JP2015509110A - ナトリウムチャネルモジュレーターとしてのベンゾイミダゾールおよびイミダゾピリジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
XおよびYの一方はCであり、他方はNであり、
R1は、
H、F、ClおよびCF3
から選択され、
R2およびR3の一方は、
(C3〜C6)アルキル、
(C3〜C6)シクロアルキル、
アダマンチル、ならびに
−CNで置換されており、−F、−Cl、−CF3および−CNから独立に選択される1つまたは2つの基でさらに置換されていてもよいフェニル
から選択され、
R2およびR3の他方は、
HおよびF
から選択され、
R4は、
H、F、ClおよびCF3
から選択され、
R5は、
(C1〜C6)アルキル、
−CONH2、
−CONH−(C1〜C3)アルキル、
−CON((C1〜C3)アルキル)2{ここで、前記(C1〜C3)アルキル基は同じであっても異なっていてもよい}、
−OH、
−O(C1〜C3)アルキル、および
−OCONH2
から選択される基で置換されている(C1〜C6)アルキル、
(C3〜C6)シクロアルキル、ならびに
フェニル
から選択され、
R6は、
Hおよび(C1〜C3)アルキル
から選択されるか、
または、R5およびR6は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、ベンゾ縮合していてもよい3から6員のシクロアルキル部分を形成してよく、
R7はHまたはメチルであるか、
または、R5およびR6がシクロアルキルもベンゾ縮合しているシクロアルキル部分も形成しない場合、R5およびR7は、それらが結合した炭素および窒素原子と一緒になって、−(C1〜C3)アルキル、−OHおよび−Fから選択される1つまたは2つの基で置換されていてもよい4から6員の単環式または6から8員の二環式飽和窒素ヘテロ環を形成してよい]
を提供する。
R1、R4、R5、R6およびR7は、実施形態E1で定義されている通りであり、
R2は、
HおよびF
から選択され、
R3は、
(C3〜C6)アルキル、
(C3〜C6)シクロアルキル、
アダマンチル、ならびに
−CNで置換されており、−F、−Cl、−CF3および−CNから独立に選択される1つまたは2つの基でさらに置換されていてもよいフェニル
から選択される]
が提供される。
R1がHおよびCF3から選択され、
R2がHであり、
R3が、(C4〜C6)分枝状アルキル、および4位において−CNで置換され、1つまたは2つの−F基でさらに置換されていてもよいフェニルから選択され、
R4が、H、FおよびClから選択される、
実施形態E2による化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物が提供される。
R1は、H、FおよびClから選択され、
R2は、
(C3〜C6)アルキル、
(C3〜C6)シクロアルキル、
アダマンチル、ならびに
−CNで置換されており、−F、−Cl、−CF3および−CNから独立に選択される1つまたは2つの基でさらに置換されていてもよいフェニル
から選択され、
R3は、
HおよびF
から選択され、
R4はHおよびCF3から選択され、
R5、R6およびR7は、実施形態E1において定義されている通りである]
が提供される。
R1、R3およびR4は、実施形態E4において定義されている通りであり、
R5、R6およびR7は、実施形態E1において定義されている通りであり、
R8、R9、R10およびR11は、H、F、−Cl、−CF3および−CNから選択され、但し、R8、R9、R10およびR11の少なくとも2つはHである]
が提供される。
R1がHおよび−Fから選択され、
R3およびR4がいずれもHであり、
R8およびR9がいずれもHであり、
R10およびR11が、Hおよび−Fからそれぞれ独立に選択される、
実施形態E9による化合物、もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物が提供される。
X、Y、R1、R2、R3およびR4は、実施形態E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9またはE10において定義されている通りであり、
R5は(C1〜C6)アルキルおよび(C3〜C6)シクロアルキルから選択される]
が提供される。
X、Y、R1、R2、R3およびR4は、実施形態E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9またはE10において定義されている通りであり、
R12およびR13は、それぞれ独立に、−Hまたはメチルであり、
R14は、−OH、−O(C1〜C3)アルキル、−OCONH2および−CONH2から選択される]
が提供される。
R12がメチルであり、
R13がHであり、
R14が、−OH、−OCH3および−OCONH2から選択される、
実施形態E14、E15もしくはE16のいずれか1つによる化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物が提供される。
C2に(S)配置を有する、式(IL)の実施形態E17による化合物
X、Y、R1、R2、R3およびR4は、実施形態E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9またはE10において定義されている通りであり、
R15、R16、R17およびR18は、H、−OHおよび−Fからそれぞれ独立に選択され、但し、R15、R16、R17およびR18の少なくとも2つはHである]
が提供される。f
R15が、H、−(C1〜C3)アルキル、−OHおよび−Fから選択され、
R16がHであり、
R17が、H、−(C1〜C3)アルキル、−OHおよび−Fから選択され、
R18がHである、
実施形態E26による化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物が提供される。
R1、R3およびR4は、H、−Fおよび−Clからそれぞれ独立に選択され、
R12およびR13は、それぞれ独立に、−Hまたはメチルであり、
R14は、−OH、−O(C1〜C3)アルキル、−OCONH2および−CONH2から選択される]
が提供される。
R12およびR13は、それぞれ独立に、−Hまたはメチルであり、
R14は、−OH、−O(C1〜C3)アルキル、−OCONH2および−CONH2から選択される]
が提供される。
R1、R3およびR4は、H、−Fおよび−Clからそれぞれ独立に選択され、
R10およびR11は、Hおよび−Fからそれぞれ独立に選択され、
R12およびR13は、それぞれ独立に、−Hまたはメチルであり、
R14は、−OH、−O(C1〜C3)アルキル、−OCONH2および−CONH2から選択される]
が提供される。
R10およびR11は、Hおよび−Fからそれぞれ独立に選択され、
R12およびR13は、それぞれ独立に、−Hまたはメチルであり、
R14は、−OH、−O(C1〜C3)アルキル、−OCONH2および−CONH2から選択される]
が提供される。
4−{2−[(1R,2R)−1−アミノ−2−メトキシプロピル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}−2−フルオロベンゾニトリル、
4−{2−[(1R,2R)−1−アミノ−2−メトキシプロピル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}ベンゾニトリル、
4−{2−[(1R,2R)−1−アミノ−2−メトキシプロピル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}−3−フルオロベンゾニトリル、
4−{2−[(1R,2R)−1−アミノ−2−ヒドロキシプロピル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−イル}−2−フルオロベンゾニトリル、
4−{2−[(1R,2R)−1−アミノ−2−ヒドロキシプロピル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}ベンゾニトリル、
4−{2−[(1R,2R)−1−アミノ−2−メトキシプロピル]−4−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}ベンゾニトリル、
(2R,3S)−3−アミノ−3−[5−(4−シアノ−3−フルオロフェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−2−メチルプロパンアミド、
4−{2−[(1R,2R)−1−アミノ−2−メトキシプロピル]−4−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}−2−フルオロベンゾニトリル、
4−{2−[(1R,2R)−1−アミノ−2−メトキシプロピル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−イル}−3−クロロベンゾニトリル、
(1R,2R)−1−(5−tert−ブチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−メトキシプロパン−1−アミン、
(2R,3S)−3−アミノ−3−(5−tert−ブチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−メチルプロパンアミド、および
(1R,2S)−1−アミノ−1−(6−tert−ブチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)プロパン−2−イルカルバメート;
および薬学的に許容できるその塩または溶媒和物を含む。
(i)式(I)の化合物を、所望の酸もしくは塩基と反応させることによる、
(ii)所望の酸もしくは塩基を使用して、式(I)の化合物の好適な前駆体から酸もしくは塩基に不安定な保護基を除去することによる、または
(iii)式(I)の化合物の1つの塩を、適切な酸もしくは塩基との反応によって、または好適なイオン交換カラムを使って別の塩に変換することによる
3つの方法の1つまたは複数によって調製することができる。
・ 筋肉痛、線維筋痛、脊椎炎、血清反応陰性(非リウマチ性)関節症、非関節性リウマチ、ジストロフィン異常症、グリコーゲン分解、多発性筋炎および化膿性筋炎を含む、筋骨格系障害により生じる疼痛、
・ 狭心症、心筋(myocardical)梗塞、僧帽弁狭窄症、心膜炎、レイノー現象、水腫性硬化症(scleredoma)および骨格筋虚血によって引き起こされる疼痛を含む、心臓および血管痛、
・ 片頭痛(前兆を伴う片頭痛および前兆を伴わない片頭痛を含む)、群発頭痛、緊張型頭痛混合性頭痛および血管障害に関連する頭痛等の頭部疼痛、
・ 肢端紅痛症、ならびに
・ 歯痛、耳痛、口腔灼熱症候群および側頭下顎筋筋膜痛を含む口腔顔面痛。
・ 代替的なNaV1.8モジュレーター(例えば、WO2008/135826において開示されている通り、より詳細にはN−[6−アミノ−5−(2−クロロ−5−メトキシフェニル)ピリジン−2−イル]−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド)、
・ NaV1.3モジュレーター(例えば、WO2008/118758において開示されている通り)、またはNaV1.7チャネルモジュレーター例えば、WO2009/012242において開示されている通り)等の代替的なナトリウムチャネルモジュレーター、
・ NGFと結合し、NGFシグナル伝達によって媒介されるNGF生物学的活性および/または下流経路(複数可)を阻害する作用物質(例えば、タネズマブ)、TrkAアンタゴニストまたはp75アンタゴニスト等の神経成長因子シグナル伝達の阻害剤、
・ 脂肪酸アミド(amid)ヒドロラーゼ阻害(FAAH)活性を持つ化合物、特にWO2008/047229において開示されているもの(例えば、N−ピリダジン−3−イル−4−(3−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}ベンジリデン)ピペリデン−1−カルボキサミド)等の内在性カンナビノイドのレベルを増大させる化合物、
・ オピオイド鎮痛薬、例えば、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メタドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィンまたはペンタゾシン、
・ 非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)、例えば、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナル(diflusinal)、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチンまたはゾメピラク、
・ バルビツール系鎮静薬、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール(butabital)、メホバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルチタール(phenobartital)、セコバルビタール、タルブタール、テアミラール(theamylal)またはチオペンタール、
・ 鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、例えば、クロルジアゼポキシド、クロラゼプ酸、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパムまたはトリアゾラム、
・ 鎮静作用を有するH1アンタゴニスト、例えば、ジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミンまたはクロルシクリジン、
・ グルテチミド、メプロバメート、メタカロンまたはジクロラールフェナゾン等の鎮静薬、
・ 骨格筋弛緩薬、例えば、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモールまたはオルフレナジン(orphrenadine)、
・ NMDA受容体アンタゴニスト、例えば、デキストロメトルファン((+)−3−ヒドロキシ−N−メチルモルフィナン)またはその代謝産物デキストロルファン((+)−3−ヒドロキシ−N−メチルモルフィナン)、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキノン、cis−4−(ホスホノメチル)−2−ピペリジンカルボン酸、ブジピン、EN−3231(MorphiDex(登録商標)、モルヒネとデキストロメトルファンとの組合せ製剤)、トピラメート、ネラメキサンまたはペルジンホテル(NR2Bアンタゴニスト、例えば、イフェンプロジル、トラキソプロジルまたは(−)−(R)−6−{2−[4−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル]−1−ヒドロキシエチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−キノリノンを含む)、
・ α−アドレナリン作動薬、例えば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デクスメタトミジン(dexmetatomidine)、モダフィニルまたは4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−(5−メタン−スルホンアミド−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノール−2−イル)−5−(2−ピリジル)キナゾリン、
・ 三環系抗鬱薬、例えば、デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリンまたはノルトリプチリン、
・ 抗けいれん薬、例えば、カルバマゼピン、ラモトリギン、トピラトメート(topiratmate)またはバルプロエート、
・ タキキニン(NK)アンタゴニスト、特にNK−3、NK−2またはNK−1アンタゴニスト、例えば、(αR,9R)−7−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−8,9,10,11−テトラヒドロ−9−メチル−5−(4−メチルフェニル)−7H−[1,4]ジアゾシノ[2,1−g][1,7]−ナフチリジン−6−13−ジオン(TAK−637)、5−[[(2R,3S)−2−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ−3−(4−フルオロフェニル)−4−モルホリニル]−メチル]−1,2−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(MK−869)、アプレピタント、ラネピタント、ダピタントまたは3−[[2−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−メチルアミノ]−2−フェニルピペリジン(2S,3S)、
・ ムスカリン性アンタゴニスト、例えば、オキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロプシウム(tropsium chloride)、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリンおよびイプラトロピウム、
・ COX−2選択的阻害剤、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブまたはルミラコキシブ、
・ コールタール鎮痛薬、特にパラセタモール、
・ ドロペリドール、クロルプロマジン、ハロペリドール、パーフェナジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオロペラジン、フルフェナジン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、クエチアピン、セルチンドール、アリピプラゾール、ソネピプラゾール、ブロナンセリン、イロペリドン、ペロスピロン、ラクロプリド、ゾテピン、ビフェプルノクス、アセナピン、ルラシドン、アミスルピリド、バラペリドン(balaperidone)、パリンドール(palindore)、エプリバンセリン、オサネタント、リモナバン、メクリネルタント、Miraxion(登録商標)またはサリゾタン等の神経弛緩薬、
・ バニロイド受容体アゴニスト(例えば、レシンフェラトキシン(resinferatoxin))またはアンタゴニスト(例えば、カプサゼピン)、
・ プロプラノロール等のβ−アドレナリン作動薬、
・ メキシレチン等の局所麻酔薬、
・ デキサメタゾン等のコルチコステロイド、
・ 5−HT受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、特に、エレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタンまたはリザトリプタン等の5−HT1B/1Dアゴニスト、
・ R(+)−α−(2,3−ジメトキシ−フェニル)−1−[2−(4−フルオロフェニルエチル)]−4−ピペリジンメタノール(MDL−100907)等の5−HT2A受容体アンタゴニスト、
・ オンダンセトロン等の5−HT3アンタゴニスト、
・ イスプロニクリン(TC−1734)、(E)−N−メチル−4−(3−ピリジニル)−3−ブテン−1−アミン(RJR−2403)、(R)−5−(2−アゼチジニルメトキシ)−2−クロロピリジン(ABT−594)またはニコチン等のコリン作動性(ニコチン性)鎮痛薬、
・ Tramadol(登録商標)、
・ 5−[2−エトキシ−5−(4−メチル−1−ピペラジニル−スルホニル)フェニル]−1−メチル−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(シルデナフィル)、(6R,12aR)−2,3,6,7,12,12a−ヘキサヒドロ−2−メチル−6−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−ピラジノ[2’,1’:6,1]−ピリド[3,4−b]インドール−1,4−ジオン(IC−351またはタダラフィル)、2−[2−エトキシ−5−(4−エチル−ピペラジン−1−イル−1−スルホニル)−フェニル]−5−メチル−7−プロピル−3H−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(バルデナフィル)、5−(5−アセチル−2−ブトキシ−3−ピリジニル)−3−エチル−2−(1−エチル−3−アゼチジニル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、5−(5−アセチル−2−プロポキシ−3−ピリジニル)−3−エチル−2−(1−イソプロピル−3−アゼチジニル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−[2−メトキシエチル]−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、4−[(3−クロロ−4−メトキシベンジル)アミノ]−2−[(2S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]−N−(ピリミジン−2−イルメチル)ピリミジン−5−カルボキサミド、3−(1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−N−[2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エチル]−4−プロポキシベンゼンスルホンアミド等のPDEV阻害剤、
・ ガバペンチン、プレガバリン、3−メチルガバペンチン、(1α,3α,5α)(3−アミノ−メチル−ビシクロ[3.2.0]ヘプタ−3−イル)−酢酸、(3S,5R)−3−アミノメチル−5−メチル−ヘプタン酸、(3S,5R)−3−アミノ−5−メチル−ヘプタン酸、(3S,5R)−3−アミノ−5−メチル−オクタン酸、(2S,4S)−4−(3−クロロフェノキシ)プロリン、(2S,4S)−4−(3−フルオロベンジル)−プロリン、[(1R,5R,6S)−6−(アミノメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプタ−6−イル]酢酸、3−(1−アミノメチル−シクロヘキシルメチル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン、C−[1−(1H−テトラゾール−5−イルメチル)−シクロヘプチル]−メチルアミン、(3S,4S)−(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸、(3S,5R)−3−アミノメチル−5−メチル−オクタン酸、(3S,5R)−3−アミノ−5−メチル−ノナン酸、(3S,5R)−3−アミノ−5−メチル−オクタン酸、(3R,4R,5R)−3−アミノ−4,5−ジメチル−ヘプタン酸および(3R,4R,5R)−3−アミノ−4,5−ジメチル−オクタン酸等のα−2−デルタリガンド、
・ メタボトロピックグルタミン酸サブタイプ1受容体(mGluR1)アンタゴニスト、
・ セルトラリン、セルトラリン代謝産物デメチルセルトラリン、フルオキセチン、ノルフルオキセチン(フルオキセチンデスメチル代謝産物)、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝産物デスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、d,l−フェンフルラミン、フェモキセチン、イホキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミンおよびトラゾドン等のセロトニン再取り込み阻害剤、
・ マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタゼピン(mirtazepine)、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン(buproprion)、ブプロプリオン代謝産物ヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシンおよびビロキサジン(Vivalan(登録商標))等のノルアドレナリン(ノルエピネフリン)再取り込み阻害剤、とりわけ、レボキセチン、特に(S,S)−レボキセチン等の選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、
・ ベンラファキシン、ベンラファキシン代謝産物O−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝産物デスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプランおよびイミプラミン等のデュアルセロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、
・ S−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−L−ホモシステイン、S−[2−[(1−イミノエチル)−アミノ]エチル]−4,4−ジオキソ−L−システイン、S−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システイン、(2S,5Z)−2−アミノ−2−メチル−7−[(1−イミノエチル)アミノ]−5−ヘプテン酸、2−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−(5−チアゾリル)−ブチル]チオ]−5−クロロ−3−ピリジンカルボニトリル;2−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−(5−チアゾリル)ブチル]チオ]−4−クロロベンゾニトリル、(2S,4R)−2−アミノ−4−[[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]チオ]−5−チアゾールブタノール、2−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−(5−チアゾリル)ブチル]チオ]−6−(トリフルオロメチル)−3ピリジンカルボニトリル、2−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−(5−チアゾリル)ブチル]チオ]−5−クロロベンゾニトリル、N−[4−[2−(3−クロロベンジルアミノ)エチル]フェニル]チオフェン−2−カルボキサミジン、またはグアニジノエチルジスルフィド等の誘導型一酸化窒素シンターゼ(iNOS)阻害剤、
・ ドネペジル等のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、
・ N−[({2−[4−(2−エチル−4,6−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)フェニル]エチル}アミノ)−カルボニル]−4−メチルベンゼンスルホンアミドまたは4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(3−フルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸等のプロスタグランジンE2サブタイプ4(EP4)アンタゴニスト、
・ ミクロソームプロスタグランジンEシンターゼ1型(mPGES−1)阻害剤、
・ 1−(3−ビフェニル−4−イルメチル−4−ヒドロキシ−クロマン−7−イル)−シクロペンタンカルボン酸(CP−105696)、5−[2−(2−カルボキシエチル)−3−[6−(4−メトキシフェニル)−5E−ヘキセニル]オキシフェノキシ]−吉草酸(ONO−4057)またはDPC−11870等のロイコトリエンB4アンタゴニスト、
・ ジレウトン、6−[(3−フルオロ−5−[4−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル])フェノキシ−メチル]−1−メチル−2−キノロン(ZD−2138)または2,3,5−トリメチル−6−(3−ピリジルメチル),1,4−ベンゾキノン(CV−6504)等の5−リポキシゲナーゼ阻害剤。
AcOHは酢酸であり、
APCIは大気圧化学イオン化質量スペクトルであり、
アルボセル(Arbocel)は濾過剤であり、
brは広域であり、
Celite(登録商標)は濾過剤であり、
CDIはN,N’−カルボニルジイミダゾールであり、
Cs2CO3は炭酸セシウムであり、
Cu(acac)2はアセチルアセトン銅(II)であり、
CuIはヨウ化銅(I)であり、
