WO2018212162A1 - ジアミノベンゼン化合物の製造方法 - Google Patents

ジアミノベンゼン化合物の製造方法 Download PDF

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WO2018212162A1
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compound
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alkali metal
reaction
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雅彦 関
健次 田中
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株式会社トクヤマ
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    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a novel process for producing diaminobenzene compounds useful as intermediates for chemical products, drug substances and the like. Further, the present invention relates to a novel method for producing a benzimidazole derivative from the obtained diaminobenzene compound after producing the diaminobenzene compound by the production method.
  • Benzimidazole derivatives are very useful as intermediates for chemical products and drug substances.
  • R 1 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an acyloxy group having 2 to 6 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group having 2 to 6 carbon atoms, a nitro group, or a halogen atom
  • R 2 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the benzimidazole derivative represented by the formula (1) has an extremely high industrial utility value as an intermediate of a sultan drug substance such as candesartan cilexetil (see, for example, Patent Documents 1 to 3).
  • the benzimidazole derivative represented by the formula (5) is synthesized by the following method. First, the following formula (6)
  • R 1 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an acyloxy group having 2 to 6 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group having 2 to 6 carbon atoms, a nitro group, or a halogen atom
  • R A is a hydrogen atom or a protecting group.
  • R 1 and R A have the same meanings as those in the formula (6)
  • R A is a tert-butoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, fluorenylmethoxycarbonyl group, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl group, formyl group, acetyl group, tosyl group, or nosyl group.
  • R A1 this protecting group
  • the benzimidazole derivative represented by the above formula (5) is synthesized by reacting the obtained diaminobenzene compound with an ortho ester derivative having a desired group, followed by condensation and cyclization reaction.
  • Patent Document 1 In the case of reducing the nitro group of the aminonitrobenzene compound represented by the formula (6), in the prior art, an expensive nickel catalyst (see Patent Document 1) or palladium catalyst (see Patent Document 2) is used. At present, a high tin compound (see Patent Document 3) is used.
  • an object of the present invention is to provide a method capable of more easily producing a diaminobenzene compound and a benzimidazole derivative using a cheaper material.
  • the present inventors have made extensive studies to solve the above problems. As a result, even when an inexpensive alkali metal salt of dithionite ([S 2 O 2 ] 2 ⁇ ) is used, the reduction reaction of the aminonitrobenzene compound or the N-protected nitrobenzene compound represented by the above formula (6) proceeds. I found out. Furthermore, the diaminobenzene compound obtained by performing the reduction reaction in a reaction solvent containing an aprotic polar solvent (a reaction solvent that may contain water) or in the presence of an alkali metal carbonate. Alternatively, the inventors have found that the purity and yield of the N-protected aminobenzene compound can be increased, and the present invention has been completed.
  • R 1 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an acyloxy group having 2 to 6 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group having 2 to 6 carbon atoms, a nitro group, or a halogen atom
  • n When ⁇ 2, the plurality of R 1 may be the same or different from each other, R A is a hydrogen atom or a protecting group.
  • the compound in which R A is a hydrogen atom in the formula (1) may be simply referred to as “aminonitrobenzene compound”.
  • the compound in which R A is a protecting group may be simply referred to as “N-protected nitrobenzene compound”.
  • aminonitrobenzene compound and “N-protected nitrobenzene compound” are collectively referred to, they may be simply referred to as “nitrobenzene compounds”.
  • the compound in which R A is a hydrogen atom in the formula (2) may be simply referred to as “diaminobenzene compound”.
  • the compound in which R A is a protecting group may be simply referred to as “N-protected aminobenzene compound”.
  • diaminobenzene compound and “N-protected aminobenzene compound” are collectively referred to, they may be simply referred to as “aminobenzene compound”.
  • R A represents a tert-butoxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, a fluorenylmethoxycarbonyl group, a 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl group.
  • a protecting group such as a formyl group, an acetyl group, a tosyl group, or a nosyl group may be referred to as “R A1 ”.
  • an aminonitrobenzene compound or N-protected nitrobenzene compound represented by the formula (1) and the alkali metal salt of dithionite in a reaction solvent containing an aprotic polar solvent Is preferably brought into contact.
  • the amount of water is preferably 1 to 3 mol.
  • the decomposition of the alkali metal salt of dithionite is suppressed and the dissolution of the substrate and the reactant is promoted, and the aminobenzene compound The purity and yield can be increased.
  • the aminonitrobenzene compound or N-protected nitrobenzene compound represented by the formula (1) is contacted with the alkali metal salt of dithionite in the presence of an alkali metal carbonate. It is preferable. By the presence of the alkali metal carbonate, it is considered that side reactions such as sulfonation of the benzene ring can be suppressed. Further, it is considered that the reaction can be promoted by neutralizing the alkali metal hydrogensulfate or alkali metal hydrogensulfite produced in the reaction. Furthermore, extraction and isolation of the aminobenzene compound can be facilitated.
  • the amount of the alkali metal salt of dithionite used is 1 to 5 Mole is preferred.
  • the protecting group for R A is a tert-butoxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, a fluorenylmethoxycarbonyl group, 2 2,2-trichloroethoxycarbonyl group, 4-nitrobenzyloxycarbonyl group, formyl group, acetyl group, tosyl group, or nosyl group.
  • the obtained N-protected aminobenzene compound is brought into contact with an acid, a base, or hydrogen to form a diaminobenzene compound. Is preferred.
  • R 2 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms
  • R 3 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and may be the same or different.
  • orthoester derivative (Hereinafter sometimes simply referred to as “orthoester derivative”).
  • Benzimidazole derivatives (hereinafter sometimes simply referred to as “benzimidazole derivatives”).
  • the present invention it is possible to produce a diaminobenzene compound by using an alkali metal salt of dithionite that is cheaper and safer than conventionally used reducing agents.
  • an alkali metal salt of dithionite it is easier to isolate and purify the resulting diaminobenzene compound than the conventional method using a palladium catalyst.
  • the reaction solvent may contain water. By containing water, the above-mentioned effect is more remarkably exhibited.
  • the benzene ring is sulfonated. The generation of converted by-products (polar impurities) can be further suppressed.
  • the purity and yield of the resulting diaminobenzene compound can be further increased by using a reaction solvent containing an aprotic polar solvent.
  • the N-protected nitrobenzene compound by using the N-protected nitrobenzene compound, it is possible to suppress the formation of a by-product in which the benzene ring is sulfonated (hereinafter, this by-product may be referred to as a “polar impurity”). Further, the obtained N-protected aminobenzene compound has high solubility in a water-insoluble organic solvent. As a result, it is possible to more easily purify the product by washing and extraction.
  • Benzimidazole derivative can be easily produced by reacting the obtained diaminobenzene compound with an ortho ester derivative. Since the obtained benzimidazole derivative can be used as an intermediate for various chemical products and drug substances, the industrial utility value of the present invention is very high.
  • the present invention is a method for producing the aminobenzene compound by reducing the nitro group of the nitrobenzene compound to an amino group with an alkali metal dithionite.
  • the nitrobenzene compound and the alkali metal salt of dithionite may be mixed. In the following, description will be given in order.
  • n is an integer of 1 to 4, preferably 1, and R 1 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, or 2 to 6 carbon atoms.
  • an alkoxycarbonyl group having 2 to 6 carbon atoms is preferable for use as an intermediate for various substances and drug substances.
  • R 1 of the nitrobenzene compound is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an alkoxycarbonyl group having 2 to 6 carbon atoms, it can be used as a raw material for candesartan cilexetil.
  • R 1 is not particularly limited. Above all, if used as a raw material of candesartan cilexetil, it is preferable that the carbon atoms adjacent to the carbon atom bonded to NHR A group and R 1 is bonded. Therefore, R 1 is preferably a 2-amino-3-nitrobenzene compound or a 2-N-protected amino-3-nitrobenzene compound bonded to the 1st carbon atom.
  • R A is a hydrogen atom or a protecting group.
  • R A is a hydrogen atom, the process (deprotection reaction) can be simplified.
  • R A is a protecting group
  • the resulting compound becomes the N-protected aminobenzene compound, and the purity can be easily increased by washing with water or extraction.
  • the production of by-products (polar impurities) in which the benzene ring is sulfonated can be suppressed.
  • the protecting group include tert-butoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, fluorenylmethoxycarbonyl group, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl group, formyl group, acetyl group, tosyl group, or nosyl.
  • protecting groups (R A1 ) such as a group.
  • R A (R A1 ) is preferably a tert-butoxycarbonyl group.
  • the nitrobenzene compound can be produced using a known method.
  • the nitro group of the nitrobenzene compound is reduced to an amino group with an alkali metal salt of dithionite.
  • the alkali metal salt of dithionite it is cheaper than a conventionally known palladium-based catalyst, and the aminobenzene compound thus obtained can be easily isolated and purified. That is, after completion of the reaction, the alkali metal salt of dithionite is easier to remove than the palladium catalyst.
  • the alkali metal is preferably sodium or potassium, and is preferably sodium in terms of easy availability and handling.
  • Specific examples of alkali metal salts of dithionite include hydrosulfite sodium and hydrosulfite potassium, with hydrosulfite sodium being preferred.
  • alkali metal salts of dithionite can be used. Some commercially available products contain sodium disulfite and potassium carbonate as impurities, but these can also be used in the present invention.
  • the alkali metal salt of dithionite is not particularly limited, but one having a purity of 70% by mass to 100% by mass can be used. Among them, an alkali metal salt of dithionite having a purity of 70% by mass or more and 95% by mass or less is easily available industrially and can be easily used in the present invention.
  • the amount of alkali metal salt of dithionite is not particularly limited. However, in order to perform the reduction reaction in a relatively short time and facilitate post-treatment, it is preferable to use 1 to 10 mol of an alkali metal salt of dithionite per 1 mol of the nitrobenzene compound. It is more preferable to use 1 to 5 mol, and it is more preferable to use 1 to 4 mol.
  • the reduction reaction can proceed only by allowing the alkali metal salt of dithionite to be present in the reaction system.
  • an alkali metal carbonate be further present in the reaction system.
  • Alkali metal carbonate in addition to the alkali metal salt of dithionite, the presence of an alkali metal carbonate in the reaction system allows the reaction to proceed smoothly and in a short time while suppressing side reactions. There are cases where it is possible. Specifically, it is considered that side reactions such as sulfonation of the benzene ring can be suppressed by the presence of the alkali metal carbonate. Moreover, it is thought that the reaction can be promoted by neutralizing the alkali metal hydrogensulfate or alkali metal hydrogensulfite produced by the reaction. Furthermore, since it is an inorganic salt, it can be easily removed after completion of the reaction, like the alkali metal salt of dithionite.
