚、THF等用于氢化物还原。反应时间通常约10分钟至约24小时，和反应温度是0℃至此处使用的溶剂的沸点。
步骤(1-4)：
该步骤是通过使苯二胺化合物(s-4)和甲酸或甲酸等价物反应以环化来制备化合物(S-5)的方法。甲酸等价物包括原甲酸酯例如原甲酸甲酯和原甲酸乙酯。在本步骤中，可使用催化剂，其包括：有机酸例如甲酸和乙酸，和路易斯酸例如三氟甲磺酸镱。此处使用的溶剂包括醇类例如甲醇和乙醇。也可使用甲酸、原甲酸酯等作为溶剂，它们在上文作为反应物描述。反应时间通常约10分钟至约24小时，和反应温度是室温至此处使用的溶剂的沸点。
其中R1a、R1b、R1c和R1d中的任一个或多个是ORa的化合物(I)或其药学上可接受的盐也可以与上述方法类似的方式制备。
方法2：
其中R4是R4a (烷基或环烷基)的化合物(I)即化合物(S-7)或其药学上可接受的盐可例如按照以下方法制备。
在上述方案中，R1a、R1b、R1c、R1d、R2、R3、L和m如项1中所定义；X3与上述X1的定义相同；和R4a与R4相同，条件是排除氢。
步骤(2-1)：
该步骤是通过使醇化合物(s-6)(其为R4是氢的化合物(s-5)和例如化合物R4aX3在碱存在下反应制备醚化合物(S-7)的方法。此处使用的碱包括氢化钠、氢化钾、氢化锂、丁基锂、丁醇钾等。此处使用的溶剂包括：醚例如二乙醚和THF；DMF；NMP；二甲基亚砜等。反应时间通常约10分钟至约24小时，和反应温度是0℃至此处使用的溶剂的沸点。
方法3：
其中R1b是Rb (芳基或杂芳基)的化合物(I)即化合物(S-10)或其药学上可接受的盐可例如按照以下方法制备。
在上述方案中，R1a、R1c、R1d、R2、R3、R4、L和m如项1中所定义；X2如以上所定义；和Rb是C6-10芳基或5-至12-元杂芳基，其中所述芳基和所述杂芳基可独立地被1-5个独立选自以下的取代基取代：卤素、氰基、任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷基、任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷氧基、任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的C3-7环烷基、任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的C3-7环烷氧基、任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的3-至7-元非芳族杂环基、任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷基硫基和任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷基磺酰基。
步骤(3-1)：
该步骤是通过选择性还原硝基苯化合物(s-2)中的硝基制备氨基化合物(s-8)的方法。本步骤的反应条件包括：在用硫毒化铂-碳等氢化下的催化还原；用锌、铁、锡等的金属还原；和用氢化铝锂等的氢化物还原。此处使用的溶剂可取决于各还原条件选自通常使用的溶剂，和包括：甲醇、乙醇、THF、乙酸乙酯等用于催化还原；THF、乙酸、甲醇、乙醇等用于金属还原；和二乙醚、THF等用于氢化物还原。反应时间通常约10分钟至约24小时，和反应温度是0℃至此处使用的溶剂的沸点。
步骤(3-2)：
该步骤是通过以与步骤(1-4)类似的方式处理氨基化合物(s-8)制备化合物(s-9)的方法。
步骤(3-3)：
该步骤是通过使化合物(s-9)和具有Rb基的硼酸化合物或其酯化合物在碱和催化剂存在下反应制备化合物(S-10)的方法。具体地，该步骤是利用Suzuki偶联反应的方法。此处使用的碱包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸三钾等。此处使用的催化剂包括乙酸钯、四(三苯基膦)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯等。
此处使用的溶剂包括1,4-二噁烷、甲苯、1,2-二甲氧基乙烷等。反应时间通常约30分钟至约24小时，和反应温度是室温至此处使用的溶剂的沸点。
其中R1a、R1b、R1c和R1d中的任一个或多个是Rb的化合物(I)或其药学上可接受的盐也可以与上述方法类似的方式制备。
方法4：
其中R1b是Rb的化合物(I)即化合物(S-10)或其药学上可接受的盐也可例如按照以下方法制备。
在上述方案中，R1a、R1c、R1d、R2、R3、R4、L和m如项1中所定义；Rb和X2如以上所定义；和R10和R11独立地是任选取代的C1-4烷基、任选取代的C1-4烷氧基、任选取代的C1-4二烷基氨基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C6-10芳氧基、任选取代的5-至12-元杂芳基、任选取代的5-至12-元杂芳氧基或羟基。优选地，R10R11B-包括以下结构，但不限于此。
步骤(4-1)：
该步骤是通过使化合物(s-9)和二硼化合物例如双(频哪醇合)二硼在催化剂和碱存在下反应制备硼酸酯化合物(s-11)的方法。此处使用的催化剂包括二氯[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]钯、四(三苯基膦)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、双(三苯基膦)钯二氯化物等。此处使用的碱包括乙酸钾、磷酸三钾、碳酸钾等。此处使用的溶剂包括1,4-二噁烷、甲苯、1,2-二甲氧基乙烷等。反应时间通常约1小时至约48小时，和反应温度是室温至此处使用的溶剂的沸点。
步骤(4-2)：
该步骤是通过使硼酸酯化合物(s-11)和具有Rb基的卤化物化合物或具有Rb基的三氟甲磺酸酯化合物(例如 Rb-X (X：卤素原子)或CF3SO2O-Rb)在催化剂和碱存在下反应制备化合物(S-10)的方法。具体地，该步骤是利用Suzuki偶联反应的方法。此处使用的碱包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸三钾等。此处使用的催化剂包括乙酸钯、四(三苯基膦)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯等。此处使用的溶剂包括1,4-二噁烷、甲苯、1,2-二甲氧基乙烷等。反应时间通常约30分钟至约48小时，和反应温度是室温至此处使用的溶剂的沸点。
其中R1a、R1b、R1c和R1d中的任一个或多个是Rb的化合物(I)或其药学上可接受的盐也可以与上述方法类似的方式制备。
方法5：
其中R1b是ORa的化合物(I)即化合物(S-5)或其药学上可接受的盐也可例如按照以下方法制备。
在上述方案中，R1a、R1c、R1d、R2、R3、R4、L和m如项1中所定义；和Ra、X1和X3如以上所定义。Bn意指卞基。代替卞基, 也可使用与卞基类似的保护基，例如公开于ProtectiveGroups in Organic Synthesis的取代卞基。
步骤(5-1)：
该步骤是例如通过使化合物(s-12)与Bn-X3在碱存在下反应制备化合物(s-13)的方法。此处使用的碱包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠等。Bn-X3可包括苄基氯、苄基溴等。在合适时，也可向其中加入碘化钠、碘化钾、四丁基碘化铵、四丁基硫酸氢铵等。此处使用的溶剂包括丙酮、乙腈、THF、二乙醚、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、DMF、NMP等。反应时间通常约30分钟至约24小时，和反应温度是0℃至此处使用的溶剂的沸点。此外，化合物(s-13)也可按照公开于Protective Groups in Organic Synthesis等的方法(条件)自化合物(s-12)制备。
步骤(5-2)：
该步骤是以与步骤(1-1)类似的方式自化合物(s-13)制备化合物(s-14)的方法。
步骤(5-3)：
该步骤是以与步骤(3-1)类似的方式(即选择性还原硝基的方式)自化合物(s-14)制备化合物(s-15)的方法。
步骤(5-4)：
该步骤是以与步骤(1-4)类似的方式自化合物(s-15)制备化合物(s-16)的方法。
步骤(5-5)：
该步骤是例如通过氢化化合物(s-16)以去保护成羟基制备化合物(s-17)的方法。此处使用的催化剂是非均相催化剂例如钯-碳。氢化条件意指"在氢气氛下"或"在甲酸、甲酸铵等存在下"。此处使用的溶剂包括甲醇、乙醇、THF、乙酸乙酯等。反应时间通常约30分钟至约24小时，和反应温度是0℃至此处使用的溶剂的沸点。此外，化合物(s-17)也可按照公开于Protective Groups in Organic Synthesis等的方法(条件)自化合物(s-16)制备。
步骤(5-6)：
该步骤是自化合物(s-17)制备化合物(S-5)的方法，其包括以下两种反应条件，但不限于此。
1) 作为使用碱的反应条件，包括按照与步骤(1-2)类似的反应自化合物(s-17)和Ra-X4制备化合物(S-5)的方法，其中R1b中的Ra是任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷基、任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的C3-7环烷基、任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的C6-10芳基或任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的5-至12-元杂芳基，和X4 与上述X1相同。