Cu(OAc)2は酸化銅(II)であり、
δは化学シフトであり、
dは二重線であり、
DABCOは1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンであり、
DADはダイオードアレイ検出器であり、
DCMはジクロロメタン、塩化メチレンであり、
DCCはN,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミドであり、
DDQは2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノベンゾキノリンであり、
DIPEAはN−エチルジイソプロピルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンであり、
DMAPは4−ジメチルアミノピリジンであり、
DMFはN,N−ジメチルホルムアミドであり、
DMSOはジメチルスルホキシドであり、
EDCI.HClは1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩であり、
EDCI.MeIはN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミドメチルヨージドであり、
EDTAはエチレンジアミン四酢酸であり、
ELSDは蒸発光散乱検出であり、
ESはエレクトロスプレーイオン化であり、
Et2Oはジエチルエーテルであり、
EtOAcは酢酸エチルであり、
EtOHはエタノールであり、
HATUは2−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートであり、
HBTUはO−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートであり、
HClは塩酸であり、
HOBTはN−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物であり、
HPLCは高圧液体クロマトグラフィーであり、
IPAはイソプロパノールであり、
Ir2(OMe)2COD2はビス(1,5−シクロオクタジエン)ジ−μ−メトキシジイリジウム(I)であり、
K2CO3は炭酸カリウムであり、
KHSO4は硫酸水素カリウムであり、
KOAcは酢酸カリウムであり、
KOHは水酸化カリウムであり、
K3PO4は三塩基性リン酸カリウムであり、
Lはリットルであり、
LCMSは液体クロマトグラフィー質量分析(Rt=保持時間)であり、
LiOHは水酸化リチウムであり、
mは多重線であり、
MeOHはメタノールであり、
2−MeTHFは2−メチルテトラヒドロフランであり、
MgSO4は硫酸マグネシウムであり、
m/zは質量スペクトルピークであり、
NaHは水素化ナトリウムであり、
NaHCO3は炭酸水素ナトリウムであり、
Na2CO3は炭酸ナトリウムであり、
NaHSO3は重亜硫酸ナトリウムであり、
NaHSO4は硫酸水素ナトリウムであり、
NaOHは水酸化ナトリウムであり、
Na2SO4は硫酸ナトリウムであり、
NBSはN−ブロモコハク酸イミドであり、
NH4Clは塩化アンモニウムであり、
NMPはN−メチル−2−ピロリドンであり、
NMRは核磁気共鳴であり、
Pd−118はジクロロ[1,1’ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)]フェロセンパラジウム(II)であり、
PdCl2(dtbpf)はジクロロ(dicloro)[1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)]フェロセンパラジウム(II)であり、
Pd/Cはパラジウム炭素であり、
Pd(PPh3)4はパラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)であり、
Pd(dppf)2Cl2.DCMは、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、ジクロロメタンとの複合体であり、
Pd2(dba)3はトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)であり、
Pd(OAc)2は酢酸パラジウムであり、
Pd(OH)2/Cは水酸化パラジウム炭素であり、
Prepは分取であり、
POBr3はリン酸オキシブロミドであり、
psiは重量ポンド毎平方インチであり、
PyBopは(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートであり、
qは四重線であり、
Rtは保持時間であり、
sは一重線であり、
SPhosは2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニルであり、
tは三重線であり、
T3Pはプロピルホスホン酸無水物であり、
TBAFはフッ化テトラブチルアンモニウムであり、
TBMEはtert−ブチルジメチルエーテルであり、
THFはテトラヒドロフランであり、
THPはテトラヒドロピランであり、
TLCは薄層クロマトグラフィーであり、
UVは紫外線であり、
WSCDIは1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩である。
ES+コーン電圧:30v 毛細管:3.20kv
ES−コーン電圧:−30v 毛細管:−3.00kv
脱溶媒和ガス:600L/時
ソース温度:120℃
走査範囲150〜900Da
画分収集は、MSおよびELSDの両方によってトリガーした。品質管理(QC)分析は、LCMS法を使用して実施した。酸性ランはサンファイアC18(4.6×50mm、5μm)、塩基性ランはエクステラC18(4.6×50mm、5μm)で行い、いずれもWaters製のものであった。1.5mL/分の流速を、移動相A:水+0.1%調節剤(v/v)およびB:アセトニトリル+0.1%調節剤(v/v)で使用した。酸性ランでは調節剤はギ酸であり、塩基性ランでは調節剤はアンモニアであった。Waters 1525二元LCポンプにより3分間にわたって5%から95%までのBの勾配溶離を実行し、続いて95%Bで1分間保持した。検出は、225nmに設定したWaters MUX UV 2488検出器、続いて直列にPolymer Labs PL−ELS 2100検出器およびWaters ZQ 2000 4方向MUX質量分析計を並列に使用して実現した。PL 2100 ELSDを30℃に設定し、窒素を1.6L/分で供給した。Waters ZQ MSを下記のパラメーターで調節した:
ES+コーン電圧:25v 毛細管:3.30kv
ES−コーン電圧:−30v 毛細管:−2.50kv
脱溶媒和ガス:800L/時
ソース温度:150℃
走査範囲160〜900Da
ライブラリープロトコール1,6,7のための分取HPLC条件
8分間分取LC−MS勾配および機器条件
A:水中0.1%TFA
B:アセトニトリル
カラム:C18相Sepax BR 100×21.2mm
勾配:8分間にわたって96〜33%A、30mL/分の流速
温度:周囲
カラム:Welch XB−C18 2.1×50mm 5μm、50℃、移動相A:水中0.0375%TFA;移動相B:アセトニトリル中0.01875%TFA。初期勾配1%B;0.60分間5%B、4.00分間100%B、4.30分間1%B、4.70分間1%B。流速0.8mL/分。
2分間LC−MS勾配および機器条件
A:水中0.1%ギ酸
B:アセトニトリル中0.1%ギ酸
カラム:C18相Phenomenex 20×4.0mm、粒径3ミクロン
勾配:1.5分間かけて70〜2%A、0.3分間保持、0.2再平衡化(re−equilbration)、1.8mL/分の流速
UV:210nm〜450nmDAD
温度:75℃
5分間LC−MS勾配および機器条件
A:水中0.1%ギ酸
B:アセトニトリル中0.1%ギ酸
カラム:C18相Watersサンファイア(Sunfire)50×4.6mm、粒径5ミクロン
勾配:3分間にわたって95〜5%A、1分間保持、1分間再平衡化、1.5mL/分の流速
UV:225nm−ELSD−MS
温度:周囲
5分間LC−MS勾配および機器条件
A:水中0.1%水酸化アンモニウム
B:アセトニトリル中0.1%水酸化アンモニウム
カラム:C18相エクステラ(XTerra)50×4.6mm、粒径5ミクロン
勾配:3分間にわたって95〜5%A、1分間保持、1分間再平衡化、1.5mL/分の流速
UV:225nm−ELSD−MS
温度:周囲
5分間LC−MS勾配および機器条件
A:水中0.0375%TFA
B:アセトニトリル中0.01875%TFA
カラム:C18相Welch XB 50×2.1mm、粒径5ミクロン
勾配:4分間にわたって99〜0%A、0.70分間再平衡化、0.8mL/分の流速
UV:225nm−ELSD−MS
温度:50℃
5分間LC−MS勾配および機器条件
A:水中0.05%ギ酸
B:アセトニトリル
カラム:C18相クロスブリッジ(XBridge)50×4.6mm、粒径5ミクロン
勾配:3分間にわたって90〜10%A、1分間保持、1分間再平衡化、1.2mL/分の流速
UV:200nm〜260nmDAD
温度:25℃
5分間LC−MS勾配および機器条件
A:水中10mM酢酸アンモニウム
B:アセトニトリル
カラム:C18相ジェミニ(Gemini)NX 50×4.6mm、粒径5ミクロン
勾配:3分間にわたって90〜10%A、1分間保持、1分間再平衡化、1.2mL/分の流速
UV:200nm〜260nmDAD
温度:25℃
カラム:シンメトリー(Symmetry)−C18 2.1×50mm 3.5μm
移動相−A=ACN、B=水中0.1%FA;
時間(分)/%B=0/90,1.5/90、2/15、4.5/15、6.5/90、7/90
流量:0.5mL/分、カラム温度=45℃;希釈剤:ACN
カラムシンメトリー−C18 2.1×50mm 3.5μm
移動相−A=ACN中0.1%FA、B=水中0.1%FA;
時間(分)/%B=0/90、0.5/90、2.0/55、3.0/55、3.5/10,6/10、7/90
流量:0.5mL/分、カラム温度=45℃;希釈剤:MEOH
カラム:ヌクレオデュア(NUCLEODUR)C18 150×4.6mm、
カラム内径:ANL_C18_187
移動相:D=ACN、B=10mM NH4OAC
時間/%B:0/80、2/80、6/10、18/10、19/80、20/80
流速:1.0ml/分
カラム温度:40℃
希釈剤:MeOH
A:水中0.05%ギ酸
B:アセトニトリル中0.05%ギ酸
カラム:ルナ(Luna)C18 3μm 150×4.6mm
勾配:22.5分間にわたって95%のAから5%のA、0.5ml/分の流速
温度:25℃
A:水中20mmolギ酸アンモニウム
B:100%アセトニトリル
カラム:ルナC18 3μm 150×4.6mm
勾配:22.5分間にわたって95%のAから5%のA、0.5ml/分の流速
温度:25℃
単量体B(100μmol、1当量)に、4−tert−ブチル−1,2−ジアミノベンゼン(ジオキサン中0.2M溶液、500μL、100μmol、1当量)、続いてDIEA(300μL、3当量)およびT3P(EtOAc中50%溶液、200μmol、2当量)を添加した。反応物を100℃で16時間振とうした後、真空で濃縮し、分取HPLCによって精製して、中間体ABを得た。
中間体ABに、DCM中TFAの溶液(2mL、TFA/DCM V/V=1/5)を添加し、反応物を30℃で5時間振とうした後、真空で濃縮して、最終化合物を、別段の記述がない限りそれらのTFA塩として得た。
LCMS QC:Welch XB−C18 2.1×50mm 5μm/0.05%TFA
(1S,2R)−1−アミノ−1−(5−tert−ブチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)プロパン−2−オール
1H NMR
(400MHz, CDCl3):δppm 1.20 (d, 3H), 1.35 (s,
9H), 4.10-4.20 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.55 (m, 1H).
(1R,2S)−1−アミノ−1−(5−tert−ブチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)プロパン−2−オール
1H NMR
(400MHz, CDCl3):δppm 1.20 (d, 3H), 1.35 (s,
9H), 3.95-4.00 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.55 (m, 1H).
4−tert−ブチル−1,2−ジアミノベンゼン(100μmol、1当量)に、DMF中単量体Bの溶液(0.2M、500μL、100μmol、1当量)、続いてTEA(28μL、200μmol、2当量)およびDMF中HATUの溶液(0.2M、500μL、100μmol、1当量)を添加した。反応物を60℃で16時間振とうした後、冷却し、真空で濃縮して、粗製の非環化中間体ABを得た。
粗製の非環化中間体ABに、酢酸(1000μL)を添加し、反応物を80℃で1時間振とうした。反応物を冷却し、真空で濃縮し、DMSOに溶解した。溶液を濾過し、分取HPLCを使用して精製して、中間体ABを得た。
中間体ABに、DCM(1800μmol)、続いてジオキサン中4M HCl(200μL)を添加し、反応物を30℃で1.5時間振とうした。反応物を真空で濃縮して、最終化合物をそれらのHCl塩として得た。
(2R)−2−アミノ−2−(5−tert−ブチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)エタノール
分取HPLC:PhenomenexジェミニC18;250×21.2mm×10um;8.5分間の勾配時間にわたって41〜71%MeCNで溶離するアセトニトリル:NH4OH。流速30mL/分。
LCMS Rt=2.28分 MS
m/z 234 [M+H]+
LCMS QC:AB01;カラム:Welch XB−C18 2.1×50mm 5μm、50℃、移動相A:水中0.0375%TFA;移動相B:アセトニトリル中0.01875%TFA。初期勾配1%B;0.60分間5%B、4.00分間100%B、4.30分間1%B、4.70分間1%B。流速0.8mL/分。
DMF中単量体Bの0.325M溶液(400μL、125μmol、1当量)に、DMF中4−tert−ブチル−1,2−ジアミノベンゼンの0.325M溶液(400μL、125μmol、1当量)、DMF中HATUの0.325M溶液(400μL、125μmol、1当量)およびTEA(35μL、250μmol、2当量)を添加した。反応物を60℃で16時間振とうした後、真空で濃縮した。残留物にHOAc(1.25mL)を添加し、反応物を80℃で3時間振とうした。反応物を冷却し、真空で濃縮し、分取HPLCを使用して精製して、中間体ABを得た。
中間体ABに、TFA/DCMの溶液(V/V=1/5、2mL)を添加し、反応物を30℃で1時間振とうした。反応物を真空で濃縮して、最終化合物をそれらのTFA塩として得た。
LCMS QC:AB01;カラム:Welch XB−C18 2.1×50mm 5μm、50℃、移動相A:水中0.0375%TFA;移動相B:アセトニトリル中0.01875%TFA。初期勾配1%B;0.60分間5%B、4.00分間100%B、4.30分間1%B、4.70分間1%B。流速0.8mL/分。
分取HPLC:PhenomenexジェミニC18;250×21.2mm×10um;8〜10分間の勾配時間にわたって各化合物に特異的な勾配(表を参照)で溶離するアセトニトリル:NH4OH。別段の定めがない限り、流速30/35mL/分。
DMF中単量体Bの0.2M溶液(500μL、100μmol)、続いてHATU(100μmol)およびTEA(200μmol)を、DMF中単量体Aの0.2M溶液(500μL、100μmol)に添加した。反応物を60℃で16時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、AcOH(10mL)を残留物に添加した。反応物を80℃で12時間撹拌し、冷却し、真空で濃縮して、粗中間体ABを得た。
粗中間体ABに、MeCN(20mL)、続いてMSC Dowex(登録商標)樹脂(150mg)を添加し、反応物を25℃で16時間撹拌した。樹脂を1:1 MeCN:MeOH、続いて5%NH3/MeOHで洗浄した。合わせた溶媒を真空で濃縮し、DMSO(1mL)に溶解し、分取HPLCを使用して精製して、最終化合物を得た。
LCMS QC 方法1:カラム:RESTEK C18 2.1×30mm 3μm、移動相A:水中0.05%ギ酸;移動相B:アセトニトリル。初期勾配2%B;0.75分間2%B、1.00分間10%B、2.00分間98%B、2.90分間2%B、3.00分間2%B。流速1.5mL/分。
LCMS QC 方法2:カラム:クロスブリッジC18 2.1×50mm 5μm、移動相A:水中10mM酢酸アンモニウム;移動相B:アセトニトリル。初期勾配5%B;0.50分間5%B、1.00分間25%B、1.50分間45%B、2.00分間90%B、2.90分間5%B、3.00分間5%B。流速1.5mL/分。
DMF中単量体Bの0.25M溶液(500μL、125μmol)、続いてHATU(125μmol)およびTEA(18μl、125μmol)を、DMF中単量体Aの0.25M溶液(500μL、125μmol)に添加した。反応物を60℃で16時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、AcOH:THFの溶媒混合物(1:5、1mL)を残留物に添加した。反応物を60℃で16時間撹拌し、冷却し、真空で濃縮した。残留物をDCM(500μL)に溶解し、ヘキサン中20%アセトンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Quad−III)を使用して精製して、中間体ABを得た。
中間体ABをDCM(800μL)に溶解し、5〜10℃に冷却し、TFA(200μL)を添加した。反応物を室温で16時間撹拌した後、真空で濃縮した。残留物を、DMF中20%TEAの溶液(1mL)に溶解した。10μLアリコートを除去し、DMSOで200μLに希釈し、分取HPLCを使用して精製して、最終化合物を得た。
LCMS QC:カラム:RESTEK C18 2.1×30mm 3μm、移動相A:水中0.05%ギ酸;移動相B:アセトニトリル。初期勾配2%B;0.75分間2%B、1.00分間10%B、2.00分間98%B、2.90分間2%B、3.00分間2%B。流速1.5mL/分。
分取HPLC:クロスブリッジC18(250×19mm、5μ)または(50×19mm、5μ);移動相A:アセトニトリル、移動相B:7、18、22、23または24分間の勾配時間にわたって水中0.1%NH3;流速16〜20mL/分の間;各化合物に特異的な勾配(表を参照)で溶離する。
無水酢酸(500μL)、続いて濃HNO3(120μL)を、単量体A(150μmol、1当量)に0℃で添加した。反応物を0℃で30分間振とうした。氷水(1mL)、続いて水酸化アンモニウム(500μL)を添加してpH=9に達した。混合物をEtOAc(3×1mL)で抽出し、有機層を収集し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮して、中間体Aを得た。
粗中間体Aに6N HCl(500μL)を添加し、反応物を100℃で2時間振とうした。冷却した後、水酸化アンモニウム(500μL)を添加してpH=9に達し、混合物をEtOAc(3×1mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空で濃縮して、中間体Bを得た。
粗中間体B(125μmol)に、ジオキサン(1mL)、続いて、水中炭酸カリウムの2M溶液(300μL、10μmol)、水中Na2S2O4の2.08M溶液(300μL、625μmol)および水中メチルビオロゲンの0.033M溶液(300μL、10μmol)を添加した。反応物を30℃で16時間振とうした。反応物をEtOAc(3×2mL)で抽出し、有機層を収集し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮して、中間体Cを得た。
DMA(800μL)を、N−boc−2−アミノ−イソ酪酸(100μmol)およびPyBOP(55mg、110μmol)に添加した。混合物を30℃で30分間振とうした。DMA中粗中間体Cの溶液(400μL)、続いてDIEA(75μL、300μmol)を反応物に添加した。反応物を30℃で16時間振とうした後、真空で濃縮して、中間体Dを得た。
粗中間体D(75μmol)に、酢酸(400μmol)、続いて6N HCl(150μL)を添加した。反応物を100℃で2時間振とうした。反応物を冷却し、真空で濃縮し、分取HPLCを使用して精製して、最終化合物を得た。
LCMS QC:カラムWelch XB−C18 2.1×50mm 5μm、移動相A:アセトニトリル;移動相B:0.05%TFA。
単量体B(150μmol)に、ジオキサン中のベンジル[1−(5−ブロモ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−1−メチルエチル]カルバメート(調製27、500μL、100μmol)の0.2M溶液、続いて、炭酸セシウム(147mg、450μmol)、水(30μL)およびPd(dppf)Cl2(25mg、30μmol)を添加した。反応物を、窒素下、100℃で16時間振とうした。冷却した後、反応物を真空で濃縮し、分取HPLCを使用して精製して、中間体ABを得た。
中間体ABをDCM(1mL)に溶解し、TMSI(75μL、108mg)を添加した。反応物を30℃で1時間振とうした後、水(100μL)およびMeOH(500μL)を添加した。混合物を真空で濃縮し、分取HPLCによって精製して、最終化合物を得た。
LCMS QC:カラムWelch XB−C18 2.1×50 mm 5μm、移動相A:アセトニトリル;移動相B:0.05%TFA。
2−(5−tert−ブチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)ピペリジン−3−オール
LCMS Rt =1.33分
MS m/z 274 [M+H]+
5−tert−ブチル−2−ピペリジン−2−イル−1H−ベンゾイミダゾール
LCMS Rt = 1.28 分
MS m/z 258 [M+H]+
2−{2−[(1R,2R)−1−アミノ−2−メトキシプロピル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}ベンゾニトリル
LCMS Rt = 2.42分 MS
m/z 307 [M+H]+
(1R,2R)−1−アミノ−1−(5−tert−ブチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)プロパン−2−オール
ジオキサン(4mL)中の4−tert−ブチル−1,2−ジアミノベンゼン(375mg、2.28mmol)の撹拌溶液に、ジオキサン(4mL)中のN−Boc−L−トレオニン(500mg、2.28mmol)の溶液、続いてトリエチルアミン(636μL、456mmol)およびT3P(1520mg、2.40mmol)を添加した。反応物を室温で10分間撹拌し、続いて100℃に18時間加熱した。反応物を冷却し、EtOAc(50mL)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(40mL)で希釈した。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、ヘプタン中15〜100%TBMEで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、tert−ブチル[(1R,2R)−1−(5−tert−ブチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−ヒドロキシプロピル]カルバメートを得た。
tert−ブチル[(1R,2R)−1−(5−tert−ブチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−ヒドロキシプロピル]カルバメート(105mg、0.302mmol)に、DCM(5mL)、続いてTFA(700μL)を0℃で添加した。反応物を室温に4時間加温させた後、冷却して0℃に戻し、飽和NaHCO3水溶液(20mL)でクエンチした。混合物をDCMで抽出し、有機層を収集し、MgSO4で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、DCM:MeOH:NH3(80:20:2)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物(21mg、28%)を得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3):δppm 1.20 (s, 3H), 1.35 (s,
9H), 4.00 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.50 (m, 1H).
LCMS (2分間ラン) Rt =
1.02分 MS m/z 246 [M-H]-
(1R,2R)−1−(5−tert−ブチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−1−(メチルアミノ)プロパン−2−オール
LCMS Rt = 1.80分
MS m/z 262 [M+H]+
(2S)−2−アミノ−2−(5−tert−ブチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)プロパン−1−オール
微量分析: 理論値C: 52.66%;
H: 6.58%; N: 13.17%. 測定値: C: 51.11%; H: 7.31%; N:
12.37%.
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6):δppm 1.34 (s, 9H), 1.70
(s, 3H), 3.85 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 8.80 (br s, 4H).
4−{2−[(1S)−1−アミノプロピル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}ベンゾニトリル
ステップ1
0℃のアセトニトリル(6mL)中の(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタン酸(391mg、1.92mmol)の撹拌溶液に、NMM(0.30mL、2.7mmol)、続いてイソブチルクロロホルメート(0.25mL、1.90mmol)を15分間かけて滴下添加した。この溶液を、0℃のアセトニトリル(4mL)中の3’,4’−ジアミノビフェニル−4−カルボニトリル(調製82、401mg、1.92mmol)に15分間かけて滴下添加し、反応物を室温に18時間加温させた。反応混合物をEtOAc(25mL)および5%クエン酸水溶液(12.5mL)で希釈した。有機層を分離し、5%クエン酸水溶液(2×12.5mL)で洗浄した。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。
この残留物にAcOH(6mL)を添加し、反応物を室温で4日間撹拌させた。反応物を10%炭酸カリウム水溶液(5mL)およびEtOAc(10mL)で希釈した。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、ヘプタン中0〜50%EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。
残留物をジオキサン(10mL)に溶解し、ジオキサン中4M HCl(8.8mL)を添加し、反応物を室温で2時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、MeOH、続いてMeOH中2M NH3で溶離するSCXカートリッジを使用して精製した。得られた油を、DCM:MeOH:NH3 90:10:1で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用してさらに精製して白色固体を得、これをエーテル中で細砕して、表題化合物(215mg、45%)を得た。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6):δppm 0.85 (t, 3H), 1.75
(m, 1H), 1.80 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.80 (br s,
1H), 7.85 (m, 4H).
