JP2018519280A - {1−(エチルスルホニル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリルの調製方法及び中間体 - Google Patents
{1−(エチルスルホニル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリルの調製方法及び中間体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2018519280A JP2018519280A JP2017564727A JP2017564727A JP2018519280A JP 2018519280 A JP2018519280 A JP 2018519280A JP 2017564727 A JP2017564727 A JP 2017564727A JP 2017564727 A JP2017564727 A JP 2017564727A JP 2018519280 A JP2018519280 A JP 2018519280A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- ethylsulfonyl
- azetidin
- acetonitrile
- pyrazol
- pyrrolo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- XUZMWHLSFXCVMG-UHFFFAOYSA-N baricitinib Chemical compound C1N(S(=O)(=O)CC)CC1(CC#N)N1N=CC(C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)=C1 XUZMWHLSFXCVMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 74
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 30
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N methyl cyanide Natural products CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 114
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 89
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 62
- -1 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl Chemical group 0.000 claims description 60
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 60
- HFIOTINACHQWDE-UHFFFAOYSA-N 1-ethylsulfonylazetidin-3-ol Chemical compound CCS(=O)(=O)N1CC(O)C1 HFIOTINACHQWDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- HQUIOHSYUKWGOM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-ethylsulfonylazetidin-3-ylidene)acetonitrile Chemical compound CCS(=O)(=O)N1CC(=CC#N)C1 HQUIOHSYUKWGOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 125000004567 azetidin-3-yl group Chemical group N1CC(C1)* 0.000 claims description 41
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 40
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 39
- HOKDGFQHCDLYMB-UHFFFAOYSA-N 1-ethylsulfonylazetidin-3-one Chemical compound C(C)S(=O)(=O)N1CC(C1)=O HOKDGFQHCDLYMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- BPTCCCTWWAUJRK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound ClC1=NC=NC2=C1C=CN2 BPTCCCTWWAUJRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 32
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- TVOJIBGZFYMWDT-UHFFFAOYSA-N 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1h-pyrazole Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CNN=C1 TVOJIBGZFYMWDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical group CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 25
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- UQUPQEUNHVVNKW-UHFFFAOYSA-N azetidin-1-ium-3-ol;chloride Chemical compound Cl.OC1CNC1 UQUPQEUNHVVNKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 22
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 21
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- YRIZYWQGELRKNT-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trichloro-1,3,5-triazinane-2,4,6-trione Chemical compound ClN1C(=O)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O YRIZYWQGELRKNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N methyl-cyclopentane Natural products CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- FSNCEEGOMTYXKY-JTQLQIEISA-N Lycoperodine 1 Natural products N1C2=CC=CC=C2C2=C1CN[C@H](C(=O)O)C2 FSNCEEGOMTYXKY-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 17
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical group C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 16
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 16
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- YQHJFPFNGVDEDT-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-1,1,3,3-tetramethylguanidine Chemical compound CN(C)C(N(C)C)=NC(C)(C)C YQHJFPFNGVDEDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 13
- FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonyl chloride Chemical compound CCS(Cl)(=O)=O FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- LHTUCYOPHHHUEE-UHFFFAOYSA-N 2-[1-ethylsulfonyl-3-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazol-1-yl]azetidin-3-yl]acetonitrile Chemical compound CCS(=O)(=O)N1CC(CC#N)(C1)N1C=C(C=N1)B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 LHTUCYOPHHHUEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 10
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- KWMBADTWRIGGGG-UHFFFAOYSA-N 2-diethoxyphosphorylacetonitrile Chemical group CCOP(=O)(CC#N)OCC KWMBADTWRIGGGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 8
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 8
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 8
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000004353 pyrazol-1-yl group Chemical group [H]C1=NN(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- UCFSYHMCKWNKAH-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CC1(C)OBOC1(C)C UCFSYHMCKWNKAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000003672 processing method Methods 0.000 claims description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N methylguanidine Chemical compound CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 119
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 73