  • this alkali metal carbonate is not an essential component in the present invention, and the reaction (reduction reaction) can proceed without using it.
  • the reaction can proceed favorably without using an alkali metal carbonate.
  • a base such as ammonia water is used for the neutralization reaction.
  • the reaction can be advanced using aqueous ammonia, but the reaction can proceed smoothly and more quickly by using an alkali metal carbonate.
  • known alkali metal carbonates can be used. Specific examples include lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, and rubidium carbonate. Of these, potassium carbonate and sodium carbonate are preferable in consideration of cost, reactivity, solubility, and the like.
  • the amount used is not particularly limited.
  • the amount of the alkali metal carbonate used is preferably 0.5 to 5 moles relative to 1 mole of the nitrobenzene compound, and 1.0 to 3. More preferably, it is 0 mol.
  • reaction solvent in order to reduce the nitrobenzene compound with the alkali metal salt of dithionite, both may be sufficiently brought into contact with each other. Therefore, it is preferable to stir and mix the nitrobenzene compound and the alkali metal salt of dithionite in a reaction solvent to sufficiently bring them into contact.
  • the reaction solvent to be used is not particularly limited as long as it does not adversely affect the nitrobenzene compound and the alkali metal salt of dithionite and can smoothly proceed the reduction reaction.
  • the solubility of the nitrobenzene compound, the alkali metal salt of dithionite, the alkali metal carbonate used as necessary, and the aminobenzene compound obtained water; alcohol; Aprotic polar solvents such as acetone, acetonitrile, dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide (DMA), dimethylsulfoxide (DMSO), N-methyl-2-pyrrolidone (NMP); Aromatic solvents such as toluene; Halogen solvents such as methylene chloride; Etc. These solvents can also be used as a mixed solvent.
  • reaction solvent containing an aprotic polar solvent such as DMF, DMA, DMSO and NMP
  • DMF aprotic polar solvent
  • the reaction solvent preferably contains water.
  • the amount of water contained in the reaction solvent is not particularly limited. Among them, in order to increase the solubility of the alkali metal salt of dithionite and suppress the by-product of the polar impurities, the amount of water is 1 to 3 mol relative to 1 mol of the alkali metal salt of dithionite. It is preferable that
  • Suitable reaction solvents for use in the present invention include aprotic polar solvents such as DMF, DMA, DMSO, NMP, and mixed solvents containing water.
  • aprotic polar solvents such as DMF, DMA, DMSO, NMP
  • mixed solvents containing water it is preferable to use a mixed solvent containing DMF and water. Even when this mixed solvent is used, the amount of water is preferably 1 to 3 mol with respect to 1 mol of the alkali metal salt of dithionite.
  • the reaction solvent contains an aprotic polar solvent such as DMF, impurities (presumably, by-products (polar impurities) in which the sulfo group generated from the alkali metal salt of dithionite is substituted) are generated. Can be suppressed.
  • the amount of dissolution of the alkali metal salt of dithionite can be increased.
  • the amount of water in the reaction solvent is too large, for example, if the amount exceeds 3 moles with respect to 1 mole of the alkali metal salt of dithionite, the amount of polar impurities produced tends to increase.
  • an aromatic solvent such as toluene can be further blended with a mixed solvent of water and the aprotic polar solvent.
  • the mixing ratio of the mixed solvent is preferably 1 to 100 ml of an aprotic polar solvent and 1 to 100 ml of an aromatic solvent with respect to 1 g of the nitrobenzene compound. It is preferable to use ⁇ 25 ml and 2 to 25 ml of aromatic solvent.
  • the amount of water tends to increase as the amount of water increases in the reaction solvent, so the amount of water is 1 to 1 mol per 1 mol of the alkali metal salt of dithionite. It is preferable to set it as 3 mol.
  • the reaction solvent when used, it is preferable to use such an amount that each component can be sufficiently mixed.
  • the reaction solvent is preferably used in an amount of 1 to 250 ml, more preferably 2 to 80 ml, and even more preferably 2 to 25 ml with respect to 1 g of the nitrobenzene compound at a temperature of 23 ° C. .
  • the whole quantity of mixed solvent may satisfy the said range.
  • the method for introducing the nitrobenzene compound, the alkali metal salt of dithionite, and the alkali metal carbonate to be used, if necessary, into the reaction system (where the reaction is carried out in the reaction vessel) is particularly limited. Is not to be done. That is, any order of introduction may be used. Therefore, a reaction solvent can be charged in the reaction system in advance, and the nitrobenzene compound, the alkali metal salt of dithionite, and the alkali metal carbonate to be used as necessary can be simultaneously introduced into the reaction system.
  • the nitrobenzene compound dissolved in the reaction solvent can be introduced into the reaction system as necessary. . Further, both can be introduced into the reaction system by the reverse method. At this time, the alkali metal carbonate used as necessary may be present together with the nitrobenzene compound, may be present together with the alkali metal salt of dithionite, or separately from these. It may be introduced into the reaction system.
  • the reaction solvent may contain water and / or an aprotic polar solvent.
  • the N-protected nitrobenzene compound when used, it is preferably introduced into the reaction system by the following method. Specifically, an alkali metal dithionite is dispersed (dissolved) in a reaction solvent containing an aprotic polar solvent while stirring in the reaction system, and then dissolved in a reaction solvent containing an aprotic polar solvent. It is preferable that the N-protected nitrobenzene compound is introduced (added) into the reaction system. In this case, water is preferably contained in the reaction solvent in which the N-protected nitrobenzene compound is dissolved.
  • reaction temperature suitably with the solvent to be used. Specifically, it is preferably 0 ° C. or higher and the reflux temperature of the reaction solvent containing the nitrobenzene compound, the alkali metal salt of dithionite, and the alkali metal carbonate used as necessary. More specifically, the temperature is preferably 20 ° C. or higher and 150 ° C. or lower, more preferably 50 ° C. or higher and 120 ° C. or lower, and particularly preferably 60 ° C. or higher and 100 ° C. or lower. By carrying out the reaction at this temperature, a higher purity aminobenzene compound can be obtained.
  • reaction time may be appropriately determined according to the consumption amount of the nitrobenzene compound, the production amount of the aminonitrobenzene compound, the scale of the reaction, etc., but it may be usually from 30 minutes to 10 hours.
  • the reaction atmosphere is not particularly limited, and may be any atmosphere such as an air atmosphere, an inert gas atmosphere, or a hydrogen atmosphere. Among these, in consideration of operability and the like, an air atmosphere is preferable.
  • reaction system may be under atmospheric pressure, under pressure, or under reduced pressure. Among these, it is preferable to carry out under atmospheric pressure.
  • n is an integer from 1 to 4, preferably 1.
  • R 1 and R A are as defined in the above formula (1). ) (A diaminobenzene compound or an N-protected aminobenzene compound).
  • R ⁇ 1 > and RA are synonymous with the thing in said Formula (1).
  • R 1 is preferably bonded to the carbon atom at the 1-position to become a 2,3-diaminobenzene compound or a 2-N-protected amino-3-aminobenzene compound.
  • R A is a hydrogen atom
  • the diaminobenzene compound represented by the following formula (2 ′′) can be obtained directly, and therefore the number of steps can be reduced.
  • the aminobenzene compound obtained under the above reaction conditions is preferably taken out from the reaction system by the following method. Specifically, it is preferable that a poorly water-soluble organic solvent such as ethyl acetate or methylene chloride is brought into contact with the obtained reaction solution and the aminobenzene compound is extracted with the poorly water-soluble organic solvent. Then, it is preferable to wash
  • a poorly water-soluble organic solvent such as ethyl acetate or methylene chloride
  • R A1 is a protecting group, specifically, tert-butoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, fluorenylmethoxycarbonyl group, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl group, formyl group, acetyl group, tosyl group. It is preferably a group or a nosyl group. N-protected diaminobenzene compounds represented by) are preferred. That is, the following formula (2 ′′)
  • R 1 has the same meaning as in formula (1).
  • R A is a hydrogen atom in formula (2)
  • the N-protected diaminobenzene compound is easily dissolved in the poorly water-soluble organic solvent, and is washed with water. Purity can be easily increased.
  • the alkali metal salt of dithionite and the alkali metal carbonate used as necessary are inorganic salts, they can be easily removed by washing with water.
  • the aminobenzene compound with high purity can be obtained by washing with water.
  • the obtained aminobenzene compound can be further purified by a known method such as recrystallization or column separation.
  • R 1 has the same meaning as in formula (1)
  • R A1 is a tert-butoxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, a fluorenylmethoxycarbonyl group, a 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl group, a formyl group, an acetyl group, a tosyl group, or a nosyl group.
  • N-protected diaminobenzene compounds represented by This N-protected diaminobenzene compound is easily converted into the following formula (2 ′′)
  • R 1 has the same meaning as in formula (1). It can be set as the diaminobenzene compound shown by this. Specifically, the deprotection reaction can be carried out by bringing the N-protected aminobenzene compound into contact with an acid, a base, or hydrogen. Then, the diaminobenzene compound represented by the formula (2 ′′) is obtained. As a suitable compound, R 1 is preferably bonded to the carbon atom at the 1-position to form a 2,3-diaminobenzene compound.
  • a known acid can be used as the acid used for removing the protecting group.
  • Specific examples include hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, methanesulfonic acid and the like. Of these, hydrochloric acid is preferably used from the viewpoint of operability.
  • the amount of acid used is not particularly limited, but is preferably from 0.1 to 100 mol, based on 1 mol of the N-protected aminobenzene compound, and is from 1 to 10 mol. More preferably.
  • a known base can be used as the base used for removing the protecting group.
  • specific examples include inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and barium hydroxide, organic bases such as piperidine and morpholine, and salts such as thiophenol potassium salt.
  • inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and barium hydroxide
  • organic bases such as piperidine and morpholine
  • salts such as thiophenol potassium salt.
  • an inorganic base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide, or an organic base such as piperidine.
  • the amount of the base used is not particularly limited, but is preferably 0.1 to 100 mol, based on 1 mol of the N-protected aminobenzene compound, and is 1 to 10 mol. More preferably.
  • examples of hydrogen used for removing the protecting group include hydrogen gas and a compound that generates hydrogen gas.
  • hydrogen it is preferable to use a palladium catalyst.
  • hydrogen gas, formic acid, formate, or the like is present in the presence of a palladium catalyst, and the protective group is eliminated by reduction with hydrogen.
  • the amount used is not particularly limited, but is 0.001 to 0.5 mol with respect to 1 mol of the N-protected aminobenzene compound. It is preferably 0.01 to 0.1 mol.
  • Hydrogen is not particularly limited as long as it is an amount sufficient for reduction.