LCMS (5分間ラン) Rt =
1.44分 MS m/z 277 [M+H]+
4−{2−[(1R)−1−アミノ−2−ヒドロキシエチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}ベンゾニトリル
LCMS (2分間ラン) Rt =
0.77分 MS m/z 279 [M+H]+
(1S,2R)−1−(5−tert−ブチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−メトキシプロパン−1−アミン
LCMS (5分間ラン)
Rt = 1.47分 MS m/z 262 [M+H]+
4−{2−[(1R,2R)−1−アミノ−2−メトキシプロピル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}−3−クロロベンゾニトリル
THF/水(8mL/2mL)中のtert−ブチル[(1R,2R)−1−(5−ブロモ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−メトキシプロピル]カルバメート(調製22、400mg、1.04mmol)に、2−(2−クロロ−4−シアノフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(411mg、1.56mmol)および炭酸ナトリウム(275mg、2.60mmol)を添加し、混合物を窒素で20分間脱気した。ジクロロ[1,1’ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)]フェロセンパラジウム(II)(18mg、0.031mmol)を添加し、反応物を60℃に18時間加熱した。反応物を冷却し、MeOH(100mL)で希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を真空で濃縮し、残留物をEtOAc(100mL)に溶解した。有機溶液を水(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製し、ジオキサン中4M HCl(2mL)に溶解した。反応物を室温で2時間撹拌した後、飽和NaHCO3水溶液(20mL)を添加し、EtOAc(3×20mL)中に抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、水中0.1%ギ酸中0〜30%アセトニトリルで溶離する逆相カラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物をギ酸塩(98mg、28%)として得た。
1H NMR
(400MHz, MeOD):δppm 1.20 (d, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.86
(m, 1H), 4.26 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.77 (d, 1H),
7.98 (s, 1H), 8.40 (br s, 1H).
LCMS (4.5分間ラン) Rt =
1.84分 MS m/z 341 [M+H]+
4−{2−[(1R,2R)−1−アミノ−2−メトキシプロピル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}−2−フルオロベンゾニトリル
1H NMR
(400MHz, MeOD):δppm 1.39 (d, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.87
(m, 1H), 4.32 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.65 (m, 3H), 7.83 (m, 1H), 7.95 (s, 1H),
8.40 (br s, 1H).
4−{2−[(1R,2R)−1−アミノ−2−メトキシプロピル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
1H NMR
(400MHz, MeOD):δppm 1.18 (d, 3H), 3.46 (s, 3H), 3.93
(m, 1H), 4.37 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 8.02 (d, 1H),
8.21 (s, 1H), 8.45 (s, 1H).
LCMS (4.5分間ラン) Rt =
1.91分 MS m/z 375 [M+H]+
4−{2−[(1R,2R)−1−アミノ−2−メトキシプロピル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}−2,6−ジフルオロベンゾニトリル
1H NMR
(400MHz, MeOD):δppm 1.17 (d, 3H), 3.44 (s, 3H),
3.83-3.93 (m, 1H), 4.33 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.73
(d, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.43 (br s, 1H).
4−{2−[(1R,2R)−1−アミノ−2−ヒドロキシプロピル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}ベンゼン−1,2−ジカルボニトリル
1H NMR
(400MHz, MeOD):δppm 1.20 (d, 3H), 4.13-4.27 (m, 2H),
7.64-7.66 (m, 1H), 7.72-7.75 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.01-8.03 (m, 1H), 8.15 (m,
1H), 8.31 (s, 1H).
LCMS Rt = 1.82分 MS
m/z 318 [M+H]+
4−{2−[(1R,2R)−1−アミノ−2−ヒドロキシプロピル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}−2,6−ジフルオロベンゾニトリル
1H NMR
(400MHz, MeOD):δppm 1.20 (d, 3H), 4.21-4.30 (m, 2H),
7.59 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.64-7.66 (m, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.44
(s, 1H).
LCMS Rt = 1.80分 MS
m/z 329 [M+H]+
4−{2−[(1R,2R)−1−アミノ−2−メトキシプロピル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}−3−フルオロベンゾニトリル
1H NMR
(400MHz, MeOD):δppm 1.18 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.87
(br s, 1H), 4.32 (br s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.65-7.80 (m, 4H), 7.87 (br s, 1H).
LCMS (4.5分間ラン) Rt =
1.79分 MS m/z 325 [M+H]+
4−{2−[(1R,2R)−1−アミノ−2−メトキシプロピル]−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}ベンゾニトリル
1H NMR
(400MHz, MeOD):δppm 1.08 (m, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.82
(m, 1H), 4.36-4.50 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.82 (m,
2H), 8.40 (br s, 1H).
LCMS (4.5分間ラン) Rt =
1.80分 MS m/z 325 [M+H]+
4−{2−[(1R,2R)−1−アミノ−2−メトキシプロピル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}ベンゾニトリル
1H NMR
(400MHz, CDCl3):δppm 1.20 (d, 3H), 3.40 (s,
3H), 3.90 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.60-7.75 (m, 6H).
LCMS (5分間ラン) Rt =
1.44分 MS m/z 307 [M+H]+
4−{2−[(1S,2S)−1−アミノ−2−メトキシプロピル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}ベンゾニトリル
LCMS (5分間ラン) Rt =
1.48分 MS m/z 307 [M+H]+
(1S,2S)−1−(5−tert−ブチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−メトキシプロパン−1−アミン
1H NMR
(400MHz, CDCl3):δppm 1.00 (m, 3H), 1.25 (s,
9H), 3.20 (s, 3H), 3.60 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.20-7.35 (br s,
2H), 11.90 (br s, 1H).
LCMS (5分間ラン)
Rt = 1.36分 MS m/z 260 [M-H]-
(3S)−3−アミノ−3−[5−(プロパン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]プロパンアミド
1H NMR
(400MHz, MeOD):δppm 2.04 (s, 3H), 2.20 (s, 3H),
3.20-3.40 (m, 3H), 4.50 (s, 1H), 7.20-7.38 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 8.20 (s, 1H).
LCMS (20分間ラン) Rt =
7.54分 MS m/z 247 [M+H]+
(1R,2R)−1−[5−(2,2−ジメチルプロピル)−5−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−2−メトキシプロパン−1−アミン
アセトニトリル(0.4mL)中のBoc−Thr(Me)−OH(23.8mg、0.102mmol)の懸濁液に、4−メチルモルホリン(0.025mL、0.23mmol)およびクロロギ酸イソブチル(0.014mL、0.11mmol)を添加した。45分間撹拌した後、4−フルオロ−5−ネオペンチルベンゼン−1,2−ジアミン(調製73、22mg、0.11mmol)を添加し、反応物を18時間撹拌した。溶液を真空で濃縮し、酢酸(0.4mL、7mmol)に再溶解し、65℃に5時間加熱した。冷却した後、溶液を真空で濃縮し、塩化メチレンに再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2×)で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を、0〜100%酢酸エチル/ヘキサン勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、保護されたベンゾイミダゾールを透明油として得た。油を塩化メチレン(3mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.5mL、6mmol)で処理した。2時間撹拌した後、溶液を真空で濃縮し、塩化メチレンに再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理した。水層を塩化メチレン(2×)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を、0〜100%CMA80/塩化メチレン勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物(15mg、15%)を白色固体として得た。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6):δppm 0.93 (s, 9H), 1.00
(d, 3H), 2.61 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.68 (m, 1H), 3.97 (d, 1H), 7.27 (m, 2H).
LCMS Rt = 1.16分 MS
m/z 294 [M+H]+
(1R)−1−(5−tert−ブチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)プロパン−1−アミン
LCMS (2分間ラン) Rt =
0.75分 MS m/z 232 [M+H]+
4−{2−[(1R,2R)−1−アミノ−2−ヒドロキシプロピル]−4−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}ベンゾニトリル
1H NMR
(400MHz, MeOD):δppm 1.21 (d, 3H), 4.26 (br s, 2H), 7.40
(m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.83 (d, 2H), 8.44 (br s, 1H).
LCMS Rt = 1.69分 MS
m/z 311 [M+H]+
4−{2−[(1R,2R)−1−アミノ−2−ヒドロキシプロピル]−4−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}ベンゾニトリル
LCMS Rt = 1.67分
MS m/z 327 [M+H]+
4−{2−[(1R,2R)−1−アミノ−2−ヒドロキシプロピル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
1H NMR
(400MHz, MeOD):δppm 1.21 (d, 3H), 4.27 (m, 2H), 7.24
(d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 8.02 (dd, 1H), 8.20 (s, 1H),
8.43 (s, 1H).
19F NMR
(400MHz, MeOD):δppm -58.16
LCMS Rt = 1.91分.
4−{2−[(1R,2R)−1−アミノ−2−ヒドロキシプロピル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}−3−フルオロベンゾニトリル
1H NMR
(400MHz, MeOD):δppm 1.19 (d, 3H), 3.99 (d, 1H), 4.06
(m, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.61-7.79 (m, 5H).
LCMS Rt = 1.82分 MS
m/z 311 [M+H]+
(1R)−1−アミノ−1−(5−tert−ブチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−メチルプロパン−2−オール
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6):δppm 1.08-1.1 (m, 6H),
1.21-1.39 (m, 9H), 2.17-2.27 (m, 2H), 3.81 (s, 1H), 4.87 (s, 1H), 7.18-7.21 (m,
1H), 7.41 (m, 2H), 11.9 (br s, 1H).
MS m/z 262 [M+H]+
(2R,3S)−3−アミノ−3−(5−tert−ブチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−メチルプロパンアミド
1H NMR
(400MHz, MeOD):δppm 1.03 (d, 3H), 1.38 (s, 9H), 2.84
(m, 1H), 4.18 (d, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.54 (m, 1H).
LCMS Rt = 2.32分 MS
m/z 275 [M+H]+
(2S,3S)−3−アミノ−3−(5−tert−ブチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−メチルプロパンアミド
2つの別個のジアステレオマー混合物を得るためのキラルパック(Chiralpak)IC 70/30/0.1 ヘプタン/IPA/DEA:
ピーク1 (2.5分間の酸性ラン)
Rt = 0.67分 MS m/z 275 [M+H]+ (実施例103)
ピーク2 (2.5分間の酸性ラン)
Rt = 0.62分 MS m/z 275 [M+H]+ (実施例104)
1H NMR
(400MHz, MeOD):δppm 1.20 (d, 3H), 1.38 (s, 9H), 2.92
(m, 1H), 4.35 (d, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.54 (m, 1H).
(2R,3S)−3−アミノ−3−(5−tert−ブチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−(13CD3−メチル)プロパンアミド
1H NMR
(400MHz, CDCl3):δppm 1.30 (s, 9H), 3.20 (m,
1H), 4.25 (m, 1H), 5.65 (br s, 1H), 6.45 (br s, 1H), 7.30-7.35 (m, 1H), 7.45-7.60
(m, 2H).
MS m/z 277 [M-H]-
(1R,2S)−1−アミノ−1−(5−tert−ブチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)プロパン−2−イルカルバメート
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6):δppm 1.18 (d, 3H), 1.38
(s, 9H), 5.00 (m, 1H), 5.19 (m, 1H), 6.80 (br s, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.78 (m,
2H), 9.37 (br s, 3H).
LCMS (25分間ラン) Rt =
9.18分 MS m/z 291 [M+H]+
(1R,2R)−1−アミノ−1−(6−tert−ブチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)プロパン−2−イルカルバメート
1H NMR
(400MHz, MeOD):δppm 1.40 (d, 3H), 1.42 (s, 9H), 5.12
(d, 1H), 5.37-5.43 (m, 1H), 7.71-7.78 (m, 2H), 7.81 (s, 1H).
LCMS Rt = 1.52分 MS
m/z 291 [M+H]+
(2R,3S)−3−アミノ−3−(6−tert−ブチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−N,2−ジメチルプロパンアミド
1H NMR
(400MHz, CDCl3):δppm 1.18 (d, 3H), 1.40 (s,
9H), 1.48 (s, 9H), 2.90 (m, 3H), 3.32 (m, 1H), 5.02 (m, 1H), 6.52 (m, 1H), 6.60
(m, 1H), 7.29-7.80 (m, 3H).
1,4−ジオキサン中HCl(4M、2mL、8.00mmol)を、1,4−ジオキサン(1mL)中のtert−ブチル((1S,2R)−1−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−2−メチル−3−(メチルアミノ)−3−オキソプロピル)カルバメート(50mg、0.13mmol)の撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した後、真空で濃縮した。残留物をジエチルエーテル(0.5mL)中で30分間音波処理し、有機溶媒をデカントし、微細沈殿物を高真空下で乾燥させて、塩酸塩としての表題化合物を白色固体(43.4mg、定量的)として得た。
1H NMR
(400MHz, MeOD):δppm 1.26 (d, 3H), 1.40 (s, 9H), 2.78
(s, 3H), 3.34 (m, 1H), 5.07 (d, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.80 (s, 1H).
LCMS Rt =1.56分 MS
m/z 289 [M+H]+
(2R,3S)−3−アミノ−3−[5−(4−シアノ−3−フルオロフェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−2−メチルプロパンアミド
1H NMR
(400MHz, MeOD):δppm 1.09 (d, 3H), 2.92-2.95 (m, 1H),
4.25 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.65-7.70 (m, 3H), 7.80-7.83 (m, 1H), 7.89 (s, 1H).
LCMS Rt = 1.90分 MS
m/z 338 [M+H]+
(2R,3S)−3−アミノ−3−[4−クロロ−5−(4−シアノ−3−フルオロフェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−2−メチルプロパンアミド
LCMS Rt = 1.94分
MS m/z 372 [M+H]+
(2R,3S)−3−アミノ−3−[4−クロロ−5−(4−シアノフェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−2−メチルプロパンアミド
LCMS Rt = 1.73分
MS m/z 354 [M+H]+
(1S)−1−[5−(2,2−ジメチルプロピル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]プロパン−1−アミン
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6):δppm 0.86 (m,12H),
1.70 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 2.59 (s, 2H), 3.91 (t, 1H), 6.90 (m, 1H), 7.25 (m,
1H), 7.40 (m, 1H), 12.0 (m, 1H).
LCMS Rt = 0.83分
MS m/z 246 [M+H]+
1−(5−シクロブチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)プロピルアミン
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6):δppm 0.88 (t, 3H),
1.85 (m, 1H), 2.02 (m, 3H), 2.15 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 3.62 (m, 1H), 4.54 (m,
1H), 7.15 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.54 (d, 1H), 8.61 (m, 2H).
LCMS Rt = 0.84分
MS m/z 230 [M+H]+
4−[2−(2−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−2−フルオロベンゾニトリル
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6):δppm 3.41 (d, 2H),
3.82 (d, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.72 (m, 2H), 7.84 (dd, 1H), 7.99
(dd, 1H), 8.03 (t, 1H), 8.15 (m, 1H), 12.9 (br s, 1H).
LCMS Rt = 0.97分
MS m/z 369 [M+H]+
2−アミノ−2−[6−(2,2−ジメチルプロピル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]プロパン−1−オール
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6):δppm 0.94 (s, 9H), 1.64
(s, 3H), 2.65 (s, 2H), 3.78 (m, 4H), 5.76 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.35 (s, 1H),
7.51 (m, 1H), 8.62 (br s, 2H).
LCMS Rt = 0.85分
MS m/z 263 [M+H]+
2−[6−(2,2−ジメチルプロピル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−アミン
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6):δppm 0.91 (s, 9H),
2.62 (s, 2H), 3.52 (d, 2H), 3.83 (d, 2H), 5.41 (m, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.32 (m,
3H), 7.47 (m, 2H), 7.67 (m, 1H), 8.96 (br s, 2H).
LCMS Rt = 1.02分
MS m/z 320 [M+H]+
(3S)−3−アミノ−3−[5−(4−シアノ−3−フルオロフェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]プロパンアミド
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6):δppm 2.70 (dd, 1H),
2.89 (dd, 1H), 4.60 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.79
(dd, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.99 (m, 2H).
LCMS Rt = 0.80分
MS m/z 325 [M+H]+
(3S)−3−アミノ−3−[5−(2,2−ジメチルプロピル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]プロパンアミド
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6):δppm 0.88 (s, 9H), 2.58
(s, 2H), 2.89 (dd, 1H), 2.97 (dd, 1H), 4.84 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.19 (m,
1H), 7.33 (m, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.67 (m, 1H), 8.57 (br s, 2H).
LCMS Rt = 0.88分
MS m/z 275 [M+H]+
(3S)−3−アミノ−3−[5−(2−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]プロパンアミド
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6):δppm 2.60 (m, 1H), 2.75
(m, 1H), 4.55 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.60 (m, 4H), 7.90 (m, 1H),
8.25 (m, 1H).
LCMS Rt = 0.75分
MS m/z 340 [M+H]+
4−{2−[(1R,2R)−1−アミノ−2−.メトキシプロピル]−4−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}−2−フルオロベンゾニトリル
ステップ1
DMF(15mL)中のN−(tert−ブトキシカルボニル)−O−メチル−L−トレオニン(調製51、280mg、1.20mmol)の溶液に、NMM(175mg、1.73mmol)およびHATU(525mg、1.38mmol)を0℃で添加した。反応物を0℃で2時間撹拌した後、DMF(5mL)中の3’,4’−ジアミノ−2’−クロロ−3−フルオロビフェニル−4−カルボニトリル(調製80、300mg、1.15mmol)の溶液を添加し、50℃に18時間加熱した。反応物を水(80mL)およびブライン(80mL)で希釈し、EtOAc(3×30mL)中に抽出した。有機層を合わせ、ブライン(2×100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮して褐色油を得、これをDMSO(1mL)に溶解し、30分間にわたって水中0.1%ギ酸中0〜100%アセトニトリルで溶離する逆相カラムクロマトグラフィーを使用して精製して、淡褐色泡状物を得た。
泡状物をAcOH(15mL)に溶解し、40℃に18時間加熱した。反応物をDCMと共沸させながら真空で濃縮した。残留物を、DCM中0〜15%EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、褐色固体を得た。
固体をジオキサン中4M HCl(3mL)に溶解し、室温で3時間撹拌した。
溶媒を真空で除去し、残留物をMeOH(1mL)および0.7N NH3(10mL)に溶解した。溶媒を真空で除去し、残留物を、DCM:MeOH:NH3(99:1:0.1から96:4:0.1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、白色固体(49mg、45%)を得た。
1H NMR
(400MHz, MeOD):δppm 1.16 (d, 3H), 3.35 (s, 3H)
3.68-3.74 (m, 1H), 4.09 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.49-7.53 (m, 2H), 7.59 (d, 1H),
7.84 (dd, 1H).
LCMS (4.5分間ラン)
Rt = 1.90分 MS m/z 359 [M+H]+
4−{2−[(1R,2R)−1−アミノ−2−ヒドロキシプロピル]−4−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}−2−フルオロベンゾニトリル
1H NMR
(400MHz, MeOD):δppm 1.17 (d, 3H), 3.98-4.01 (m, 1H),
4.04-4.11 (m, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.49-7.54 (m, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.82-7.86 (m,
1H).
LCMS Rt = 1.83分 MS
m/z 345 [M+H]+
4−{2−[(1R,2R)−1−アミノ−2−ヒドロキシプロピル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−イル}−3−クロロベンゾニトリル
1H NMR (400MHz,
D2O):δppm 1.12 (d, 3H), 4.23 (m, 1H), 4.44
(d, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.55-7.65 (m, 3H), 7.78 (m, 1H), 8.27 (s,
1H).
(1R,2R)−2−メトキシ−1−[5−(プロパン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]プロパン−1−アミン
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6):δppm 0.96 (d, 3H), 1.19
(s, 6H), 2.93-2.98 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.64 (m, 1H), 4.15 (d, 1H), 7.0 (d,
1H), 7.25-7.41 (m, 2H), 11.95 (br s, 1H).
LCMS (GVK 5分間ラン) Rt
= 2.40分 MS m/z 248 [M+H]+
(この実施例は意図的に省略する)
(1R,2R)−1−アミノ−3−メチル−1−[5−(プロパン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]ブタン−2−オール
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6):δppm 0.80-1.00 (m, 6H),
1.30-1.40 (m, 6H), 1.50-1.60 (m, 1H), 2.90-3.10 (m, 2H), 3.40-3.50 (m, 1H),
4.00 (d, 1H), 4.80 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.20-7.40 (m, 2H), 12.10 (br s, 1H).
LCMS (7分間ラン) Rt =
3.24分 MS m/z 262 [M+H]+
(1R,2R)−1−アミノ−1−[5−(プロパン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]ブタン−2−オール
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6):δppm 0.85 (t, 3H), 1.25
(s, 6H), 1.30-1.45 (m, 2H), 2.0 (br m, 2H), 2.92-3.00 (m, 1H), 3.6 (s, 1H),
3.82 (d, 1H), 4.76 (s,1H), 7.0 (d, 1H), 7.40 (br s, 2H), 12.00 (br s, 1H).
LCMS (5分間ラン) Rt =
1.84分 MS m/z 248 [M+H]+
(1R,2S)−2−メトキシ−1−[5−(プロパン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]プロパン−1−アミン
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6):δppm 1.0 (s, 3H), 1.2 (s,
6H), 2.2 (br m, 2H), 2.98 (m, 1H), 3.2 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 4.15 (d, 1H), 7.0
(d, 1H), 7.20-7.45 (m, 2H), 11.95 (br s, 1H).
MS m/z 248 [M+H]+
(1R,2S)−1−(5−tert−ブチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−メトキシプロパン−1−アミン
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6):δppm 1.02 (d, 3H), 1.35
(s, 9H), 2.15 (brs, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.60-3.70 (m, 1H), 4.16 (d, 1H), 7.2 (d,
1H), 7.25-7.55 (m, 2H), 11.95 (s, 1H).