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 43
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 38
- 239000000047 product Substances 0.000 description 34
- SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N methoxycyclopentane Chemical compound COC1CCCC1 SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 30
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000002585 base Substances 0.000 description 26
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 24
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 22
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 19
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 16
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 15
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 13
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 11
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 11
- 229940062627 tribasic potassium phosphate Drugs 0.000 description 11
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 10
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BCJCJALHNXSXKE-UHFFFAOYSA-N azado Chemical compound C1C(C2)CC3CC1N([O])C2C3 BCJCJALHNXSXKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 8
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- XNNPAWRINYCIHL-UHFFFAOYSA-N 3-carbamoyl-PROXYL Chemical compound CC1(C)CC(C(N)=O)C(C)(C)N1[O] XNNPAWRINYCIHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N pinacol Chemical compound CC(C)(O)C(C)(C)O IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 6
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 6
- KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylguanidine Chemical compound CN(C)C(=N)N(C)C KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-TEMPO Chemical compound CC1(C)CC(O)CC(C)(C)N1[O] UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WUXMSJQQHBZNIK-UHFFFAOYSA-N 9-hydroxy-9-azabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound C1CCC2CCCC1N2O WUXMSJQQHBZNIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- XGGUTWYJGILAOA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-chloropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carboxylate Chemical compound N1=CN=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)C=CC2=C1Cl XGGUTWYJGILAOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IZKVGEWCELXYRI-UHFFFAOYSA-N 1-(1-ethoxyethyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole Chemical compound C1=NN(C(C)OCC)C=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IZKVGEWCELXYRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000002295 Janus Kinase 1 Human genes 0.000 description 3
- 108010000837 Janus Kinase 1 Proteins 0.000 description 3
- 102000006503 Janus Kinase 2 Human genes 0.000 description 3
- 108010019437 Janus Kinase 2 Proteins 0.000 description 3
- 102000015617 Janus Kinases Human genes 0.000 description 3
- 108010024121 Janus Kinases Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019093 NaOCl Inorganic materials 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 238000010923 batch production Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000007844 bleaching agent Substances 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- SFMNHCLLSKRLRN-UHFFFAOYSA-N 1-ethylsulfonylazetidine Chemical compound CCS(=O)(=O)N1CCC1 SFMNHCLLSKRLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXBLSWOMIHTQPH-UHFFFAOYSA-N 4-acetamido-TEMPO Chemical compound CC(=O)NC1CC(C)(C)N([O])C(C)(C)C1 UXBLSWOMIHTQPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006161 Suzuki-Miyaura coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- XPRVSYXHPUYSGF-UHFFFAOYSA-N azetidin-3-one Chemical compound O=C1CNC1 XPRVSYXHPUYSGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 2
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- HFPZCAJZSCWRBC-UHFFFAOYSA-N p-cymene Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C=C1 HFPZCAJZSCWRBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 2
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKZOXQNUAHVPBH-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carboxylic acid Chemical compound N1=CN=C2N(C(=O)O)C=CC2=C1Cl VKZOXQNUAHVPBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- AMZBXNVXJGUYMF-UHFFFAOYSA-N 9-$l^{1}-oxidanyl-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-one Chemical group C1CCC2CC(=O)CC1N2[O] AMZBXNVXJGUYMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004135 Bone phosphate Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 238000006130 Horner-Wadsworth-Emmons olefination reaction Methods 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116839 Janus kinase 1 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940121730 Janus kinase 2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- RPDUDBYMNGAHEM-UHFFFAOYSA-N PROXYL Chemical compound CC1(C)CCC(C)(C)N1[O] RPDUDBYMNGAHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBIKORITPGTTGI-UHFFFAOYSA-N [acetyloxy(phenyl)-$l^{3}-iodanyl] acetate Chemical compound CC(=O)OI(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ZBIKORITPGTTGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- GMWFCJXSQQHBPI-UHFFFAOYSA-N azetidin-3-ol Chemical compound OC1CNC1 GMWFCJXSQQHBPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- LZWLLMFYVGUUAL-UHFFFAOYSA-L