2) 作为使用催化剂和碱的反应条件，包括使用具有Ra的硼酸化合物或具有Ra的卤素化合物的方法。此处使用的催化剂包括乙酸铜(II)、碘化铜(I)、氧化铜(II)等。此处使用的碱包括碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钾、三乙胺等。此处使用的溶剂包括氯仿、1,4-二噁烷、DMF、二甲基亚砜、NMP (N-甲基-2-吡咯烷酮)等。反应时间通常约30分钟至约24小时，和反应温度是室温至此处使用的溶剂的沸点。
其中R1a、R1b、R1c和R1d中的任一个或多个是ORa的化合物(I)或其药学上可接受的盐也可以与上述方法类似的方式制备。
上述硝基的还原[步骤(1-3)、步骤(3-1)、步骤(5-3)]和随后的环化[步骤(1-4)、步骤(3-2)、步骤(5-4)]可连续进行，例如通过在还原步骤(s-3)或(s-14)中加入甲酸或甲酸等价物例如原甲酸酯，从而可在一步中制备环化的化合物(S-5)、(s-9)或(s-16)。反应时间是10分钟至12小时，和反应温度是室温至此处使用的溶剂的沸点。
上述方法中的室温具体地意指10℃至30℃。
上述方法中的起始原料和中间体是已知的化合物或可按照已知的方法用已知的化合物制备。在非靶反应位点的任何功能基团可反应或在上述方法中可能不合适的情况下，可将非靶反应位点的功能基团保护免于反应，和可在反应结束后裂解保护基以得到期望的化合物。此处使用的保护基包括例如公开于前述Protective Groups in OrganicSynthesis等的常规的保护基。具体地，用于氨基的保护基包括例如乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、乙酰基、苄基等；和用于羟基的保护基包括例如三低级烷基甲硅烷基、乙酰基、苄基等。
保护基的引入和裂解可通过有机化学中的常规方法(例如参见前述ProtectiveGroups in Organic Synthesis)或类似方法进行。
通过在上述方法中适当地改变中间体或终产物中的功能基团，也可制备本发明中定义的不同化合物。功能基团的变换可按照常规方法(例如Comprehensive OrganicTransformations, R. C. Larock (1989))进行。
上述方法中的中间体和期望的化合物可通过合成有机化学中通常使用的纯化来分离/纯化，例如中和、过滤、萃取、洗涤、干燥、浓缩、重结晶、各种色谱等。一些中间体可不经任何纯化用于下一步骤。
本发明的光学异构体可通过在适当的步骤使用已知的分离方法分离，例如利用光学活性柱的分离和分级结晶。另外，使用光学活性起始原料也是可行的。
本发明的化合物有时可为光学异构体、立体异构体、互变异构体(例如酮-烯醇化合物)和/或几何异构体，因此包括所有可能的异构体，包括上述异构体在内，和其混合物。
本发明的化合物可还包括式(I)化合物、其前药和其药学上可接受的盐，除了上述异构体以外。另外，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可呈与水或各种溶剂的加合物形式，因此还包括这样的加合物。此外，本发明的化合物可还包括各种实施方案的晶体和化合物，其中构成化合物的部分或全部原子被另一种同位素代替(例如将氢代替为氘和将12C代替为14C)。
本文所用术语"式(I)化合物的前药"意指可通过与酶、胃酸等在活体内生理条件下反应而转变成式(I)化合物的化合物，即可酶促氧化、还原、水解或以某种方式转变成式(I)化合物的化合物和可用胃酸等水解而转变成式(I)化合物的化合物。
本文所用的"药学上可接受的盐"包括例如碱加成盐或酸加成盐。碱加成盐包括例如：碱金属盐例如钠盐和钾盐；碱土金属盐例如钙盐和镁盐；水溶性胺加成盐例如铵盐和N-甲基葡糖胺(甲葡胺)；和有机胺的低级烷醇铵盐。酸加成盐包括例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、水杨酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和扑酸盐[1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-甲酸盐)]。
本发明化合物的盐可例如以以下方式制备。例如，当以盐形式获得本发明化合物时，其盐可通过直接将其纯化而制备。当以游离形式获得本发明化合物时，其盐可通过将其溶解或悬浮于适当的有机溶剂中、向其中加入可能的酸或碱，然后以通常方式处理所得混合物来制备。
通过上述方法制备的式(I)化合物可以常规方式分离/纯化，例如萃取、柱色谱、重结晶和重沉淀。此处使用的萃取溶剂包括例如二乙醚、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、甲苯等。柱色谱纯化可利用酸性、碱性或各种化学处理的硅胶、氧化铝等进行。此处使用的洗脱溶剂包括例如己烷/乙酸乙酯、己烷/氯仿、乙酸乙酯/甲醇、氯仿/甲醇、乙腈/水、甲醇/水等。
本发明的新的具有苯并咪唑环的化合物或其药学上可接受的盐具有抑制Nav 1.7的性质，从而可用作药物用于治疗或预防：涉及外周神经例如C-纤维和Aδ-纤维的疼痛，自发性疼痛例如麻木、灼痛、钝痛、刺痛和射痛，伴有痛觉过敏例如机械刺激和寒冷刺激或异常性疼痛的神经性疼痛，伤害性疼痛，炎性疼痛，小纤维神经病，红斑性肢痛病，阵发性极度疼痛症等。神经性疼痛包括例如糖尿病性神经病、疱疹后神经痛、化疗诱发的神经病、癌疼痛、由人免疫缺陷综合征中的病毒感染引起的感觉神经损伤、三叉神经痛、复合性局部疼痛综合征、反射性交感神经营养障碍、背下部手术后神经痛、幻肢痛、脊髓损伤后疼痛、持续性手术后疼痛、炎性脱髓鞘性多发性神经根病、酒精性神经病、嵌压性外周神经病、医源性神经病、突发性感觉神经障碍、营养不良诱发的神经病、辐射诱发的神经病、神经根病、毒性外周神经病、创伤性外周神经病、臂丛神经撕脱伤、舌咽神经痛、自身免疫性神经病和慢性马尾受压综合征。伤害性疼痛或炎性疼痛包括腰痛、腹痛、慢性类风湿性关节炎、由骨关节炎引起的疼痛、肌痛、急性手术后疼痛、骨折痛、烧伤后疼痛等。此外，本发明化合物或其药学上可接受的盐也可用作药物用于治疗或预防排尿困难。排尿困难包括尿频、由前列腺增生引起的膀胱疼痛等。此外，本发明化合物或其药学上可接受的盐也可用作药物用于治疗或预防由于抑制多发性硬化中小脑的异常神经发火(firing)而发生的共济失调。此外，本发明化合物或其药学上可接受的盐可为不具有心脏或中枢神经中的副作用(其是既有药物的问题)的药物，因为它们具有对Nav 1.7的选择抑制活性。
本发明化合物可口服、肠胃外或直肠给予，每日剂量可取决于化合物、给予方式、患者病况/年龄等而变化。对于口服给予，例如本发明化合物可通常给予剂量约0.01-1000mg (优选约0.1-500 mg)/天/kg人或哺乳动物体重，和给予一次至数次。对于肠胃外给予例如静脉内注射，例如本发明化合物可通常给予剂量约0.01-300 mg (优选约1-100 mg)/kg人或哺乳动物体重。
本发明化合物可直接或作为包含它的合适制剂口服给予或肠胃外给予。其制剂可为例如片剂、胶囊、散剂、颗粒剂、液体剂、悬浮液、注射液、贴剂、凝胶贴剂等，但不限于此。制剂可利用药学上可接受的添加剂以已知方法制备。添加剂可针对任何目的选择，包括赋形剂、崩解剂、粘合剂、流化剂、润滑剂、包衣剂、增溶剂、助溶剂、增稠剂、分散剂、稳定剂、甜味剂、香料等。具体地，它们包括例如乳糖、甘露糖醇、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、玉米淀粉、部分预凝胶化淀粉、羧甲纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙烯醇、硬脂酸镁、硬酯富马酸钠、聚乙二醇、丙二醇、氧化钛、滑石等。
本发明化合物和其药学上可接受的盐可与例如以下药物组合使用以增强其作用：非甾类抗炎剂例如celecoxib、Voltaren、布洛芬、洛索洛芬、对乙酰氨基酚、双氯芬酸和地塞米松，和阿片类镇痛剂例如曲马多、吗啡和羟考酮。此外，本发明化合物和其药学上可接受的盐也可与以下药物组合使用：抗癫痫药(例如 普瑞巴林和卡马西平)、醛糖还原酶抑制剂(例如依帕司他)、前列腺素衍生物药(例如利脉前列素)、抗抑郁药(例如阿米替林和度洛西汀)、抗惊厥药、抗焦虑药、多巴胺受体激动剂、抗震颤麻痹药、激素制剂、偏头痛药物、肾上腺素能β受体拮抗剂、用于治疗痴呆的药物、用于治疗心境障碍的药物等。与本发明化合物和其药学上可接受的盐组合使用的优选药物包括：抗癫痫药例如普瑞巴林和卡马西平，抗抑郁药例如阿米替林和度洛西汀，麻醉性镇痛药例如吗啡、羟考酮和曲马多，抗炎剂例如对乙酰氨基酚、双氯芬酸和地塞米松，醛糖还原酶抑制剂例如依帕司他，和前列腺素衍生物例如利脉前列素。为了减少其副作用，本发明化合物和其药学上可接受的盐可与止吐药和致眠药组合使用。本发明化合物及其伴随药物的给予间隔不受限制，即伴随药物可与本发明化合物同时给予或以合适的间隔给予。或者，本发明化合物及其伴随药物可配制成联合药物。联合药物的剂量可基于其临床使用的剂量标准合适地确定。本发明化合物和其伴随药物的联合比例可基于以下合适地确定：其对象患者、给予途径、疾病、病理、伴随药物等。例如，当对象患者是人时，伴随药物可以0.01-1000重量份/份本发明化合物使用。
实施例
以下通过参照实施例和药理学试验，更详细地解释本发明；然而，本发明的技术范围不受这样的实施例等的限制。工作实施例中使用的硅胶色谱或氨基硅胶柱色谱是YAMAZEN CORPORATION制造的产品。各化合物利用质子核磁共振谱(1H-NMR)、高效液相色谱-质谱仪(LCMS)等鉴定。1H-NMR 利用JNM-LA300 (JEOL)或JNM-AL400 (JEOL)测量。
粉末X射线衍射条件如下：
测量装置：X'pert-MPD (Spectris Co., Ltd.)