MS m/z 262 [M+H]+
2−[(2S)−アゼチジン−2−イル]−5−tert−ブチル−1H−ベンゾイミダゾール
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6):δppm 1.35 (s, 9H),
2.85-2.95 (m, 1H), 3.00-3.15 (m, 1H), 3.90-4.20 (m, 2H), 5.75 (br s, 1H), 7.5
(d, 1H), 7.7 (d, 2H), 9.85 (d, 2H).
MS m/z 230 [M+H]+
2−[(2R)−アゼチジン−2−イル]−5−tert−ブチル−1H−ベンゾイミダゾール
1H NMR
(300MHz, DMSO-d6):δppm 1.35 (s, 9H),
2.80-2.95 (m, 1H), 3.00-3.20 (m, 1H), 3.90-4.18 (m, 2H), 5.8 (br s, 1H), 7.5
(d, 1H), 7.60-7.75 (m, 2H), 9.9 (d, 2H).
MS m/z 230 [M+H]+
5−tert−ブチル−2−[(2S,4R)−4−フルオロピロリジン−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール
1H NMR
(300MHz, DMSO-d6):δppm 1.34 (s, 9H),
2.10-2.30 (m, 1H), 2.40-2.50 (m, 2H), 3.05-3.20 (m, 2H), 4.50-4.55 (m, 1H),
5.25-5.40 (m, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.30-7.50 (m, 2H), 12.0 (br s, 1H).
MS m/z 262 [M+H]+
5−tert−ブチル−2−[(2S,4S)−4−フルオロピロリジン−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール
1H NMR
(300MHz, DMSO-d6):δppm 1.34 (s, 9H),
2.10-2.30 (m, 1H), 2.50-2.60 (m, 2H), 3.08-3.20 (m, 2H), 4.30-4.40 (m, 1H),
5.25-5.40 (m, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.30-7.50 (m, 2H), 11.95 (br s, 1H).
MS m/z 262 [M+H]+
(1R,2R)−1−アミノ−1−(5−tert−ブチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−3−メチルブタン−2−オール
1H NMR
(300MHz, DMSO-d6):δppm 0.86 (d, 6 H), 1.32
(s, 9H), 1.50-1.60 (m. 1H), 2.2 (br s, 2H), 3.42-3.50 (m, 1H), 3.90 (d, 1H),
4.75 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.32-7.55 (m, 2H), 12.00 (br s, 1H).
MS m/z 276 [M+H]+
(3R)−3−アミノ−3−(5−tert−ブチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)プロパン−1−オール
1H NMR
(300MHz, DMSO-d6):δppm 1.32 (s, 9H),
1.72-1.84 (m, 1H), 1.90-2.20 (m, 3H), 3.42-3.59 (m, 2H), 4.05-4.12 (m, 1H), 4.6
(brs, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.41 (s, 2H), 11.95 (br s, 1H).
MS m/z 248 [M+H]+
(4R)−4−アミノ−4−(5−tert−ブチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)ブタン−1−オール
残留物を水で希釈し、10%NaOH溶液で塩基性化し、EtOAcで抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して固体を得、これをn−ペンタンおよびジエチルエーテルで細砕した(68mg、52%)。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6):δppm 1.32 (s, 9H),
1.62-1.74 (m, 2H), 1.76-1.85 (m, 2H), 3.30-3.40 (m, 2H), 3.9 (t, 1H), 7.2 (d,
1H), 7.30-7.50 (m, 2H), 11.9 (br s, 1H).
MS m/z 262 [M+H]+
(2R,3R)−2−(5−tert−ブチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)ピロリジン−3−オール
1H NMR
(300MHz, DMSO-d6):δppm 1.36 (s, 9H),
1.68-1.8 (m, 1H), 1.90-2.03 (m, 1H), 2.83-3.02 (m, 2H), 3.15 (q, 1H), 4.10 (d,
1H), 4.30-4.40 (m, 1H), 4.70 (br s, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.3-7.45 (m, 2H), 11.90
(br s, 1H).
MS m/z 260 [M+H]+
4−{2−[(1S,2R)−1−アミノ−2−ヒドロキシプロピル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}ベンゾニトリル
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6):δppm 1.05 (s, 3H), 4.00
(s, 2H), 5.00 (s, 1H), 7.45-8.00 (7H), 12.2 (s, 1H),
MS m/z 291 [M-H]-
4−{2−[(1R,2S)−1−アミノ−2−ヒドロキシプロピル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}ベンゾニトリル
1H NMR
(300MHz, DMSO-d6):δppm 1.1 (d, 3H), 4.2 (d,
2H), 5.25 (brs, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.60-7.70 (m, 1H), 7.9 (brs, 5H).
MS m/z 293 [M+H]+
(1R,2R)−1−アミノ−1−(5−tert−ブチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)ブタン−2−オール
1H NMR
(300MHz, DMSO-d6):δppm 0.80 (t, 3H), 1.20
(s, 11H), 2.00 (br s, 2H), 3.60 (s, 1H), 3.80 (d, 1H), 4.80 (d, 1H), 7.20 (d,
1H), 7.40 (br m, 2H), 12.00 (br s, 1H).
MS m/z 260 [M-H]-
(4S)−4−アミノ−4−(5−tert−ブチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)ブタン−1−オール
1H NMR
(300MHz, DMSO-d6):δppm 1.34 (s, 9H),
1.48-1.62 (m, 1H), 1.80-1.90 (m, 1H), 2.80-2.92 (m, 2H), 3.16-3.22 (m, 1H),
4.58 (br s, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.40 (s, 1H).
MS m/z 262 [M+H]+
(3S)−3−アミノ−3−(5−tert−ブチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6):δppm 1.03 (s, 3H), 1.15
(s, 3H), 1.32 (s, 9H), 6.85 (br s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.30-7.60 (m, 3H), 11.90
(br s, 1H).
MS m/z 289 [M+H]+
4−[2−(1−アミノ−2−メトキシ−2−メチルプロピル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]ベンゾニトリル
Rt = 3.21分 MS
m/z 321 [M+H]+
(R)−2−アミノ−2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチルカルバメート
1H NMR
(300 MHz, DMSO-d6):δppm 1.33 (s, 9H),
2.15 (br s, 2H), 4.12-4.27 (m, 3H), 6.47 (br s, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.32-7.55
(m, 2H), 12.05 (br s, 1H).
LCMS Rt = 0.82分 MS
m/z 277 [M+H]+
(R)−2−((S)−アミノ−(6−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)ブタンアミド
1H NMR
(300 MHz, DMSO-d6):δppm 0.81 (t, 3H),
1.31-1.45 (m, 11H), 2.94 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 7.29-7.37 (m, 2H), 7.47-7.59
(m, 2H), 7.74 (br s, 1H), 8.54 (br s, 2H), 12.7 (br s, 1H).
LCMS Rt = 1.01分, MS
m/z 289 [M+H]+
(1R,2R)−1−(5−シクロペンチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−2−メトキシプロパン−1−アミン
1H NMR
(300 MHz, DMSO-d6):δppm 1.06 (d, 3H),
1.65 (m, 4H), 1.80 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.65 (m,
1H), 3.96 (d, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 11.80 (m, 1H).
LCMS Rt = 1.08分 MS
m/z 275 [M+H]+
4−{2−[(1S)−1−アミノブチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}−2−フルオロベンゾニトリル
1H NMR
(300 MHz, DMSO-d6):δppm 0.92 (t, 3H),
1.31 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.77 (m,
1H), 7.98 (m, 3H).
MS m/z 309 [M+H]+
4−{2−[(1S)−1−アミノブチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}ベンゾニトリル
1H NMR
(300 MHz, DMSO-d6):δppm 0.92 (m, 3H),
1.31 (m, 2H), 1.69 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.85 (m,
1H), 7.96 (m, 4H), 12.25 (br s, 1H).
LCMS Rt = 0.88分 MS
m/z 291 [M+H]+
(1S,2R)−1−アミノ−1−[5−(プロパン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]プロパン−2−オール
PhenomenexジェミニC18 250×21.2mm×10um;NH4OH中28〜58%アセトニトリル(pH=10)で溶離する;毎分30mLの流速にて。
LCMS (ABO1) Rt = 1.95分 MS m/z 234 [M+H]+
(2R,3S)−3−アミノ−3−(5−tert−ブチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−N,N,2−トリメチルプロパンアミド
1H NMR
(400MHz, CDCl3):δppm 1.20 (d, 3H), 1.42 (s,
9H), 3.00 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.98 (m, 1H), 5.13 (d, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.81
(s, 1H).
LCMS Rt =1.66分 MS
m/z 303 [M+H]+
4−(2−(2−アミノ−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−2−フルオロベンゾニトリル
1H NMR
(300 MHz, DMSO-d6):δppm 1.44 (s, 3H), 3.55
(d, 1H), 3.69 (d, 1H), 5.00 (br s, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.84-8.05
(m, 3H).
LCMS Rt = 0.98分
MS m/z 311 [M+H]+
(1R,2S)−1−(5−((3R,5R,7R)−アダマンタン−1−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−1−アミノプロパン−2−イルカルバメート
1H NMR
(300 MHz, DMSO-d6):δppm 1.21 (d, 3H), 1.79
(m, 6H), 1.96 (m, 6H), 2.12 (m, 3H), 4.91 (d, 1H), 5.21 (m, 1H), 7.50 (d, 1H),
7.64 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 9.07 (br s, 3H).
LCMS Rt = 1.21分 MS m/z 369 [M+H]+
(3S)−3−アミノ−3−[5−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]プロパンアミド
1H NMR
(300 MHz, DMSO-d6):δppm 1.79 (m, 6H), 1.95
(m, 6H), 2.12 (m, 3H), 2.95 (dd, 2H), 4.88 (br s, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.34 (dd,
1H), 7.51 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.70 (br s, 1H), 8.59 (br s, 2H).
LCMS Rt= 1.20分
MS m/z 339 [M+H]+
4−{2−[(1R)−1−アミノ−2−メトキシエチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}ベンゾニトリル
1H NMR
(300 MHz, DMSO-d6):δppm 3.25 (m, 3H),
3.50-3.70 (m, 2H), 4.20 (m, 1H), 7.50-7.60 (m, 2H), 7.80-7.90 (m, 5H).
LCMS Rt = 1.25分 MS
m/z 293 [M+H]+
4−{2−[(1R,2R)−1−アミノ−2−ヒドロキシプロピル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}ベンゾニトリル
1H NMR
(400MHz, MeOD):δppm 1.18 (d, 3H), 4.18-4.25 (m, 2H),
7.70 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.86-7.89 (br d, 4H), 8.02 (s, 1H), 8.50 (br s,
1H), 8.87 (s, 1H).
LCMS Rt = 1.53分 MS
m/z 293 [M+H]+
(2R)−2−アミノ−2−(6−tert−ブチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)エタノール
1H NMR
(400MHz, MeOD):δppm 1.4 (s, 9H), 3.30 (m, 1H),
4.00-4.16 (m, 2H), 7.9 (d, 1H), 8.4 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.8 (s, 1H)
MS m/z 234 [M+H]+
(2R,3S)−3−アミノ−3−[6−(4−シアノフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−2−メチルプロパンアミド
1H NMR
(400MHz, MeOD):δppm 1.18 (d, 3H), 3.13 (m, 1H), 4.57
(d, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.83 (m, 3H), 8.01 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.88 (s, 1H).
LCMS Rt = 2.02分 MS m/z
320 [M+H]+
(2R,3S)−3−アミノ−3−(6−tert−ブチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−2−メチルプロパンアミド
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6):δppm 0.89 (d, 3H),
1.33 (s, 9H), 1.90 (br s, 2H), 2.66 (m, 1H), 3.93 (d, 1H), 6.77 (br s, 1H),
7.35 (dd, 1H), 7.40-7.49 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 8.38 (m, 1H).
LCMS Rt = 0.36分 MS
m/z 275 [M+H]+
調製1
tert−ブチル[(1S,2R)−3−アミノ−1−(5−tert−ブチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−(13CD3−メチル−3−オキソプロピル]カルバメート
(2R,3S)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−(5−tert−ブチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−(13CD3−メチル)プロパン酸(調製2、1.8g、4.74mmol)を無水THF(35mL)に溶解し、水−氷/アセトン浴中で−9℃に冷却した。N2下、反応混合物に、カルボニルジイミダゾール(0.92g、5.67mmol)を添加した。反応温度は降下し続けて−14℃に達した。−15℃で45分後、冷却浴を除去し、温度を30分間かけて15℃に上昇させた。撹拌を室温でもう1時間続け、次いで反応物を−11℃に冷却した。水酸化アンモニウム(2.7mL 23.7mmol)を迅速に添加し、続いて−12℃で1時間撹拌した。クエン酸(0.5M、40mL)を1分間で素早く添加した。EtOAc(25mL)を添加し、氷浴を除去し、撹拌を5分間続けた。有機層を分離し、水層をEtOAc(3×25mL)で洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、DCM中0〜20%MeOHで溶離するシリカゲルカラム(colum)クロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を白色固体として得、これを次のステップに直接持ち込んだ(1.0g、56%)。
(2R,3S)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−(5−tert−ブチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−(13CD3−メチル)プロパン酸
EtOH(35mL)中のベンジル(2R,3S)−3−(1−ベンジル−5−tert−ブチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−(13CD3−メチル)プロパノエート(調製3、3.15g、5.6mmol)の溶液に、10%Pd/C(700mg)を添加し、混合物を40psiで18時間水素化し、続いてさらなる触媒(300mg)を添加し、24時間さらに水素化した。反応物をセライトに通して濾過し、濾過ケーキをCH2Cl2/MeOH 1:1で洗浄した。濾液を真空で濃縮して表題化合物を白色硬質泡状物として得、これを次のステップに直接持ち込んだ(1.8g、85%)。
ベンジル(2R,3S)−3−(1−ベンジル−5−tert−ブチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−(13CD3−メチル)プロパノエート
ベンジル(2R,3S)−3−(1−ベンジル−5−tert−ブチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−(13CD3−メチル)プロパノエート(調製4、4.53g、8.1mmol)を無水THF(58mL)に溶解し、N2でフラッシュし、−61℃(内部温度)に冷却した。KOtBu(25mL、THF中1M)を2分間かけて滴下添加した。添加中に、内部温度は−51℃に上昇した。黄色溶液を55分間かけて−30℃まで加温させた。温度を−41℃から−29℃の間に維持しながら、反応物を2時間撹拌した。混合物を氷酢酸(2.3mL)により−31℃でクエンチし、反応物の温度はおよそ−20℃に上昇した。冷却浴を除去し、水(50mL)を、pH=9になるまでNaOH(1N、17mL)と一緒に一度に添加した。有機層を分離し、水層をメチルtert−ブチルエーテル(2×40mL)で洗浄した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、EtOAc/ヘキサン 1:1および2:1で溶離するセライトパッドに通す濾過によって精製して表題化合物を得、これを硬質泡状物(3.15g、70%)として次のステップに直接持ち込んだ。
ベンジル(2R,3S)−3−(1−ベンジル−5−tert−ブチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−(13CD3−メチル)プロパノエート
ベンジル(3S)−3−(1−ベンジル−5−tert−ブチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]プロパノエート(調製5、2.2g、4.06mmol)を、N2下で無水THF(22mL)に溶解した。反応混合物を−55℃に冷却し、反応温度を−50℃未満に維持しながら、THF中1M LiHMDS(10.5mL)を2分間かけて滴下添加した。反応物を1時間撹拌し、最初の15分間で反応物を−25℃まで加温させ、次いで冷却して−50℃に戻し、続いて次の25分間で−27℃まで加温し、冷却して−40℃に戻した。最後に、反応物を−56℃に冷却し、13CD3I(1.0g、6.85mmol)を添加した。反応物を−45℃から−55℃の間で次の2.5時間撹拌した。反応物を、氷酢酸(1.4mL)、続いて水(30mL)の添加によってクエンチした。溶液(pH=6)をt−ブチルメチルエーテル(2×40mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を琥珀色の油として取得し、さらに精製することなく使用した(2.27g、定量的)。
ベンジル(3S)−3−(1−ベンジル−5−tert−ブチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]プロパノエート
ステップ1
100mLの反応器に、N−1−ベンジル−4−tert−ブチルベンゼン−1,2−ジアミン(調製106、7.254g)および酢酸エチル(60mL)を投入し、5分間撹拌した。混合物を15℃に冷却し、次いで、(S)−4−(ベンジルオキシ)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−オキソブタン酸(9.218g)および酢酸エチル(12.5mL)を添加した。トリエチルアミン(5.16mL)を一度に、続いてプロピルホスホン酸無水物の溶液(酢酸エチル中50重量%、22.1mL)を7分間かけて添加した。3時間後、水(24mL)を添加し、混合物を20分間撹拌し、次いで静置させ、相を分離した。水(24mL)を有機相に添加し、混合物を20分間撹拌し、次いで静置させ、相を分離した。有機層を濃縮して低体積として、(S)−ベンジル−4−(2−ベンジルアミノ)−5−tert−ブチルフェニルアミノ−3−(tert−ブチキソイカルボニルアミノ(butyxoycarbonylamino))−4−オキソブタノエートの濃酢酸エチル溶液を得た。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6):δppm 1.18 (s, 9H),
1.38 (s, 9H), 2.74 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.52 (m, 1H), 5.10 (m,
2H), 5.38 (m, 1H), 6.42 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.27
- 7.39 (m, 10H), 9.36 (s, 1H).
アセトニトリル(150mL)を、前ステップにおいて調製した(S)−ベンジル4−(2−ベンジルアミノ)−5−tert−ブチルフェニルアミノ−3−(tert−ブチキソイカルボニルアミノ)−4−オキソブタノエートの濃酢酸エチル溶液に添加した。溶液を、残りが初期量のおよそ20%となるまで真空で濃縮した。アセトニトリル(58mL)を添加し、溶液を30℃に加熱した。水(15mL)およびトリフルオロ酢酸(3.2mL)を添加した。68時間後、混合物を2−メチルテトラヒドロフラン(160mL)で希釈した。有機相を、水中7.5w/w%ナトリウムビカーボレート(bicarborate)(80mL)で1回、次いで水(80mL)で1回洗浄した。最終有機相を、残りが初期量のおよそ25%となるまで真空で濃縮した。2−プロパノール(160mL)を添加し、溶液を、残りが初期量のおよそ25%となるまで真空で濃縮した。追加の2−プロパノール(77mL)、続いて水(42mL)を添加し、混合物を室温で撹拌させた。16時間後、混合物を45℃に加温し、次いで室温に冷却した。冷却すると、結晶化が開始した。追加で23時間後、水(28mL)を添加し、スラリーを追加で23時間、室温で撹拌させた。スラリーを濾過し、濾過ケーキを、1:1v/v 2−プロパノール:水(37.5mL)で1回洗浄した。窒素ガスをケーキに2時間通過させることによって濾過ケーキを乾燥させて、9.530gの表題化合物を提供した。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6):δppm 1.26 (s, 9H),
1.32 (s, 9H), 2.99 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 5.07 (m, 2H), 5.40 - 5.45 (m, 2H),
5.54 (m, 1H), 7.14 - 7.27 (m, 12 H), 7.59 (s, 1H), 7.72 (m, 1H).
tert−ブチル((1R,2S)−1−(5−((3R,5R,7R)−アダマンタン−1−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−2−ヒドロキシプロピル)カルバメート
HATU(340mg、0.849mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(1.3mL)中の(2S,3S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−ヒドロキシブタン酸(調製43、186mg、0.849mmol)の溶液に添加した。反応溶液を10分間撹拌し、次いで、N,N−ジメチルホルムアミド(1.2mL)中の4−((3R,5R,7R)−アダマンタン−1−イル)ベンゼン−1,2−ジアミン(調製74、137mg、0.28mmol)の溶液を添加し、反応混合物を室温で36時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、混合物を酢酸エチル(3×)で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、次いで真空下で18時間乾燥させて、中間体生成物を褐色濃厚油として得た。
LCMS Rt = 1.30分
MS m/z 426 [M+H]+
tert−ブチル((1R,2S)−1−(5−((3R,5R,7R)−アダマンタン−1−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−2−(カルバモイルオキシ)プロピル)カルバメート
トリエチルアミン(16uL、0.114mmol)を、ジクロロメタン(1mL)中のtert−ブチル((1R,2S)−1−(5−((3R,5R,7R)−アダマンタン−1−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−2−ヒドロキシプロピル)カルバメート(調製6、38mg、0.076mmol)の溶液に添加し、続いてN,N’−ジスクシンイミジルカーボネート(22.7mg、0.084mmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応溶液を真空で濃縮し、次いで真空下で乾燥させて、中間体生成物を得た。
LCMS Rt =1.36分
MS m/z 469 [M+H]+
tert−ブチル((S)−1−(5−((3S,5S,7S)−アダマンタン−1−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−3−オキソ−3−(トリチルアミノ)プロピル)カルバメート
テトラヒドロフラン(3.4mmol、6.8mL)中の、(S)−tert−ブチル(1−(5−ブロモ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−3−オキソ−3−(トリチルアミノ)プロピル)カルバメート(調製9、525mg、0.839mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(61mg、0.084mmol)および0.5M 1−アダマンチル亜鉛ブロミドの混合物を、マイクロ波照射下、110℃で2時間加熱した。反応溶液を室温に冷却し、水でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、1回目のランではジクロロメタン、続いてジクロロメタン中0%から100%メタノール/酢酸エチル(5/95)、2回目のランではジクロロメタン中0%から50%酢酸エチル、および3回目のランではジクロロメタン/ヘキサン(1/1)からジクロロメタン/ヘキサン(1/1)中0.35%メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して3回精製して、表題化合物(82mg)を得た。
LCMS Rt =1.54分
MS m/z 681 [M+H]+
(S)−tert−ブチル(1−(5−ブロモ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−3−オキソ−3−(トリチルアミノ)プロピル)カルバメート
氷水浴中で冷却した無水テトラヒドロフラン(20mL、200mmol)中の(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−オキソ−4−(トリチルアミノ)ブタン酸(4.25g、8.96mmol)の溶液に、4−メチルモルホリン(1.48mL、13.4mmol)およびクロロギ酸イソブチル(1.28mL、9.85mmol)を添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで4−ブロモ−1,2−ベンゼンジアミン(1.68g、8.96mmol)を添加した。反応混合物を室温に2時間かけて加温させ、室温で追加で2時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、真空下で18時間乾燥させて、中間体生成物を得た。
LCMS Rt =1.47分
MS m/z 625 [M+H]+
tert−ブチル(2−(5−(4−シアノ−3−フルオロフェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)カルバメート
N,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)中の1−プロピルホスホン酸無水物(酢酸エチル中50%、165mg、0.259mmol)の溶液を、N,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)中の、2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−ヒドロキシ−2−メチルプロパン酸(調製53、52.2mg、0.238mmol)、3’,4’−ジアミノ−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボニトリル(49mg、0.220mmol)およびトリエチルアミン(106uL、0.756mmol)の溶液に添加し、室温で18時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液、50%ブラインおよび飽和ブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、次いで真空下で乾燥させて、粗中間体生成物を褐色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
LCMS Rt= 1.10分
MS m/z 411 [M+H]+
(S)−tert−ブチル(1−(5−ブロモ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ブチル)カルバメート
−20℃に冷却したアセトニトリル(68mL)および4−メチルモルホリン(2.41mL、21.9mmol)中のBoc−NVA−OH(4.5g、21mmol)の溶液に、クロロギ酸イソブチル(2.7mL、21mmol)を滴下添加した。混合物を120分間−20℃で撹拌し、次いで4−ブロモ−1,2−ベンゼンジアミン(3.87g、20.7mmol)を添加した。反応混合物を室温に加温させ、18時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、酢酸エチルに再溶解し、水、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残留物を酢酸(20mL、400mmol)に溶解し、70℃で6時間撹拌した。酢酸を真空で除去し、混合物を酢酸エチルに再溶解し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた油をジクロロメタンに再溶解し、活性炭で処理し、セライトのプラグに通して濾過した。0〜100%酢酸エチル/ヘキサン勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(5.95g、78%)を白色固体として得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3):δppm 0.92 (t, 3H),
1.41 (m, 11H), 1.90 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.65 (m,1H), 7.11 (m,
0.5H), 7.25 (m, 0.5H), 7.31 (m, 0.5H), 7.37 (m, 0.5H), 7.52 (m, 0.5H), 7.80 (m,
0.5H), 11.20 (m, 1H).