ditert-butyl(cyclopenta-1,3-dien-1-yl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C1=CC=C[CH-]1.CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C1=CC=C[CH-]1 LZWLLMFYVGUUAL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- PUWRWBUHGZQDDP-UHFFFAOYSA-N ethylsulfonyl 1-(azetidin-3-yl)ethanesulfonate Chemical compound N1CC(C1)C(C)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)CC PUWRWBUHGZQDDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012527 feed solution Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229950009390 symclosene Drugs 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- LGSAOJLQTXCYHF-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)-tri(propan-2-yl)silyloxysilane Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)O[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C LGSAOJLQTXCYHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本発明は、{1−(エチルスルホニル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリルの調製方法及び中間体を提供する。【化1】【選択図】なし
Description
本発明は、製薬化学及び合成有機化学の分野に関し、{1−(エチルスルホニル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル、JAK1及びJAK2阻害薬の合成方法及び重要な中間体を提供する。
ヤーヌスキナーゼ−1(JAK1)及びヤーヌスキナーゼ−2(JAK2)は、免疫応答に関与する細胞の増殖及び機能のサイトカイン依存性制御において役割を果たすヤーヌスキナーゼ(JAK)ファミリーの2つのメンバーである。JAKキナーゼのレベルでのシグナル伝達の阻害は、炎症性疾患、自己免疫疾患、骨髄増殖性疾患、及びヒト癌のような、疾患の治療の開発にとって有望である。以下に(I)として示される、バリシチニブ、{1−(エチルスルホニル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリルは、JAK1及びJAK2の阻害薬であり、リウマチ性関節炎のような、炎症性疾患の治療に有用であると教示されている。WO2009/114512を参照されたい。
本発明は、{1−(エチルスルホニル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル(I)の調製方法であって、
i)アゼチジン−3−オール塩酸塩(2)をエタンスルホニルクロリドと結合させて、1−エチルスルホニルアゼチジン−3−オール(3)を得るステップと、
ii)フローまたはバッチ条件下、酸素雰囲気下、ニトロキシル試薬、酸化試薬、及び酸の存在下で、1−エチルスルホニルアゼチジン−3−オール(3)を1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−オン(4)に好気的酸化するステップ、あるいは、バッチ条件下、TCCA及び触媒性オキソアンモニウム試薬を用いて、1−エチルスルホニルアゼチジン−3−オール(3)を1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−オン(4)に酸化するステップと、
iii)塩基の存在下で、1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−オン(4)をホスホネート試薬と反応させて、化合物(1)を調製するステップと、
iv)任意に[1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イリデン]アセトニトリル(1)を結晶化するステップと、
v)任意に4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(5)を窒素保護基で保護するステップと、
vi)非求核塩基の存在下で[1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イリデン]アセトニトリル(1)及び4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(5)を結合させて、(II)を得るステップと、
vii)任意に{1−(エチルスルホニル)−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル(II)を結晶化するステップと、
viii)任意に4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(7a)を窒素保護基で保護するステップと、
ix)塩基の存在下でPd(II)触媒を用いて{1−(エチルスルホニル)−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル(II)を4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(7a)または4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチル(7b)と結合させて、{1−(エチルスルホニル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル(I)または4−{1−[3−(シアノメチル)−1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチル(III)を得るステップと、
x)任意に4−{1−[3−(シアノメチル)−1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチル(III)を脱保護して、{1−(エチルスルホニル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル(I)を得るステップと、
xi)任意に{1−(エチルスルホニル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル(I)を結晶化するステップとを含む、方法を提供する。
i)アゼチジン−3−オール塩酸塩(2)をエタンスルホニルクロリドと結合させて、1−エチルスルホニルアゼチジン−3−オール(3)を得るステップと、
ii)フローまたはバッチ条件下、酸素雰囲気下、ニトロキシル試薬、酸化試薬、及び酸の存在下で、1−エチルスルホニルアゼチジン−3−オール(3)を1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−オン(4)に好気的酸化するステップ、あるいは、バッチ条件下、TCCA及び触媒性オキソアンモニウム試薬を用いて、1−エチルスルホニルアゼチジン−3−オール(3)を1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−オン(4)に酸化するステップと、
iii)塩基の存在下で、1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−オン(4)をホスホネート試薬と反応させて、化合物(1)を調製するステップと、
iv)任意に[1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イリデン]アセトニトリル(1)を結晶化するステップと、
v)任意に4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(5)を窒素保護基で保護するステップと、
vi)非求核塩基の存在下で[1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イリデン]アセトニトリル(1)及び4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(5)を結合させて、(II)を得るステップと、
vii)任意に{1−(エチルスルホニル)−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル(II)を結晶化するステップと、
viii)任意に4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(7a)を窒素保護基で保護するステップと、
ix)塩基の存在下でPd(II)触媒を用いて{1−(エチルスルホニル)−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル(II)を4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(7a)または4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチル(7b)と結合させて、{1−(エチルスルホニル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル(I)または4−{1−[3−(シアノメチル)−1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチル(III)を得るステップと、
x)任意に4−{1−[3−(シアノメチル)−1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチル(III)を脱保護して、{1−(エチルスルホニル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル(I)を得るステップと、
xi)任意に{1−(エチルスルホニル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル(I)を結晶化するステップとを含む、方法を提供する。
本発明のさらなる実施形態では、ステップii)のニトロキシル試薬は、TEMPO、4−AATEMPO、4−ヒドロキシTEMPO、3−カルバモイル−PROXYL、AZADO、またはABNOである。本発明の別のさらなる実施形態では、ニトロキシル試薬は<1〜100%の量で用いてもよい。またさらなる実施形態では、ニトロキシル試薬の量は5%である。本発明の別のさらなる実施形態では、ステップii)の酸化試薬はNaNO2である。本発明のさらなる実施形態では、ステップii)の酸は、酢酸または硝酸である。またさらなる実施形態では、ステップii)の好ましい酸は酢酸である。本発明のまた別の実施形態では、ステップii)の反応の酸素%は、<1%から用いられる所定の溶媒のLOC(限界酸素濃度)未満までであるが、N2中5〜8%O2の範囲内で実施することが好ましい。本発明のまたさらなる実施形態では、ステップii)の酸素雰囲気はN2中6%O2である。本発明のまた別のさらなる実施形態では、ステップii)の酸素雰囲気はN2中8%O2である。本発明のまた別のさらなる実施形態では、ステップii)のホスホネート試薬はシアノメチルホスホン酸ジエチルである。