X射线：Cu Kα1/45 kV/40 mA
入口狭缝：15 mm (Auto)/防扩散狭缝：15 mm (Auto)
样品板：非反射性Si板
步长：0.017º
扫描范围：4-40º (2θ)
积分时间：100秒/步
高效液相色谱-质谱仪：LCMS的测量条件示于下方，质谱[MS (m/z)]的检测值显示为M+H。
MS检测仪：ACQITY SQD
HPLC：ACQITY UPLC
柱：ACQITY BEH C18 1.7 μm, 2.1 x 50 mm
流速：0.75 mL/min
波长：254 nm
流动相：A：0.05%甲酸水溶液
B：乙腈
时间程序：
步骤时间(min)
1 0.0-1.3 A ：B = 90 ：10 => 1 ：99
2 1.3-1.5 A ：B = 1 ：99
3 1.5-2.0 A ：B = 90 ：10
除非另外指定，本文使用的起始原料化合物、反应试剂和溶剂是市售可得的产品或按照已知方法制备。
在以下实施例和药理学试验中，下面显示的缩写有时可能用于简化本说明书的描述。Me：甲基，Ac：乙酰基，Ph：苯基，THF：四氢呋喃，DMF：N,N-二甲基甲醛，NMP：N-甲基-2-吡咯烷酮，DMAP：N,N-二甲基-4-氨基吡啶，HEPES：2-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]乙磺酸，EGTA：O,O'-双(2-氨基乙基)乙二醇-N,N,N',N'-四乙酸，AD-mix-β ：氢化奎尼定-1,4-酞嗪二基二醚/碳酸钾/氰铁酸钾/锇酸钾二水合物= 2 / 624 / 624 / 1 (摩尔比)的混合试剂，Pd/C：钯/碳，Pt-S/C：硫毒化铂/碳，J：偶联常数，s：单峰，d：双重峰，t：三重峰，q：四重峰，dd：双重的双重峰，td：三重的双重峰，tt：三重的三重峰，m：多重峰，br：宽。
实施例1：制备1-[6-(4-氟苯氧基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-甲基丙-2-醇(化合物 1)
步骤(i)：制备1-[(5-氟-2-硝基苯基)氨基]-2-甲基丙-2-醇(化合物62)
将化合物61 (1.59 g)、1-氨基-2-甲基丙-2-醇(0.98 g)、二异丙基乙胺(5.22 mL)和DMF (50 mL)的混合物在60℃搅拌2小时。向反应混合物加入水和乙酸乙酯/己烷(= 1/1)的混合物，并在有机层中萃取目标产物。有机层经无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，得到作为粗产物的化合物62。
步骤(ii)：制备1-[(5-(4-氟苯氧基)-2-硝基苯基]氨基)-2-甲基丙-2-醇(化合物 63)
将步骤(i)中制备的化合物62的粗产物、4-氟苯酚(1.68 g)、碳酸铯(6.52 g)和NMP(25 mL)的混合物在100℃搅拌2小时。向反应混合物加入水和乙酸乙酯/己烷(= 1/1)的混合物，并在有机层中萃取目标产物。有机层经无水硫酸钠干燥和在减压下浓缩，然后残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液：己烷/乙酸乙酯 = 3/1)纯化，得到化合物63 (3.10 g)。
步骤(iii)：制备1-{[2-氨基-5-(4-氟苯氧基)苯基]氨基)-2-甲基丙-2-醇(化合 物64)
将化合物63 (3.10 g)、甲酸铵(2.95 g)、10% Pd/C (0.30 g)和甲醇(47 mL)的混合物在50℃搅拌2小时。反应混合物通过Celite过滤和在减压下浓缩滤液。向残余物加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，并在有机层中萃取目标产物。有机层经无水硫酸钠干燥和在减压下浓缩，然后残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液：氯仿/甲醇 = 99/1)纯化，得到化合物64(2.70 g)。
步骤(iv)：制备1-[6-(4-氟苯氧基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-甲基丙-2-醇(化合物 1)
将化合物64 (0.60 g)、原甲酸三甲酯(1.73 mL)和对甲苯磺酸一水合物(0.079 g)的混合物在60℃搅拌1小时。向反应混合物加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，并在有机层中萃取目标产物。有机层经无水硫酸钠干燥和在减压下浓缩，然后残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液：氯仿/甲醇 = 95/5)纯化，得到化合物1 (0.41 g)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.06 (6H, s), 4.08 (2H, s), 4.72 (1H, s), 6.87(1H, m), 6.96-6.99 (2H, m), 7.17 (2H, m), 7.39 (1H, m), 7.62 (1H, m), 8.09(1H, s)。
XRD ；2θ = 12.1, 13.6, 15.0, 15.2, 16.8, 18.5, 19.1, 19.6, 19.9, 20.1,20.7, 21.8, 23.5, 24.0, 24.5, 25.2, 26.0, 26.7, 30.4, 34.8。
实施例2：制备6-(4-氟苯氧基)-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑(化合物2)
化合物2 (0.26 g)按照实施例1的方法制备，通过使用起始原料(四氢呋喃-2-基)甲醇(0.607 g)代替1-氨基-2-甲基丙-2-醇。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.49 (1H, m), 1.75 (2H, m), 1.94 (1H, m), 3.63(2H, m), 4.07-4.34 (3H, m), 6.87-6.90 (1H, m), 6.97-7.02 (2H, m), 7.19 (2H,m), 7.35 (1H, m), 7.62 (1H, m), 8.14 (1H, s)。
实施例3：制备6-(4-氟苯氧基)-1-[2-(丙-2-基氧基)乙基]-1H-苯并咪唑(化合物 3)
将按照实施例1利用适当的起始原料制备的化合物65 (0.050 g)、氢化钠(0.011 g)和DMF (1.0 mL)的混合物在0℃搅拌30分钟。向反应溶液加入2-溴丙烷(0.045 g)和将混合物在室温再搅拌2小时。向反应混合物加入饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，并在有机层中萃取目标产物。有机层经无水硫酸钠干燥和在减压下浓缩，然后残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液：氯仿/甲醇 = 99/1)纯化，得到化合物3 (9 mg)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.94 (6H, d, J = 6.1 Hz), 3.44 (1H, m), 3.64 (2H,t, J = 5.0 Hz), 4.30 (2H, t, J = 5.0 Hz), 6.87-7.02 (3H, m), 7.18 (2H, m),7.32 (1H, m), 7.62 (1H, m), 8.13 (1H, s)。
实施例4：制备1-[2-(环戊基氧基)乙基]-6-(4-氟苯氧基)-1H-苯并咪唑(化合物 4)
化合物4 (0.007 g)按照实施例3的方法制备，通过使用溴代环戊烷(0.049 g)代替2-溴丙烷。
LCMS：T = 0.828, m/z = 341
实施例5：制备1-[6-(4-氟苯基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-甲基丙-2-醇(化合物5)
步骤(i)：制备1-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]-2-甲基丙-2-醇(化合物67)
化合物67 (1.20 g)按照实施例1中步骤(i)的方法制备，通过使用化合物66 (1.1 g)代替化合物61。
步骤(ii)：制备1-[(2-氨基-5-溴苯基)氨基]-2-甲基丙-2-醇(化合物68)
化合物68 (0.811 g)按照实施例1中步骤(iii)的方法制备，通过使用化合物67 (1.20g)代替化合物63和3% Pt-S/C (0.24 g)代替10% Pd/C作为催化剂。
步骤(iii)：制备1-(6-溴-1H-苯并咪唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇(化合物69)
化合物69 (0.210 g)按照实施例1中步骤(iv)的方法制备，通过使用化合物68 (0.259g)代替化合物64和乙酸(0.060 g)代替对甲苯磺酸一水合物。
步骤(iv)：制备1-[6-(4-氟苯基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-甲基丙-2-醇(化合物5)
将化合物69 (0.050 g)、4-氟苯基硼酸(0.052 g)、四(三苯基膦)钯(0.043 g)和1,4-二噁烷(1.0 mL)的混合物在80℃搅拌1小时。向反应混合物加入水和乙酸乙酯，并在有机层中萃取目标产物。有机层经无水硫酸钠干燥和在减压下浓缩，然后残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液：氯仿/甲醇 = 99/1)纯化，得到化合物5 (30 mg)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.11 (6H, s), 4.20 (2H, s), 4.79 (1H, s), 7.29(2H, m), 7.45 (1H, m), 7.66-7.76 (3H, m), 7.94 (1H, s), 8.13 (1H, s)。
实施例6-10：
下表中显示的实施例6-10按照实施例5的方法制备，通过使用各适当的起始原料。
[表1]
实施例11：制备2-甲基-1-{6-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-苯并咪唑-1-基}丙-2-醇 (化合物11)
步骤(i)：制备2-甲基-1-[6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-1H-苯并 咪唑-1-基]丙-2-醇(化合物70)
将化合物69 (0.10 g)、双(频哪醇合)二硼(0.142 g)、二氯[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]钯(0.054 g)、乙酸钾(0.146 g)和1,4-二噁烷(2.0 mL)的混合物在90℃搅拌2小时。向反应混合物加入水和乙酸乙酯，并在有机层中萃取目标产物。有机层经无水硫酸钠干燥和在减压下浓缩，然后残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液：己烷/乙酸乙酯 = 8/1)纯化，得到化合物70 (90 mg)。
步骤(ii)：制备2-甲基-1-{6-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-苯并咪唑-1-基}丙- 2-醇(化合物11)
将化合物70 (90 mg)、2-溴-5-三氟甲基吡啶(0.126 g)、3 mol/L碳酸钠水溶液(0.372mL)、四(三苯基膦)钯(86 mg)和1,4-二噁烷(2 mL)的混合物在80℃搅拌1小时。向反应混合物加入水和乙酸乙酯，并在有机层中萃取目标产物。有机层经无水硫酸钠干燥和在减压下浓缩，然后残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液：氯仿和甲醇的混合溶剂)纯化，得到化合物11(40 mg)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.13 (6H, s), 4.25 (2H, s), 4.83 (1H, s), 7.74(1H, m), 8.04 (1H, m), 8.24 (3H, m), 8.49 (1H, s), 9.02 (1H, s)。
实施例12：制备1-[2-(环戊基氧基)乙基]-6-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-苯并 咪唑(化合物12)
步骤(i)：制备2-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]乙-1-醇(化合物71)
化合物71 (0.698 g)按照实施例5中步骤(i)的方法制备，通过使用2-氨基乙醇(0.458g)代替1-氨基-2-甲基丙-2-醇。