LCMS Rt = 1.19分
MS m/z 366, 368 [79Br, 81Br M+H]+
(R)−tert−ブチル(1−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−2−ヒドロキシエチル)カルバメート
(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−ヒドロキシプロパン酸(226mg、1.10mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解し、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム−3−オキシド−ヘキサフルオロホスフェート(440mg、1.10mmol)を添加した。反応物を10分間撹拌し、次いで4−(tert−ブチル)ベンゼン−1,2−ジアミン(164mg、1.00mmol)を添加し、反応混合物を18時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、エチルエーテルで2回抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。残留物を1,2−ジクロロエタンに溶解し、無水硫酸マグネシウムを添加した。反応物を65℃で18時間撹拌して、脱水を完了させた。反応混合物を濾過し、精製のために4gのシリカゲルカラムに直接装填した。カラムをジクロロメタン中0〜10%メタノールで溶離して、73mgの生成物を白色固体として得た。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6):δppm 1.33 (s, 9H), 1.40
(s, 9H), 3.72 (m, 2H), 4.76 (m, 1H), 4.95 (t, 1H), 7.03, (m, 1H), 7.21 (m, 1H),
7.34-7.52 (m, 2H), 11.95 (m, 1H).
LCMS Rt = 1.03分 MS
m/z 334 [M+H]+
ベンジル(3S)−3−アミノ−3−(5−tert−ブチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロパノエート
表題化合物は、方法1ステップ1および2により、(2S)−4−(ベンジルオキシ)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3,3−ジメチル−4−オキソブタン酸(調製44)および4−tert−ブチル−1,2−ジアミノベンゼンを使用して調製した。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6):δppm 1.20 (d, 6H), 1.30
(s, 9H), 5.08 (d, 2H), 5.27-5.31 (m, 1H), 7.15-7.34 (m, 7H), 7.36-7.40 (m, 1H),
7.42-7.51 (m, 1H), 12.02 (d, 1H).
(S)−tert−ブチル(1−(5−ブロモ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−3−オキソ−3−(トリチルアミノ)プロピル)カルバメート
氷水浴中で冷却した無水テトラヒドロフラン(4mL)中のBoc−Asn(Trt)−OH(1.05g、2.21mmol)の溶液に、4−メチルモルホリン(0.365mL、3.32mmol)およびクロロギ酸イソブチル(0.316mL、2.43mmol)を添加した。反応混合物を1時間0℃で撹拌し、次いで4−ブロモ−1,2−ベンゼンジアミン(414mg、2.21mmol)を添加した。反応混合物を室温に2時間かけて加温させ、次いで追加で2時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、乾燥させた。得られた残留物に酢酸(12mL、210mmol)を添加し、混合物を65℃で2時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶かし、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して粗生成物を得、これを、0〜100%酢酸エチル/塩化メチレン勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。これにより、表題化合物(1.38g、61%)を薄黄褐色固体として提供した。
LCMS Rt = 1.54分
MS m/z 625, 627 [79Br, 81Br, M+H]+
(S)−tert−ブチル(1−(5−(2−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−3−オキソ−3−(トリチルアミノ)プロピル)カルバメート
1,2−ジメトキシエタン(0.95mL)中の、(S)−tert−ブチル(1−(5−ブロモ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−3−オキソ−3−(トリチルアミノ)プロピル)カルバメート(調製14、87mg、0.14mmol)、2−クロロ−4−シアノフェニルボロン酸(34mg、0.19mmol)および炭酸ナトリウム水溶液(2M、150μL、0.30mmol)の混合物を、アルゴンで3回スパージし、次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(8mg、0.007mmol)を添加した。反応混合物を、マイクロ波照射下、120℃で60分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、粗生成物を得た。残留物を、0〜100%酢酸エチル/ヘキサン勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物(45mg、48%)を淡黄褐色固体として得た。
LCMS Rt = 1.30分
MS m/z 682 [M+H]+
(S)−tert−ブチル(1−(5−ネオペンチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−3−オキソ−3−(トリチルアミノ)プロピル)カルバメート
氷水浴中で冷却したアセトニトリル(2.0mL)中のBoc−Asn(Trt)−OH(101mg、0.213mmol)の溶液に、4−メチルモルホリン(0.059mL、0.53mmol)およびクロロギ酸イソブチル(0.027mL、0.21mmol)を添加した。45分間撹拌した後、4−ネオペンチルベンゼン−1,2−ジアミン(調製83、34mg、0.19mmol)を添加し、混合物を室温に加温させた。2.5時間撹拌した後、反応混合物を真空で濃縮し、酢酸(1.0mL、18mmol)を添加した。反応物を18時間撹拌し、真空で濃縮し、酢酸エチルに再溶解し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を、0〜100%酢酸エチル/ヘキサン勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(108mg、93%)をオフホワイトの固体として得、これを次のステップに直接持ち込んだ。
(S)−tert−ブチル(1−(5−(4−シアノ−3−フルオロフェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−3−オキソ−3−(トリチルアミノ)プロピル)カルバメート
氷水浴中で冷却したアセトニトリル(2.0mL)中のBoc−Asn(Trt)−OH(100.4mg、0.2116mmol)の溶液に、4−メチルモルホリン(0.059mL、0.53mmol)およびクロロギ酸イソブチル(0.027mL、0.21mmol)を添加した。60分間撹拌した後、3’,4’−ジアミノ−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボニトリル(調製81、42.7mg、0.188mmol)を添加し、混合物を室温に加温させた。18時間撹拌した後、反応混合物を真空で濃縮し、酢酸に再溶解した。室温で6.5時間撹拌した後、混合物を真空で濃縮し、酢酸エチルに再溶解し、水、0.5M HClおよびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を、0〜100%酢酸エチル/ヘキサン勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物(75mg、60%)を得た。
LCMS Rt = 1.44分
MS m/z 666 [M+H]+
(S)−tert−ブチル(1−(5−ブロモ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)プロピル)カルバメート
−20℃に冷却したアセトニトリル(50mL)および4−メチルモルホリン(1.78mL、16.2mmol)中のBoc−Abu−OH(2.979g、14.66mmol)の溶液に、クロロギ酸イソブチル(1.92mL、14.8mmol)を滴下添加した。混合物を追加で90分間−20℃で撹拌し、次いで4−ブロモ−1,2−ベンゼンジアミン(2.86g、15.3mmol)を添加した。反応混合物を室温に加温させ、5時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、酢酸エチルに再溶解し、水、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残留物を酢酸(5.0mL、88mmol)に溶解し、室温で18時間撹拌した。酢酸を真空で除去し、0〜100%酢酸エチル/ヘキサン勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。残留物を、酢酸エチル/ヘキサンの混合物から再結晶させて、表題化合物(2.65g、51%)を白色固体として得た。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6):δppm 1.05 (t, 3H), 1.44
(s, 9H), 2.02 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 4.76 (m, 1H), 5.30 (d, 1H), 7.24 (m,
0.5H), 7.36 (m, 1H), 7.53 (m, 0.5H), 7.60 (m, 0.5H), 7.91 (m, 0.5H).
LCMS Rt = 1.03分
MS m/z 354, 356 [79Br, 81Br, M+H]+
(S)−tert−ブチル(1−(6−ブロモ−1−(メトキシメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)プロピル)カルバメート
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の(S)−tert−ブチル(1−(6−ブロモ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)プロピル)カルバメート(調製18、0.97g、2.7mmol)の溶液に、炭酸カリウム(1.35g、9.77mmol)およびクロロメチルメチルエーテル(0.40mL、5.3mmol)を添加し、反応物を室温で16時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を、0〜100%酢酸エチル/ヘキサン勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(580mg、53%)を白色固体として得た。
LCMS Rt = 1.27分
MS m/z 398, 400 [79Br, 81Br, M+H]+
tert−ブチル(2−(5−ブロモ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)カルバメート
−20℃に冷却したN,N−ジメチルホルムアミド(15.0mL)および4−メチルモルホリン(2.20mL、20.0mmol)中のN−Boc−2−アミノインダン−2−カルボン酸(3.30g、11.9mmol)の溶液に、トルエン中クロロギ酸イソプロピルの溶液(1.0M、20.0mL、20.0mmol)を1時間かけて滴下添加した。混合物を追加で60分間−20℃で撹拌し、次いで4−ブロモ−1,2−ベンゼンジアミン(3.30g、17.6mmol)を添加した。反応混合物を室温に18時間加温させた。溶媒を蒸発させ、酢酸エチルに再溶解し、水、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残留物を酢酸(20.0mL、352mmol)に溶解し、60℃で2時間加熱した。冷却した後、溶媒を真空で除去し、次いで、0〜100%酢酸エチル/ヘキサン勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(3.05g、60%)を褐色固体として得た。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6):δppm 1.44 (s, 9H), 3.60
(m, 2H), 3.93 (m, 2H), 5.41 (m, 1H), 7.21 (m, 6H), 7.31 (m, 1H).
LCMS Rt = 1.24分
MS m/z 428, 430 [79Br, 81Br, M+H]+
tert−ブチル(4R,5R)−4−(5−ブロモ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2,2,5−トリメチル−1,3−オキサゾリジン−3−カルボキシレート
DMF(100mL)中の(4S,5R)−3−(tert−ブトキシカルボニル)−2,2,5−トリメチル−1,3−オキサゾリジン−4−カルボン酸(調製57、15g、57.9mmol)の溶液に、HATU(24.2g、63.7mmol)およびDIPEA(25.9mL、144.7mmol)を添加し、混合物を10分間0℃で撹拌させた。4−ブロモフェニル−1,2−ジアミン(10.8g、57.9mmol)を添加し、反応物を室温で18時間撹拌した。反応物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を収集し、MgSO4で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、石油エーテル中15〜20%EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、得られた中間体をAcOH(100mL)に溶解し、50℃に16時間加熱した。反応物を真空で濃縮し、水で希釈し、飽和Na2CO3水溶液で塩基性化し、EtOAcで抽出した。有機層を収集し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をジエチルエーテルで細砕して、表題化合物(11.7g、74%)を得た。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6):δppm 0.90 (s, 7H), 1.30
(d, 3H), 1.40 (s, 2H), 1.50-1.70 (m, 6H), 4.30 (br s, 1H), 4.50 (d, 1H), 7.30
(d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 12.60 (d, 1H).
tert−ブチル[(1R,2R)−1−(5−ブロモ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−メトキシプロピル]カルバメート
AcOH(5mL)中のtert−ブチル{(1S,2R)−1−[(2−アミノ−4−ブロモフェニル)カルバモイル]−2−メトキシプロピル}カルバメート(調製23、6.5g、16.17mmol)の溶液を、室温で3日間、続いて40℃で18時間撹拌した。反応物をジオキサンの添加によって希釈し、真空で濃縮した。残留物を、水中0.1%ギ酸中0〜40%アセトニトリルで溶離する逆相カラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を白色固体(1.8g、29%)として得た。
1H NMR
(400MHz, MeOD):δppm 1.18 (d, 3H), 1.55 (s, 9H), 3.27
(s, 3H), 3.87 (m, 1H), 4.87 (m, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.88 (m, 1H).
tert−ブチル{(1S,2R)−1−[(2−アミノ−4−ブロモフェニル)カルバモイル]−2−メトキシプロピル}カルバメート
無水THF(150mL)中のN−(tert−ブトキシカルボニル)−O−メチル−L−トレオニン(調製51、4g、17.15mmol)の溶液に、NMM(2.43g、24.01mmol)およびクロロギ酸イソブチル(2.58g、18.86mmol)を−78℃で添加し、反応物をこの温度で1時間撹拌した。次いで、この溶液を、−78℃のTHF(50mL)中の4−ブロモフェニル−1,2−ジアミン(3.85g、20.58mmol)の溶液に添加し、反応物を室温に加温しながら18時間撹拌した。反応物を水の添加によってクエンチし、EtOAc(3×50mL)で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、水中0.1%ギ酸中0〜60%アセトニトリルで溶離する逆相カラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物(6.60g、96%)を得た。
1H NMR
(400MHz, MeOD):δppm 0.95-1.20 (m, 3H), 1.45 (s, 9H),
3.38 (s, 3H), 3.85 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 6.60-7.20 (m, 3H).
tert−ブチル[(1R,2S)−1−(5−tert−ブチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−ヒドロキシプロピル]カルバメート
N−Boc−L−アロ−トレオニン(調製54、67.12g、306mmol)、4−tert−ブチル−ジアミノベンゼン(60.3g、367mmol)およびHOBt(56.3g、367mmol)を、DMF(500mL)に溶解した。NMM(67mL、612mmol)を添加し、混合物を0℃に冷却した。EDCI(65.6g、336mmol)を1.5時間かけて小分けにして添加し、反応物を室温で18時間撹拌した。EtOAc(2L)、続いて水(1L)を添加し、混合物を15分間激しく撹拌した。水層を除去し、EtOAc(2×30mL)でさらに洗浄した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をペンタン/DCM 10/1中で2回音波処理し、濾過して淡桃色固体を得、これをAcOH(500mL)に溶解し、40℃で24時間、続いて室温で2日間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をEtOAc(1.5L)に溶解した。飽和NaHCO3水溶液(500mL)を添加し、混合物を激しく撹拌した。有機層を収集し、NaHCO3溶液(2×200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をDCM(500mL)に溶解し、シクロヘキサン中0〜20%アセトンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物をオフホワイトの固体(89g、定量的)として得た。
1H NMR
(400MHz, MeOD):δppm 1.17 (d, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.43
(s, 9H), 4.17 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.55 (m, 1H).
LCMS Rt = 1.87分 MS
m/z 348 [M+H]+
tert−ブチル[(1R,2R)−1−(5−tert−ブチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−ヒドロキシプロピル]カルバメート
表題化合物は、方法4ステップ1および2により、N−Boc−L−トレオニン(調製52)および4−tert−ブチル−ジアミノベンゼンを使用して調製した。
1H NMR
(400MHz, CDCl3):δppm 1.33 (d, 3H), 1.38 (s,
9H), 1.45 (s, 9H), 4.64-4.73 (m, 3H), 5.61 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.43-7.64 (m,
2H).
LCMS Rt = 1.90分 MS
m/z 348 [M+H]+
tert−ブチル[(1S)−1−(5−tert−ブチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]カルバメートおよびtert−ブチル[(1R)−1−(5−tert−ブチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]カルバメートおよび
ジオキサン(30mL)中のRac−N−Boc−2−メ チルセリン(調製53、700mg、3.19mmol)の撹拌溶液に、4−tert−ブチル−1,2−ジアミノベンゼン(787mg、4.79mmol)、T3P(2130mg、3.35mmol)およびTEA(0.89mL、6.39mmol)を添加し、反応物を100℃に4時間加熱した。反応物を冷却し、EtOAcと飽和NaHCO3水溶液とに分配した。有機層を収集し、真空で濃縮した。残留物を、最初に2/8から0/1 ヘパタン(hepatane)/TBDMEで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いてヘプタン:iPrOH 80:20で溶離するキラルパック−ICカラム、220nMを使用するキラル分離を使用して精製して、2つの鏡像異性体:
ピーク1: 11.24分、89%ee
ピーク2: 16.94分、99%ee
を得た。ピーク1を次のステップに繰り越し、(S)と推測した。
ベンジル[1−(5−ブロモ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−1−メチルエチル]カルバメート
無水MeOH(1L)中のベンジル{2−[(2−アミノ−5−ブロモフェニル)アミノ]−1,1−ジメチル−2−オキソエチル}カルバメート(調製28、80g、0.2mol)およびp−TsOH(34g、0.2mol)の溶液を、48時間加熱還流した。反応物を冷却し、真空で濃縮し、DCM(1L)と水(500mL)とに分配した。有機層を収集し、水(200mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して低体積として、黄色固体の沈殿を可能にした。固体を収集し、乾燥させて、表題化合物(18g、23%)を得た。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6):δppm 1.61 (s, 6H), 4.93
(br s, 2H), 7.24-7.81 (br m, 8H), 12.32 (br s, 1H).
ベンジル{2−[(2−アミノ−5−ブロモフェニル)アミノ]−1,1−ジメチル−2−オキソエチル}カルバメート
DCM(600mL)中のN−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−2−メチルアラニン(調製56、35g、0.15mmol)の撹拌溶液に、HOBt(25g、0.18mmol)、続いてEDCI.HCl(35.5g、0.18mmol)を添加し、反応物を室温で30分間撹拌した。4−ブロモベンゼン−1,2−ジアミン(30.7g、0.16mmol)を添加し、反応物を24時間加熱還流した。反応物を冷却し、水(500mL)に注ぎ入れた。有機層を分離し、水(200mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を褐色固体として得、これを次のステップに直接持ち込んだ(80g、66%)。
tert−ブチル[(1S)−3−アミノ−1−(5−tert−ブチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−メチル−3−オキソプロピル]カルバメート
THF/DMF(200mL/100mL)中の、(3S)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−(5−tert−ブチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−メチルプロパン酸(調製30、7.25g、19.33mmol)、Boc2O(5.9g、27.0mmol)、ピリジン(1mL)およびNaHCO3(2g、25mmol)の混合物を、室温で18時間撹拌した。ジオキサン中0.5Mアンモニア(150mL)を添加し、反応物を室温でさらに18時間撹拌し続けた。反応物を濃縮乾固し、飽和NaHCO3水溶液で希釈した。溶液を2−メチルTHFで抽出し、真空で濃縮した。残留物を、水中0.1%ギ酸中5〜70%アセトニトリルで溶離する逆相カラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物をジアステレオマーの混合物(3g、43%)として得た。
LCMS Rt = 2.20分
MS m/z 375 [M+H]+
(3S)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−(5−tert−ブチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−メチルプロパン酸
THFおよび水(100mL/10mL)中のメチル(3S)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−(5−tert−ブチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−メチルプロパノエート(調製33、7.25g、18.65mmol)および水酸化リチウム(0.67g、27.95mmol)の混合物を、室温で18時間撹拌した。THFを蒸発させ、残りの水性溶液を水(100mL)で希釈した。水中KHSO4の溶液を添加すると、白色沈殿物(preciptate)をもたらした。固体を濾過し、乾燥させて表題化合物を得、これを次のステップに直接持ち込んだ。
(2R,3S)−3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−2−メチルプロパン酸
テトラヒドロフラン(50mL)中の(2S,3R)−4−(ベンジルオキシ)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−メチル−4−オキソブタン酸(調製66、4.10g、12.2mmol)の冷却溶液(−78℃)に、N−メチルモルホリン(2.0mL、18.23mmol)、続いてクロロギ酸イソブチル(1.67mL、12.8mmol)を添加し、得られた白色懸濁液を−78℃で30分間撹拌した。テトラヒドロフラン(5mL)中の4−(tert−ブチル)ベンゼン−1,2−ジアミン(2.40g、14.6mmol)の溶液を添加した。反応混合物を室温まで加温させ、室温で1時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。粗生成物を酢酸エチル(200mL)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(3×50mL)、水(2×50mL)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、ジクロロメタン:EtOAcの勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。残留物をメタノール(50mL)に溶解し、水酸化パラジウムを添加した(炭素上20%重量%、0.43g)。反応混合物を、水素雰囲気(2気圧)下、室温で1時間撹拌した。反応混合物をアルボセルの小型パッドに通して濾過し、真空で濃縮した。残留物を酢酸(100mL)に溶解し、室温で72時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。粗生成物を、水/MeCNの勾配で溶離する逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をオフホワイトの固体(3.54g、78%)として得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3):δppm 1.13 (d, 3H), 1.26 (s,
9H), 1.37 (s, 9H), 3.41 (m, 1H), 5.40 (br. s, 1H), 5.54 (m, 1H), 7.08 (m, 1H),
7.40 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.62 (s, 1H)
LCMS (システム1, 酸性, 4.5分): Rt =2.09分
MS m/z 376 [M+H]+
(2R,3S)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−[5−(4−シアノ−3−フルオロフェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−2−メチルプロパン酸
表題化合物は、調製30について記述されている方法により、ベンジル(2R,3S)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−[5−(4−シアノ−3−フルオロフェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−2−メチルプロパノエート(調製34)、(163mg、84%)を使用して調製した。
1H NMR
(400MHz, MeOD):δppm 1.25 (d, 3H), 1.46 (s, 9H), 3.30
(m, 1H), 5.14 (d, 1H), 7.57-7.60 (m, 1H), 7.64-7.69 (m, 3H), 7.78 -7.82 (m,
1H), 7.86 (m, 1H).