あるいは、ステップii)の酸化試薬として、NaNO2の代わりに、反応雰囲気への酸の添加または酸素の添加なく、NaOCl(漂白剤)、Br2、またはPhI(OAc)2を用いてもよい。
代替の酸化条件下でのステップii)の本発明のさらなる実施形態では、酸化は、TCCA及び触媒量のオキソアンモニウムTEMPO、HOT、4AA TEMPO、AZADO、または3−カルバモイル−PROXYLで、1000以下の基質対触媒(S/C)比で最適に行われる。本発明の重要な要素は、オキソアンモニウム触媒を基質と予め混合し、触媒活性の最大化を可能にすることである。また別のさらなる実施形態では、バッチ処理方法を用いて実施される場合、ステップii)の好ましい酸はTCCAである。
本発明のまた別のさらなる実施形態では、ステップiii)のホスホネート試薬はシアノメチルホスホン酸ジエチルである。
本発明のさらなる実施形態では、ステップiii)の塩基はDIPEAである。
本発明のさらなる実施形態では、ステップv)の窒素保護基は、Boc、THP、FMOC、TIPS、エトキシエチル、またはメトキシエチルである。またさらなる実施形態では、窒素保護基は、エトキシエチルまたはメトキシエチルである。また別のさらなる実施形態では、窒素保護基はエトキシエチルである。
本発明の別のさらなる実施形態では、ステップvi)の塩基は、DBU、2−tert−ブチル−1,1,3,3−テトラメチルグアニジン、カリウムtert−ブトキシド、またはテトラメチルグアニジンである。また別の好ましい実施形態では、塩基は2−tert−ブチル−1,1,3,3−テトラメチルグアニジンである。
本発明のさらなる実施形態では、ステップviii)の窒素保護基は、Boc、THP、エトキシエチル、CBZである。
本発明の別のさらなる実施形態では、ステップix)のPd(II)触媒は、ジクロロ[1,1’−ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)、PdCl2−キサントホス、DPPF、またはPdCl2(dtbpf)である。
本発明のまたさらなる実施形態では、ステップix)の塩基は、K3PO4、カリウムtert−ブトキシド、炭酸ナトリウム、または重炭酸ナトリウムである。
本発明のまた別のさらなる実施形態では、反応は、有機及び水性溶媒の二相反応混合物中で実施してもよい。本発明のさらなる実施形態では、反応は、塩基性の水溶液を含むTHF中で実施してもよい。本発明のさらなる実施形態では、方法の各ステップの生成物は単離される。またさらなる実施形態では、各ステップの生成物は、単離されず、そのまま次のステップに進む。
本発明はまた、{1−(エチルスルホニル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル(I)の調製方法であって、
viii)任意に4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(7a)を窒素保護基で保護するステップと、
ix)塩基の存在下でPd(II)触媒を用いて{1−(エチルスルホニル)−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル(II)を4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(7a)または4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチル(7b)と結合させて、{1−(エチルスルホニル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル(I)または4−{1−[3−(シアノメチル)−1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチル(III)を得るステップと、
x)任意に4−{1−[3−(シアノメチル)−1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチル(III)を脱保護して、{1−(エチルスルホニル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル(I)を得るステップと、
xi)任意に{1−(エチルスルホニル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル(I)を結晶化するステップとを含む、方法を提供する。
viii)任意に4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(7a)を窒素保護基で保護するステップと、
ix)塩基の存在下でPd(II)触媒を用いて{1−(エチルスルホニル)−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル(II)を4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(7a)または4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチル(7b)と結合させて、{1−(エチルスルホニル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル(I)または4−{1−[3−(シアノメチル)−1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチル(III)を得るステップと、
x)任意に4−{1−[3−(シアノメチル)−1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチル(III)を脱保護して、{1−(エチルスルホニル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル(I)を得るステップと、
xi)任意に{1−(エチルスルホニル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル(I)を結晶化するステップとを含む、方法を提供する。
本発明のさらなる実施形態では、ステップviii)の窒素保護基はBocである。本発明の別のさらなる実施形態では、ステップix)のPd(II)触媒は、ジクロロ[1,1’−ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)、PdCl2−キサントホス、DPPF、またはPdCl2(dtbpf)である。本発明のまたさらなる実施形態では、ステップix)の塩基は、K3HPO4、カリウムtert−ブトキシド、炭酸ナトリウム、または重炭酸ナトリウムである。本発明のまた別のさらなる実施形態では、反応は、有機及び水性溶媒の二相反応混合物中で実施してもよい。本発明のさらなる実施形態では、反応は、塩基性の水溶液を含むTHF中で実施してもよい。本発明のさらなる実施形態では、方法の各ステップの生成物は単離される。またさらなる実施形態では、各ステップの生成物は、単離されず、そのまま次のステップに進む。
本発明はまた、2−[1−エチルスルホニル−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル]アセトニトリル(II)の調製方法であって、
vi)非求核塩基の存在下で(1)及び(5)を結合するステップと、
vii)任意に2−[1−エチルスルホニル−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル]アセトニトリル(II)を結晶化するステップとを含む、方法を提供する。
vi)非求核塩基の存在下で(1)及び(5)を結合するステップと、
vii)任意に2−[1−エチルスルホニル−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル]アセトニトリル(II)を結晶化するステップとを含む、方法を提供する。
本発明のさらなる実施形態では、ステップv)の塩基は、DBU、2−tert−ブチル−1,1,3,3−テトラメチルグアニジン、カリウムtert−ブトキシド、またはテトラメチルグアニジンである。別のさらなる実施形態では、塩基は2−tert−ブチル−1,1,3,3−テトラメチルグアニジンである。本発明のさらなる実施形態では、方法の各ステップの生成物は単離される。またさらなる実施形態では、各ステップの生成物は、単離されず、そのまま次のステップに進む。
本発明はまた、[1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イリデン]アセトニトリル(1)の調製方法であって、
i)アゼチジン−3−オール塩酸塩(2)をエタンスルホニルクロリドと結合させて、1−エチルスルホニルアゼチジン−3−オール(3)を得るステップと、
ii)フローまたはバッチ条件下、酸素雰囲気下、ニトロキシル試薬、酸化試薬、及び酸の存在下で、1−エチルスルホニルアゼチジン−3−オール(3)を1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−オン(4)に変換するアルコール好気的酸化のステップ、あるいは、バッチ条件下、TCCA及び触媒性オキソアンモニウム試薬を用いて、1−エチルスルホニルアゼチジン−3−オール(3)を1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−オン(4)に酸化するステップと、
iii)塩基の存在下で、1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−オン(4)をホスホネート試薬と反応させて、化合物(1)を調製するステップと、
iv)任意に[1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イリデン]アセトニトリル(1)を結晶化するステップとを含む、方法を提供する。
i)アゼチジン−3−オール塩酸塩(2)をエタンスルホニルクロリドと結合させて、1−エチルスルホニルアゼチジン−3−オール(3)を得るステップと、
ii)フローまたはバッチ条件下、酸素雰囲気下、ニトロキシル試薬、酸化試薬、及び酸の存在下で、1−エチルスルホニルアゼチジン−3−オール(3)を1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−オン(4)に変換するアルコール好気的酸化のステップ、あるいは、バッチ条件下、TCCA及び触媒性オキソアンモニウム試薬を用いて、1−エチルスルホニルアゼチジン−3−オール(3)を1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−オン(4)に酸化するステップと、
iii)塩基の存在下で、1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−オン(4)をホスホネート試薬と反応させて、化合物(1)を調製するステップと、
iv)任意に[1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イリデン]アセトニトリル(1)を結晶化するステップとを含む、方法を提供する。
本発明のさらなる実施形態では、ステップii)のニトロキシル試薬は、TEMPO、4−AATEMPO、4−ヒドロキシTEMPO、3−カルバモイル−PROXYL、AZADO、またはABNOである。本発明の別のさらなる実施形態では、ニトロキシル試薬は<1〜100%の量で用いてもよい。またさらなる実施形態では、ニトロキシル試薬の量は5%である。本発明の別のさらなる実施形態では、ステップii)の酸化試薬はNaNO2である。本発明のさらなる実施形態では、ステップii)の酸は、酢酸または硝酸である。またさらなる実施形態では、ステップii)の好ましい酸は酢酸である。本発明のまた別の実施形態では、ステップii)の反応の酸素%は、<1%から用いられる所定の溶媒のLOC(限界酸素濃度)未満までであるが、N2中5〜8%O2の範囲内で実施することが好ましい。本発明のまたさらなる実施形態では、ステップii)の酸素雰囲気はN2中6%O2である。本発明のまた別のさらなる実施形態では、ステップii)の酸素雰囲気はN2中8%O2である。本発明のまた別のさらなる実施形態では、ステップii)のホスホネート試薬はシアノメチルホスホン酸ジエチルである。