步骤(ii)：制备2-[(2-氨基-5-溴苯基)氨基]乙-1-醇(化合物72)
化合物72 (0.561 g)按照实施例5中步骤(ii)的方法制备，通过使用化合物71 (0.698g)代替化合物67。
步骤(iii)：制备2-(6-溴-1H-苯并咪唑-1-基)乙-1-醇(化合物73)
化合物73 (0.19 g)按照实施例5中步骤(iii)的方法制备，通过使用化合物72 (0.231g)代替化合物68。
步骤(iv)：制备6-溴-1-[2-(环戊基氧基)乙基]-1H-苯并咪唑(化合物74)
化合物74 (0.025 g)按照实施例3的方法制备，通过使用化合物73 (0.19 g)代替化合物65。
步骤(v)：制备1-[2-(环戊基氧基)乙基]-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊 烷-2-基)-1H-苯并咪唑(化合物75)
化合物75按照实施例11中步骤(i)的方法制备，通过使用化合物74 (0.015 g)代替化合物69。粗产物不经纯化而用于下一步骤。
步骤(vi)：制备1-[2-(环戊基氧基)乙基]-6-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-苯并 咪唑(化合物12)
化合物12 (0.018 g)按照实施例11中步骤(ii)的方法制备，通过使用化合物75代替化合物70。
LCMS：T = 0.974, m/z = 376。
实施例13：制备2-甲基-1-(6-苯氧基-1H-苯并咪唑-1-基)丙-2-醇(化合物13)
步骤(i)：制备4-(苄基氧基)-2-氟-1-硝基苯(化合物77)
在氮气氛下，于室温将碳酸钾(27.1 g)加入化合物76 (20.5 g)在DMF (326 mL)中的溶液，然后搅拌混合物。将反应混合物加热至97℃，在20分钟内向其中逐滴加入苄基溴(27.9 g)。将反应混合物再搅拌1小时。向反应混合物加入乙酸乙酯和水，并在有机层中萃取目标产物。有机层用水洗涤两次，然后在减压下浓缩。向所得的残余物加入甲苯(162mL)，并将混合物在减压下浓缩(上述萃取程序重复两次)。所得残余物用乙酸乙酯/己烷(=1/4)的混合物进行浆液洗涤，得到化合物77 (28.0 g)。
步骤(ii)：制备1-{[5-(苄基氧基)-2-硝基苯基]氨基}-2-甲基丙-2-醇(化合物 78)
在氮气氛下，于室温将二异丙基乙胺(32 g)加入化合物77 (24.5 g)在NMP (248 mL)中的溶液。将反应混合物加热至88℃，并在12分钟内向其中逐滴加入1-氨基-2-甲基丙-2-醇(11.48 g)。将反应混合物再搅拌1小时。向反应混合物加入乙酸乙酯和水，并在有机层中萃取目标产物。水层用乙酸乙酯萃取，和合并的有机层用水洗涤。在减压下浓缩有机层。向所得的残余物加入甲苯(248 mL)和在减压下浓缩混合物(上述萃取程序重复两次)。向所得残余物逐滴加入水(248 mL)。在过滤器上收集沉淀的晶体并干燥，得到化合物78 (32.8g)。
步骤(iii)：制备1-[6-(苄基氧基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-甲基丙-2-醇(化合物 79)
向化合物78 (0.5 g)在甲醇(7.9 mL)中的溶液加入原甲酸三甲酯(4.37 mL)、甲酸(0.6 mL)和锌(0.52 g)，并在70℃将混合物加热搅拌1小时。反应混合物通过Celite过滤和在减压下浓缩滤液。向残余物加入罗谢尔盐(30 mL)的水溶液和乙酸乙酯(30 mL)，并在有机层中萃取目标产物。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，得到化合物79 (0.45 g)。
步骤(iv)：制备1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-6-醇(化合物80)
于室温向化合物79 (0.5 g)在甲醇(5.6 mL)中的溶液加入10%钯-碳(50%水含量, 0.1g)，并将混合物在氢气氛下搅拌4小时。反应混合物通过Celite过滤和在减压下浓缩滤液。向所得的残余物加入乙酸乙酯/己烷，并于室温对混合物进行浆液洗涤。在过滤器上收集所得晶体并干燥，得到化合物80 (0.32 g)。
步骤(v)：制备2-甲基-1-(6-苯氧基-1H-苯并咪唑-1-基)丙-2-醇(化合物13)
将化合物80 (0.10 g)、苯基硼酸(0.118 g)、乙酸铜(0.132 g)、三乙胺(0.198 mL)和氯仿(2.5 mL)的反应混合物在35℃搅拌2小时。向反应混合物加入饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，并在有机层中萃取目标产物。有机层经无水硫酸钠干燥和在减压下浓缩，然后残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液：氯仿/甲醇 = 98/2)纯化，得到化合物13 (0.013 g)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.06 (6H, s), 4.08 (2H, s), 4.73 (1H, s), 6.87-6.94 (3H, m), 7.05 (1H, m), 7.33 (2H, m), 7.42 (1H, m), 7.62 (1H, m), 8.09(1H, s)。
实施例14-27：
下表显示的实施例14-27按照实施例13的方法制备，通过使用各适当的起始原料。
[表2]
实施例28：制备2-甲基-1-(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-1H-苯并咪唑-1-基) 丙-2-醇(化合物28)
将化合物80 (1.34 g)、2-氟-5-(三氟甲基)吡啶(1.40 g)、碳酸铯(3.18 g)和乙腈(22mL)的反应混合物在60℃搅拌4小时。向反应混合物加入水和乙酸乙酯，并在有机层中萃取目标产物。有机层经无水硫酸钠干燥和在减压下浓缩，然后残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液：氯仿/甲醇 = 95/5)纯化，得到化合物28 (1.78 g)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.07 (6H, s), 4.11 (2H, s), 4.73 (1H, s), 7.00(1H, m), 7.18 (1H, m), 7.56 (1H, m), 7.66 (1H, m), 8.13 (1H, s), 8.20 (1H,m), 8.54 (1H, m)。
XRD ；2θ = 9.1, 12.9, 13.7, 17.5, 18.0, 18.1, 20.5, 20.8, 21.2, 21.8,22.3, 23.2, 23.8, 24.6, 24.9, 26.9, 27.3, 28.2, 30.2, 32.5。
实施例29-42：
下表显示的实施例29-42按照实施例28的方法制备，通过使用各适当的起始原料。
[表3]
[表4]
实施例43：制备2-甲基-1-(5-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-1H-苯并咪唑-1-基) 丙-2-醇(化合物43)
步骤(i)：制备4-(苄基氧基)-1-氯-2-硝基苯(化合物82)
在氮气氛下，于室温将碳酸钾(5.97 g)和苄基溴(5.91 g)加入化合物81 (5 g)在DMF(56 mL)中的溶液，然后将混合物搅拌3小时。向反应混合物加入乙酸乙酯和水，并在有机层中萃取目标产物。有机层用盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。在减压下浓缩有机层之后，残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液：己烷/乙酸乙酯 = 90/10)纯化，得到化合物82 (7.52 g)。
步骤(ii)：制备1-{[4-(苄基氧基)-2-硝基苯基]氨基}-2-甲基丙-2-醇(化合物 83)
在氮气氛下，于室温将二异丙基乙胺(5.53 g)和1-氨基-2-甲基丙-2-醇(3.05 g)加入化合物82 (7.52 g)在NMP (30 mL)中的溶液，并将混合物在100℃搅拌1小时，然后在150℃搅拌1小时。反应混合物于室温静置冷却，并于室温向其中加入二异丙基乙胺(5.53 g)和氟化钾(1.99 g)。将混合物在150℃搅拌1小时，然后在200℃搅拌40小时。向反应混合物加入乙酸乙酯和水，并在有机层中萃取目标产物。有机层用盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。在减压下浓缩有机层之后，残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液：己烷/乙酸乙酯 = 60/40)纯化，得到化合物83 (5.3 g)。
步骤(iii)：制备1-[5-(苄基氧基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-甲基丙-2-醇(化合物 84)
向化合物83 (5.3 g)在甲醇(85 mL)中的溶液加入原甲酸三甲酯(44.4 g)、甲酸(7.71g)和锌(5.48 g)，并将混合物在室温搅拌2小时。反应混合物通过Celite过滤和在减压下浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液：氯仿/甲醇 = 95/5)纯化，得到化合物84 (2.68g)。
步骤(iv)：制备1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-5-醇(化合物85)
向化合物84 (2.68 g)在甲醇(45 mL)中的溶液加入10%钯-碳(50%水含量, 0.53 g)，并将混合物在氢气氛下搅拌4小时。反应混合物通过Celite过滤和在减压下浓缩滤液。向所得的残余物加入乙酸乙酯，并于室温对混合物进行浆液洗涤。在过滤器上收集所得晶体并干燥，得到化合物85 (1.58 g)。
步骤(v)：制备2-甲基-1-(5-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-1H-苯并咪唑-1- 基)丙-2-醇(化合物43)
在氮气氛下，于室温将2-氟-6-(三氟甲基)吡啶(0.048 g)和碳酸铯(0.118 g)加入化合物85 (0.05 g)在NMP (1 mL)中的溶液，并将混合物在100℃搅拌3小时。反应混合物直接通过硅胶柱色谱(洗脱液：氯仿/甲醇 = 95/5)纯化，得到化合物43 (0.064 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.31 (6H, s), 1.83 (1H, br s), 4.14 (2H, s), 6.98(1H, d, J = 8.7 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.3Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.56 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.78 (1H, t, J = 8.0Hz), 8.07 (1H, s)。
实施例44-54：
下表显示的实施例44-54按照实施例43的方法制备，通过使用各适当的起始原料。
[表5]
实施例55-58：
下表显示的实施例55-58按照实施例59的方法制备，通过使用各适当的起始原料。
[表6]
实施例59：制备2-甲基-4-(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-1H-苯并咪唑-1-基) 丁-2-醇(化合物59)
步骤(i)：制备2-甲基-4-[(2-硝基-5-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}苯基)氨基] 丁-2-醇(化合物86)
于室温向化合物76 (0.35 g)在NMP (7.5 mL)中的溶液加入二异丙基乙胺(1.01 g)。向混合物加入4-氨基-2-甲基丁-2-醇盐酸盐(0.37 g)并将反应溶液加热至110℃，搅拌3.5小时。反应溶液冷却至室温。向反应溶液加入碳酸铯(0.95 g)和2-氟-5-(三氟甲基)吡啶(0.42 g)并将反应溶液加热至110℃，搅拌4小时。反应溶液冷却至室温，向其中加入乙酸乙酯和水，并在有机层中萃取目标产物。水层萃取用乙酸乙酯，和合并的有机层用水洗涤。在减压下浓缩有机层，和残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液：己烷/乙酸乙酯 = 65/35)纯化，得到化合物86 (0.6 g)。
步骤(ii)：制备2-甲基-4-(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-1H-苯并咪唑-1- 基)丁-2-醇(化合物59)