LCMS Rt = 2.39分 MS
m/z 439 [M+H]+
メチル(3S)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−(5−tert−ブチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−メチルプロパノエート
THF(300mL)中の(2S)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−メトキシ−3−メチル−4−オキソブタン酸(調製62、8.45g、32.3mmol)の溶液を−78℃に冷却し、NMM(5.3mL、48.5mmol)、続いてTHF(20mL)中のイソブチルクロロホルメート(4.44mL、34mmol)の溶液を30分間かけて滴下添加した。得られた溶液を、THF(100mL)中の4−tert−ブチル−1,2−ジアミノベンゼン(5.95g、36.22mmol)の溶液に、カニューレを介して−78℃で添加した。反応物を−78℃で1時間撹拌し、次いで室温に3時間加温させた。反応物を真空で濃縮し、EtOAc(300mL)で希釈した。溶液を、飽和NaHCO3水溶液(2×100mL)、ブライン(3×100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をAcOH(150mL)に溶解し、室温で4日間撹拌した。反応物をジオキサンと共沸させながら蒸発乾固した。残留物を、水中0.1%ギ酸中5〜40%MeCNで溶離する逆相カラムクロマトグラフィーを使用して精製した。アセトニトリルを蒸発させ、残りの水性溶液を飽和NaHCO3水溶液で塩基性化した。生成物をEtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。粗残留物を、DCM/TBME 9/1で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を黄色固体(7.25g、58%)として得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3):δppm 1.10-1.55 (m, 21H),
3.25および3.52 (m, 1H, 比率1:2のジアステレオマー), 3.65および3.72 (s, 3H, 比率1:2のジアステレオマー), 5.18および5.21 (m, 1H, 比率1:2のジアステレオマー), 5.60および6.25 (m, 1H, 比率1:2のジアステレオマー), 7.28-7.80 (m, 3H).
LCMS Rt = 2.59分 MS
m/z 390 [M+H]+
ベンジル(2R,3S)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−[5−(4−シアノ−3−フルオロフェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−2−メチルプロパノエート
DMF(15mL)中の(2S)−4−(ベンジルオキシ)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−メチル−4−オキソブタン酸(調製66、713mg、2.11mmol)の溶液に、NMM(267mg、2.64mmol)を添加し、混合物を0℃に冷却した。HATU(871mg、2.29mmol)を添加し、反応物を室温に加温しながら2時間撹拌した。3’,4’−ジアミノ−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボニトリル(調製81、400mg、1.76mmol)を添加し、反応物を室温で18時間撹拌した。反応物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を収集し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、ヘプタン中20〜40%EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。残留物をAcOH(10mL)に溶解し、40℃に2日間加熱した。反応物を冷却し、真空で濃縮し、DCMと共沸させて、泡状物を得た。残留物を、DCM:EtOAc 94:6で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を得た。
1H NMR
(400MHz, MeOD):δppm 1.25 (d, 3H), 1.46 (s, 9H), 3.39
(m, 1H), 5.08 (m, 2H), 5.18 (m, 1H), 7.17-7.20 (m, 3H), 7.59-7.84 (m, 3H).
tert−ブチル[(1S)−4−(ベンジルオキシ)−1−(5−tert−ブチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)ブチル]カルバメート
表題化合物は、方法4ステップ1および2により、5−(ベンジルオキシ)−N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−ノルバリンおよび4−tert−ブチル−1,2−ジアミノベンゼンを使用して調製した。粗生成物を、石油エーテル中30〜40%EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した(430mg、52%)。
1H NMR
(300MHz, DMSO-d6):δppm 1.32 (s, 9H), 1.40
(s, 9H), 1.43-1.65 (m, 2H), 1.76-1.90 (m, 1H),
1.95-2.05 (m, 1H), 3.43 (t, 2H), 4.42 (s,
2H), 4.70-4.80 (m, 1H), 7.18-7.35 (m, 7H), 7.40 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 11.98
(d, 1H).
MS m/z 452 [M+H]+
ベンジル(3S)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−(5−イソプロピル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)プロパノエート
表題化合物は、方法4ステップ1および2により、4−(1−メチルエチル)−1,2−ベンゼンジアミンおよびN−boc−L−asp−4−ベンジルエステルを使用して調製し、次の反応において直接使用した。
tert−ブチル((1S,2R)−3−アミノ−1−(6−(tert−ブチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−2−メチル−3−オキソプロピル)カルバメート
(2S,3R)−tert−ブチル2−(6−(tert−ブチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−3−メチル−4−オキソアゼチジン−1−カルボキシレート(調製38)をTHF(10mL)に溶解し、過剰な28%水酸化アンモニウム水溶液(およそ3mL)を添加した。反応物を、密封バイアル中、50℃で18時間撹拌した。溶媒を真空で除去して、311mgの表題化合物を得た。
LCMS Rt = 0.98分
MS m/z 375 [M+H]+
(2S,3R)−tert−ブチル2−(6−(tert−ブチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−3−メチル−4−オキソアゼチジン−1−カルボキシレート
(3R,4S)−4−(6−(tert−ブチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−3−メチルアゼチジン−2−オン(調製39)をTHF(15mL)に溶解し、4−ジメチルアミノピリジン(89mg、0.71mmol)、続いて過剰な二炭酸ジ−tert−ブチル(1560mg、7.14mmol)およびトリエチルアミン(721mg、7.14mmol)を添加した。反応混合物を4時間周囲温度で撹拌し、次いで溶媒を真空で除去した。残留物を、ヘキサン中0〜100%酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。
LCMS Rt = 1.04分
MS m/z 358 [M+H]+
(3R,4S)−4−(6−(tert−ブチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−3−メチルアゼチジン−2−オン
(3R,4S)−4−(6−(tert−ブチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−1−(tert−ブチルジメチルシリル)−3−メチルアゼチジン−2−オン(調製40)をTHFに溶解し、THF中1Mフッ化テトラブチルアンモニウム(3mL、10mmol)を添加した。反応混合物を2時間撹拌し、次いで溶媒を真空で除去した。中間体を、ジクロロメタン中0〜100%CMA80で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。
LCMS Rt = 0.37分
MS m/z 258 [M+H]+
(3R,4S)−4−(6−(tert−ブチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−1−(tert−ブチルジメチルシリル)−3−メチルアゼチジン−2−オン
(3R,4S)−4−(2−ブロモアセチル)−1−(tert−ブチルジメチルシリル)−3−メチルアゼチジン−2−オン(調製72、1144mg、3.57mmol)および5−(tert−ブチル)ピリジン−2−アミン(537mg、3.57mmol)を、アセトニトリル(10mL)中で混合し、反応混合物を、18時間室温で、次いで追加で18時間65℃で撹拌して、脱水を完了させた。反応溶媒を真空で除去し、残留物を、ヘキサン中0〜100%酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して表題化合物を得、これを次のステップに直ちに持ち込んだ。
LCMS Rt = 0.99分
MS m/z 372 [M+H]+
tert−ブチル[(1R)−2−(ベンジルオキシ)−1−(6−tert−ブチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)エチル]カルバメート
トルエン(50mL)中のtert−ブチル{(1S)−1−[(ベンジルオキシ)メチル]−3−ブロモ−2−オキソプロピル}カルバメート(3.72g、10.0mmol)および2−アミノ−6−tert−ブチルピリジン(1.5g、10.0mmol)の混合物を、室温で14時間撹拌し、次いで5時間還流させた。反応混合物を冷却し、真空で濃縮した。粗生成物を、石油エーテル中30%EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。残留物を0℃の冷濃HCl(5mL)で処理し、続いて室温で18時間撹拌した。反応混合物を飽和Na2CO3水溶液で塩基性化し、EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮して残留物を得、これを、EtOAc中20%MeOHで溶離する分取TLCによってさらに精製して、表題化合物(21mg、25%)を得た。
MS m/z 234 [M+H]+
ベンジル(2R,3S)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−[6−(4−シアノフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−2−メチルプロパノエート
THF(15mL)中のベンジル(2R,3S)−5−ブロモ−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−メチル−4−オキソペンタノエート(調製65、400mg、0.966mmol)の溶液に、4−(6−アミノピリジン−3−イル)ベンゾニトリルを添加し、反応物を、室温で3日間、続いて40℃で18時間撹拌した。反応物を飽和NaHCO3水溶液(80mL)で希釈し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。有機層を収集し、MgSO4で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、水中0〜60%MeCNで溶離する逆相カラムクロマトグラフィー、続いてヘプタン中40%EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3):δppm 1.23 (d, 3H), 1.45 (s,
9H), 3.44 (m, 1H), 5.00 (s, 1H), 5.18 (m, 2H), 6.00 (d, 1H), 7.20 (m, 4H), 7.42
(m, 2H), 7.60 (m, 3H), 7.82 (d, 2H), 8.18 (s, 1H).
(2S,3S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−ヒドロキシブタン酸
二炭酸ジ−tert−ブチル(550mg、2.52mmol)を、0℃のメタノール(2.5mL)および水(2.5mL)中のL−アロ−トレオニン(250mg、2.10mmol)および重炭酸ナトリウム(529mg、6.30mmol)の混合物に添加した。次いで、反応混合物を室温に加温させ、室温で18時間撹拌した。反応混合物を濃縮してメタノールを除去し、残留水相を6N塩酸溶液(pH3〜4)で酸性化し、エーテル(3×)で抽出し、有機相を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、次いで真空下で24時間乾燥させて、表題化合物(304mg)を白色固体として得た。
LCMS Rt= 0.36分
MS m/z 220 [M+H]+ MS m/z 218 [M-H]-
(2S)−4−(ベンジルオキシ)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3,3−ジメチル−4−オキソブタン酸
MeCN(30mL)および水(0.6mL)中の4−ベンジル1−メチルN−(tert−ブトキシカルボニル)−3,3−ジメチル−L−アスパルテート(調製45、2g、5.47mmol)の溶液に、トリエチルアミン(2.3mL、16.41mmol)、続いてLiBr(4.75g、54.73mmol)を添加した。反応混合物を室温で3日間撹拌した。反応物を1N HClで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して表題化合物を得、これを次のステップにおいて直接使用した(1.5g)。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6):δppm 1.2 (s, 6H), 1.36 (s,
9H), 4.6 (d, 1H), 5.00-5.15 (m, 2H), 7.1 (d, 1H), 7.22-7.40 (m, 5H), 12.82 (br
s, 1H).
4−ベンジル1−メチルN−(tert−ブトキシカルボニル)−3,3−ジメチル−L−アスパルテート
THF中1M LiHMDS(111mL、111.12mmol)を、−78℃のTHF(500mL)中の4−ベンジル1−メチルN−(tert−ブトキシカルボニル)−L−アスパルテート(調製46、7.5g、22.23mmol)に添加し、窒素下で2時間撹拌した。溶液をMeI(5.5mL、88.92mmol)で処理し、反応物を、−78℃でさらに1時間、続いて室温で18時間撹拌した。溶液を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、分取HPLCを使用して精製して、表題化合物(2.5g、31%)を得た。
LCMS (7分間ラン) Rt =
4.59分 MS m/z 266 [M-Boc+H]+
4−ベンジル1−メチルN−(tert−ブトキシカルボニル)−L−アスパルテート
無水K2CO3(10.2g、74.22mmol)およびヨウ化メチル(4.6mL、74.22mmol)を、アセトン(150mL)中のBoc−D−Asp−OBzlエステル(8g、24.741.8mol)の溶液に添加し、室温で16時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、ジクロロメタンで細砕し、濾液を濃縮して表題化合物を得、これを次のステップに直接持ち込んだ(7.5g、89%)。
(3R)−3−アセトキシ−1−(tert−ブトキシカルボニル)−L−プロリン
ピリジン(5mL)および無水酢酸(2mL)をN−boc−cis−3−ヒドロキシ−L−プロリン(400mg、1.73mmol)に添加し、反応物を4時間室温で撹拌した。反応物を水で希釈し、1N HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物(370mg、78%)を得た。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6):δppm 1.34 (d, 9H),
1.83-1.98 (m, 4H), 2.05-2.20 (m, 1H), 3.25-3.44 (m, 2H), 4.3 (d, 1H), 5.34-5.42
(m, 1H), 12.7 (br s, 1H).
(4R)−3−(tert−ブトキシカルボニル)−2,2−ジメチル−1,3−オキサゼパン−4−カルボン酸
湿式5%Pd/C(400mg)を、THF中50%EtOH(100mL)中の4−ベンジル3−tert−ブチル(4R)−2,2−ジメチル−1,3−オキサゼパン−3,4−ジカルボキシレート(調製49、2.5g、6.87mmol)の溶液に添加し、H2バルーン下、室温で4時間撹拌した。反応物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物(1.6g、85%)を得た。
1H NMR
(300MHz, DMSO-d6):δppm 1.40 (s, 12H), 1.42
(s, 3H), 1.60-1.76 (m, 1H), 1.78-1.90 (m, 1H), 2.10-2.30 (m, 2H), 3.70-3.90 (m,
3H), 12.1 (br s, 1H).
4−ベンジル3−tert−ブチル(4R)−2,2−ジメチル−1,3−オキサゼパン−3,4−ジカルボキシレート
THF(20mL)中のベンジルN−(tert−ブトキシカルボニル)−5−ヒドロキシ−D−ノルバリネート(調製50、3g、9.28mmol)の溶液に、2,2−ジメトキシプロパン(12.07mL、92.8mmol)およびPPTS(触媒量)を添加し、反応物を5時間60℃で撹拌した。反応混合物を冷水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物(2.5g、74%)を得た。
1H NMR
(300MHz, DMSO-d6):δppm 1.40 (s, 12H), 1.43
(s, 3H), 1.65-1.80 (m, 1H), 1.80-1.90 (m, 1H), 2.30-2.40 (m, 2H), 3.70-3.90 (m,
3H), 5.1 (s, 2H), 7.26-7.40 (m, 5H).
ベンジルN−(tert−ブトキシカルボニル)−5−ヒドロキシ−D−ノルバリネート
トリエチルアミン(12.4mL、89.02mmol)およびエチルクロロホルムメート(chloroformmate)(11.57mL、89.02mL)を、−10℃のTHF(100mL)中のN−Boc−D−Glu(OBzl)OH(10g、29.6mmol)の溶液に、アルゴン雰囲気下で添加した。混合物を1時間−10℃で撹拌した。水(100mL)中のNaBH4(4.39g、118.4mmol)を、反応混合物に−10℃で滴下添加し、次いで、反応混合物を4時間室温で撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、石油エーテル中30〜40%EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(3.1g、33%)を得た。
1H NMR
(300MHz, CDCl3):δppm 1.42 (s, 9H), 1.70-1.95
(m, 2H), 2.40- 2.50 (m, 2H), 3.53-3.70 (m, 3H), 4.8 (br s, 1H), 5.1 (s, 2H),
7.30-7.40 (m, 5H).
MS m/z 224 [M-Boc+H]+
N−(tert−ブトキシカルボニル)−O−メチル−L−トレオニン
THF(350mL)および水(350mL)中のO−メチル−L−トレオニン(10g、75.11mmol)の溶液に、NaHCO3(18.93g、225.32mmol)およびBoc2O(24.59g、112.66mmol)を0℃で添加し、反応物を室温に加温しながら18時間撹拌させた。反応物をKHSO4水溶液の添加によってクエンチしてpH=4とし、EtOAc(5×150mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をヘプタンで細砕して、表題化合物を白色固体(16.50g、94%)として得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3):δppm 1.22 (d, 3H), 1.45 (s,
9H), 3.28 (s, 3H), 3.98 (br d, 1H), 4.38 (d, 1H), 5.28 (d, 1H), 10.40-10.60 (br
s, 1H).
N−Boc−L−トレオニン
MeOH(5mL)中のL−トレオニン(400mg、3.36mmol)の溶液に、水(5mL)中のNaHCO3(434mg、5.17mmol)、続いてBoc2O(1.07g、4.90mmol)を添加し、反応物を室温で3日間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物を水(20mL)で希釈し、エーテル(2×20mL)で洗浄した。水層を飽和NaHSO4水溶液で酸性化し、2−MeTHFで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空で濃縮し、表題化合物を白色固体(730mg、99%)として得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3):δppm 1.24 (d, 3H), 1.44 (s,
9H), 4.26 (d, 1H), 4.40 (d, 1H), 5.52 (d, 1H), 5.69 (br s, 1H).
LCMS Rt = 1.68分 MS
m/z 218 [M+H]+
2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−ヒドロキシ−2−メチルプロパン酸
二炭酸ジ−tert−ブチル(3.44g、15.7mmol)を、0℃のメタノール(5mL)および水(5mL)中のαメチル−DL−セリン(1.25g、10.5mmol)および重炭酸ナトリウム(2.64g、31.5mmol)の混合物に添加した。氷浴を除去し、反応混合物を室温に18時間加温させた。反応混合物を濃縮してメタノールを除去し、次いで、残留水相を6N塩酸溶液(pH3〜4)で酸性化し、エーテル(3×)で抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いで真空で乾燥させて粗生成物を得、これをジクロロメタン中0〜10%メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して精製して、表題化合物(450mg)を白色固体として得た。
LCMS Rt= 0.37分
MS m/z 220 [M+H]+ MS m/z 218 [M-H]-
N−Boc−L−アロ−トレオニン
0℃のMeOH(500mL)中のL−アロ−トレオニン(40g、335.8mmol)の溶液に、水中NaHCO3の溶液(500mL中43.44g、517mmol)を添加し、反応物をこの温度で10分間撹拌した。Boc2O(107g、490mmol)を添加し、反応物を室温で18時間撹拌した。さらなるBoc2O(10g)を添加し、反応を5時間続けた。溶媒を真空で除去し、残留物を、飽和KHSO4水溶液を使用して酸性化してpH=4/5とした後、EtOAc(8×300mL)および2−MeTHF(3×300mL)で抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をペンタン(2×30mL)で細砕して、表題化合物(72g、98%)を得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3):δppm 1.20 (m, 3H), 1.45 (s,
9H), 4.20 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 5.45 (m, 1H).
N−Boc−D−アロ−トレオニン
表題化合物は、調製51により、D−アロ−トレオニンをNaOHおよびtert−BuOHとともに使用して調製し、次のステップにおいて直接使用した。
N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−2−メチルアラニン
水(1L)中の2−メチルアラニン(50g、0.49mmol)およびNa2CO3(156g、1.47mol)の溶液に、0℃のジオキサン(500mL)中のCbzCl(91g、0.54mmol)の溶液を、15分間かけて添加した。得られた溶液を室温で18時間撹拌した。反応物をEt2O(2×500mL)で抽出し、水層を収集し、cHClでpH=1に酸性化し、EtOAc(2×500mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮して、白色固体を表題化合物として得、これを次のステップにおいて直接使用した(111g、97%)。
(4S,5R)−3−(tert−ブトキシカルボニル)−2,2,5−トリメチル−1,3−オキサゾリジン−4−カルボン酸
Boc−L−トレオニン(600g、2.74mol)を、メチル−tert−ブチルエーテル(3.6L)およびTHF(1.2L)に、続いて2,2−ジメトキシプロパン(1710g、16.42mol)およびp−トルエンスルホン酸ピリジニウム(171.9g、684mmol)を添加し、懸濁液を20時間加熱還流した。反応物を冷却し、水(3L)で希釈し、撹拌して溶液を実現した。有機層を収集し、水(1.8L)で洗浄し、メチル−tert−ブチルエーテル(4.2L)で希釈した。水中NaOHの溶液(120mL中109g)を添加し、混合物を20分間撹拌した。混合物を濃縮して低体積として、沈殿を達成した。得られた固体を濾過し、表題化合物のナトリウム塩として収集した。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6):δppm 1.20 (d, 3H), 1.29
(s, 9H), 1.42 (s, 6H), 3.43 (m, 1H), 3.94 (m, 1H).
tert−ブチル(4S,5R)−4−(ブロモアセチル)−2,2,5−トリメチル−1,3−オキサゾリジン−3−カルボキシレート
表題化合物は、調製65により調製した。残留物を、ヘプタン中10〜15%EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、白色固体(1.23g、45%)を得た。
LCMS Rt = 2.72分 MS
m/z 238 [M-Boc]-
(4R,5R)−3−(tert−ブトキシカルボニル)−2,2,5−トリメチル−1,3−オキサゾリジン−4−カルボン酸(調製59A)および(4S,5S)−3−(tert−ブトキシカルボニル)−2,2,5−トリメチル−1,3−オキサゾリジン−4−カルボン酸(調製59B)
表題化合物は、調製60により、N−Boc−D−アロトレオニンおよびN−Boc−L−アロ−トレオニンを使用して調製した。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6):δppm 1.25 (d, 3H).