あるいは、ステップii)の酸化試薬として、NaNO2の代わりに、反応雰囲気への酸の添加または酸素の添加なく、NaOCl(漂白剤)、Br2、またはPhI(OAc)2を用いてもよい。
代替の酸化条件下でのステップii)の本発明のさらなる実施形態では、酸化は、TCCA及び触媒量のオキソアンモニウムTEMPO、HOT、4AA TEMPO、AZADOまたは3−カルバモイル−PROXYLで、1000以下の基質対触媒(S/C)比で最適に行われる。本発明の重要な要素は、オキソアンモニウム触媒を基質と予め混合し、触媒活性の最大化を可能にすることである。また別のさらなる実施形態では、バッチ処理方法を用いて実施される場合、ステップii)の好ましい酸はTCCAである。
本発明のまた別のさらなる実施形態では、ステップiii)のホスホネート試薬はシアノメチルホスホン酸ジエチルである。
本発明のさらなる実施形態では、ステップiii)の塩基はDIPEAである。
本発明のさらなる実施形態では、方法の各ステップの生成物は単離される。またさらなる実施形態では、各ステップの生成物は、単離されず、そのまま次のステップに進む。
本発明の特に好ましい実施形態は、2−[1−エチルスルホニル−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル]アセトニトリルである化合物に関する。
本発明のさらなる特に好ましい実施形態は、{1−(エチルスルホニル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル(I)を調製するための2−[1−エチルスルホニル−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル]アセトニトリル(II)の利用方法を提供する。
「ニトロキシル試薬」及び「オキソアンモニウム試薬」の語は、互換的に用いることができる。
本明細書に記載される反応は、当業者に知られている標準的な技術によって、常用ガラス器具を用いることにより実施してもよく、またオートクレーブ圧力室を用いることにより実施してもよい。これらの反応はまた、こうした変換用に設計された設備においてパイロット及び/または生産スケールで実施してもよい。さらに、記載されるこれらの反応のそれぞれは、バッチプロセスまたはフロー反応方法のいずれかによって実施してもよい。本明細書において用いられるような「バッチプロセス」の語は、原材料を反応器または容器中で組み合わせ、反応の最後に生成物を取り出す方法を指す。本明細書において用いられるような「連続処理」または「フロー反応」の語は、原材料の連続的な流入及び生成物の流出がある方法を指す。こうした連続処理は、初期出発物質から始まる完全に連続した一連の操作により最終生成物を合成し得るプラットフォームを可能にする。
個別の異性体、エナンチオマー、及びジアステレオマーは、当業者により、式Iの化合物の合成におけるいずれかの都合のよい時点で、選択的結晶化技術またはキラルクロマトグラフィのような方法により、分離または分解してもよい(例えば、J.Jacques,et al.,“Enantiomers,Racemates,and Resolutions”,John Wiley and Sons,Inc.,1981、及びE.L.Eliel and S.H.Wilen,“Stereochemistry of Organic Compounds”,Wiley−Interscience,1994を参照されたい)。
また、以下の調製例において記載される特定の中間体は、1つ以上の窒素保護基を含んでもよい。可変の保護基は、特定の反応条件及び実施される特定の変換に依存して、それぞれの場合において同じであっても異なっていてもよい。保護及び脱保護の条件は、当業者に周知であり、文献に記載されている(例えば、“Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis”,Fourth Edition,by Peter G.M.Wuts and Theodora W.Greene,John Wiley and Sons,Inc.2007を参照されたい)。
本明細書において用いられる略語は、次のとおり定義される。「4−AA TEMPO」とは4−アセトアミド−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−1−イル)オキシルを指し、「ABNO」とは9−アザビシクロ[3.3.1]ノナンN−オキシルを指し、「Ac」とはアセチルを指し、「ACN」とはアセトニトリルを指し、「AZADO」とは2−アザアダマンタンN−オキシルを指し、「Boc」とはtert−ブチルオキシカルボニルを指し、「CBZ」とはカルボキシベンジルを指し、「CPME」とはシクロペンチルメチルエーテルを指し、「CSTR」とは連続撹拌槽型反応器を指し、「DBU」とは1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エンを指し、「DIPEA」とはジイソプロピルエチルアミンを指し、「DMF」とはジメチルホルムアミドを指し、「DMSO」とはジメチルスルホキシドを指し、「DPPF」とは1,1’−フェロセンジイル−ビス(ジフェニルホスフィノ)を指し、「EtOAc」とは酢酸エチルを指し、「FMOC」とはフルオレニルメチルオキシカルボニルを指し、「GC」とはガスクロマトグラフィを指し、「HPLC」とは高速液体クロマトグラフィを指し、「IPA」とはイソプロパノールまたはイソプロピルアルコールを指し、「ケトABNO」とは3−オキソ−9−アザビシクロ(3.3.1)ノン−9−イルオキシを指し、「LC/MS」とは液体クロマトグラフィ質量分析法を指し、「2−MeTHF」とは2−メチルテトラヒドロフランを指し、「MTBE」とはメチルtert−ブチルエーテルを指し、「ノル−AZADO」とは9−アザノルアダマンタンN−オキシルを指し、「PdCl2(dtbpf)」とは[1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)を指し、「PdCl2−キサントホス」とは(9,9−ジメチル−9H−キサンテン−4,5−ジイル)ビス(ジフェニルホスファン)ジクロロパラジウムを指し、「PhI(OAc)2」とは(ジアセトキシヨード)ベンゼンを指し、「3−カルバモイル−PROXYL」とは3−カルバモイル−2,2,5,5−テトラメチルピロリジノオキシルを指し、「RAMAN」とはラマン分光法を指し、「rpm」とは毎分回転数を指し、「TCCA」とはトリクロロシアヌル酸またはトリクロロイソシアヌル酸を指し、「TEMPO」とは2,2,6,6−テトラメチル−1−ピペリジニルオキシ遊離基を指し、「THF」とはテトラヒドロフランを指し、「THP」とはテトラヒドロピランを指し、「TIPS」とはトリイソプロピルシリルエーテルを指し、「TLC」とは薄層クロマトグラフィを指す。
本明細書に記載される合成により調製される、化合物、またはそれらの塩は、当該技術分野において知られているさまざまな手順により調製してもよく、そのいくつかを以下のスキーム、調製例、及び実施例に例示する。記載される経路のそれぞれの特定の合成ステップは、異なる様式で、または異なるスキームからのステップと組み合わせてもよい。以下のスキームにおける各ステップの生成物は、抽出、蒸発、沈殿、クロマトグラフィ、濾過、粉砕、及び結晶化を含む、当該技術分野において周知の従来の方法によって回収され得る。試薬及び出発物質は、当業者に容易に入手可能である。反応は一般的には、当業者に知られている技術、例えばTLC、HPLC、GC、LC/MS、RAMAN、等を用いて完了まで観察される。当業者であれば、用いられる技術が、反応のスケール、反応が実施される容器のタイプ、及び反応そのものを含むさまざまな要因に依存することを理解するだろう。
化合物(I)、{1−(エチルスルホニル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリルは、スキームIIIに例示される、2−[1−エチルスルホニル−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル]アセトニトリル(II)から出発して調製される。化合物(II)、2−[1−エチルスルホニル−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル]アセトニトリルは、スキームIIに例示される手順により、2−(1−エチルスルホニルアゼチジン−3−イリデン)アセトニトリル(1)及び4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(5)で調製される。スキームI及びIIは、2−(1−エチルスルホニルアゼチジン−3−イリデン)アセトニトリル(1)及び{1−(エチルスルホニル)−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル(II)の合成について記載する。
スキームI
[1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イリデン]アセトニトリルの調製
まずアゼチジン−3−オール塩酸塩(2)を等モル当量のアルカンスルホニルクロリド、好ましくはエタンスルホニルクロリドで処理し、1−エチルスルホニルアゼチジン−3−オール(3)を得ることにより、[1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イリデン]アセトニトリル(1)を調製する。好ましくは、有機相及び水相の混合物からなる二相溶液、好ましくは塩基性の水溶液を含むTHF中で、溶液を室温または室温よりわずかに低い温度、好ましくは20℃で維持しながら、反応を実施する。標準的なモニタリング技術を用いて完了まで反応を観察する。一般的には、反応は1〜5時間以内で完了する。有機層を、好ましくは蒸留により、除去し、水層を、トルエン、p−シメン、及びCPMEのような適切な溶媒で抽出する。好ましくは抽出溶媒はトルエンである。あるいは、(1)の再結晶化が実施される場合、トルエン抽出は除外することができる。水層を次に、EtOAc、MTBE、及びイソプロピルアセテートのような、適切な溶媒で抽出し、化合物(3)を得る。好ましくは、EtOAcを用いて水層を抽出する。化合物は、標準的な技術により単離しても、さらなる精製なく進めてもよい。
[1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イリデン]アセトニトリルの調製
まずアゼチジン−3−オール塩酸塩(2)を等モル当量のアルカンスルホニルクロリド、好ましくはエタンスルホニルクロリドで処理し、1−エチルスルホニルアゼチジン−3−オール(3)を得ることにより、[1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イリデン]アセトニトリル(1)を調製する。好ましくは、有機相及び水相の混合物からなる二相溶液、好ましくは塩基性の水溶液を含むTHF中で、溶液を室温または室温よりわずかに低い温度、好ましくは20℃で維持しながら、反応を実施する。標準的なモニタリング技術を用いて完了まで反応を観察する。一般的には、反応は1〜5時間以内で完了する。有機層を、好ましくは蒸留により、除去し、水層を、トルエン、p−シメン、及びCPMEのような適切な溶媒で抽出する。好ましくは抽出溶媒はトルエンである。あるいは、(1)の再結晶化が実施される場合、トルエン抽出は除外することができる。水層を次に、EtOAc、MTBE、及びイソプロピルアセテートのような、適切な溶媒で抽出し、化合物(3)を得る。好ましくは、EtOAcを用いて水層を抽出する。化合物は、標準的な技術により単離しても、さらなる精製なく進めてもよい。