向化合物86 (0.6 g)在甲醇(7.8 mL)中的溶液加入原甲酸三甲酯(4.26 mL)、甲酸(0.6 mL)和锌(0.51 g)，并将混合物于70℃加热搅拌2小时。反应混合物通过Celite过滤和在减压下浓缩滤液。所得残余物通过氨基硅胶柱色谱(洗脱液：氯仿/甲醇 = 93/7)纯化，得到化合物59 (0.23 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.31 (6H, s), 2.01-2.05 (2H, m), 4.30-4.34 (2H, m),7.02 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.23 (1H, d, J =2.3 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 8.04 (1H,s), 8.42-8.42 (1H, m)。
实施例60：制备2-甲基-1-(6-{[5-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-基]氧基}-1H-苯并 咪唑-1-基)丙-2-醇(化合物60)
步骤(i)：制备乙酸1-{6-[(5-甲酰基吡啶-2-基)氧基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基 丙-2-基酯(化合物87)
向化合物80 (0.103 g)在DMF (1 mL)中的溶液加入6-氯烟醛(85 mg)和碳酸铯(326mg)，并将混合物在110℃加热1小时。将反应混合物过滤，并将DMAP (92 mg)和乙酸酐(0.142 mL)加入滤液。混合物搅拌在室温3天。向反应混合物加入水和乙酸乙酯：己烷 = 2：1 (v/v)，并在有机层中萃取目标产物(上述萃取程序重复三次)。在减压下浓缩有机层，然后残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液：氯仿/甲醇 = 95/5)纯化，得到化合物87 (130 mg)。
步骤(ii)：制备乙酸2-甲基-1-(6-{[5-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)吡啶-2-基]氧 基}-1H-苯并咪唑-1-基)丙-2-基酯(化合物88)
向化合物87 (0.13 g)和三甲基(三氟甲基)硅烷(0.163 mL)在DMF (3.7 mL)中的溶液加入碳酸钾(0.025 g)和氟化铯(0.056 g)，并将混合物在室温搅拌2小时。向反应混合物加入另外的三甲基(三氟甲基)硅烷(0.075 mL)，并将反应混合物在室温再搅拌1小时。向反应混合物加入水和乙酸乙酯：己烷 = 2 ：1 (v/v)，并在有机层中萃取目标产物(上述萃取程序重复三次)。在减压下浓缩有机层，然后残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液：氯仿/甲醇 =95/5)纯化，得到化合物88 (0.106 g)。
步骤(iii)：制备乙酸2-甲基-1-(6-{[5-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-基]氧基}-1H- 苯并咪唑-1-基)丙-2-基酯(化合物89)
将化合物88 (0.1 g)和硫代羰基二咪唑(0.051 g)在无水THF (2 mL)中的溶液回流下加热2小时。在使反应混合物于室温静置冷却之后，将反应混合物在减压下浓缩。向残余物加入乙酸乙酯和水，并在有机层中萃取目标产物。有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。所得残余物在氮气氛下溶解于无水甲苯(2 mL)，然后向其中加入偶氮二异丁腈(0.008 g)和三正丁基氢化锡(0.137 g)。将混合物在90℃搅拌1小时。反应混合物在减压下浓缩，然后残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液：氯仿/甲醇 = 95/5)纯化，得到化合物89 (0.076 mg)。
步骤(iv)：制备2-甲基-1-(6-{[5-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-基]氧基}-1H-苯并 咪唑-1-基)丙-2-醇(化合物60)
向化合物89 (0.076 mg)在甲醇(2 mL)中的溶液加入碳酸钾(100 mg)，并将混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物过滤和在减压下浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液：氯仿/甲醇 = 95/5)纯化，得到化合物60 (0.055 g)。
1H-NMR (CDCl3) 1.22 (6H, s), 3.21-3.29 (2H, m), 4.01 (2H, s), 6.84(6H, s), 6.94-6.99 (1H, m), 7.21 (2H, s), 7.56 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.69 (1H,dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.88 (1H, s), 7.98 (1H, s)。
实施例90-115：
下表显示的实施例90-115按照实施例1的方法制备，通过使用各适当的起始原料。
[表7]
实施例116-121：
下表显示的实施例116-121按照实施例59的方法制备，通过使用各适当的起始原料。
[表8]
实施例122-174：
下表显示的实施例122-174按照实施例5的方法制备，通过使用各适当的起始原料。
[表9]
实施例175：制备1-[5-(4-氟苯基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-甲基丙-2-醇(化合物175)
步骤(i)：制备1-[(4-溴-2-硝基苯基)氨基]-2-甲基丙-2-醇(化合物175b)
化合物175b (4.81 g)按照实施例1中步骤(i)的方法制备，通过使用化合物175a (5.0g)代替化合物61。
步骤(ii)：制备1-(5-溴-1H-苯并咪唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇(化合物175c)
化合物175c (3.52 g)按照实施例59中步骤(ii)的方法制备，通过使用化合物175b(4.80 g)代替化合物86。
步骤(iii)：制备1-[5-(4-氟苯基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-甲基丙-2-醇(化合物 175)
化合物175 (29 mg)按照实施例5中步骤(iv)的方法制备，通过使用化合物175c (50mg)代替化合物69。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.31 (6H, s), 4.19 (2H, s), 7.10-7.13 (2H, m), 7.49(2H, m), 7.54-7.57 (2H, m), 7.92 (1H, s), 8.23 (1H, s)。
实施例176-223：
下表显示的实施例176-223按照实施例175的方法制备，通过使用各适当的起始原料。
[表10]
实施例224：制备1-{5-[2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基丙- 2-醇
化合物224 (13 mg)按照实施例13中步骤(v)的方法制备，通过使用化合物85 (50mg)。
LCMS：T = 0.743, m/z = 369。
实施例225和226：
下表显示的实施例225和226按照实施例224的方法制备，通过使用各适当的起始原料。
[表11]
实施例227：制备(2R)-2-甲基-3-(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-1H-苯并咪唑- 1-基)丙-1,2-二醇
步骤(i)：制备N-(2-甲基丙-2-烯-1-基)-2-硝基-5-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基} 苯胺(化合物227a)
化合物227a (1.64 g)按照实施例59中步骤(i)的方法制备，通过使用适当的起始原料。
步骤(ii)：制备1-(2-甲基丙-2-烯-1-基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}- 1H-苯并咪唑(化合物227b)
化合物227b (1.25 g)按照实施例59中步骤(ii)的方法制备，通过使用化合物227a。
步骤(iii)：制备(2R)-2-甲基-3-(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-1H-苯并 咪唑-1-基)丙-1,2-二醇(化合物198)
在氮气氛下，将水(1 mL)、AD-mix-β (200 mg)和甲磺酰胺(14 mg)加入化合物227b(50 mg)在叔丁醇(1 mL)中的溶液，并将反应混合物在室温搅拌5小时。反应混合物直接通过氨基硅胶柱色谱(洗脱液：氯仿/甲醇 = 95/5)纯化，得到化合物227 (26 mg)。
LCMS：T = 0.537, m/z = 368。
实施例228：制备(3R)-2-甲基-3-(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-1H-苯并 咪唑-1-基)丁-2-醇
步骤(i)：制备[(2R)-3-羟基-3-甲基丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物228b)
在氮气氛下，于0℃将3 mol/L甲基溴化镁/二乙醚(5.90 mL)加入Boc-D-丙氨酸甲酯(1.0 g)在二乙醚(25 mL)中的溶液，并将混合物在室温搅拌3小时。反应混合物用氯化铵水溶液猝灭，然后用乙酸乙酯萃取，和有机层经无水硫酸钠干燥。浓缩的残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液：己烷/乙酸乙酯 = 70/30)纯化，得到化合物228b (0.86 g)。
步骤(ii)：制备(3R)-3-氨基-2-甲基丁-2-醇一盐酸盐(化合物228c)
在氮气氛下，将4 mol/L盐酸/乙酸乙酯加入化合物228b (0.86 g)在乙酸乙酯(5 mL)中的溶液，并将混合物在室温搅拌2小时。反应混合物中的溶剂通过与甲苯共沸而除去，和用乙酸乙酯对所得残余物进行浆液洗涤，得到化合物228c (0.54 g)。
步骤(iii)：制备(3R)-2-甲基-3-[(2-硝基-5-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基} 苯基)氨基]丁-2-醇(化合物228d)
化合物228d (490 mg)按照实施例59中步骤(i)的方法制备，通过使用化合物76 (200mg)和化合物228c (213 mg)。
步骤(iv)：制备(3R)-2-甲基-3-(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-1H-苯并咪 唑-1-基)丁-2-醇(化合物228)
化合物228 (102 mg)按照实施例59中步骤(ii)的方法制备，通过使用化合物228d(490 mg)。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.15 (3H, s), 1.33 (3H, s), 1.64 (3H, d, J = 7.3 Hz),1.73 (1H, s), 4.27 (1H, q, J = 7.1 Hz), 7.00 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.03 (1H,dd, J = 8.9, 2.1 Hz), 7.25 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.78 (1H, d, J = 8.5 Hz),7.88 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 8.11 (1H, s), 8.41 (1H, d, J = 2.4 Hz)。
实施例229：
下表显示的实施例229按照实施例228的方法制备，通过使用适当的起始原料。
[表12]
实施例28：
2-甲基-1-(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-1H-苯并咪唑-1-基)丙-2-醇(化合物28)可以下述方式制备：