  • formic acid it is preferable to use 1.0 to 10 mol of formic acid with respect to 1 mol of the N-protected aminobenzene compound.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not affect the N-protected aminobenzene compound and the acid or base. Specific examples include water, methanol, ethanol, toluene, THF (tetrahydrofuran), dioxane, and the like.
  • the order of introducing both into the system is not particularly limited. If necessary, the N-protected aminobenzene compound diluted with a solvent and an acid or a base can be simultaneously introduced into the reaction system. If necessary, one diluted with a solvent can be introduced into the system. The other one previously introduced and diluted with a solvent can be added to the system as necessary. Above all, in order to carry out the deprotection reaction more smoothly, the N-protected aminobenzene compound diluted with a solvent as needed is first introduced into the reaction system, and then diluted with a solvent as necessary. It is preferable to add the acid or base to the system.
  • the temperature at which the deprotection reaction is carried out is not particularly limited, and is preferably 0 to 200 ° C, more preferably 5 to 120 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, and may be appropriately determined according to the amount of the diaminobenzene compound produced.
  • the atmosphere is not particularly limited, and may be any atmosphere such as an air atmosphere or an inert gas atmosphere. Among these, in consideration of operability and the like, an air atmosphere is preferable.
  • reaction system may be under atmospheric pressure, under pressure, or under reduced pressure. Among these, it is preferable to carry out under atmospheric pressure.
  • the deprotection reaction it is preferable to carry out the deprotection reaction according to the above conditions.
  • the acid or base may be removed by washing with water or the like.
  • the obtained diaminobenzene compound can be further purified by a known method such as recrystallization and column separation.
  • the diaminobenzene compound in which R A in the formula (2) is a hydrogen atom can be obtained by using an aminonitrobenzene compound in which R A in the formula (1) is a hydrogen atom.
  • the diaminobenzene compound represented by the formula (2 ′′) can be obtained by performing a deprotection reaction as described above.
  • the diaminobenzene compound R A is a hydrogen atom in the formula (2)
  • the formula diaminobenzene compound represented by (2 '') is the same compound.
  • the ortho ester derivative to be reacted with the diaminobenzene compound is represented by the following formula (3):
  • R 2 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 2 is an alkoxy group
  • the compound has four alkoxy groups.
  • an ethoxy group is preferable in order to use the obtained benzimidazole derivative as an intermediate of candesartan cilexetil.
  • R 3 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and may be the same or different.
  • Such an ortho ester derivative may be a commercially available product.
  • the amount of the orthoester derivative used is not particularly limited, but is 0.5 to 10 mol per mol of the diaminobenzene compound. Preferably, the amount is 0.95 to 2 mol.
  • the reaction between the diaminobenzene compound and the orthoester derivative is carried out in the presence of an acid, but this acid is not particularly limited, and includes inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, formic acid, acetic acid, methanesulfonic acid, An organic acid such as p-toluenesulfonic acid can be used. Among them, it is preferable to use an organic acid such as acetic acid because of easy handling. In this case, the acid used can be used as a reaction solvent.
  • the amount of acid used is not particularly limited, but when an acid is used as a reaction solvent, an excess amount may be added. However, considering post-treatment after the reaction, etc., it is preferable to use 0.5 to 10 mL of acid, more preferably 0.5 to 5 mL, per 1 g of the diaminobenzene compound. When an organic solvent is used as the reaction solvent, considering reaction progress, post-treatment, etc., the amount is preferably 0.1 to 10 mol with respect to 1 mol of the diaminobenzene compound, More preferably, it is 3 mol.
  • the diaminobenzene compound and the orthoester derivative may be sufficiently brought into contact in an atmosphere in which an acid exists.
  • the solvent is preferably ethyl acetate, toluene, tetrahydrofuran (THF) or the like, and particularly preferably toluene. .
  • R 1 has the same meaning as in formula (1)
  • R 2 has the same meaning as in formula (3). Is obtained.
  • the preferred position and substituent of R 1 are also the same as those of the nitrobenzene compound.
  • the reaction temperature may be appropriately determined according to the set reaction conditions, but is preferably 0 to 150 ° C, more preferably 10 to 100 ° C, and particularly preferably 10 to 50 ° C. preferable. By satisfy
  • the reaction time is sufficient if it is 0.5 to 5 hours.
  • the atmosphere is not particularly limited as long as it is in an air atmosphere. Furthermore, the reaction can proceed in any state under reduced pressure, increased pressure, or atmospheric pressure.
  • the obtained benzimidazole derivative may be taken out from the reaction system by a known method.
  • the benzimidazole derivative can be purified by a known method.
  • the obtained benzimidazole derivative can be suitably used as an intermediate (raw material) of a sultan based drug substance such as candesartan cilexetil.
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • Mobile phase A acetonitrile
  • Transfer of mobile phase The concentration gradient is controlled by changing the mixing ratio of mobile phases A and B as shown in Table 1 below.
  • methyl 2-amino-3-nitrobenzoate (the 2-amino-3-nitrobenzene compound) was about 11.4 minutes, methyl 2,3-diaminobenzoate (the 2,3-diaminobenzene compound). Is about 2.6 minutes, methyl 2-tert-butyloxycarbonylamino-3-nitrobenzoate (the N-protected nitrobenzene compound) is about 19.1 minutes, 2-ethoxy-1H-benzimidazole-7-carboxylic acid A peak of methyl (the benzimidazole derivative) is confirmed at about 4.0 minutes.
  • the respective purities of the 2-amino-3-nitrobenzene compound, the N-protected nitrobenzene compound, the 2,3-diaminobenzene compound, and the benzimidazole derivative are all measured under the above conditions. It is the ratio of the peak area value of each compound to the sum of the peak area values (excluding peaks derived from the solvent).
  • Example 1 (Example of producing a diaminobenzene compound using an aminonitrobenzene compound) Reaction of the following formula was performed.
  • Methyl 2-amino-3-nitrobenzoate (1.0 g, 5.1 mmol; 2-amino-3-nitrobenzene compound), sodium dithionite (purity 80% by mass) (3.33 g, 15.3 mmol ((purity The number of moles of sodium dithionite calculated from: Wako Pure Chemical Industries, alkali metal dithionite), potassium carbonate (1.4 g, 10.2 mmol; alkali metal carbonate carbonate), dimethylformamide (DMF) (4 ml), water (0.367 ml, 20.4 mmol) and toluene (3 ml) in a mixed solvent (reaction solvent) were stirred and mixed at a reaction temperature of 100 ° C. for 4 hours (reaction time).
  • a mixed solvent reaction solvent
  • methyl 2,3-diaminobenzoate confirmed by HPLC was 94.0%, and it was a polar impurity (presumably a compound having a sulfo group at the 5-position (2,3-diamino-5-sulfo Methyl benzoate)) was 2.2%.
  • Analytical values of methyl 2,3-diaminobenzoate were as follows. IR (KBr) 1693 cm ⁇ 1 . 1H-NMR (CDCl3) ⁇ 7.30-7.80 (m, 1H), 6.40-7.10 (m.2H), 1.45 (brs, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.40 (brs, 2H).
  • Example 2 Example of producing a diaminobenzene compound using an aminonitrobenzene compound
  • sodium dithionite purity 80% by mass
  • 2.22 g, 10.2 mmol ((number of moles of hydrosulfite sodium calculated from purity); manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd., alkali metal of dithionite) Salt
  • the reaction time was changed to 5 hours, the same operation as in Example 1.
  • the conversion rate was 10%, and polar impurities could not be confirmed.
  • Example 3 Example in which an aminonitrobenzene compound was used to produce a diaminobenzene compound
  • the reaction solvent was a mixed solvent of DMF (7 ml) and water (0.099 ml, 5.1 mmol).
  • the yield of methyl 2,3-diaminobenzoate was 94%.
  • the conversion rate was 100%.
  • the purity of methyl 2,3-diaminobenzoate confirmed by HPLC was 95.4%, and the polar impurity was 2.5%.
  • the analysis result of the obtained methyl 2,3-diaminobenzoate was the same as in Example 1.
  • Example 4 Example in which a diaminobenzene compound was produced using an aminonitrobenzene compound
  • Example 1 the same operation as in Example 1 was performed except that 7 ml of DMF was used as a reaction solvent.
  • the yield of methyl 2,3-diaminobenzoate was 94%.
  • the conversion rate was 100%.
  • the purity of methyl 2,3-diaminobenzoate confirmed by HPLC was 97.5%, and no polar impurities could be confirmed.
  • Example 5 Example of producing a diaminobenzene compound using an aminonitrobenzene compound
  • Example 1 the same operation as in Example 1 was performed except that 15 N aqueous ammonia (2.55 ml, NH 3 38.3 mmol) was used instead of potassium carbonate and the reaction solvent.
  • the conversion rate was 21.5%.
  • polar impurities could not be confirmed.
  • Example 6 (Example in which a diaminobenzene compound was produced using an N-protected nitrobenzene compound Reduction reaction and deprotection reaction) Reaction of the following formula was performed. The reduction and deprotection reactions are shown together.
  • Methyl 2,3-diaminobenzoate (0.70 g, 4.21 mmol; 2,3-diaminobenzene compound) obtained in Example 4 was dissolved in toluene (1 mL), and tetraethoxymethane (0.81 g, 4.2. 21 mmol; ortho ester derivative) and acetic acid (0.25 g, 4.21 mmol; acid) were sequentially added at room temperature, followed by reaction at 100 ° C. for 2 hours. Water (5 mL) was added to the reaction solution for crystallization and filtration to obtain methyl 2-ethoxy-1H-benzimidazole-7-carboxylate (742 mg, yield: 80%). The purity of methyl 2-ethoxy-1H-benzimidazole-7-carboxylate confirmed by HPLC was 96.7%.
  • Example 8 (Example in which a benzimidazole derivative was produced using an N-protected nitrobenzene compound) (Reduction reaction; synthesis of N-protected aminobenzene compound) Weigh methyl 2-tert-butyloxycarbonylamino-3-nitrobenzoate (20 g, 67.50 mmol, N-protected nitrobenzene compound) into a 500 mL four-necked flask equipped with two stirring blades having a diameter of 7.5 cm.