あるいは、関連する連続した抽出及び沈殿操作を用いて、連続向流抽出によって化合物(3)を単離してもよい。連続撹拌槽(CSTR)のような一連の容器を、液液分離器と組み合わせて用い、種を望ましい相中へまたはそこから連続的に抽出することができる。例えば、粗反応混合物を、蒸留または他の除去方法による反応溶媒の除去後、1つの槽中で、トルエンのような、適切な溶媒と混合することができ、次に相を液液分離器中で分離することができ、得られた水相を、この方法に適した溶媒で、望ましいレベルの除去が達成されるまで必要な回数だけ再処理することができる。得られた水相は次に、酢酸エチルのような、適切な溶媒で、同じ方法で処理し、生成物(3)を抽出することができる。
N2中5〜8%O2、好ましくはN2中6%O2の混合物とともに、水、アセトニトリル、EtOAc、酢酸イソプロイルもしくは他のニトリル溶媒またはこれらの混合物のような、適切な溶媒中の、約14psi〜約1000psi、好ましくは約500psiで加圧された、TEMPO、4−ヒドロキシTEMPO、4−アセトアミドTEMPO、ABNO、PROXYL、2−アザアダマンタンN−オキシル、ケトABNO、ノル−AZADO、ノルトロパン−N−オキシルのような、ニトロキシル試薬、酸化剤、例えば亜硝酸ナトリウム及び、酢酸または硝酸のような、酸で、1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−オール(3)を処理することにより、1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−オン(4)を調製する。試薬はまとめて一回で添加してもよく、適切な溶媒中に入れて順次添加してもよい。適切なニトロキシル試薬は、ACS Catal.2013,3,2612−2616及びCentral Science,2015,1(5),234−243に記載されている。好ましいニトロキシル試薬はTEMPOである。好ましい酸化剤は亜硝酸ナトリウムである。フローまたはバッチ反応方法を用いて実施される場合、この反応において用いられる好ましい酸は酢酸である。反応の温度は、室温でまたは室温より高いもしくは低い、好ましくは0℃より高く45℃より低い温度に保ってもよい。任意に、反応のヘッドスペースは、60〜600秒毎に通気し、N2中O2の混合物で補充してもよい。ヘッドスペースの再循環は、バッチプロセス方法を用いて好気的酸化が行われる場合に重要であり、フロー反応方法を用いて行われる場合には必要ない。一般的には反応は1〜24時間継続させる。当業者に知られている標準的な技術により、反応の完了をモニタリングする。反応生成物は、当業者に知られている技術により単離しても、単離せずに次の反応へ進めてもよい。
あるいは、酸化試薬として、NaNO2の代わりに、反応雰囲気への酸の添加または酸素の添加なく、NaOCl(漂白剤)、Br2、またはPhI(OAc)2を用いてもよい。
あるいは、(3)及びオキソアンモニウム触媒、例えばTEMPO、4−AA TEMPO、4−ヒドロキシTEMPO、AZADOまたは3カルバモイル−PROXYLを適切な溶媒、好ましくはEtOAc中に溶解することにより、1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−オン(4)を調製する。基質対触媒比は1:1〜50,000:1であってもよい。50,000:1より大きい基質対触媒比を用いることが可能であり得るが、触媒の取り扱いが制限要因となり得る。基質対触媒比の好ましい範囲は500:1〜10,000:1である。好ましい基質対触媒比は1000:1である。基質/触媒溶液を、EtOAcのような、適切な溶媒中のTCCA及び酢酸ナトリウムの懸濁液に添加する。基質の供給が完了した後、反応物を、反応が完了するまで適切な時間撹拌する。反応生成物は、当業者に知られている技術により単離しても、単離せずに次の反応へ進めてもよい。好ましくは、濾過により固体を除去し、有機層を油まで濃縮し、これをIPAで置換して化合物(4)を得る。(1)の合成において(4)のIPA溶液をそのまま用いてもよい。
ホーナー・ワズワース・エモンズの条件を利用して、わずかに過剰な、シアノメチルホスホン酸ジエチルのような、適切なホスホネート試薬、及び適切なアルコール性溶媒、好ましくはIPA中の1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−オン(4)を組み合わせることにより、[1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イリデン]アセトニトリル(1)を調製する。得られた溶液を室温より低い温度、好ましくは0℃まで冷却し、温度を室温より低い温度、好ましくは0〜5℃に維持しながら、DIPEAのような、適切な塩基を添加する。一般的には、混合物を1〜5時間撹拌する。標準的な技術によりモニタリングされるとおり反応が完了した後、反応物に任意に[1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イリデン]アセトニトリルを播種し、適切な貧溶媒、好ましくはへプタンを添加する。当業者に知られている技術により、反応生成物を単離する。任意に、IPAのような、適切なアルコール性溶媒もしくは水またはこれらの混合物中での種再結晶化により、生成物(1)をさらに精製してもよい。
スキームII
{1−(エチルスルホニル)−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリルの調製
PGは適切な窒素保護基である。保護基の除去を達成するのに適した条件を用いて、対応する化合物(6)を脱保護することにより、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(5)を得てもよい。例えば“Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis”,Fourth Edition,by Peter G.M.Wuts and Theodora W.Greene,John Wiley and Sons,Inc.2007を参照されたい。触媒量のDBUの存在下で等モル当量の2−(1−エチルスルホニルアゼチジン−3−イリデン)アセトニトリル(1)及び4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(5)を結合することにより、{1−(エチルスルホニル)−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル(II)を調製する。カリウムtert−ブトキシド、テトラメチルグアニジン(TMG)、またはtert−ブチルテトラメチルグアニジン(t−BuTMG)を用いることもできる。好ましくは、t−BuTMGを用いる。わずかに過剰の(1)または(5)のいずれかを用いてもよい。適切な溶媒としては、DMF、CPME、ACN、THF、及び2−MeTHFが挙げられる。好ましい溶媒系はTHF/CPMEである。触媒量のt−BuTMGを反応混合物に添加する。好ましくは0.04〜0.10当量のt−BuTMGを添加する。反応温度は、ほぼ室温に維持してもよく、室温より高く加熱してもよい。好ましくは、反応温度は20〜70℃の温度に維持すべきである。反応は、出発物質(1)及び(5)の、生成物、{1−(エチルスルホニル)−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル(II)への変換が、当業者に知られているモニタリング技術により証明されるとおり完了するまで、維持される。
{1−(エチルスルホニル)−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリルの調製
PGは適切な窒素保護基である。保護基の除去を達成するのに適した条件を用いて、対応する化合物(6)を脱保護することにより、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(5)を得てもよい。例えば“Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis”,Fourth Edition,by Peter G.M.Wuts and Theodora W.Greene,John Wiley and Sons,Inc.2007を参照されたい。触媒量のDBUの存在下で等モル当量の2−(1−エチルスルホニルアゼチジン−3−イリデン)アセトニトリル(1)及び4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(5)を結合することにより、{1−(エチルスルホニル)−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル(II)を調製する。カリウムtert−ブトキシド、テトラメチルグアニジン(TMG)、またはtert−ブチルテトラメチルグアニジン(t−BuTMG)を用いることもできる。好ましくは、t−BuTMGを用いる。わずかに過剰の(1)または(5)のいずれかを用いてもよい。適切な溶媒としては、DMF、CPME、ACN、THF、及び2−MeTHFが挙げられる。好ましい溶媒系はTHF/CPMEである。触媒量のt−BuTMGを反応混合物に添加する。好ましくは0.04〜0.10当量のt−BuTMGを添加する。反応温度は、ほぼ室温に維持してもよく、室温より高く加熱してもよい。好ましくは、反応温度は20〜70℃の温度に維持すべきである。反応は、出発物質(1)及び(5)の、生成物、{1−(エチルスルホニル)−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル(II)への変換が、当業者に知られているモニタリング技術により証明されるとおり完了するまで、維持される。
反応が完了した後、1−プロパノールもしくはCPMEまたはこれらの混合物のような、結晶化を達成するのに適した溶媒を、任意にその後{1−(エチルスルホニル)−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル(II)の種結晶を、反応混合物に添加する。反応混合物は、結晶化ステップが開始される前に、任意に室温より低い温度、好ましくは約0℃まで冷却してもよい。さらに、温度は、結晶化開始後0〜24時間任意に撹拌しながら、室温より低い温度に保ってもよい。標準的な手順により、好ましくは濾過または遠心分離により、得られた固体を回収し、その後1−プロパノール、へプタン、CPME、またはこれらの溶媒の混合物のような、適切な溶媒で洗浄する。任意に、回収された固体生成物(II)は、標準的な技術により乾燥させてもよい。
あるいは、無水HCl、メタノール中の塩化アセチル、及び硫酸のような、酸の存在下、0〜34℃の温度で、等モル当量の、CPME、ACN、トルエン、及び2−MeTHFのような適切な溶媒、好ましくはCPME中の1−(1−エトキシエチル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(6)を反応させることにより、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(5)を調製してもよい。好ましくは酸は無水HClである。反応は副産物の除去により駆動される平衡プロセスであるため、脱保護反応の副産物の、2,3−ジメチルブタン−2,3−ジオールのような、捕捉剤を添加してもよい。酸の添加後、反応温度は、任意にほぼ室温まで加熱してもよい。標準的なモニタリング技術により、反応の完了をモニタリングする。一般的には、反応は1〜6時間後に完了する。生成物(5)は、標準的な技術により単離してもよく、そのまま次の反応へ進めてもよい。