1.30-1.60 (15 H), 4.14-4.20 (m, 1H), 4.35-4.45 (m, 1H), 12.70 (s, 1H).
(4S,5R)−3−(tert−ブトキシカルボニル)−5−イソプロピル−2,2−ジメチル−1,3−オキサゾリジン−4−カルボン酸
2,2−ジメトキシプロパン(10mL、10mmol)および触媒量のカンファースルホン酸(0.1g、0.3mmol)を、乾燥THF(30mL)中の(3R)−L−ロイシン−N−[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]−3−ヒドロキシ(Angew.Chem.Int.編、49(9)、9500〜9503、(2010)、250mg、1mmol)の撹拌氷冷却溶液に窒素雰囲気下で添加し、90℃で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をDCMに溶解し、水、続いてブラインで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮して表題化合物(0.25g、86%)を得、これを精製することなく次の反応において使用した。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6):δppm 0.9 (d, 6H), 1.30-1.42
(m, 9H), 1.50 (d, 6H), 1.75-1.85 (m, 1H), 3.68-3.78 (m, 1H), 3.90 (d, 1H),
12.90 (br s, 1H).
(4S,5R)−3−(tert−ブトキシカルボニル)−5−エチル−2,2−ジメチル−1,3−オキサゾリジン−4−カルボン酸
表題化合物は、調製57により、DCM中PTSAを室温で使用して調製した。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6):δppm 0.90 (t, 3H),
1.30-1.70 (m, 17H), 3.80-3.85 (m, 1H), 3.86-3.95 (m, 1H), 12.90 (s, 1H).
(2S)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−メトキシ−3−メチル−4−オキソブタン酸
(2S)−2−アミノ−4−メトキシ−3−メチル−4−オキソブタン酸(調製63、23g、82.55mmol)をNMM:MeOH(1:1、100mL)に溶解し、蒸発乾固した。残留物をMeOH(200mL)に溶解し、0℃に冷却した。Boc2O(21.6g、99mmol)およびトリエチルアミン(23mL、105mmol)を添加し、反応物を室温で18時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、ヘプタンで細砕した。固体をEtOAc(200mL)に溶解し、ブライン中10%KHSO4で洗浄した。水性物をEtOAc(7×100mL)で逆洗浄し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、DCM/MeOH 95/5で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を2:1のジアステレオマー比で得た(12g、57%)。
1H NMR
(400MHz, CDCl3):δppm 1.20-1.30 (m, 3H), 1.43
(m, 9H), 3.03および3.27 (m, 1H, 比率1:2のジアステレオマー), 3.71 (m, 3H), 4.53および4.67 (1H, m, 比率2:1のジアステレオマー), 5.30および5.50 (m, 1H, 比率2:1のジアステレオマー).
LCMS Rt = 2.29分 MS
m/z 262 [M+H]+
(2S)−2−アミノ−4−メトキシ−3−メチル−4−オキソブタン酸
水(250mL)中のジメチル3−メチル−L−アスパルテート(調製64、23g、82.55mmol)、CuCO3.Cu(OH)2(21.9g、99.05mmol)の混合物を、70℃に4時間加熱した。得られた沈殿物を濾過し、濾液を0℃に冷却した。温度が5℃を上回って上昇しないことを確実にしながら、硫化アンモニウム(水中20%、67.5mL、198mmol)をゆっくり添加した。反応物をアルボセルに通して濾過して、銅残留物を除去し、濾液を真空で濃縮した。残留物をMeOHに再溶解し、アルボセルに通して濾過し、濾液の濃縮乾固により表題化合物を油として得、これを次のステップにおいて直接使用した。
1H NMR
(400MHz, D2O):δppm 1.10-1.20 (m, 3H), 3.13
(m, 1H), 3.60-3.65 (m, 3H), 3.93 (m, 1H). ジアステレオ異性体は2:1の比であることが明らかである。
ジメチル3−メチル−L−アスパルテート
ギ酸(100mL)中のジメチルN−(tert−ブトキシカルボニル)−3−メチル−L−アスパルテート(調製67、22.7g、0.083mol)の溶液を、40℃で2時間撹拌した。反応物を、水(3×300mL)と共沸させながら真空で濃縮して、ギ酸塩としての表題化合物を無色油として得、これを次の反応において直接使用した。
ベンジル(2R,3S)−5−ブロモ−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−メチル−4−オキソペンタノエート
−78℃のTHF(60mL)中の(2S)−4−(ベンジルオキシ)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−メチル−4−オキソブタン酸(調製66、1g、2.96mmol)の溶液に、NMM(0.36mL、3.26mmol)、続いてイソブチルクロロホルメート(0.42mL、3.26mmol)を添加し、反応物を−78℃から−60℃に加温しながら1時間撹拌した。結果として生じた白色沈殿物を濾過除去し、濾液を0℃に冷却した。溶液に、エーテル中ジアゾメタンの予め調製した溶液(1.97gジアザルド、90mLエーテル)を添加し、反応物を0℃で12時間撹拌した。水中HBrの48%溶液を添加し、反応物を30分間撹拌した後、EtOAcで希釈した。有機層を収集し、飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物を得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3):δppm 1.28 (d, 3H), 1.45 (s,
9H), 3.40 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.57 (dd, 1H), 5.10 (m, 2H), 5.63 (d, 1H),
7.20-7.40 (m, 5H).
LCMS Rt = 3.51分 MS
m/z 436 [M+Na]+
(2S)−4−(ベンジルオキシ)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−メチル−4−オキソブタン酸
THF/水(50mL/10mL)中の4−ベンジル1−メチルN−(tert−ブトキシカルボニル)−3−メチル−L−アスパルテート(調製68、0.5g、1.52mmol)の溶液に、水酸化リチウム(34mg、1.42mmol)を0℃で添加し、反応物を室温にゆっくり加温しながら18時間撹拌した。反応物をヘプタンで抽出し、水性物を10%KHSO4水溶液で酸性化した。溶液をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、水中0.1%ギ酸中0〜60%MeCNで溶離する逆相カラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物(182mg、38%)を得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3):δppm 1.28 (d, 3H), 1.43 (s,
9H), 3.31 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 5.17 (m, 2H), 5.53 (m, 1H), 7.30-7.45 (m, 5H).
ジメチルN−(tert−ブトキシカルボニル)−3−メチル−L−アスパルテート
−30℃のTHF(500mL)中のヘキサメチルジシラザン(88mL、0.421mol)の溶液に、BuLi(ヘキサン中2.5M、169mL、0.423mol)を添加し、混合物をこの温度で15分間撹拌した後、−78℃に冷却した。THF(200mL)中のジメチルN−(tert−ブトキシカルボニル)−L−アスパルテート(調製70、50g、0.19mol)の溶液を15分間かけてゆっくり添加し、反応物を−78℃で2時間撹拌した。MeI(14.3mL、0.23mol)を30分間かけて添加し、反応物を−78℃で18時間撹拌し続けた。反応物をKHSO4の水溶液(600mL中80g、pH=3)に注ぎ入れることによってクエンチした。次いで、THFを真空で除去し、生成物をEtOAc中に抽出した。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、ヘプタン中0〜10%EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を比率7:3のジアステレオマーの混合物として得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3):δppm 1.25 (d, 3H), 1.45 (s, 9H),
3.29 (m, 1H), 3.66 (m, 2x3H), 4.52 (dd, 1H), 5.42 (br d, 1H).
4−ベンジル1−メチルN−(tert−ブトキシカルボニル)−3−メチル−L−アスパルテート
表題化合物は、調製67により、4−ベンジル1−メチルN−(tert−ブトキシカルボニル)−L−アスパルテート(調製69)を使用して調製した。粗残留物を、水中0.1%ギ酸中0〜60%MeCNで溶離する逆相カラムクロマトグラフィー、続いてヘプタン:アセトン 95:5で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、(2R),(3S)と推測される1つの主ジアステレオマーを得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3):δppm 1.25 (d, 3H), 1.43 (s,
9H), 3.28 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 4.54 (m, 1H), 5.14 (m, 2H), 5.40 (m, 1H),
7.30-7.40 (m, 5H).
4−ベンジル1−メチルN−(tert−ブトキシカルボニル)−L−アスパルテート
DMF(300mL)中のN−Boc−O−Bn−L−Asp(25g、77.3mmol)およびKHCO3(15.5g、154.6mmol)の溶液に、MeI(9.6mL、154.6mmol)を添加し、反応物を室温で18時間撹拌した。反応物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、DCM/TBME 4/1で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を白色固体(26g、96%)として得た。
1H NMR (400MHz,
CDCl3):δppm 1.43 (s, 9H), 2.8-3.1 (m, 2H),
3.70 (s, 3H), 4.58 (m, 1H), 5.13 (m, 2H), 5.47 (m, 1H), 7.30-7.40 (m, 5H).
ジメチルN−(tert−ブトキシカルボニル)−L−アスパルテート
−78℃のMeOH(600mL)中のジメチルL−アスパルテート塩酸塩(調製71、160g、0.75mol)の溶液に、トリエチルアミン(200mL、1.50mol)、続いてBoc2O(180g、0.83mol)を添加し、反応物を室(rom)温で18時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、THFで細砕した。トリエチルアミン塩酸塩を濾過除去し、濾液を蒸発乾固した。残留物をDCMに溶解し、DCM:TBME 100:1で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を白色固体(153.7g、78%)として得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3):δppm 1.40 (s, 9H), 2.70-3.10
(m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 4.59 (m, 1H), 5.46 (m, 1H).
ジメチルL−アスパルテート塩酸塩
−78℃のMeOH(600mL)に、塩化アセチル(160mL)、続いてL−アスパラギン酸(100g、0.75mol)を滴下添加し、反応物を室温に加温しながら3日間撹拌した。反応物を真空で濃縮して、表題化合物を塩酸塩としての白色固体(160g、定量的)として産出した。
1H NMR
(400MHz, D2O):δppm 3.04 (m, 2H), 3.64 (s,
3H), 3.73 (s, 3H), 4.39 (m, 1H).
(3R,4S)−4−(2−ブロモアセチル)−1−(tert−ブチルジメチルシリル)−3−メチルアゼチジン−2−オン
(2S,3R)−1−(tert−ブチルジメチルシリル)−3−メチル−4−オキソアゼチジン−2−カルボン酸(2.00g、8.22mmol)をTHF(20mL)に溶解し、−25℃に冷却した。トリエチルアミン(933mg、9.04mmol)を反応混合物に添加し、続いてクロロギ酸エチル(981mg、9.04mmol)を滴下添加した。反応混合物を30分間−25℃で撹拌した。新たに調製したジクロロメタン中ジアゾメタン溶液(0.4M、41.0mL、16.4mmol)を反応混合物に滴下添加した。反応物を3時間撹拌し、その間に周囲温度に加温した。反応混合物を濾過し、濾液を真空で半分の体積に低減させた。得られた溶液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで連続的に洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を真空で除去した。
1H NMR
(400MHz, CDCl3):δppm 0.051 (s, 3H), 0.32 (s,
3H), 0.97 (s, 9H), 1.48 (d, 3H), 3.12 (m, 1H), 3.90 (m, 2H), 4.16 (d, 1H).
LCMS Rt = 1.05分 MS
m/z 322 [79Br M+H]+
4−フルオロ−5−ネオペンチルベンゼン−1,2−ジアミン
テトラヒドロフラン(0.5M、3.0mL、1.5mmol)中の、4−ブロモ−5−フルオロベンゼン−1,2−ジアミン(82.1mg、0.400mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(20.2mg、0.0276mmol)およびネオペンチル亜鉛ブロミドの混合物を、アルゴンを使用して5分間脱気した。反応混合物を、マイクロ波照射下、5分間140℃で加熱した。溶液を真空で濃縮し、0〜100%酢酸エチル/ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(22mg、28%)を橙色油として得た。
LCMS Rt = 0.94分
MS m/z 197 [M+H]+
4−(アダマンタン−1−イル)ベンゼン−1,2−ジアミン
テトラヒドロフラン(15mL、7.54mmol)中の4−ブロモベンゼン−1,2−ジアミン(470mg、2.51mmol)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(92.2mg、0.126mmol)および0.5M 1−アダマンチルジンク(adamantylzink)ブロミドの混合物を、マイクロ波照射下、140℃で30分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水層をジクロロメタン(2×)で抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中0〜10%メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して精製して、表題化合物を所望生成物およびデスブロモ副産物の混合物として得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
LCMS Rt= 0.97分
MS m/z 243 [M+H]+
4−(1,1−ジメチルプロピル)ベンゼン−1,2−ジアミン
EtOH:水(240mL:60mL)中の4−(1,1−ジメチルプロピル)−2−ニトロアニリン(調製94、11g、0.052mol)の撹拌溶液に、鉄粉(14.8g、0.254mol)および塩化カルシウム(11.7g、0.105mol)を添加した。反応物を6時間加熱還流した後、冷却し、真空で濃縮した。残留物をEtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮し、ヘキサン中50%EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物(6.2g、65%)を得た。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6):δppm 0.60 (t, 3H), 1.15
(s, 6H), 1.47 (q, 2H), 4.29 (d, 4H), 6.32 (dd, 1H), 6.40 (d, 1H), 6.49 (d, 1H).
4’,5’−ジアミノ−2’−フルオロビフェニル−4−カルボニトリル
メタノール(10mL)中の4’−アミノ−2’−フルオロ−5’−ニトロビフェニル−4−カルボニトリル(調製90、0.5g、2mmol)および亜鉛末(0.78g、12mmol)の混合物に、塩化アンモニウム(0.41g、8mmol)を添加し、反応物を室温で3時間撹拌した。反応物を、メタノール(40mL)で洗浄しながらセライトに通して濾過した。濾液を濃縮して固体を得、これを、EtOAc:ヘプタン 1:1で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を褐色固体(0.45g、99%)として得た。
1H NMR
(400MHz, MeOD):δppm 6.52 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.62
(d, 2H), 7.68 (d, 2H).
LCMS (4.5分間ラン) Rt =
2.18分 MS m/z 228 [M+H]+
3’,4’−ジアミノ−2’−フルオロビフェニル−4−カルボニトリル
表題化合物は、調製76により、4’−アミノ−2’−フルオロ−5’−ニトロビフェニル−4−カルボニトリル(調製91)を使用して調製した。残留物を、DCM中0.5%MeOHで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。
1H NMR
(400MHz, CDCl3):δppm 3.42 (br s, 2H), 3.66
(br s, 2H), 6.58 (dd, 1H), 6.77 (m, 1H), 7.61 (dd, 2H), 7.67 (dd, 2H).
3’,4’−ジアミノ−2’−クロロビフェニル−4−カルボニトリル
表題化合物は、調製76および90により、4−ブロモ−3−フルオロ−2−ニトロアニリンを使用して調製した。次のステップに直接持ち込んだ。
3’,4’−ジアミノ−2−フルオロビフェニル−4−カルボニトリル
AcOH/THF(70mL/70mL)中の4’−アミノ−2−フルオロ−3’−ニトロビフェニル−4−カルボニトリル(調製92、3g、11.66mmol)の懸濁液に、亜鉛末(6.9g、105.6mmol)を添加し、反応物を室温で18時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物を飽和NaHCO3水溶液(200mL)で処理し、EtOAc(200mL)で抽出した。有機層を収集し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。固体をMTBE(30mL)で細砕し、濾過して、表題化合物を褐色固体(1.5g、57%)として得た。
1H NMR
(400MHz, MeOD):δppm 6.78 (d, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.99
(d, 1H), 7.49-7.65 (m, 3H).
3’,4’−ジアミノ−2’−クロロ−3−フルオロビフェニル−4−カルボニトリル
AcOH(33mL)、THF(33mL)および水(9.5mL)中の亜鉛末(9.34g、143mmol)の冷却溶液(0℃)に、4’−アミノ−2’−クロロ−3−フルオロ−3’−ニトロビフェニル−4−カルボニトリル(調製93、2.6g、8.93mmol)を添加し、反応物を室温に1時間加温させた後、アルボセルに通して濾過した。濾液を水(200mL)およびEtOAc(200mL)で希釈し、有機層を収集し、MgSO4で乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物(2.41g、定量的)を得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3):δppm 3.35-4.13 (m, 4H), 6.65
(d, 1H), 6.70 (d, 1H), 7.27-7.32 (m, 2H), 7.61-7.64 (m, 1H).
3’,4’−ジアミノ−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボニトリル
エタノール(75mL)中の4’−アミノ−3−フルオロ−3’−ニトロ−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボニトリル(調製85、0.86g、3.3mmol)の温溶液に、飽和塩化アンモニウム水溶液(12mL、180mmol)および鉄(2.41g、43.2mmol)を添加した。反応溶液を1時間加熱還流した。反応混合物を冷却させ、濾過し、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH=9に調整し、次いで、混合物を真空で濃縮して、残留物とした。残留物をメタノールで処理し、得られた懸濁液を濾過し、濾液を濃縮乾固した。残留物を、DCM中0〜10%MeOHで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物(0.34g、45%)を黄色固体として得た。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6):δppm 4.65 (s, 2H), 5.00
(s, 2H), 6.60 (d, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.59 (m, 1H),
7.85 (m, 1H).
LCMS Rt = 0.77分
MS m/z 228 [M+H]+
3’,4’−ジアミノビフェニル−4−カルボニトリル
EtOH/水(4:1 20mL)中の4−アミノ−3−ニトロ−ビフェニル−4−カルボニトリル(調製89、1.8g、7.53mmol)の溶液に、塩化カルシウム(1.67g、15mmol)および鉄粉(2.11g、37.66mmol)を添加した。反応物を100℃に5時間加熱した後、冷却し、セライトに通して濾過し、DCM(3×30mL)で洗浄した。水を濾液に添加し、有機層を収集し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、DCM中2〜3%MeOHで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を緑色固体(1.2g、76%)として得た。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6):δppm 4.61 (s, 2H), 4.85
(s, 2H), 6.59 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.77 (d, 2H).
LCMS Rt = 2.75分 MS
m/z 210 [M+H]+
4−ネオペンチルベンゼン−1,2−ジアミン
メタノール(50mL)中の4−ネオペンチル−2−ニトロアニリン(調製88、5.23g、25.1mmol)の溶液に、10%パラジウム炭素(800mg、8mmol)を添加し、40psiで3.5時間水素化した。混合物をセライトに通して濾過し、真空で濃縮した。残留物を、0〜10%メタノール/塩化メチレン勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物(2.95g、66%)を紫色固体として提供した。
1H NMR
(400MHz, CDCl3):δppm 0.87 (s, 9H), 2.33 (s,
2H), 3.29 (br s, 2H), 3.33 (br s, 2H), 6.46 (m, 2H), 6.60 (m, 1H).
LCMS Rt = 0.82分
MS m/z 179 [M+H]+
4−シクロペンチルベンゼン−1,2−ジアミン
水酸化ナトリウム水溶液(6.0M、100mL、600mmol)中のN−(4−シクロペンチル−2−ニトロフェニル)アセトアミド(調製86、19.48g、78.46mmol)の懸濁液を、90℃で4日間加熱した。反応物を冷却させ、塩化メチレン(3×)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残留物をメタノール(300mL)に懸濁し、パラジウム(2g、20mmol、炭素上10%、デグサタイプ)で処理した。反応混合物を40psiで5時間水素化した後、セライトに通して濾過し、真空で濃縮した。残留物を、0〜100%酢酸エチル/ヘキサン勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物(6.85g、50%)を紫色固体として得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3):δppm 1.51 (m, 2H), 1.61 (m,
2H), 1.75 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 2.82 (m, 1H), 3.33 (br s, 4H), 6.58 (m, 3H).
LCMS Rt = 0.71分 MS
m/z 177 [M+H]+
4’−アミノ−3−フルオロ−3’−ニトロ−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボニトリル
水(10mL)およびテトラヒドロフラン(35mL)中の、4−ブロモ−2−ニトロアニリン(5.02g、23.1mmol)、4−シアノ−3−フルオロフェニルボロン酸(3.62g、21.9mmol)および炭酸ナトリウム(6.1g、58mmol)の混合物を、窒素で10分間スパージした。これに、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、ジクロロメタンとの複合体(1:1)(0.42g、0.51mmol)を添加した。反応混合物を65℃で6時間加熱した。混合物を冷却させ、真空で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を、0〜100%酢酸エチル/ヘキサン勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物(3.64g、65%)を黄色固体として得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3):δppm 6.30 (br s, 2H), 6.95
(d, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.68 (m, 2H), 8.42 (d, 1H).