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Abstract

本発明は安価で簡便な方法でジアミノベンゼン化合物、およびベンズイミダゾール化合物を製造する方法を提供することを目的とする。本発明では、下記式（１）（式中、ｎは１～４の整数であり、Ｒ1は、炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基、炭素数２～６のアシルオキシ基、炭素数２～６のアルコキシカルボニル基、ニトロ基、又はハロゲン原子あり、ｎ≧２の場合には、複数個のＲ1は互いに同一であっても異なっていてもよく、ＲAは、水素原子、又は保護基である。）で示されるアミノニトロベンゼン化合物又はＮ－保護ニトロベンゼン化合物と、亜ジチオン酸のアルカリ金属塩とを接触させることにより、下記式（２）（式中、Ｒ1、ＲAおよびｎは、前記式（１）におけるものと同義である。）で示されるジアミノベンゼン化合物又はＮ－保護アミノベンゼン化合物を製造する方法、および必要に応じて、脱保護反応を行う方法を提供する。

Description

ジアミノベンゼン化合物の製造方法
　本発明は、化学製品、原薬等の中間体として有用なジアミノベンゼン化合物の新規な製造方法に関する。さらには、該製造方法でジアミノベンゼン化合物を製造した後、得られたジアミノベンゼン化合物からベンズイミダゾール誘導体を製造する新規な方法に関する。
　ベンズイミダゾール誘導体は、化学製品、原薬の中間体として非常に利用価値が高い。例えば、下記式（５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 （式中、
　Ｒ1は、炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基、炭素数２～６のアシルオキシ基、炭素数２～６のアルコキシカルボニル基、ニトロ基、又はハロゲン原子であり、
　Ｒ2は、炭素数１～６のアルキル基、又は炭素数１～６のアルコキシ基である。）で示されるベンズイミダゾール誘導体は、カンデサルタンシレキセチル等のサルタン系原薬の中間体として、その工業的利用価値が非常に高い（例えば、特許文献１～３参照。）。
　通常、前記式（５）で示されるベンズイミダゾール誘導体は、以下の方法で合成されている。先ず、下記式（６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 （式中、
　Ｒ1は、炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基、炭素数２～６のアシルオキシ基、炭素数２～６のアルコキシカルボニル基、ニトロ基、又はハロゲン原子あり、
　ＲAは、水素原子、又は保護基である。）で示されるアミノニトロベンゼン化合物又はＮ－保護ニトロベンゼン化合物のニトロ基を還元し、下記式（７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 （式中
　Ｒ1、およびＲAは、前記式（６）におけるものと同義である。）で示されるジアミノベンゼン化合物又はＮ－保護アミノベンゼン化合物を合成する。この際、ＲAがｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、フルオレニルメトキシカルボニル基、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、トシル基、又はノシル基等の保護基（以下、この保護基を「ＲA1」とする場合もある。）であるＮ－保護アミノベンゼン化合物である場合には、脱保護反応を行い、ジアミノベンゼン化合物とする。
　次いで、得られたジアミノベンゼン化合物と所望の基を有するオルトエステル誘導体と反応させて、縮合、環化反応を行うことにより、前記式（５）で示されるベンズイミダゾール誘導体が合成されている。
　前記式（６）で示されるアミノニトロベンゼン化合物のニトロ基を還元する場合、従来技術においては、高価なニッケル触媒（特許文献１参照）やパラジウム触媒（特許文献２参照）を使用したり、毒性の高い錫化合物（特許文献３参照）を使用しているのが現状であった。
　ジアミノベンゼン化合物、および前記式（５）で示されるベンズイミダゾール誘導体からカンデサルタンシレキセチルのような原薬を製造するためには、この後、非常に多くの工程を必要とする。そのため、これら中間体は、なるべく安価で、取り扱いやすい試薬を用いて合成されることが望まれている。従来技術においては、この点で改善の余地があった。
国際公開第２００６／０１５１３４号 国際公開第２０１５／１７３９７０号 国際公開第２０１２／０１８３２５号
　したがって、本発明の目的は、より安価な材料を使用して、より簡便にジアミノベンゼン化合物、およびベンズイミダゾール誘導体を製造できる方法を提供することにある。
　本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた。その結果、安価な亜ジチオン酸（［Ｓ2Ｏ2］2-）のアルカリ金属塩を使用しても、前記式（６）で示されるアミノニトロベンゼン化合物又はＮ－保護ニトロベンゼン化合物の還元反応が進行することを見出した。さらには、該還元反応を、非プロトン性極性溶媒を含む反応溶媒（水を含んでいてもよい反応溶媒）中で行ったり、炭酸アルカリ金属塩の存在下で行うことにより、得られるジアミノベンゼン化合物又はＮ－保護アミノベンゼン化合物の純度、および収率を高められることを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、（１）第一の本発明は、下記式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 （式中、
　ｎは１～４の整数であり、
　Ｒ1は、炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基、炭素数２～６のアシルオキシ基、炭素数２～６のアルコキシカルボニル基、ニトロ基、又はハロゲン原子あり、ｎ≧２の場合には、複数個のＲ1は互いに同一であっても異なっていてもよく、
　ＲAは、水素原子、又は保護基である。）で示されるアミノニトロベンゼン化合物又はＮ－保護ニトロベンゼン化合物と、
　亜ジチオン酸のアルカリ金属塩とを接触させることにより、
　下記式（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 （式中
　Ｒ1、ＲAおよびｎは、前記式（１）におけるものと同義である。）で示されるジアミノベンゼン化合物又はＮ－保護アミノベンゼン化合物を製造する方法である。
　以下、前記式（１）においてＲAが水素原子である化合物を、単に「アミノニトロベンゼン化合物」とする場合もある。また、前記式（１）においてＲAが保護基の場合の化合物を、単に「Ｎ－保護ニトロベンゼン化合物」とする場合もある。さらに、「アミノニトロベンゼン化合物」と「Ｎ－保護ニトロベンゼン化合物」とを総称する場合には、単に「ニトロベンゼン化合物」とする場合もある。
　同様に、前記式（２）においてＲAが水素原子である化合物を、単に「ジアミノベンゼン化合物」とする場合もある。また、前記式（２）においてＲAが保護基の場合の化合物を、単に「Ｎ－保護アミノベンゼン化合物」とする場合もある。さらに、「ジアミノベンゼン化合物」と「Ｎ－保護アミノベンゼン化合物」とを総称する場合には、単に「アミノベンゼン化合物」とする場合もある。
　なお、前記の通り、前記式（１）、前記式（２）において、ＲAがｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、フルオレニルメトキシカルボニル基、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、トシル基、又はノシル基等の保護基を「ＲA1」とする場合もある。
　（２）第一の本発明においては、非プロトン性極性溶媒を含む反応溶媒中で、前記式（１）で示されるアミノニトロベンゼン化合物又はＮ－保護ニトロベンゼン化合物と前記亜ジチオン酸のアルカリ金属塩とを接触させることが好ましい。
　（３）第一の本発明においては、前記反応溶媒が水を含み、亜ジチオン酸のアルカリ金属塩を１モルとしたとき、該水の量が１～３モルであることが好ましい。
　第一の本発明において、（２）（３）の態様を満足することにより、前記亜ジチオン酸のアルカリ金属塩の分解を抑制するとともに、基質および反応剤の溶解を促進し、前記アミノベンゼン化合物の純度、収率を高くすることができる。
　（４）第一の本発明においては、炭酸アルカリ金属塩の存在下において、前記式（１）で示されるアミノニトロベンゼン化合物又はＮ－保護ニトロベンゼン化合物と前記亜ジチオン酸のアルカリ金属塩とを接触させることが好ましい。炭酸アルカリ金属塩が存在することにより、ベンゼン環のスルホン化などの副反応を抑制できるものと考えられる。また、反応で生じる硫酸水素アルカリ金属塩または亜硫酸水素アルカリ金属塩を中和し反応を促進できると考えられる。さらに、前記アミノベンゼン化合物の抽出単離を容易とすることができる。
　（５）第一の本発明においては、前記式（１）で示されるアミノニトロベンゼン化合物又はＮ－保護ニトロベンゼン化合物を１モルとしたとき、前記亜ジチオン酸のアルカリ金属塩の使用量が１～５モルであることが好ましい。前記亜ジチオン酸のアルカリ金属塩の使用量を前記範囲とすることにより、前記アミノベンゼン化合物の収率を高くすることができる。
　（６）第一の本発明においては、前記式（１）、前記式（２）において、ＲAの保護基が、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、フルオレニルメトキシカルボニル基、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル基、４－ニトロベンジルオキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、トシル基、又はノシル基であることが好ましい。これら保護基であれば、その脱保護反応が容易となる。
　（７）前記（６）の方法において、Ｎ－保護アミノベンゼン化合物を製造した後、得られたＮ－保護アミノベンゼン化合物は、酸、塩基、又は水素と接触させて、ジアミノベンゼン化合物にすることが好ましい。
　（８）第二の本発明は、第一の本発明により、前記ジアミノベンゼン化合物を製造した後、酸の存在下、得られた該ジアミノベンゼン化合物と、
　下記式（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 （式中、
　Ｒ2は、炭素数１～６のアルキル基、又は炭素数１～６のアルコキシ基であり、
　Ｒ3は、炭素数１～６のアルキル基であり、同一であっても、異なる基であってもよい。）で示されるオルトエステル誘導体（以下、単に「オルトエステル誘導体」とする場合もある。）とを反応させることにより、
　下記式（４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 （式中、
　Ｒ1およびｎは、前記式（１）におけるものと同義であり、
　Ｒ2は、前記式（３）におけるものと同義である。）で示されるベンズイミダゾール誘導体（以下、単に「ベンズイミダゾール誘導体」とする場合もある。）を製造する方法である。
　本発明によれば、従来使用していた還元剤よりも、安価で安全な亜ジチオン酸のアルカリ金属塩を使用して、ジアミノベンゼン化合物を製造することができる。この亜ジチオン酸のアルカリ金属塩を使用することにより、従来のパラジウム触媒を用いた方法よりも、得られるジアミノベンゼン化合物の単離精製が容易となる。
　また、非プロトン性極性溶媒を含む反応溶媒中で、前記ニトロベンゼン化合物と前記亜ジチオン酸のアルカリ金属塩とを接触させることにより、前記亜ジチオン酸のアルカリ金属塩の分解を抑制するとともに基質および反応剤の溶解を促進し、前記アミノベンゼン化合物の純度、収率を高くすることができる。また、この場合、前記反応溶媒は水を含んでもよく、水を含むことにより、上記効果がより顕著に発揮される