あるいは、1当量の4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(5)を約1.5当量の[1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イリデン]アセトニトリル(1)と組み合わせ、室温より高く、好ましくは約50℃まで加熱する(溶液A)。同時に、1等量の4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(5)を、CPME及びTHF、THF、2−MeTHF、またはアセトニトリルのような適切な溶媒、好ましくはCPME中の、触媒量の2−tert−ブチル−1,1,3,3−テトラメチルグアニジン(約0.16等量)と組み合わせ、室温より高く、好ましくは65〜70℃まで加熱する(溶液B)。溶液Aの温度を、室温より高く、好ましくは約50〜65℃に維持する。溶液Aを溶液Bに添加する。添加が完了した後、反応物を好ましくは約65〜70℃まで加熱し、HPLC、LC/MS、またはTLCのような、標準的な技術により、完了をモニタリングする。一般的には、反応は1〜5時間以内で完了する。結晶化を達成するのに適した溶媒を添加し、溶液を冷却する。好ましくは、溶媒は1−プロパノールである。反応物を好ましくは約5〜55℃まで冷却する。任意に、蒸留による溶媒交換を利用し、溶媒をCPME/THFからn−プロパノールへ変更してもよい。生成物を次にn−プロパノールから結晶化してもよい。任意に、種結晶を添加してもよい。当業者に知られている標準的な方法により、得られた固体を回収する。
スキームIII
{1−(エチルスルホニル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリルの調製
化合物(7b)及び(III)について、PGは、tert−ブトキシカルボニルのような、窒素保護基である。
{1−(エチルスルホニル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリルの調製
化合物(7b)及び(III)について、PGは、tert−ブトキシカルボニルのような、窒素保護基である。
適切な溶媒、好ましくはTHFまたはメチルテトラヒドロフラン中の4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(7a)を水及び塩基、好ましくはリン酸三カリウム、別名三塩基性リン酸カリウムまたはK3PO4の溶液に添加する、二相技術を利用して、化合物(7b)、4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチルを調製してもよい。反応の温度は好ましくは20〜25°Cである。一般的には、混合物を1〜10時間撹拌する。標準的な技術によりモニタリングされるとおり反応が完了した後、水相を除去する。化合物は、標準的な技術により単離しても、さらなる精製なく進めてもよい。
標準的なパラジウム結合条件、好ましくは鈴木・宮浦条件により、好ましくは窒素ガスまたはアルゴンガスの不活性雰囲気下、わずかに過剰な、THF中の二炭酸ジ−tert−ブチル、及び触媒量のPd(II)試薬、好ましくは、ジクロロ[1,1’−ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)またはPdCl2−キサントホスの存在下で、等モル量の、2−[1−(エチルスルホニル−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル]アセトニトリル(II)及び4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチル(7b)を反応させることにより、化合物(III)、4−{1−[3−(シアノメチル)−1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチルを調製してもよい。当業者であれば、多数の適切なパラジウム試薬を用いて鈴木・宮浦反応を達成してもよいことを理解するだろう。こうした適切な試薬は、Chem.Rev.2011,111,1417−1492に記載されている。好ましくは二相溶液中で反応を実施する。リン酸カリウムの水溶液を添加する。反応温度を室温より高い温度まで加熱する。好ましくは、反応温度を50〜75℃に維持する。一般的には、混合物を1〜10時間撹拌する。標準的な技術によりモニタリングされるとおり反応が完了した後、反応温度をわずかに、好ましくは10°C冷却し、非極性溶媒、好ましくはヘキサンを添加し、生成物の沈降を達成する。得られた懸濁液をさらに1〜4時間撹拌し、次に室温またはこれよりわずかに低く、好ましくは20〜25°Cまで冷却する。当業者に知られている標準的な技術により、固体を回収する。試薬は、すべて1回で添加しても、順次添加してもよい。
あるいは、4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(7a)及びTHFを、適切な溶媒、好ましくはTHF中の、約2当量の二炭酸ジ−tert−ブチル及び触媒量のカリウムtert−ブトキシドの溶液に添加し、室温またはこれよりわずかに低い温度、好ましくは20〜25°Cまで冷却する。三塩基性リン酸カリウムのわずかに冷却された水溶液、その後{1−(エチルスルホニル)−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル(II)を添加する。適切なPd(II)触媒、好ましくはジクロロ[1,1’−ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)またはPdCl2−キサントホスを添加する。反応物を、室温より高い温度、好ましくは55〜60°Cまで加熱する。一般的には、反応は4時間後に完了する。水相を除去する。当業者に知られている技術により、化合物(III)を単離する。
化合物(III)の化合物(I)への変換は、熱開裂により達成してもよい。例えば、THF、水性THF、ブタノール、または水性ブタノール、好ましくは水性THF中のような適切な溶媒中の化合物(III)の溶液を、室温で撹拌または50〜100°Cで加熱し、THF中の化合物(I)の溶液を得る。溶液は、室温に保っても、室温より高い温度まで加熱してもよい。また、溶液は大気圧以上の圧力であってもよい。化合物(I)は、任意に精製及び/または任意に結晶化してもよい。
あるいは、4−{1−[3−(シアノメチル)−1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチル(III)を単離せずに、{1−(エチルスルホニル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル(I)を合成してもよい。例えば、好ましくはアルゴンまたは窒素の、不活性雰囲気下、等モル量の4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(7a)、{1−(エチルスルホニル)−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル(II)、及び三塩基性リン酸カリウムを、触媒量の、Pd(II)触媒、好ましくはジクロロ[1,1’−ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)の、適切な溶媒系、好ましくは4:1比のTHF及び水中の三塩基性リン酸カリウムとの混合物に添加する。反応物は、室温より高い温度まで加熱してもよい。一般的には、反応物を1〜24時間撹拌する。当業者に知られている標準的な技術により任意にモニタリングされる、反応の完了後、反応混合物を冷却し、得られた生成物を当業者に知られている技術により単離する。
以下の調製例及び実施例は、本発明をさらに例示する。別段の定めがない限り、本明細書において例示される化合物は、Accelrys(登録商標)Drawバージョン4.1(Accelrys,Inc.,San Diego,CA)またはIUPACNAME ACDLABSを用いて呼称及び番号付けされる。
調製例1
1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−オール
調製例1
1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−オール
水(210mL)、三塩基性リン酸カリウム(63.9g、301mmol)及び水酸化ナトリウム(11g、273.8mmol)を一緒に添加し、溶解が観察されるまで撹拌する。塩基性溶液を20℃まで冷却し、アゼチジン−3−オール塩酸塩(30g、273.8mmol)、水(30mL)、及びTHF(150mL)を添加する。二相混合物を激しく撹拌し、THF(60mL)中に溶解したエタンスルホニルクロリド(35.2g、273.8mmol)の溶液を、反応温度を20℃に保ちながら、一定の割合で少なくとも2時間かけて添加する。添加が完了した後、反応混合物を1時間撹拌する。有機層を蒸留により除去し、約360gの水溶液を得る。
バッチ抽出:
水溶液をトルエン(3×90mL)で抽出し、1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イルエタンスルホン酸塩を除去し、複合有機抽出物を廃棄する。水層をEtOAc(3×90ml)で抽出する。有機抽出物を組み合わせ、約90mLの体積まで濃縮する。EtOAc(180mL)を添加し、混合物を約90mLの体積まで濃縮し、表題化合物を得る(GCにより収率約85%)。粗溶液をさらなる精製なくそのまま用いる。1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ5.78(s,1H),4.39(d,J=4.4Hz,1H),3.90(dd,J=6.8,8.6Hz,2H),3.67−3.63(m,2H),3.06(q,J=7.3Hz,2H),1.19(t,J=7.3Hz,3H)。
水溶液をトルエン(3×90mL)で抽出し、1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イルエタンスルホン酸塩を除去し、複合有機抽出物を廃棄する。水層をEtOAc(3×90ml)で抽出する。有機抽出物を組み合わせ、約90mLの体積まで濃縮する。EtOAc(180mL)を添加し、混合物を約90mLの体積まで濃縮し、表題化合物を得る(GCにより収率約85%)。粗溶液をさらなる精製なくそのまま用いる。1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ5.78(s,1H),4.39(d,J=4.4Hz,1H),3.90(dd,J=6.8,8.6Hz,2H),3.67−3.63(m,2H),3.06(q,J=7.3Hz,2H),1.19(t,J=7.3Hz,3H)。
連続向流抽出:
連続ワークアップは、1kgのアゼチジン−3−オール反応に基づくスケールとする。連続抽出装置は、4つの250mlフラスコ「ミキサ」を、高い混合速度、溶液をセトラへ移すための蠕動ポンプ、及びフラスコまたは生成物フラスコへ戻すための重力とともに用いる。
連続ワークアップは、1kgのアゼチジン−3−オール反応に基づくスケールとする。連続抽出装置は、4つの250mlフラスコ「ミキサ」を、高い混合速度、溶液をセトラへ移すための蠕動ポンプ、及びフラスコまたは生成物フラスコへ戻すための重力とともに用いる。
トルエン抽出:各ミキサ中での混合が約9.4分であり、合計約37分の総混合時間及び合計約52分のシステム中での時間となる、ミキサ1中への4.42mL/分のトルエン及びミキサ4中への12.58mL/分の1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−オールの粗水溶液での供給プロセス。トルエン溶液を廃棄する。1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−オールを含有する水溶液をさらに処理し、1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−オールを抽出する。