步骤(i)：制备2-甲基-1-[(2-硝基-5-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}苯基)氨基] 丙-2-醇(化合物28a)
于室温向化合物76 (1.00 g)在NMP (16 mL)中的溶液加入二异丙基乙胺(2.06 g)。向混合物加入1-氨基-2-甲基丙-2-醇(0.74 g)并将反应混合物加热至100℃和搅拌4小时。反应溶液冷却至室温，向其中加入碳酸铯(3.11 g)和2-氟-5-(三氟甲基)吡啶(1.37 g)。将反应混合物加热至100℃和搅拌3小时。反应溶液冷却至室温，向其中加入乙酸乙酯、己烷和水。另外，在有机层中萃取目标产物。将有机层用水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。在减压下浓缩有机层，并对所得残余物进行浆液洗涤(洗脱液：己烷/乙酸乙酯 = 9/1)，得到化合物28a(1.53 g)。
步骤(ii)：制备2-甲基-1-(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-1H-苯并咪唑-1- 基)丙-2-醇(化合物28)
向化合物28a (0.50 g)在甲醇(6.7 mL)中的溶液加入原甲酸三甲酯(3.7 mL)、甲酸(0.52 mL)和锌(0.44 g)，并将混合物在70℃加热搅拌2小时。反应混合物通过Celite过滤和在减压下浓缩滤液。所得残余物溶解于乙酸乙酯，用罗谢尔盐的水溶液和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。浓缩的粗晶体通过自己烷/乙酸乙酯(= 1 ：5)重结晶纯化，得到化合物28(0.33 g)。
药理学试验
在表达电压依赖性Na通道基因的细胞中测量Na离子电流
通过自动化膜片钳(patch clamp)测定，使用稳定表达人SCN9A的细胞测量Nav 1.7电流。
稳定表达人SCN9A的细胞
四环素诱导的稳定表达SCN9A的细胞获自ChanTest Corporation。细胞在Ham's F-12培养基中传代，该培养基含有10%胎牛血清、100单位/mL青霉素-链霉素、0.01 mg/ mL杀稻瘟素和0.4 mg/ mL Zeocin。在测量前一天，将培养基替换为Ham's F-12培养基，其含有1 μg/mL四环素、100 μmol/L丁酸钠、10%胎牛血清和100单位/mL青霉素-链霉素。次日，通过自动化膜片钳测定来测量Na离子电流。
Na离子电流的电生理学测量
通过自动化膜片钳测定，使用以下胞外溶液和胞内溶液Na离子电流。
胞外溶液(mmol/L)：NaCl 130, MgCl2 2, CaCl2 2, CdCl2 0.1, NiCl2 0.1, 四乙铵-Cl 18, 4-氨基吡啶 1, HEPES 10, (用NaOH调节成pH 7.4)
胞内溶液(mmol/L)：CsF 120, EGTA 10, NaCl 15, HEPES 10, (用CsOH调节成pH7.2)。
刺激脉冲的控制和数据采集使用EPC10放大器和Patch Master软件(HEKA)完成。在10 kHz采样数据，并在3 kHz过滤低通。所有测量于室温完成。保持电位设置在使50% Nav1.7通道失活的电位(约-60 mV)，并提供一次20毫秒的去极化脉冲(+10 mV)。受试化合物的抑制率的计算基于以下细胞的结果：当提供去极化脉冲时，峰值电流为500 pA或更大，且直到数据采集结束时全细胞参数无大的变化的细胞。受试化合物对Na离子电流的抑制率按照以下计算式，用由去极化脉冲产生的峰值电流值来计算。
Na离子电流的抑制率(%) = 100 x [(受试化合物不存在时的峰值电流值)-(受试化合物存在时的峰值电流值)]/(受试化合物不存在时的峰值电流值)
结果：
评价了各实施例化合物对Na离子电流的抑制率。结果显示，本发明的化合物表现出对Nav 1.7的抑制作用。各化合物的浓度为10 μmol/L时的抑制率(%)示于下表。
[表13]
* 实施例29、49、95、96、117、126、127、182、183和228中的抑制率结果显示各化合物浓度为100 μmol/L时的抑制率(%)。
试验(2)
在链脲菌素诱导的糖尿病性外周神经病模型中评价镇痛作用
使用本发明的化合物中的一些代表性化合物，对神经性疼痛的抑制作用通过在大鼠链脲菌素(STZ)诱导的糖尿病性外周神经病模型中评价镇痛作用来测定。
疾病动物模型通过Fox等(Pain 81, 307-316, 1999)的部分改良的方法制备。将STZ以45 mg/kg体重腹膜内给予9-周龄雄性Wistar大鼠，以制备患有糖尿病性外周神经病的动物模型。镇痛作用通过von Frey试验评价。具体地，机械敏感性如下测量：将毛发(vonFrey毛发)施加于动物后爪的跖面，然后通过使用基于Chaplan等(Journal ofNeuroscience Methods 53, 55-63, 1994)的式子测定对机械刺激的反应阈值(50%爪收回阈值)。
已在初步研究中确认，动物后爪的反应阈值在给予STZ后第21天或之后明显降低，因此使用受试化合物的镇痛作用评价在给予STZ后第21天和第30天之间的任一天进行。在评价受试化合物前一天和两天，测量反应阈值以获得其平均值，将该平均值用作受试化合物给予前的参照值。
为了减少测试组和各组中测量值之间平均值的变化，将动物分成4-5组。
在受试化合物的评价试验中，在给予各受试化合物之后测量反应阈值。在测量反应阈值前一小时，以3 mg/kg体重给予各受试化合物。各受试化合物镇痛作用的强度表示为反应阈值的延伸宽度(g)，其通过(给予受试化合物后获得的反应阈值)-(给予受试化合物前获得的反应阈值)的计算式获得。
结果：
如下表所示，本发明的各化合物的反应阈值的延伸宽度为1.3-6.5 g。[ ]中的各数字显示各试验的溶剂给予组中的延伸宽度。
[表14]
上述结果表明，当将本发明的化合物口服给予糖尿病性外周神经病的大鼠模型时，这些化合物表现良好的镇痛作用。
工业应用性
本发明的化合物可用作有用的用于治疗与Nav 1.7相关的疾病的药物，所述疾病例如神经性疼痛、伤害性疼痛、炎性疼痛、小纤维神经病、红斑性肢痛病、阵发性极度疼痛症、排尿困难和多发性硬化。因此，本发明的化合物可为非常有用的药物。

Claims (23)

1.式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
R1a、R1b、R1c和R1d独立地是氢、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基(其中所述烷基、所述烷氧基和所述烷基氨基的各烷基部分可独立地被1-5个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷氧基、任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的C3-7环烷基、任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的C3-7环烷氧基和任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的3-至7-元非芳族杂环基)、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、C3-7环烷基氨基(其中所述环烷基、所述环烷氧基和所述环烷基氨基的各环烷基部分可独立地被1-5个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷基、任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷氧基、任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的C3-7环烷基和任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的C3-7环烷氧基)、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-至12-元杂芳基或5-至12-元杂芳氧基(其中所述芳基和所述芳氧基的各芳基部分以及所述杂芳基和所述杂芳氧基的各杂芳基部分可独立地被1-5个独立选自以下的取代基取代：卤素、氰基、任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷基、任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷氧基、任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的C3-7环烷基、任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的C3-7环烷氧基、任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的3-至7-元非芳族杂环基、任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷基硫基和任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷基磺酰基)，条件是R1a、R1b、R1c和R1d中的至少一个是上述的C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-至12-元杂芳基或5-至12-元杂芳氧基，
R2和R3独立地是：氢，可独立地被1-5个独立选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氰基、卤素、羟基、任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷氧基、任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的C3-7环烷基和任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的C3-7环烷氧基，或C3-10环烷基，
R4是：氢，可独立地被1-3个独立选自以下的取代基取代的C1-6烷基：卤素、羟基、任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷氧基、任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的C3-7环烷基、任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的C3-7环烷氧基和任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的3-至7-元非芳族杂环基，或可独立地被1-3个独立选自以下的取代基取代的C3-7环烷基：卤素、羟基、任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷基、任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷氧基、任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的C3-7环烷基和任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的C3-7环烷氧基，
m是1、2或3，
L是CR7R8，条件是当m为2或3时，各CR7R8独立地相同或不同，
R7和R8独立地是氢、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基(其中所述烷基和所述烷氧基的各烷基部分可独立地被1-3个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷氧基、任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的C3-7环烷基、任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的C3-7环烷氧基和任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的3-至7-元非芳族杂环基)、C3-7环烷基或C3-7环烷氧基(其中所述环烷基和所述环烷氧基的各环烷基部分可独立地被1-3个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷基、任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷氧基、任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的C3-7环烷基和任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的C3-7环烷氧基)，或
对于R2、R3和-OR4，R2和R3可与它们所连接的碳原子组合在一起，与-OR4形成以下式(II)的基团：