　さらに、炭酸アルカリ金属塩を反応系内に存在させることにより、ベンゼン環がスルホン化された副生物（極性不純物）の生成をより一層抑制できる。また、非プロトン性極性溶媒を含む反応溶媒を使用することにより、得られるジアミノベンゼン化合物の純度、収率をより高くすることができる。
　さらに、前記Ｎ－保護ニトロベンゼン化合物を使用することにより、ベンゼン環がスルホン化された副生物（以下、この副生物を「極性不純物」とする場合もある）の生成を抑制することもできる。また、得られる前記Ｎ－保護アミノベンゼン化合物は、非水溶性有機溶媒への溶解度が高くなる。その結果、水洗・抽出の操作により、より簡便に高純度化することが可能となる。
　得られた前記ジアミノベンゼン化合物は、オルトエステル誘導体と反応させることにより、容易にベンズイミダゾール誘導体を製造することができる。得られたベンズイミダゾール誘導体は、様々な化学製品、原薬の中間体として使用することができるため、本発明の工業的利用価値は非常に高い。
　本発明は、前記ニトロベンゼン化合物のニトロ基を亜ジチオン酸のアルカリ金属塩でアミノ基に還元し、前記アミノベンゼン化合物を製造する方法である。還元するためには、前記ニトロベンゼン化合物と亜ジチオン酸のアルカリ金属塩とを混合すればよい。以下、順を追って説明する。
　（原料化合物；ニトロベンゼン化合物）
　本発明において、原料として使用するニトロベンゼン化合物は、下記式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 で示される化合物である。
　前記式（１）中、ｎは１～４の整数であり、好ましくは１であり、Ｒ1は、炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基、炭素数２～６のアシルオキシ基、炭素数２～６のアルコキシカルボニル基、ニトロ基、又はハロゲン原子であり、ｎ≧２の場合、複数個のＲ1は互いに同一であっても異なっていてもよい。中でも、様々な物質、原薬の中間体として使用するためには、炭素数２～６のアルコキシカルボニル基であることが好ましい。また、前記ニトロベンゼン化合物のＲ1が炭素数１～６のアルキル基、炭素数２～６のアルコキシカルボニル基である場合には、カンデサルタンシレキセチルの原料として使用することができる。また、サルタン系原薬の中間体として使用するためには、前記式（１）中、ｎ＝１であり、Ｒ1が炭素数１～６のアルキル基であることが好ましく、カンデサルタンシレキセチルの原料として使用するためには炭素数２～６のアルコキシカルボニル基であることが特に好ましい。
　また、Ｒ1の位置は、特に制限されるものではない。中でも、カンデサルタンシレキセチルの原料として使用するのであれば、ＮＨＲA基と結合している炭素原子の隣の炭素原子とＲ1とが結合していることが好ましい。そのため、Ｒ1が１位の炭素原子と結合し、２－アミノ－３－ニトロベンゼン化合物又は２－Ｎ－保護アミノ－３－ニトロベンゼン化合物であることが好ましい。
　ＲAは、水素原子、又は保護基である。ＲAが水素原子である場合には、工程（脱保護反応）を簡略化することができる。
　一方、ＲAが保護基である場合には、得られる化合物が前記Ｎ－保護アミノベンゼン化合物となり、水洗・抽出操作等により、容易に純度を高くすることができる。加えて、保護基を有することにより、ベンゼン環がスルホン化された副生物（極性不純物）の生成を抑制できる。保護基を具体的に例示すれば、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、フルオレニルメトキシカルボニル基、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、トシル基、又はノシル基などの保護基（ＲA1）が挙げられる。これらの保護基であれば、容易に脱保護反応を進めることができ、ジアミノベンゼン化合物とすることができる。これら具体的な保護基の中でも、不純物抑制効果、および脱保護反応の容易さ等を考慮すると、ＲA（ＲA1）は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基であることが好ましい。
　前記ニトロベンゼン化合物は、公知の方法を利用して製造できる。
　（亜ジチオン酸のアルカリ金属塩）
　本発明においては、亜ジチオン酸のアルカリ金属塩によって、前記ニトロベンゼン化合物のニトロ基をアミノ基に還元する。該亜ジチオン酸のアルカリ金属塩を使用することによって、従来知られていたパラジウム系触媒よりも、安価であって、得られた前記アミノベンゼン化合物を単離精製することが容易となる。すなわち、反応終了後、亜ジチオン酸のアルカリ金属塩は、パラジウム系触媒よりも除去がし易い。
　亜ジチオン酸のアルカリ金属塩において、該アルカリ金属は、ナトリウム、カリウムであることが好ましく、入手し易く、取り扱いやすいとういう点では、ナトリウムであることが好ましい。亜ジチオン酸のアルカリ金属塩を具体的に例示すれば、ハイドロサルファイトナトリウム、ハイドロサルファイトカリウムが挙げられ、ハイドロサルファイトナトリウムであることが好ましい。
　亜ジチオン酸のアルカリ金属塩は、市販のものを使用することができる。市販のものの中には、不純物として、二亜硫酸ナトリウム、炭酸カリウムを含むものもあるが、本発明ではこれらも使用することもできる。また、亜ジチオン酸のアルカリ金属塩は、特に制限されるものではないが、７０質量％以上１００質量％以下の純度であるものを使用できる。中でも、純度が７０質量％以上９５質量％以下である亜ジチオン酸のアルカリ金属塩が工業的に入手し易く、本発明においても使用し易い。
　亜ジチオン酸のアルカリ金属塩の使用量は、特に制限されるものではない。ただし、還元反応を比較的に短い時間で行い、後処理を容易とするためには、前記ニトロベンゼン化合物１モルに対して、亜ジチオン酸のアルカリ金属塩を１～１０モル使用することが好ましく、１～５モル使用することがより好ましく、１～４モル使用することがさらに好ましい。
　本発明においては、反応系内に、亜ジチオン酸のアルカリ金属塩を存在させるだけで還元反応を進行させることができる。ただし、反応を、円滑に、短時間で、しかも副反応を抑制しつつ進行させるためには、反応系内に、さらに炭酸アルカリ金属塩を存在させることが好ましい。
　（炭酸アルカリ金属塩）
　本発明においては、前記亜ジチオン酸のアルカリ金属塩の他、反応系内に炭酸アルカリ金属塩を存在させることにより、反応を円滑に、短時間で、しかも副反応を抑制しつつ進行させることができる場合がある。具体的には、炭酸アルカリ金属塩が存在することにより、ベンゼン環のスルホン化などの副反応を抑制できるものと考えられる。また、反応で生じる硫酸水素アルカリ金属塩または亜硫酸水素アルカリ金属塩を中和し反応を促進させることができると考えられる。さらには、無機塩であるため、前記亜ジチオン酸のアルカリ金属塩と同様に、反応終了後、除去が容易である。なお、この炭酸アルカリ金属塩は、本発明における必須成分ではなく、使用しなくとも反応（還元反応）は進行させることができる。特に、前記Ｎ－保護ニトロベンゼン化合物を使用した場合には、炭酸アルカリ金属塩を使用しなくとも、反応を良好に進めることができる。
　通常、亜ジチオン酸のアルカリ金属塩を使用した還元反応においては、中和反応させるために、アンモニア水のような塩基を使用する。本発明においては、アンモニア水を使用して反応を進めることもできるが、炭酸アルカリ金属塩を使用することにより、反応を円滑に、より早く進行することができる。
　本発明において、炭酸アルカリ金属塩は、公知のものを使用することができる。具体的には、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ルビジウムなどが挙げられる。中でも、コスト、反応性、溶解度などを考慮すると、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムが好ましい。
　本発明において、炭酸アルカリ金属塩を使用する場合、その使用量は、特に制限されるものではない。中でも、高収率に目的物を得るためには、前記ニトロベンゼン化合物１モルに対して、該炭酸アルカリ金属塩の使用量は０．５～５モルであることが好ましく、１．０～３．０モルであることがより好ましい。
　（還元する際の反応条件）
　（反応溶媒）
　本発明において、前記ニトロベンゼン化合物を前記亜ジチオン酸のアルカリ金属塩で還元するためには、両者が十分に接触できるようにすればよい。そのため、前記ニトロベンゼン化合物と前記亜ジチオン酸のアルカリ金属塩とを反応溶媒中で攪拌混合して、両者を十分に接触させることが好ましい。
　本発明において、使用する反応溶媒は、前記ニトロベンゼン化合物、および前記亜ジチオン酸のアルカリ金属塩に悪影響を及ぼさず、還元反応を円滑に進められる溶媒であれば、特に制限されるものではない。中でも、前記ニトロベンゼン化合物、　亜ジチオン酸のアルカリ金属塩、必要に応じて使用される炭酸アルカリ金属塩、および得られるアミノベンゼン化合物の溶解度等の点を考慮すると、
　水；
　アルコール；
　アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）等の非プロトン性極性溶媒；
　トルエン等の芳香族溶媒；
　塩化メチレン等のハロゲン系溶媒；
などが挙げられる。これら溶媒は、混合溶媒として使用することもできる。
　これら中でも、得られるアミノベンゼン化合物の純度、収率を高めるためには、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰなど非プロトン性極性溶媒を含む反応溶媒を使用することが好ましい。特に、収率、純度の点からＤＭＦを使用することが好ましい。
　また、本発明においては、前記反応溶媒は水を含むことが好ましい。反応溶媒に含まれる水の量は、特に制限されるものではない。中でも、亜ジチオン酸のアルカリ金属塩の溶解度を高くし、前記極性不純物の副生を抑制するためには、水の量は、亜ジチオン酸のアルカリ金属塩１モルに対して、１～３モルであることが好ましい。
　本発明で使用する好適な反応溶媒としては、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰなど非プロトン性極性溶媒、および水を含む混合溶媒が挙げられる。特に、ＤＭＦ、および水を含む混合溶媒を使用することが好ましい。この混合溶媒を使用する場合でもあっても、水の量は、亜ジチオン酸のアルカリ金属塩１モルに対して、１～３モルであることが好ましい。反応溶媒がＤＭＦのような非プロトン性極性溶媒を含むことにより、不純物（推定であるが、亜ジチオン酸のアルカリ金属塩から生じたスルホ基が置換された副生物（極性不純物））の生成を抑制できる。また、反応溶媒が水を含むことにより、亜ジチオン酸のアルカリ金属塩の溶解量を多くすることができる。ただし、反応溶媒において、水の量が多くなり過ぎると、例えば、亜ジチオン酸のアルカリ金属塩１モルに対して、３モルを超える量となると、前記極性不純物の生成量が増える傾向にある。
　また、混合溶媒を反応溶媒として使用する場合、水と前記非プロトン性極性溶媒との混合溶媒に、さらに、トルエンのような芳香族溶媒を配合することもできる。芳香族溶媒が含まれることにより、原料であるニトロベンゼン化合物、生成物であるアミノベンゼン化合物の溶解量を高めることができるため、撹拌効率を上げることができる。この場合、混合溶媒の配合割合は、前記ニトロベンゼン化合物１ｇに対して、非プロトン性極性溶媒を１～１００ｍｌ、芳香族溶媒を１～１００ｍｌ使用することが好ましく、さらに、非プロトン性極性溶媒を２～２５ｍｌ、芳香族溶媒を２～２５ｍｌ使用することが好ましい。ただし、この場合においても、反応溶媒において、水の量が多くなると、前記不純物の生成量が増える傾向にあるため、水の量は、亜ジチオン酸のアルカリ金属塩１モルに対して、１～３モルとすることが好ましい。