LCMS Rt = 1.17分
MS m/z 256 [M-H]-
N−(4−シクロペンチル−2−ニトロフェニル)アセトアミド
氷/ブライン浴中で冷却した無水酢酸(148mL、1570mmol)中のN−(4−シクロペンチルフェニル)アセトアミド(調製97、18.5g、91.0mmol)の懸濁液に、無水酢酸(40mL、400mmol)中の硝酸(5.7mL、140mmol)の溶液を滴下添加した。4時間撹拌した後、反応混合物を水に添加し、塩化メチレン(3×)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。これにより、生成物(19.48g、86%)を褐色油として提供し、これをさらに精製することなく使用した。
LCMS Rt = 1.29分
MS m/z 249 [M+H]+
N−(4−ネオペンチル−2−ニトロフェニル)アセトアミド
氷浴中で冷却した無水酢酸(20mL)中のN−(4−ネオペンチルフェニル)アセトアミド(調製98、2.54g、12.4mmol)の懸濁液に、無水酢酸(5mL)中の硝酸(0.78mL、18mmol)の溶液を滴下添加した。溶液を室温に18時間加温させた。黄色溶液を水に添加し、ジクロロメタン(3×)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を、0〜50%酢酸エチル/ヘキサン勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物(3.0g、97%)を黄色油として提供した。
LCMS Rt = 1.23分
MS m/z 251 [M+H]+
4−ネオペンチル−2−ニトロアニリン
水酸化ナトリウム水溶液(6.0M、20mL、120mmol)中のN−(4−ネオペンチル−2−ニトロフェニル)アセトアミド(調製87、3.0g、12.0mmol)の懸濁液を、90℃で36時間加熱した。冷却した後、少量の水を添加し、混合物をジクロロメタン(5×)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物(2.15g、90%)を黄色固体として提供した。
1H NMR
(400MHz, CDCl3):δppm 0.89 (s, 9H), 2.41 (s,
2H), 5.96 (br s, 2H), 6.71 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.87 (m, 1H).
LCMS Rt = 1.31分
MS m/z 209 [M+H]+
4−アミノ−3−ニトロ−ビフェニル−4−カルボニトリル
トルエン/EtOH/水(3/1/1.5、40mL)中の4−ブロモ−2−ニトロアニリン(1.92g、8.85mmol)および4−シアノフェニルボロン酸(1.3g、8.85mmol)の溶液を徹底的に脱気した後、Na2CO3(2.8g、26.55mmol)およびPd(PPh3)4(511mg、0.44mmol)を添加した。反応物を100℃に5時間加熱した。冷却した後、反応物をセライトに通して濾過し、EtOAc(3×20mL)で洗浄した。濾液を水(2×30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、DCM中2〜3%MeOHで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を黄色固体(1.8g、85%)として得た。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6):δppm 7.15 (d, 1H), 7.66
(s, 2H), 7.87 (br s, 5H), 8.32 (s, 1H).
4’−アミノ−2’−フルオロ−5’−ニトロビフェニル−4−カルボニトリル
THF/水(15mL/2mL)中の4−ブロモ−5−フルオロ−2−ニトロアニリン(0.8g、3.8mmol)、4−シアノフェニルボロン酸(0.58g、3.87mmol)および炭酸ナトリウム(1g、9.50mmol)の懸濁液を、窒素で10分間脱気した。懸濁液にジクロロ[1,1’ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)]フェロセンパラジウム(II)(80mg、0.095mmol)を添加し、反応物を60℃に18時間加熱した。反応物をセライトに通して濾過し、濾液を水およびEtOAcで希釈した。有機層を収集し、真空で濃縮して、表題化合物を黄色固体(0.91g、91%)として得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3):δppm 6.12 (br s, 2H), 6.58
(d, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 8.14 (d, 1H).
4’−アミノ−2’−フルオロ−5’−ニトロビフェニル−4−カルボニトリル
表題化合物は、調製90について記述されている方法により、4−ブロモ−3−フルオロ−2−ニトロアニリンを使用して調製した。
1H NMR
(400MHz, CDCl3):δppm 5.66 (br s, 2H), 6.70 (dd,
1H), 7.36 (dd, 1H), 7.59 (dd, 2H), 7.20 (d, 2H).
4’−アミノ−2−フルオロ−3’−ニトロビフェニル−4−カルボニトリル
表題化合物は、調製90について記述されている方法により、2−フルオロ−4−シアノフェニルボロン酸を使用して調製した。
1H NMR
(400MHz, CDCl3):δppm 6.23 (br s, 2H), 6.92
(d, 1H), 7.41-7.62 (m, 4H), 8.38 (s, 1H).
4’−アミノ−2’−クロロ−3−フルオロ−3’−ニトロビフェニル−4−カルボニトリル
表題化合物は、調製92により、3−フルオロ−4−シアノフェニルボロン酸および4−ブロモ−3−クロロ−2−ニトロアニリンを使用して調製した。残留物を、ヘプタン中10〜50%EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、黄色固体(2.45g、52%)を得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3):δppm 4.81 (br s, 2H), 6.83
(d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.28-7.31 (m, 2H), 7.66-7.70 (m, 1H).
4−(1,1−ジメチルプロピル)−2−ニトロアニリン
0℃のMeOH:水(120mL:80mL)中のN−[4−(1,1−ジメチルプロピル)−2−ニトロフェニル]アセトアミド(調製95、15g、60mmol)の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム(5g、125.4mmol)を添加し、反応物を室温で18時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、EtOAcで抽出した。有機層を収集し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物(11g、88%)を得た。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6):δppm 0.63 (t, 3H), 1.19
(s, 6H), 1.58 (m, 2H), 6.97 (d, 1H), 7.31 (s, 2H), 7.44 (dd, 1H), 7.79 (d, 1H).
N−[4−(1,1−ジメチルプロピル)−2−ニトロフェニル]アセトアミド
−5℃の無水酢酸(50mL)中のN−[4−(1,1−ジメチルプロピル)フェニル]アセトアミド(調製99、12g、0.058mol)の撹拌溶液に、HNO3をゆっくり添加した。反応物を0℃で1時間、次いで室温で18時間維持した。反応物をEtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物(15g、100%)を得た。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6):δppm 0.63 (t, 3H), 1.25
(m, 6H), 1.62 (q, 2H), 2.04 (s, 3H), 7.53 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.76 (d, 1H),
10.18 (s, 1H).
1−シクロペンチル−4−ニトロベンゼンおよび1−シクロペンチル−2−ニトロベンゼン
氷水浴中で冷却した無水酢酸(80mL、800mmol)中のシクロペンチルベンゼン(22.5g、154mmol)の溶液に、無水酢酸(30mL、300mmol)中の硝酸(7.6mL、180mmol)の溶液を添加した。反応混合物を、室温に加温しながら18時間撹拌した。翌日、反応混合物を氷水に添加し、ジエチルエーテル(3×)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。これにより、位置異性体の混合物(28.92g、98%)を提供し、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
N−(4−シクロペンチルフェニル)アセトアミド
メタノール(300mL)中の1−シクロペンチル−4−ニトロベンゼンおよび1−シクロペンチル−2−ニトロベンゼン(調製96、28.92g、151.2mmol)の溶液に、無水酢酸(20.1mL、213mmol)およびパラジウム(2g、20mmol)(炭素上10%、デグサタイプ)を添加し、反応混合物を40psiの圧力で5時間水素化した。混合物をセライトに通して濾過し、真空で濃縮し、0〜50%酢酸エチル/ヘキサン勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。この段階で異性体を分離して、(16.52g、54%)の生成物を褐色固体として得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3):δppm 1.55 (m, 2H), 1.65 (m,
2H), 1.79 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.93 (m, 1H), 7.14 (d, 2H), 7.39
(d, 2H), 7.82 (s, 1H).
LCMS Rt = 1.29分
MS m/z 204 [M+H]+
N−(4−ネオペンチルフェニル)アセトアミド
氷浴中で冷却した無水酢酸(30mL)中のネオペンチルベンゼン(9.20g、62mmol)の溶液に、無水酢酸(10mL)中の硝酸(3.5mL、83mmol)の溶液をゆっくり添加した。反応物を室温に18時間加温させた。黄色反応混合物を氷水に添加し、ジエチルエーテル(3×)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。これにより、オルトおよびパラニトロ置換化合物の1:1混合物を黄色固体として提供した。メタノール(100mL)に溶解したこの黄色固体に、無水酢酸(8.4mL、89mmol)および10%パラジウム炭素(700mg、7mmol)を添加し、反応混合物を40psiの圧力で3時間水素化した。反応物をセライトに通して濾過し、真空で濃縮し、0〜50%酢酸エチル/ヘキサン勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。これにより、表題化合物(2.79g、22%)を白色固体として提供した。
1H NMR
(400MHz, CDCl3):δppm 0.90 (s, 9H), 2.15 (s,
3H), 2.44 (s, 2H), 7.07 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.61 (br s, 1H).
LCMS Rt = 1.19分
MS m/z 205 [M+H]+
N−[4−(1,1−ジメチルプロピル)フェニル]アセトアミド
THF(100mL)中の4−(1,1−ジメチルプロピル)アニリン(調製100、12.5g、0.076mol)の撹拌溶液に、無水酢酸を0℃でゆっくり添加した。反応物を室温で8時間撹拌した。反応物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物(12g、76%)を得た。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6):δppm 0.60 (t, 3H), 1.20
(s, 6H), 1.56 (q, 2H), 2.01 (s, 3H), 7.21 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 9.81 (s, 1H).
4−(1,1−ジメチルプロピル)アニリン
表題化合物は、調製82により、1−(1,1−ジメチルプロピル)−4−ニトロベンゼン(調製101)を使用して3時間調製した。粗残留物を次の反応において直接使用した。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6):δppm 0.61 (t, 3H), 1.14
(s, 6H), 1.52 (m, 2H), 4.77 (s, 2H), 6.49 (d, 2H), 6.94 (d, 2H).
1−(1,1−ジメチルプロピル)−4−ニトロベンゼン
表題化合物は、調製95により、(1,1−ジメチルプロピル)ベンゼンを使用して調製した。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6):δppm 0.61 (m, 3H), 1.28 (m,
6H), 1.65 (q, 2H), 7.63 (d, 2H), 8.16 (d, 2H).
2−[4−シアノ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン
ジオキサン(9mL)中の、4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.5g、2mmol)、ビス−ピナコラトジボラン(0.559g、2.2mmol)および酢酸カリウム(0.589g、6mmol)の脱気懸濁液に、Pd(dppf)Cl2(0.082g、0.1mmol)を添加し、混合物を100℃に18時間加熱した。反応物を冷却し、濃縮乾固し、EtOAc(40mL)で希釈し、水(10mL)、ブライン(5mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、EtOAc:ヘプタン 1:6で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物(252mg、42%)を得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3):δppm 1.38 (s, 12H), 7.80 (d,
1H), 7.86 (d, 1H), 7.94 (s, 1H).
2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル
表題化合物は、調製102により、4−ブロモ−2,6−ジフルオロベンゾニトリルを使用して調製した。反応物をEtOAcで洗浄しながらアルボセルに通して濾過した。濾液を、水、飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を次のステップにおいて直接使用した。
3,4−ジシアノフェニルボロン酸
表題化合物は、調製102により、4−ヨードフタロニトリルを使用して調製し、ボロン酸およびボロン酸エステルの混合物を提供した。混合物を粗製のまま次のステップに持ち込んだ。
LCMS (2分間ラン) Rt =
1.71分 MS m/z 171 [M-H]- ボロン酸
3,5−ジフルオロ−4−シアノフェニルボロン酸
表題化合物は、調製102により、4−ブロモ−2,6−ジフルオロベンゾニトリルを使用して調製し、粗製で次のステップにおいて使用した。
LCMS Rt = 2.37分 MS m/z 182 [M-H]-
N−1−ベンジル−4−tert−ブチルベンゼン−1,2−ジアミン
50Lのオートクレーブに、メタノール(37.2L)およびベンジル−(4−tert−ブチル−2−ニトロフェニル)ラミン(調製107、6.2kg、21.8mol)を投入し、混合物を10分間撹拌した。ラネーニッケル(0.62kg)を投入し、反応物を、水素(4.0kg)下、室温で10時間維持した。触媒濾過およびメタノール(1.7L)による洗浄後、濾液を真空下50℃未満で濃縮した。残留物を水(20L)中で1時間撹拌し、固体を濾過によって収集し、水(2.5L)で洗浄し、45〜50℃で乾燥させて、5.1kgの表題化合物を提供した。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6):δppm 1.32 (s, 9H), 4.25
(d, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.95 (m, 1H), 6.24 (d, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.61 (s, 1H),
7.20 (m, 1H), 7.28-7.36 (m, 4H).
ベンジル−(4−tert−ブチル−2−ニトロフェニル)アミン
反応器に、DMSO(6L)、続いて4−tert−ブチル−2−ニトロフェニルアミン(調製108、3.0kg、15.4mol)および水酸化カリウム(1.32kg、23.5mol)を投入した。混合物を室温で20分間撹拌した。トルエン(12L)を添加し、混合物をもう20分間撹拌した。10℃に冷却した後、臭化ベンジル(3.16kg、18.5mol)をゆっくり添加し、反応混合物を4時間撹拌した。水(30L)を添加し、混合物を30分間撹拌し、層を静置させた。水層を、トルエン(2×10L)、続いて酢酸エチル(10L)で抽出し、合わせた有機抽出物を真空下50℃未満で濃縮した。イソプロパノール(4L)を添加し、混合物を−5℃に冷却した。スラリーを1時間撹拌した後、濾過によって固体を収集し、イソプロパノール(2×1.5L)で洗浄し、55〜60℃で乾燥させて、2.8kgの表題化合物を提供した。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6):δppm 1..20 (s, 9H), 4.60
(s, 2H), 6.55 (d, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.33 (m, 4H), 7.56 (d, 1H), 7.96 (s, 1H),
8.63 (m, 1H).
4−tert−ブチル−2−ニトロフェニルアミン
反応器に、メタノール(13.5L)およびN−(4−tert−ブチル−2−ニトロフェニル)アセトアミド(調製109、7.0kg、29.6mol)を投入した。混合物を10分間撹拌し、次いでメタノール中30%ナトリウムメトキシドの溶液(6.49L、35.5mol)を室温でゆっくり添加した。混合物をゆっくり加熱還流し、その温度で2時間保持した。メタノールを真空下50〜55℃で蒸留乾固し、固体を室温に冷却した。残留物を水(35L)中で1時間撹拌し、固体を濾過によって収集し、水(14L)で洗浄し、45〜50℃で乾燥させて、5.3kgの表題化合物を提供した。
1H NMR
(400MHz, CDCl3):δppm 1.27 (s, 9H), 5.95 (br
s, 2H), 6.76 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 8.08 (s,1H).
N−(4−tert−ブチル−2−ニトロフェニル)アセトアミド
反応器に、酢酸(8.7L)、続いてN−(4−tert−ブチルフェニル)アセトアミド(調製110、6.0kg、31.4mol)を投入した。混合物を10分間撹拌し、続いて無水酢酸(6.47kg、63.4mol)を室温でゆっくり添加した。反応物を15分間撹拌した。酢酸(2.1L)中の発煙硝酸(3.56kg、56.5mol)の溶液を20〜25℃でゆっくり添加し、その温度でもう2時間撹拌した。反応混合物を、10〜15℃の氷水(42L)に添加し、混合物を1時間撹拌した。得られた固体を濾過によって収集し、水(17L)で洗浄し、65〜70℃で乾燥させて、7.1kgの表題化合物を提供した。
1H NMR
(400MHz, CDCl3):δppm 1.40 (s, 9H), 2.93 (s,
3H), 7.71 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 10.23 (br s, 1H).
N−(4−tert−ブチルフェニル)アセトアミド
反応器に、1,2−ジクロロエタン(50L)、続いて塩化アルミニウム(6.08kg、45.6mol)を投入した。混合物を室温で10分間撹拌し、次いで5℃に冷却した。N−フェニルアセトアミド(5kg、37.0mol)をゆっくり添加し、その後、混合物を−12℃に冷却した。1,2−ジクロロエタン(5L)中のt−ブチルクロリド(5.03kg、54.3mol)の溶液を、反応物に10分間かけて添加し、次いで1時間その温度で撹拌した。反応混合物を、5〜10℃の氷水(50L)および濃塩酸(2.5L)に、1時間かけて添加した。混合物を40℃にゆっくり加熱し、その温度で30分間保持し、次いで層を分離させた。水性物をジクロロエタン(50L)でさらに抽出し、合わせた抽出物を真空下で濃縮して、低体積とした。ヘキサン(5L)を添加し、混合物(micture)を真空で濃縮した。残留物をヘキサン(25L)でスラリー化し、5℃に冷却し、30分間撹拌した。固体を濾過によって単離し、室温で乾燥させて、6.1kgの表題化合物を提供した。
1H NMR
(400MHz, CDCl3):δppm 1.32 (s, 9H), 2.14 (s,
3H), 7.30 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.89 (brs, 1H).
式(I)のベンゾイミダゾール誘導体の、NaV1.8チャネルを阻害する能力は、以下に記述するアッセイを使用して測定することができる。
hNav1.8を発現しているHEK細胞を含有するカバースリップを、倒立顕微鏡の載物台上の浴内に入れ、下記の組成の細胞外溶液:138mMのNaCl、2mMのCaCl2、5.4mMのKCl、1mMのMgCl2、10mMのグルコースおよび10mMのHEPES、pH7.4にNaOHを加えたもので灌流(およそ1mL/分)した。ピペットには、下記の組成の細胞内溶液:135mMのCsF、5mMのCsCl、2mMのMgCl2、10mMのEGTA、10mMのHEPES、pH7.3にNaOHを加えたものが充填され、1から2メガオームの抵抗を有していた。細胞外および細胞内溶液のオスモル濃度は、それぞれ300mOsm/kgおよび295mOsm/kgであった。すべての記録は、AXOPATCH 200B増幅器およびPCLAMPソフトウェア(Axon Instruments、Burlingame、CA)を使用して室温(22〜24℃)で為された。
Claims (19)
- 式(I)の化合物
XおよびYの一方はCであり、他方はNであり、
R1は、
H、F、ClおよびCF3
から選択され、
R2およびR3の一方は、
(C3〜C6)アルキル、
(C3〜C6)シクロアルキル、
アダマンチル、ならびに
−CNで置換されており、−F、−Cl、−CF3および−CNから独立に選択される1つまたは2つの基でさらに置換されていてもよいフェニル
から選択され、
R2およびR3の他方は、
HおよびF
から選択され、
R4は、
H、F、ClおよびCF3
から選択され、
R5は、
(C1〜C6)アルキル、
−CONH2、
−CONH−(C1〜C3)アルキル、
−CON((C1〜C3)アルキル)2{ここで、前記(C1〜C3)アルキル基は同じであっても異なっていてもよい}、
−OH、
−O(C1〜C3)アルキル、および
−OCONH2
から選択される基で置換されている(C1〜C6)アルキル、
(C3〜C6)シクロアルキル、ならびに
フェニル
から選択され、
R6は、
Hおよび(C1〜C3)アルキル
から選択されるか、
または、R5およびR6は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、ベンゾ縮合していてもよい3から6員のシクロアルキル部分を形成してよく、
R7はHまたはメチルであるか、
または、R5およびR6がシクロアルキルもベンゾ縮合しているシクロアルキル部分も形成しない場合、R5およびR7は、それらが結合した炭素および窒素原子と一緒になって、−(C1〜C3)アルキル、−OHおよび−Fから選択される1つまたは2つの基で置換されていてもよい4から6員の単環式または6から8員の二環式飽和窒素ヘテロ環を形成してよい]。 - R1がHおよびCF3から選択され、
R2がHであり、
R3が、(C4〜C6)分枝状アルキル、および4位において−CNで置換され、1つまたは2つの−F基でさらに置換されていてもよいフェニルから選択され、
R4が、H、FおよびClから選択される、
請求項2に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。 - R3がHである、請求項4に記載の化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物。
- R2が1,1−ジメチルエチルおよび1,1−ジメチルプロピルから選択される、請求項4もしくは5のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物。
- R1およびR4がいずれもHである、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物。
- R1がHおよび−Fから選択され、
R3およびR4がいずれもHであり、
R8およびR9がいずれもHであり、
R10およびR11が、Hおよび−Fからそれぞれ独立に選択される、
請求項8に記載の化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物。 - 4−{2−[(1R,2R)−1−アミノ−2−メトキシプロピル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}−2−フルオロベンゾニトリル、
4−{2−[(1R,2R)−1−アミノ−2−メトキシプロピル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}ベンゾニトリル、
4−{2−[(1R,2R)−1−アミノ−2−メトキシプロピル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}−3−フルオロベンゾニトリル、
4−{2−[(1R,2R)−1−アミノ−2−ヒドロキシプロピル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−イル}−2−フルオロベンゾニトリル、
4−{2−[(1R,2R)−1−アミノ−2−ヒドロキシプロピル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}ベンゾニトリル、
4−{2−[(1R,2R)−1−アミノ−2−メトキシプロピル]−4−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}ベンゾニトリル、
(2R,3S)−3−アミノ−3−[5−(4−シアノ−3−フルオロフェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−2−メチルプロパンアミド、
4−{2−[(1R,2R)−1−アミノ−2−メトキシプロピル]−4−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}−2−フルオロベンゾニトリル、
4−{2−[(1R,2R)−1−アミノ−2−メトキシプロピル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−イル}−3−クロロベンゾニトリル、
(1R,2R)−1−(5−tert−ブチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−メトキシプロパン−1−アミン、
(2R,3S)−3−アミノ−3−(5−tert−ブチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−メチルプロパンアミド、および
(1R,2S)−1−アミノ−1−(6−tert−ブチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)プロパン−2−イルカルバメート
から選択される請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。 - 医薬として使用するための、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物。
- 疼痛の治療において使用するための、請求項14に記載の化合物、もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物。
- 請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容できる賦形剤または担体とを含む、医薬組成物。
- 第二の薬学的活性剤をさらに含む、請求項16に記載の医薬組成物。
- 疼痛を治療する方法であって、治療有効量の請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を、そのような治療を必要とする個体に投与するステップを含む方法。
- 疼痛の治療のための、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物の使用。
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