在式(II)中，
e和f独立地是1、2或3，
R4如以上所定义，
V是单键或氧原子，
R5a、R5b、R5c和R5d独立地是氢、卤素、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基，其中所述烷基和所述烷氧基的各烷基部分可独立地被1-3个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷氧基、任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的C3-7环烷基、任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的C3-7环烷氧基和任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的3-至7-元非芳族杂环基，或
对于R2、R3、-OR4和L中的CR7R8，
R2和R7可与它们所连接的碳原子组合在一起，与R3、-OR4和R8形成以下式(IV)的基团：
在式(IV)中，
m1是0或1，
当m1是1时，m2是0或1和j是1、2、3或4，或
当m1是0时，m2是0、1或2和j是1、2、3或4，
R3、R4、R8和L如以上所定义，
R9a、R9b、R9c和R9d独立地是氢、卤素、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基，其中所述烷基和所述烷氧基的各烷基部分可独立地被1-3个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷氧基、任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的C3-7环烷基、任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的C3-7环烷氧基和任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的3-至7-元非芳族杂环基，或
R3和-OR4可与它们所连接的碳原子组合在一起，与R2形成以下式(III)的基团：
在式(III)中，
h是1、2、3或4，
R2如以上所定义，
R6a、R6b和R6c独立地是氢、卤素、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基，其中所述烷基和所述烷氧基的各烷基部分可独立地被1-3个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷氧基、任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的C3-7环烷基、任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的C3-7环烷氧基和任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的3-至7-元非芳族杂环基，
条件是并非所有R2、R3和-OR4组合在一起形成环，
A组取代基独立地是卤素、羟基、C1-4烷氧基、C3-7环烷基或C3-7环烷氧基，和
B组取代基独立地是卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-7环烷基或C3-7环烷氧基，
条件是排除以下化合物：
6-[6-氯-2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑，
2-[5-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙醇，
2-{5-[5-(四氢呋喃-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-1H-苯并咪唑-1-基}乙醇，
2-{5-[3-(2-甲氧基乙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-1H-苯并咪唑-1-基}乙醇，
2-{5-[3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-1H-苯并咪唑-1-基}乙醇，
2-丁基-6-[1-(2-羟基乙基)-1H-苯并咪唑-6-基]-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮，
6-[1-(2-羟基乙基)-1H-苯并咪唑-6-基]-2-(3-甲基丁基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮，
2-{5-[1-(2-羟基乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-1H-1,2,4-三唑-1-基}乙醇，
6-(2-氯苯基)-1-(2-羟基乙基)-1H-苯并咪唑-7-甲腈，
2-氯-6-{7-氟-1-[(1S,3S)-3-甲氧基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基}-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤，和
2-{5-[2-(四氢呋喃-3-基)-1H-咪唑-1-基]-1H-苯并咪唑-1-基}乙醇。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1a、R1b、R1c和R1d独立地是氢、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基(其中所述烷基和所述烷氧基的各烷基部分可独立地被相同或不同的1-3个卤素取代)、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-至12-元杂芳基或5-至12-元杂芳氧基(其中所述芳基和所述芳氧基的各芳基部分以及所述杂芳基和所述杂芳氧基的各杂芳基部分可独立地被1-3个独立选自以下的取代基取代：卤素、氰基、任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷基、任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷氧基和任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷基磺酰基)。
3.权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1a、R1b、R1c和R1d独立地是氢、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-至12-元杂芳基或5-至12-元杂芳氧基，其中所述芳基和所述芳氧基的各芳基部分以及所述杂芳基和所述杂芳氧基的各杂芳基部分可独立地被1-3个独立选自以下的取代基取代：卤素和任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷基。
4.权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1a和R1d是氢。
5.权利要求1-4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R2和R3独立地是氢或可独立地被1-5个独立选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氰基、卤素、羟基和任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷氧基，条件是R2和R3不均为氢，或
R2和R3可与它们所连接的碳原子组合在一起，与-OR4形成以下式(IIa)的基团：
在式(IIa)中，
e和f独立地是1或2，
R4和V如权利要求1中所定义，和
R5a、R5b、R5c和R5d独立地是氢或卤素，或
对于R2、R3、-OR4和L中的CR7R8，
R2和R7可与它们所连接的碳原子组合在一起，与R3、-OR4和R8形成以下式(IVa)的基团：
在式(IVa)中，
m1是0，
m2是1或2，
j是1、2或3，
R3如以上所定义，
R4、R8和L如权利要求1中所定义，和
R9a、R9b、R9c和R9d独立地是氢或卤素。
6.权利要求1-5中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R2和R3独立地是任选被相同或不同的1-5个卤素取代的C1-6烷基，或
R2和R3可与它们所连接的碳原子组合在一起，与-OR4形成以下式(IIb)的基团：
在式(IIb)中，
e和f独立地是1或2，
R4和V如权利要求1中所定义，和
R5a、R5b、R5c和R5d独立地是氢或卤素，或
对于R2、R3、-OR4和L中的CR7R8，
R2和R7可与它们所连接的碳原子组合在一起，与R3、-OR4和R8形成以下式(IVa)的基团：
在式(IVa)中，
m1是0，
m2是1或2，
j是1、2或3，
R4是氢，
R8和L如权利要求1中所定义，和
R9a、R9b、R9c和R9d独立地是氢或卤素。
7.权利要求1-6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R2和R3独立地是氢或任选被相同或不同的1-5个卤素取代的C1-6烷基，和R2和R3不与它们所连接的碳原子组合在一起形成环。
8.权利要求1-4和7中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R4是氢、任选被相同或不同的1-3个卤素取代的C1-4烷基或可被1-3个独立选自以下的取代基取代的C3-7环烷基：卤素、羟基和任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷氧基，或
R3和-OR4可与它们所连接的碳原子组合在一起，与R2形成以下式(IIIa)的基团：
在式(IIIa)中，
h是1、2或3，
R2如权利要求1中所定义，
R6a、R6b和R6c独立地是氢、卤素或任选被相同或不同的1-3个卤素取代的C1-4烷基。
9.权利要求1-8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R4是氢、任选被相同或不同的1-3个卤素取代的C1-4烷基或可被1-3个独立选自以下的取代基取代的C3-7环烷基：卤素、羟基和任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷氧基，和R3和-OR4不与它们所连接的碳原子组合在一起形成环。
10.权利要求1-9中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是氢。
11.权利要求1-10中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R7和R8独立地是氢或可被1-3个独立选自以下的取代基取代的C1-4烷基：卤素、羟基、任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷氧基、任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的C3-7环烷基、任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的C3-7环烷氧基和任选被1-3个独立选自B组取代基的取代基取代的3-至7-元非芳族杂环基，和
m是1或2。
12.权利要求1-11中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7和R8是氢，和m是1。
13.权利要求1-12中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1b或R1c是C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-至12-元杂芳基或5-至12-元杂芳氧基，其中所述芳基和所述芳氧基的各芳基部分以及所述杂芳基和所述杂芳氧基的各杂芳基部分可独立地被1-3个独立选自以下的取代基取代：卤素、氰基、任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷基、任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷氧基和任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷基磺酰基。