　本発明において、反応溶媒を使用する場合には、各成分が十分に混合できるような量を使用することが好ましい。具体的には、２３℃の温度において、前記ニトロベンゼン化合物１ｇに対して、反応溶媒を１～２５０ｍｌ使用することが好ましく、２～８０ｍｌ使用することがより好ましく、２～２５ｍｌ使用することがさらに好ましい。なお、反応溶媒として混合溶媒を使用する場合には、混合溶媒の全量が前記範囲を満足すれよい。
　（反応系内への導入方法）
　本発明において、前記ニトロベンゼン化合物、亜ジチオン酸のアルカリ金属塩、および必要に応じて使用する炭酸アルカリ金属塩を反応系内（反応容器内等の反応を行う場所）へ導入する方法は、特に制限されるものではない。すなわち、どのような導入順序であってもよい。そのため、予め反応系内に反応溶媒を仕込んでおき、前記ニトロベンゼン化合物、亜ジチオン酸のアルカリ金属塩、および必要に応じて使用する炭酸アルカリ金属塩を同時に該反応系内に導入することもできる。また、必要に応じて反応溶媒で希釈した亜ジチオン酸のアルカリ金属塩を撹拌して分散させた後、必要に応じて反応溶媒に溶解させた前記ニトロベンゼン化合物を反応系内に導入することもできる。さらに、この逆の方法で両者を反応系内に導入することもできる。この時、必要に応じて使用される炭酸アルカリ金属塩は、前記ニトロベンゼン化合物と一緒に存在させてもよいし、亜ジチオン酸のアルカリ金属塩と一緒に存在させてもよいし、これらとは別に反応系内導入してもよい。また、反応溶媒は、水、および／又は非プロトン性極性溶媒を含んでいてもよい。
　また、前記Ｎ－保護ニトロベンゼン化合物を使用する場合には、以下の方法で反応系内へ導入することが好ましい。具体的には、非プロトン性極性溶媒を含む反応溶媒中に亜ジチオン酸のアルカリ金属塩を反応系内で攪拌しながら分散（溶解）させた後、非プロトン性極性溶媒を含む反応溶媒に溶解させた前記Ｎ－保護ニトロベンゼン化合物を該反応系内に導入（添加）することが好ましい。この場合、水は、前記Ｎ－保護ニトロベンゼン化合物を溶解させた反応溶媒に含まれることが好ましい。
　（反応温度）
　反応温度は、使用する溶媒によって適宜決定すればよい。具体的には、０℃以上、前記ニトロベンゼン化合物、亜ジチオン酸のアルカリ金属塩、および必要に応じて使用する炭酸アルカリ金属塩を含んだ状態の反応溶媒の還流温度以下であることが好ましい。より具体的には、２０℃以上１５０℃以下であることが好ましく、５０℃以上１２０℃以下であることがより好ましく、６０℃以上１００℃以下であることが特に好ましい。当該温度で反応を実施することで、より高純度のアミノベンゼン化合物を取得することができる。
　（その他の条件）
　本発明において、その他の反応条件は、以下の条件を採用することが好ましい。反応時間は、前記ニトロベンゼン化合物の消費量、前記アミノニトロベンゼン化合物の生成量、反応のスケール等に応じて適宜決定すればよいが、通常、３０分間以上１０時間以下であればよい。
　本発明において、反応雰囲気下は、特に制限されるものではなく、空気雰囲気下、不活性ガス雰囲気下、又は水素雰囲気下の何れの雰囲気下であってもよい。中でも、操作性等を考慮すると、空気雰囲気下であることが好ましい。
　また、反応系内は、大気圧下、加圧下、減圧下の何れであってよい。中でも、大気圧下で実施することが好ましい。
　（アミノベンゼン化合物の精製・取り出し方法）
　以上のような条件下で反応を実施することにより、前記ニトロベンゼン化合物を、
　下記式（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 （式中
　ｎは１～４の整数であり、好ましくは１であり、
　Ｒ1、およびＲAは、前記式（１）におけるものと同義である。）で示されるアミノベンゼン化合物（ジアミノベンゼン化合物又はＮ－保護アミノベンゼン化合物）にすることができる。
　前記式（２）中、Ｒ1、およびＲAは、前記式（１）におけるものと同義である。当然のことながら、Ｒ1の好ましい位置、置換基も前記ニトロベンゼン化合物と同じである。そのため、Ｒ1が１位の炭素原子と結合し、２，３－ジアミノベンゼン化合物又は２－Ｎ－保護アミノ－３－アミノベンゼン化合物となることが好ましい。ＲAが水素原子の場合には、下記式（２’’）で示されるジアミノベンゼン化合物を直接得ることができるため、工程を少なくすることができる。
　前記反応条件によって得られたアミノベンゼン化合物は、以下の方法によって反応系内から取り出すことが好ましい。具体的には、酢酸エチル、塩化メチレンのような難水溶性有機溶媒を、得られた反応溶液と接触させ、該難水溶性有機溶媒で前記アミノベンゼン化合物を抽出することが好ましい。その後、前記アミノベンゼン化合物が含まれる難水溶性有機溶媒を水で洗浄して、亜ジチオン酸のアルカリ金属塩、必要に応じて使用される炭酸塩を除去することが好ましい。
　このような水洗・抽出の作業においては、下記式（２’）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 （式中、
　ｎは１～４の整数であり、好ましくは１であり、
　Ｒ1は、前記式（１）におけるものと同義であり、
　ＲA1は、保護基であり、具体的には、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、フルオレニルメトキシカルボニル基、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、トシル基、又はノシル基であることが好ましい。）で示されるＮ－保護ジアミノベンゼン化合物が有利となる。すなわち、下記式（２’’）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 （式中、
　ｎは１～４の整数であり、好ましくは１であり、
　Ｒ1は、前記式（１）におけるものと同義である。）で示されるジアミノベンゼン化合物（式（２）においてＲAが水素原子であるとなる化合物）と比較して、該Ｎ－保護ジアミノベンゼン化合物は該難水溶性有機溶媒に溶解し易く、水洗により容易に純度を高めることができる。
　本発明においては、亜ジチオン酸のアルカリ金属塩、および必要に応じて使用される炭酸アルカリ金属塩等は、無機塩であるため、水洗により容易に除去することができる。しかも、水洗により高純度の前記アミノベンゼン化合物を得ることができる。
　また、得られたアミノベンゼン化合物は、再結晶、カラム分離等の公知の方法により、より高純度化することもできる。
　（Ｎ－保護アミノベンゼン化合物をジアミノベンゼン化合物とする方法）
　本発明において、前記Ｎ－保護ニトロベンゼン化合物を使用した場合には、下記式（２’）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 （式中、
　ｎは１～４の整数であり、好ましくは１であり、
　Ｒ1は、前記式（１）におけるものと同義であり、
　ＲA1は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、フルオレニルメトキシカルボニル基、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、トシル基、又はノシル基である。）で示されるＮ－保護ジアミノベンゼン化合物が得られる。このＮ－保護ジアミノベンゼン化合物は、容易に下記式（２’’）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 （式中、
　ｎは１～４の整数であり、好ましくは１であり、
　Ｒ1は、前記式（１）におけるものと同義である。）で示されるジアミノベンゼン化合物とすることができる。具体的には、前記Ｎ－保護アミノベンゼン化合物と、酸、塩基、又は水素とを接触させることにより、脱保護反応を実施することができる。そして、前記式（２’’）で示されるジアミノベンゼン化合物となる。好適な化合物としては、Ｒ1が１位の炭素原子と結合し、２，３－ジアミノベンゼン化合物となることが好ましい。
　本発明において、保護基を脱離させるために使用する酸としては、公知の酸を使用することができる。具体的には、塩酸、硫酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸などが挙げられる。中でも、操作性の観点からは塩酸を使用することが好ましい。
　本発明において、酸の使用量は、特に制限されるものではないが、前記Ｎ－保護アミノベンゼン化合物１モルに対して、０．１～１００モルであることが好ましく、１～１０モルであることがさらに好ましい。
　また、保護基を脱離するために使用する塩基としては、公知の塩基を使用することができる。具体的には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム等の無機塩基、ピペリジン、モルホリン等の有機塩基、チオフェノールカリウム塩などの塩が挙げられる。中でも、操作性の観点からは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基、ピペリジンのような有機塩基を使用することが好ましい。
　本発明において、塩基の使用量は、特に制限されるものではないが、前記Ｎ－保護アミノベンゼン化合物１モルに対して、０．１～１００モルであることが好ましく、１～１０モルであることがさらに好ましい。
　また、保護基を脱離するために使用する水素としては、水素ガス、水素ガスを発生する化合物が挙げられる。水素を使用する場合には、パラジウム触媒を使用することが好ましい。具体的な態様としては、パラジウム触媒存在下、水素ガス、ギ酸、ギ酸塩などを存在させて、水素により還元して保護基を脱離することが好ましい。中でも、操作性の観点からは、パラジウム炭素および水素を使用することが好ましい。
　本発明において、パラジウム触媒を使用する場合には、その使用量は、特に制限されるものではないが、前記Ｎ－保護アミノベンゼン化合物１モルに対して、０．００１～０．５モルであることが好ましく、０．０１～０．１モルであることがさらに好ましい。水素も、還元するのに十分な量であれば、特に制限されるものではない。例えば、ギ酸を使用した場合には、前記Ｎ－保護アミノベンゼン化合物１モルに対して、ギ酸を１．０～１０モル使用することが好ましい。
　本発明において、前記脱保護反応を行うためには、前記Ｎ－保護アミノベンゼン化合物と、酸、塩基、又は水素とを接触させるためには、両者を撹拌混合することが好ましい。攪拌混合する際には、溶媒中で実施することが好ましい。使用する溶媒としては、前記Ｎ－保護アミノベンゼン化合物と酸又は塩基とに影響を与えないものであれば、特に制限されるものではない。具体的には、水、メタノール、エタノール、トルエン、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ジオキサンなどが挙げられる。
　前記Ｎ－保護アミノベンゼン化合物と酸又は塩基とを反応系内で攪拌混合する際、該系内に両者を導入する順番は、特に制限されるものではない。必要に応じて溶媒で希釈した前記Ｎ－保護アミノベンゼン化合物と、酸又は塩基とを同時に反応系内に導入することもできるし、必要に応じて溶媒で希釈した一方のものを該系内に先に導入しておき、必要に応じて溶媒で希釈した他方のものを該系内に添加することもできる。中でも、より円滑に脱保護反応を行うためには、必要に応じて溶媒で希釈した前記Ｎ－保護アミノベンゼン化合物を反応系内に先に導入しておき、次いで、必要に応じて溶媒で希釈した酸又は塩基を該系内に添加することが好ましい。
　脱保護反応を行う際の温度は、特に制限されるものではなく、０～２００℃であること好ましく、５～１２０℃であることがさらに好ましい。反応時間も、特に制限されるものではなく、前記ジアミノベンゼン化合物の生成量に応じて適宜決定すればよい。雰囲気も特に制限されるものではなく、空気雰囲気下、又は不活性ガス雰囲気下の何れの雰囲気下であってもよい。中でも、操作性等を考慮すると、空気雰囲気下であることが好ましい。