14.权利要求1-13中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1b是C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-至12-元杂芳基或5-至12-元杂芳氧基，其中所述芳基和所述芳氧基的各芳基部分以及所述杂芳基和所述杂芳氧基的各杂芳基部分可独立地被1-3个独立选自以下的取代基取代：卤素、氰基、任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷基、任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷氧基和任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷基磺酰基。
15.权利要求1-13中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1c是C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-至12-元杂芳基或5-至12-元杂芳氧基，其中所述芳基和所述芳氧基的各芳基部分以及所述杂芳基和所述杂芳氧基的各杂芳基部分可独立地被1-3个独立选自以下的取代基取代：卤素、氰基、任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷基、任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷氧基和任选被1-3个独立选自A组取代基的取代基取代的C1-4烷基磺酰基。
16.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其选自以下化合物：
1-[6-(4-氟苯氧基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-甲基丙-2-醇，
6-(4-氟苯氧基)-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑，
1-(四氢呋喃-2-基甲基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-苯并咪唑，
2-甲基-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基}丙-2-醇，
1-[2-(环戊基氧基)乙基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-苯并咪唑，
2-甲基-1-{6-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-苯并咪唑-1-基}丙-2-醇，
1-[2-(环戊基氧基)乙基]-6-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-苯并咪唑，
2-甲基-1-[6-(4-甲基苯氧基)-1H-苯并咪唑-1-基]丙-2-醇，
2-甲基-1-{6-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1H-苯并咪唑-1-基}丙-2-醇，
1-[6-(4-氯苯氧基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-甲基丙-2-醇，
2-甲基-1-{6-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1H-苯并咪唑-1-基}丙-2-醇，
2-甲基-1-{6-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]-1H-苯并咪唑-1-基}丙-2-醇，
2-甲基-1-(6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}-1H-苯并咪唑-1-基)丙-2-醇，
2-甲基-1-(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-1H-苯并咪唑-1-基)丙-2-醇，
2-甲基-1-(5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氧基}-1H-苯并咪唑-1-基)丙-2-醇，
2-甲基-1-(5-{[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氧基}-1H-苯并咪唑-1-基)丙-2-醇，
1-(5-{[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-1H-苯并咪唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇，
1-{5-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基丙-2-醇，
3-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]氧杂环丁烷-3-醇，
1-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]环丁醇，
2-甲基-4-(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-1H-苯并咪唑-1-基)丁-2-醇，
2-甲基-1-(6-{[5-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-基]氧基}-1H-苯并咪唑-1-基)丙-2-醇，
3-({6-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1H-苯并咪唑-1-基}甲基)氧杂环丁烷-3-醇，
3-({6-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1H-苯并咪唑-1-基}甲基)氧杂环丁烷-3-醇，
4-[6-(4-氯苯氧基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-甲基丁-2-醇，
3-{[6-(2-氯-4-氟苯氧基)-1H-苯并咪唑-1-基]甲基}氧杂环丁烷-3-醇，
顺式-4-(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-1H-苯并咪唑-1-基)环己醇，
1-{6-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基丙-2-醇，
1-[6-(4-氯-2-氟苯基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-甲基丙-2-醇，
3-({6-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基}甲基)氧杂环丁烷-3-醇，
4-{6-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基丁-2-醇，
1-{5-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基丙-2-醇，
2-甲基-1-{5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基}丙-2-醇，
1-{5-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基丙-2-醇，
3-({5-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基}甲基)氧杂环丁烷-3-醇，和
(3S)-2-甲基-3-(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-1H-苯并咪唑-1-基)丁-2-醇。
17.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其选自以下化合物：
1-[6-(4-氟苯氧基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-甲基丙-2-醇，
2-甲基-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基}丙-2-醇，
2-甲基-1-{6-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-苯并咪唑-1-基}丙-2-醇，
2-甲基-1-{6-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1H-苯并咪唑-1-基}丙-2-醇，
1-[6-(4-氯苯氧基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-甲基丙-2-醇，
2-甲基-1-{6-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1H-苯并咪唑-1-基}丙-2-醇，
2-甲基-1-{6-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]-1H-苯并咪唑-1-基}丙-2-醇，
2-甲基-1-(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-1H-苯并咪唑-1-基)丙-2-醇，
2-甲基-1-(5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氧基}-1H-苯并咪唑-1-基)丙-2-醇，
1-(5-{[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-1H-苯并咪唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇，
2-甲基-4-(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-1H-苯并咪唑-1-基)丁-2-醇，
2-甲基-1-(6-{[5-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-基]氧基}-1H-苯并咪唑-1-基)丙-2-醇，
3-({6-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1H-苯并咪唑-1-基}甲基)氧杂环丁烷-3-醇，
4-[6-(4-氯苯氧基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-甲基丁-2-醇，
顺式-4-(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-1H-苯并咪唑-1-基)环己醇，
1-{6-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基丙-2-醇，
3-({6-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基}甲基)氧杂环丁烷-3-醇，
3-({5-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基}甲基)氧杂环丁烷-3-醇，和
(3S)-2-甲基-3-(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-1H-苯并咪唑-1-基)丁-2-醇。
18.一种药物组合物，包含权利要求1-17中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
19.一种用于治疗与Nav 1.7 (SCN9A)相关的疾病的药物，包含权利要求1-17中任一项的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
20.一种用于治疗神经性疼痛、伤害性疼痛、炎性疼痛、小纤维神经病、红斑性肢痛病、阵发性极度疼痛症、排尿困难或多发性硬化的药物，包含权利要求1-17中任一项的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
21.一种联合药物，包含权利要求1-17中任一项的化合物或其药学上可接受的盐和选自抗癫痫药、抗抑郁药、麻醉性镇痛药、抗炎剂、还原酶抑制剂和前列腺素衍生物药的至少一种药物。
22.权利要求1-17中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗神经性疼痛、伤害性疼痛、炎性疼痛、小纤维神经病、红斑性肢痛病、阵发性极度疼痛症、排尿困难或多发性硬化的药物中的用途。
23.一种用于治疗神经性疼痛、伤害性疼痛、炎性疼痛、小纤维神经病、红斑性肢痛病、阵发性极度疼痛症、排尿困难或多发性硬化的方法，所述方法包括给予治疗有效量的权利要求1-17中任一项的化合物或其药学上可接受的盐至有需要的哺乳动物。
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