　また、反応系内は、大気圧下、加圧下、減圧下の何れであってよい。中でも、大気圧下で実施することが好ましい。
　本発明においては、以上のような条件に従い脱保護反応を実施することが好ましい。脱保護反応が終了した後は、水洗等により酸又は塩基等を除去すればよい。また、得られジアミノベンゼン化合物は、再結晶、カラム分離等の公知の方法により、より高純度化することもできる。
　次に、得られたジアミノベンゼン化合物とオルトエステル誘導体とを、酸の存在下で反応させて、ベンズイミダゾール誘導体を製造する方法について説明する。ジアミノベンゼン化合物とオルトエステル誘導体との反応自体は公知であり、特許文献１等に記載の方法を採用することができる。
　（オルトエステル誘導体）
　前記式（２）のＲAが水素原子であるジアミノベンゼン化合物は、前記式（１）のＲAが水素原子であるアミノニトロベンゼン化合物を使用することで得られる。また、前記式（２’’）で示されるジアミノベンゼン化合物は、前記の通り、脱保護反応を実施することで得られる。なお、当然のことであるが、前記式（２）のＲAが水素原子であるジアミノベンゼン化合物と、前記式（２’’）で示されるジアミノベンゼン化合物とは同じ化合物である。
　本発明において、前記ジアミノベンゼン化合物と反応させるオルトエステル誘導体は、下記式（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 で示される。
　前記式中、Ｒ2は、炭素数１～６のアルキル基、又は炭素数１～６のアルコキシ基である。Ｒ2がアルコキシ基の場合には、アルコキシ基を四つ有する化合物となる。Ｒ2の中でも、得られるベンズイミダゾール誘導体をカンデサルタンシレキセチルの中間体として使用するためには、エトキシ基であることが好ましい。
　Ｒ3は、炭素数１～６のアルキル基であり、同一であっても、異なる基であってもよい。
　このようなオルトエステル誘導体は、市販のものを使用することができる。
　前記ジアミノベンゼン化合物と前記オルトエステル誘導体との反応において、該オルトエステル誘導体の使用量は、特に制限されるものではないが、前記ジアミノベンゼン化合物を１モルに対して、０．５～１０モルとすることが好ましく、０．９５～２モルとすることがさらに好ましい。
　（酸）
　前記ジアミノベンゼン化合物と前記オルトエステル誘導体との反応は、酸の存在下で行うが、この酸は、特に制限されるものではなく、塩酸、硫酸等の無機酸、蟻酸、酢酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸などの有機酸を使用することができる、中でも、取り扱いの容易さから、酢酸等の有機酸を使用することが好ましい。この際、使用する酸を反応溶媒とすることもできる。
　酸の使用量は、特に制限されるものではないが、酸を反応溶媒として使用する場合には過剰量加えればよい。ただし、反応後の後処理等を考慮すると、前記ジアミノベンゼン化合物１ｇに対して、酸を０．５～１０ｍＬ使用することが好ましく、０．５～５ｍＬ使用することがより好ましい。また、反応溶媒として有機溶媒を使用する場合には反応進行性、後処理等を考慮すると、前記ジアミノベンゼン化合物１モルに対して、０．１～１０モルとすることが好ましく、０．５～３モルとすることがさらに好ましい。
　（ベンズイミダゾール誘導体の製造条件）
　本発明においては、前記ジアミノベンゼン化合物と前記オルトエステル誘導体とを、酸が存在する雰囲気下で、十分に接触させればよい。
　反応溶媒として有機溶媒を使用する場合には、前記ジアミノベンゼン化合物、前記酸、および前記オルトエステル誘導体に悪影響を及ぼさないものであれば特に制限されるものではない。ただし、反応温度を高め、反応時間を短くし、後処理を容易にするためには、溶媒は、酢酸エチル、トルエン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などであることが好ましく、特に、トルエンであることが好ましい。
　前記ジアミノベンゼン化合物と前記オルトエステル誘導体との反応は、アミノ基とアルコキシ基との縮合反応が起こり、次いで、環化反応が生じて、下記式（４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 （式中、
　ｎは１～４の整数であり、好ましくは１であり、
　Ｒ1は、前記式（１）におけるものと同義であり、
　Ｒ2は、前記式（３）におけるものと同義である。）で示されるベンズイミダゾール誘導体が得られる。Ｒ1の好ましい位置、置換基も前記ニトロベンゼン化合物と同じである。
　本反応において、反応温度は、設定した反応条件によって適宜決定すれば良いが、０～１５０℃であることが好ましく、１０～１００℃であることがより好ましく、１０～５０℃であることが特に好ましい。当該範囲を満たすことにより、反応で副生する不純物量を低減することができる。また、反応時間は、０．５～５時間であれば十分である。雰囲気も、特に制限されるのではなく、空気雰囲気下であればよい。さらに、減圧下、加圧下、大気圧下の何れの状態でも反応を進めることができる。
　得られたベンズイミダゾール誘導体は、公知の方法で反応系内から取り出せばよい。また、該ベンズイミダゾール誘導体は、公知の方法で精製することができる。
　また、得られたベンズイミダゾール誘導体は、カンデサルタンシレキセチルのようなサルタン系原薬の中間体（原料）として、好適に使用することができる。
　以下に実施例を挙げて、本発明を詳細に説明するが、具体例であって、本発明はこれらにより限定されるものではない。
　なお、実施例における純度評価は、以下の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いた方法で行った。
＜ＨＰＬＣの測定条件＞
　装置：高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）
　機種：２６９５－２４８９－２９９８（Ｗａｔｅｒｓ社製）
　検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２１０ｎｍ）
　カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ　Ｃ１８、内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍ（粒子径５μｍ）
　　（ＡｋｚｏＮｏｂｅｌ社製）
　カラム温度：３０℃一定
　サンプル温度：２５℃一定
　移動相Ａ：アセトニトリル
　移動相Ｂ：１５ｍＭリン酸二水素カリウム水溶液（ｐＨ＝２．５　リン酸にて調整）
　移動相の送液：移動相Ａ，Ｂの混合比を下記表１のように変えて濃度勾配制御する。
　流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
　測定時間：４０分
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000022
 　上記条件において、２－アミノ－３－ニトロ安息香酸メチル（前記２-アミノ－３－ニトロベンゼン化合物）は約１１．４分、２，３－ジアミノ安息香酸メチル（前記２，３－ジアミノベンゼン化合物）は約２．６分、２－ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルアミノ－３－ニトロ安息香酸メチル（前記Ｎ－保護ニトロベンゼン化合物）は約１９．１分、２－エトキシ－１H－ベンズイミダゾール－７－カルボン酸メチル（前記ベンズイミダゾール誘導体）は約４．０分にピークが確認される。
　以下の実施例において、前記２-アミノ－３－ニトロベンゼン化合物、前記Ｎ－保護ニトロベンゼン化合物、前記２，３－ジアミノベンゼン化合物、前記ベンズイミダゾール誘導体の各純度は、すべて、上記条件で測定される全ピークの面積値（溶媒由来のピークを除く）の合計に対する各化合物のピーク面積値の割合である。
　実施例１（アミノニトロベンゼン化合物を使用してジアミノベンゼン化合物を製造した例）
　下記式の反応を行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 　２－アミノ－３－ニトロ安息香酸メチル（１．０g、５．１ｍｍｏｌ；２-アミノ－３－ニトロベンゼン化合物）、亜ジチオン酸ナトリウム（純度８０質量％）（３．３３ｇ、１５．３ｍｍｏｌ（（純度から算出した亜ジチオン酸ナトリウムのモル数）；和光純薬社製、亜ジチオン酸のアルカリ金属塩）、炭酸カリウム（１．４ｇ、１０．２ｍｍｏｌ；炭酸アルカリ金属塩）を、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４ｍｌ）、水（０．３６７ｍｌ、２０．４ｍｍｏｌ）、トルエン（３ｍｌ）の混合溶媒（反応溶媒）中、反応温度１００℃で４時間（反応時間）、撹拌混合した。
　得られた反応液に水（１４ｍＬ）を加え、次いで、得られた反応液と水との混合液を酢酸エチル（５ｍＬ）で抽出した。この酢酸エチル（５ｍｌ）による抽出を５回繰り返した。該酢酸エチル溶液（合計２５ｍｌ）を水洗した後、減圧濃縮することにより、目的物である２，３－ジアミノ安息香酸メチル（０．７２ｇ、２，３－ジアミノベンゼン化合物；質量から求めた収率：８５％、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で求めたアミノニトロベンゼン化合物の転化率は１００％であった。）を得た。また、ＨＰＬＣで確認した２，３－ジアミノ安息香酸メチルの純度は９４．０％であり、極性不純物（推定ではあるが、５位にスルホ基を有する化合物（２，３－ジアミノ－５－スルホ安息香酸メチル））は、２．２％であった。２，３－ジアミノ安息香酸メチルの分析値は以下の通りであった。
ＩＲ（ＫＢｒ）１６９３ｃｍ-1。
1Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ７．３０－７．８０（ｍ，１Ｈ），６．４０－７．１０（ｍ．２Ｈ），１．４５（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｂｒｓ，２Ｈ）。
　実施例２（アミノニトロベンゼン化合物を使用してジアミノベンゼン化合物を製造した例）
　実施例１において、亜ジチオン酸ナトリウム（純度８０質量％）（２．２２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ（（純度から算出したハイドロサルファイトナトリウムのモル数）；和光純薬社製、亜ジチオン酸のアルカリ金属塩）を使用し、反応時間を５時間とした以外は、実施例１と同様の操作を行った。転化率は１０％であった。極性不純物は確認できなかった。
　実施例３（アミノニトロベンゼン化合物を使用してジアミノベンゼン化合物を製造した例）
　実施例１において、反応溶媒をＤＭＦ（７ｍｌ）、水（０．０９９ｍｌ、５．１ｍｍｏｌ）の混合溶媒とした以外は、実施例１と同様の操作を行った。２，３－ジアミノ安息香酸メチルの収率は９４％であった。転化率は１００％であった。また、ＨＰＬＣで確認した２，３－ジアミノ安息香酸メチルの純度は９５．４％であり、極性不純物は２．５％であった。得られた２，３－ジアミノ安息香酸メチルの分析結果は実施例１と同様であった。
　実施例４（アミノニトロベンゼン化合物を使用してジアミノベンゼン化合物を製造した例）
　実施例１において、反応溶媒としてＤＭＦを７ｍｌ使用した以外は、実施例１と同様の操作を行った。２，３－ジアミノ安息香酸メチルの収率は９４％であった。転化率は１００％であった。また、ＨＰＬＣで確認した２，３－ジアミノ安息香酸メチルの純度は９７．５％であり、極性不純物は確認できなかった。
　実施例５（アミノニトロベンゼン化合物を使用してジアミノベンゼン化合物を製造した例）
　実施例１において、炭酸カリウム、および反応溶媒の代わりに、１５規定　アンモニア水（２．５５ｍｌ、ＮＨ3　３８．３ｍｍｏｌ）を使用した以外は、実施例１と同様の操作を行った。転化率は２１．５％であった。また、極性不純物は確認できなかった。
　実施例６（Ｎ－保護ニトロベンゼン化合物を使用してジアミノベンゼン化合物を製造した例　還元反応、および脱保護反応）
　下記式の反応を行った。還元、および脱保護反応をまとめて示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 　（還元反応）
　亜ジチオン酸ナトリウム（純度８０質量％）（１２．５ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液を１００℃で３０分攪拌した。この溶液に２－ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルアミノ－３－ニトロ安息香酸メチル（５ｇ、１６．９ｍｍｏｌ、Ｎ－保護ニトロベンゼン化合物）、ＤＭＦ（１５ｍＬ）、水（１．４ｍＬ、７７．８ｍｍｏｌ）を含む溶液を１時間かけて滴下した。１００℃で２時間反応した（攪拌混合した）後、反応液にトルエン（３０ｍ）および水（１０００ｍｌ）を加えた。この混合物に２４質量％水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを８．２０とした後、酢酸エチルで（３０ｍｌ）で生成物を抽出した。この抽出を合計４回行った。その後、抽出に使用した酢酸エチル溶液を合計し、水（８０ｍｌ）で洗浄を３回行った。洗浄後の酢酸エチル溶液を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で確認したところ、転化率は１００％であった。また、２－ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル－２，３－ジアミノ安息香酸メチル（Ｎ－保護アミノベンゼン化合物）の純度は９７．９％であった。極性不純物は確認できなかった。
　（脱保護反応）
　２－ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル－２，３－ジアミノ安息香酸メチルを含む酢酸エチル溶液に、メタノール（５０ｍｌ)、濃塩酸（５．１ｇ、５１ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で８時間撹拌した。その後、この反応液を、水（２００ｍｌ）で希釈して、２４質量％水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを８．８とした。ｐＨが８．８の混合液を分液して、水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で４回抽出した。ｐＨが８．８の混合液から分液した最初の有機層と抽出液（酢酸エチル）を合計し、水（８０ｍＬ）で４回洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮することにより、２，３－ジアミノ安息香酸メチル（２．４ｇ、２，３－ジアミノベンゼン化合物、質量から求めた収率：８５．７％）を得た。
　実施例７（ジアミノベンゼン化合物とオルトエステル誘導体との反応）
　下記式の反応を行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 　実施例４で得られた２，３－ジアミノ安息香酸メチル（０．７０ｇ、４．２１ｍｍｏｌ；２，３－ジアミノベンゼン化合物）をトルエン（１ｍＬ）に溶かし、テトラエトキシメタン（０．８１ｇ、４．２１ｍｍｏｌ；オルトエステル誘導体）、酢酸（０．２５ｇ、４．２１ｍｍｏｌ；酸）を順次室温で加えた後１００℃で２時間反応を行った。反応液へ水（５ｍL）を加えて結晶化、濾過することにより２－エトキシ－１H－ベンズイミダゾール－７－カルボン酸メチル（７４２ｍｇ、収率：８０％）を得た。また、ＨＰＬＣで確認した２－エトキシ－１H－ベンズイミダゾール－７－カルボン酸メチルの純度は９６．７％であった。
　実施例８（Ｎ－保護ニトロベンゼン化合物を使用してベンズイミダゾール誘導体を製造した例）
（還元反応；Ｎ－保護アミノベンゼン化合物の合成）
　直径７．５ｃｍの二枚撹拌翼を備えた５００ｍＬ四つ口フラスコに２－ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルアミノ－３－ニトロ安息香酸メチル（２０ｇ、６７．５０ｍｍｏｌ、Ｎ－保護ニトロベンゼン化合物）を量りとり、ＤＭＦ（６０ｍＬ）、亜ジチオン酸ナトリウム（純度８０質量％）（２７．７ｇ、１３５．０１ｍｍｏｌ）、水（４．９ｍＬ、２７０．０１ｍｍｏｌ）を加えて６０℃で６時間撹拌しながら反応を行った。反応後の溶液にトルエン（２００ｍＬ）を加えて抽出した後、１規定水酸化ナトリウム（２００ｍｌ）で、２回有機層の洗浄を行った。さらに、水（２００ｍＬ）で１回有機層の洗浄を行った。洗浄後のトルエン溶液を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で確認したところ、２－ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルアミノ－３－ニトロ安息香酸メチル（Ｎ－保護ニトロベンゼン化合物）の転化率は１００％であった。また、２－ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル－２，３－ジアミノ安息香酸メチルの純度は９８．０％であった。極性不純物は確認できなかった。
（脱保護反応；ジアミノベンゼン化合物の合成）
　２－ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル－２，３－ジアミノ安息香酸メチルを含むトルエン溶液に、濃塩酸（１５ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で３時間反応を行った。その後、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）を加えてｐＨを約９とした。混合液を分液し、得られた有機層を水（１００ｍＬ）で２回洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮することにより、残渣として２，３－ジアミノ安息香酸メチル（９．９ｇ、２，３－ジアミノベンゼン化合物、質量から求めた収率：８８．３％）を得た。
（縮合、環化反応；ベンズイミダゾール誘導体の合成）
　上記、２，３－ジアミノ安息香酸メチルの残渣（９．９ｇ）に酢酸（４０ｍＬ）、テトラエトキシメタン（１２．９８ｇ、６７．５０ｍｍｏｌ；オルトエステル誘導体）を加え、２０℃で３時間反応を行った。反応後の溶液を冷却した後、１４％アンモニア水（１２０ｍＬ）を加えて、中和により２－エトキシ－１H－ベンズイミダゾール－７－カルボン酸メチルを結晶化した。得られたスラリー液を減圧濾過して析出した結晶を分取し、４０℃で減圧乾燥して、２－エトキシ－１H－ベンズイミダゾール－７－カルボン酸メチル（１１．３ｇ、収率：８６％）を得た。また、ＨＰＬＣで確認した２－エトキシ－１H－ベンズイミダゾール－７－カルボン酸メチルの純度は９９．６％であった。

Claims (8)

  1. 　下記式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、
    　ｎは１～４の整数であり、
    　Ｒ1は、炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基、炭素数２～６のアシルオキシ基、炭素数２～６のアルコキシカルボニル基、ニトロ基、又はハロゲン原子あり、ｎ≧２の場合には、複数個のＲ1は互いに同一であっても異なっていてもよく、
    　ＲAは、水素原子、又は保護基である。）で示されるアミノニトロベンゼン化合物又はＮ－保護ニトロベンゼン化合物と、
    　亜ジチオン酸のアルカリ金属塩とを接触させることにより、
    　下記式（２）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中
    　Ｒ1、ＲAおよびｎは、前記式（１）におけるものと同義である。）で示されるジアミノベンゼン化合物又はＮ－保護アミノベンゼン化合物を製造する方法。
  2. 　非プロトン性極性溶媒を含む反応溶媒中で、前記式（１）で示されるアミノニトロベンゼン化合物又はＮ－保護ニトロベンゼン化合物と前記亜ジチオン酸のアルカリ金属塩とを接触させることを特徴とする請求項１に記載の方法。
  3. 　前記反応溶媒が水を含み、亜ジチオン酸のアルカリ金属塩を１モルとしたとき、該水の量が１～３モルであることを特徴とする請求項２に記載の方法。
  4. 　炭酸アルカリ金属塩の存在下において、前記式（１）で示されるアミノニトロベンゼン化合物又はＮ－保護ニトロベンゼン化合物と前記亜ジチオン酸のアルカリ金属塩とを接触させることを特徴とする請求項１～３の何れかに記載の方法。
  5. 　前記式（１）で示されるアミノニトロベンゼン化合物又はＮ－保護ニトロベンゼン化合物を１モルとしたとき、前記亜ジチオン酸のアルカリ金属塩の使用量が１～５モルであることを特徴とする請求項１～４の何れかに記載の方法。
  6. 　前記式（１）、および（２）において、
    　ＲAの保護基が、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、フルオレニルメトキシカルボニル基、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル基、４－ニトロベンジルオキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、トシル基、又はノシル基であることを特徴とする請求項１～５の何れかに記載の方法。
  7. 　請求項６に記載の方法により、
    　下記式（２’）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、
    　Ｒ1およびｎは、前記式（１）におけるものと同義であり、
    　ＲA1は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、フルオレニルメトキシカルボニル基、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、トシル基、又はノシル基であり
    　ｎは１～４の整数である。）で示されるＮ－保護アミノベンゼン化合物を製造した後、
    　得られたＮ－保護アミノベンゼン化合物と、酸、塩基、又は水素とを接触させて、
    　下記式（２’’）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     （式中、
    　Ｒ1およびｎは、前記式（１）におけるものと同義である。）で示されるジアミノベンゼン化合物を製造する方法。
  8. 　請求項１～５、および７の何れかに記載の方法により、前記式（２）又は前記式（２’’）で示されるジアミノベンゼン化合物を製造した後、
    　酸の存在下、得られた該ジアミノベンゼン化合物と、
    　下記式（３）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     （式中、
    　Ｒ2は、炭素数１～６のアルキル基、又は炭素数１～６のアルコキシ基であり、
    　Ｒ3は、炭素数１～６のアルキル基であり、同一であっても、異なる基であってもよい。）で示されるオルトエステル誘導体とを反応させることにより、
    　下記式（４）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     （式中、
    　Ｒ1およびｎは、前記式（１）におけるものと同義であり、
    　Ｒ2は、前記式（３）におけるものと同義である。）で示されるベンズイミダゾール誘導体を製造する方法。
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