EtOAc抽出:各ミキサ中での混合が約9.7分であり、合計約39分の総混合時間及び合計約53分のシステム中での時間となる、ミキサ1中への4.8mL/分のEtOAc及びミキサ4中への11.7mL/分の1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−オールを含有する水溶液での供給プロセス。抽出された水溶液を廃棄し、1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−オールを含有するEtOAc溶液を、真空下、35°Cで淡黄色の油まで濃縮し、表題化合物を得る(約95%)。1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ5.78(s,1H),4.39(d,J=4.4Hz,1H),3.90(dd,J=6.8,8.6Hz,2H),3.67−3.63(m,2H),3.06(q,J=7.3Hz,2H),1.19(t,J=7.3Hz,3H)。
代替調製例1a
水(70g)、三塩基性リン酸カリウム(21.3g、100mmol)及び水酸化ナトリウム(3.65g、91.3mmol)を一緒に添加し、溶解が観察されるまで撹拌する。塩基性溶液を20℃まで冷却し、アゼチジン−3−オール塩酸塩(10g、91.3mmol)及びTHF(50mL)を添加する。二相混合物を激しく撹拌し、THF(20mL)で希釈したエタンスルホニルクロリド(11.7g、91.3mmol)の溶液を、反応温度を20℃に維持しながら、一定の割合で少なくとも2時間かけて添加する。添加が完了した後、反応混合物を1時間撹拌する。有機層を蒸留により除去し、約112gの水溶液を得る。水溶液をトルエン(3×30mL)で抽出し、複合有機抽出物を廃棄する。水層をEtOAc(3×30mL)で抽出する。有機抽出物を組み合わせ、約30mLの体積まで濃縮する。EtOAc(60mL)を添加し、混合物を約30mLの体積まで濃縮する。EtOAc(60mL)を再度添加し、混合物を約30mLの体積まで濃縮する。GCによりアッセイされた最終溶液合物は、<0.2重量%の合計含水量を有する表題化合物の85%のin situ収率を示す。粗溶液をさらなる精製なくそのまま用いる。1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ5.78(s,1H),4.39(d,J=4.4Hz,1H),3.90(dd,J=6.8,8.6Hz,2H),3.67−3.63(m,2H),3.06(q,J=7.3Hz,2H),1.19(t,J=7.3Hz,3H)。
調製例2
1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−オン
水(70g)、三塩基性リン酸カリウム(21.3g、100mmol)及び水酸化ナトリウム(3.65g、91.3mmol)を一緒に添加し、溶解が観察されるまで撹拌する。塩基性溶液を20℃まで冷却し、アゼチジン−3−オール塩酸塩(10g、91.3mmol)及びTHF(50mL)を添加する。二相混合物を激しく撹拌し、THF(20mL)で希釈したエタンスルホニルクロリド(11.7g、91.3mmol)の溶液を、反応温度を20℃に維持しながら、一定の割合で少なくとも2時間かけて添加する。添加が完了した後、反応混合物を1時間撹拌する。有機層を蒸留により除去し、約112gの水溶液を得る。水溶液をトルエン(3×30mL)で抽出し、複合有機抽出物を廃棄する。水層をEtOAc(3×30mL)で抽出する。有機抽出物を組み合わせ、約30mLの体積まで濃縮する。EtOAc(60mL)を添加し、混合物を約30mLの体積まで濃縮する。EtOAc(60mL)を再度添加し、混合物を約30mLの体積まで濃縮する。GCによりアッセイされた最終溶液合物は、<0.2重量%の合計含水量を有する表題化合物の85%のin situ収率を示す。粗溶液をさらなる精製なくそのまま用いる。1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ5.78(s,1H),4.39(d,J=4.4Hz,1H),3.90(dd,J=6.8,8.6Hz,2H),3.67−3.63(m,2H),3.06(q,J=7.3Hz,2H),1.19(t,J=7.3Hz,3H)。
調製例2
1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−オン
バッチ:
TEMPO(1.55g、9.92mmol)をアセトニトリル(70mL)に溶解する。第2容器において、亜硝酸ナトリウム(0.68g、9.86mmol)を水(35mL)に溶解する。第3容器に、1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−オール(35g、196.6mmol)、酢酸(11.37mL)、及びアセトニトリル(70mL)を添加する。封止容器中で溶液を組み合わせ、ヘッドスペースをN2中6%O2で充填し、このガス混合物でシステムを3447.38kPaまで加圧する。システムを350rpmで撹拌するように設定する。自動制御システムを用いて、反応中60秒毎に、反応器のヘッドスペースをN2中6%O2でパージし、置換する。反応は、ヘッドスペースを循環しながら、17時間行う。GCアッセイは、30.75g、95.9%のin situ収率を示す。反応物を次に2つに分け、生成混合物の半分を次のとおりワークアップする。理論的に23.75gの生成物を含有する、125.27gの反応混合物から出発し、混合物をDIPEA(15.06g)でpH7.02まで中和する。水を添加してDIPEA・HCl塩を溶解し、混合物を90/10のEtOAc/へプタン(5×125mL)で抽出する。有機抽出物を組み合わせ、約105mLまで濃縮し、IPA(525mL)を添加する。混合物を約105mLまで濃縮し、さらにIPA(525mL)を添加する。このプロセスを3回繰り返し、最終濃縮後、IPA(70mL)を添加して175IPA中の表題生成物(22.32g、93.9%)の溶液を得る。
TEMPO(1.55g、9.92mmol)をアセトニトリル(70mL)に溶解する。第2容器において、亜硝酸ナトリウム(0.68g、9.86mmol)を水(35mL)に溶解する。第3容器に、1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−オール(35g、196.6mmol)、酢酸(11.37mL)、及びアセトニトリル(70mL)を添加する。封止容器中で溶液を組み合わせ、ヘッドスペースをN2中6%O2で充填し、このガス混合物でシステムを3447.38kPaまで加圧する。システムを350rpmで撹拌するように設定する。自動制御システムを用いて、反応中60秒毎に、反応器のヘッドスペースをN2中6%O2でパージし、置換する。反応は、ヘッドスペースを循環しながら、17時間行う。GCアッセイは、30.75g、95.9%のin situ収率を示す。反応物を次に2つに分け、生成混合物の半分を次のとおりワークアップする。理論的に23.75gの生成物を含有する、125.27gの反応混合物から出発し、混合物をDIPEA(15.06g)でpH7.02まで中和する。水を添加してDIPEA・HCl塩を溶解し、混合物を90/10のEtOAc/へプタン(5×125mL)で抽出する。有機抽出物を組み合わせ、約105mLまで濃縮し、IPA(525mL)を添加する。混合物を約105mLまで濃縮し、さらにIPA(525mL)を添加する。このプロセスを3回繰り返し、最終濃縮後、IPA(70mL)を添加して175IPA中の表題生成物(22.32g、93.9%)の溶液を得る。
フロー:
圧力移動ヘッドを備えるガラス加圧瓶中で、連続フロー好気的酸化のための供給溶液を調製する。供給物1:TEMPO(1.54g、9.86mmol)を加圧瓶に入れ、アセトニトリル(35mL)に溶解する。供給物2:亜硝酸ナトリウム(0.68g、9.86mmol)を加圧瓶に添加し、水(35mL)に溶解する。供給物3:1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−オールを、酢酸(11.28mL)及びアセトニトリル(70mL)を含む第3加圧瓶(35g、196.6mmol)に添加する。供給物を供給ポンプに入れる。供給物1を供給ポンプAに入れ、供給物2を供給ポンプCに入れ、供給物3を供給ポンプBに入れる。ポンプを始動する。ポンプAを0.0123mL/分で始動し、ポンプBを0.036mL/分で始動し、ポンプCを0.0116mL/分で始動する。これらの操作には、6.259%のN2中O2を用い、目標のガス流量を5.791mmol/分とし、バックエンド圧力を3447.38kPaに維持する。反応を12時間継続し、98%のin situ収率を得る。この連続操作から物質のすべてを回収するわけではなく、操作の後半部分から代表的な量の物質を回収し、次のとおりワークアップする。溶液を水(30mL)で希釈し、DIPEAを添加することによりpH7まで溶液を中和する。混合物を、90/10のEtOAc/へプタン(5×100mL)で抽出する。有機抽出物を組み合わせ、約60mLまで濃縮し、IPA(300mL)を添加し、混合物を約60mLまで濃縮し、IPA(300mL)を添加する。このプロセスを3回繰り返し、最終濃縮後、IPA(40mL)を添加してIPA(100mL)中の表題生成物(19.48g、87.4%)の溶液を得る。
圧力移動ヘッドを備えるガラス加圧瓶中で、連続フロー好気的酸化のための供給溶液を調製する。供給物1:TEMPO(1.54g、9.86mmol)を加圧瓶に入れ、アセトニトリル(35mL)に溶解する。供給物2:亜硝酸ナトリウム(0.68g、9.86mmol)を加圧瓶に添加し、水(35mL)に溶解する。供給物3:1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−オールを、酢酸(11.28mL)及びアセトニトリル(70mL)を含む第3加圧瓶(35g、196.6mmol)に添加する。供給物を供給ポンプに入れる。供給物1を供給ポンプAに入れ、供給物2を供給ポンプCに入れ、供給物3を供給ポンプBに入れる。ポンプを始動する。ポンプAを0.0123mL/分で始動し、ポンプBを0.036mL/分で始動し、ポンプCを0.0116mL/分で始動する。これらの操作には、6.259%のN2中O2を用い、目標のガス流量を5.791mmol/分とし、バックエンド圧力を3447.38kPaに維持する。反応を12時間継続し、98%のin situ収率を得る。この連続操作から物質のすべてを回収するわけではなく、操作の後半部分から代表的な量の物質を回収し、次のとおりワークアップする。溶液を水(30mL)で希釈し、DIPEAを添加することによりpH7まで溶液を中和する。混合物を、90/10のEtOAc/へプタン(5×100mL)で抽出する。有機抽出物を組み合わせ、約60mLまで濃縮し、IPA(300mL)を添加し、混合物を約60mLまで濃縮し、IPA(300mL)を添加する。このプロセスを3回繰り返し、最終濃縮後、IPA(40mL)を添加してIPA(100mL)中の表題生成物(19.48g、87.4%)の溶液を得る。
代替調製例2A
1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−オール(40.6g、246mmol)、TEMPO(38.4mg.0.246mmol)及びEtOAc(257mL)を組み合わせ、混合物を2時間撹拌する。別の容器において、TCCA(28.7g123mmol)、酢酸ナトリウム(26.3g、321mmol)及びEtOAc(171mL)を添加し、混合物をN2雰囲気下で<3℃まで冷却する。1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−オール溶液を添加する(10mL)。初期発熱がおさまった後、<11°Cの容器温度を約1.5時間維持しながら、残りの溶液を添加する。基質/触媒供給容器をEtOAc(25mL)ですすぎ、混合物をさらに2時間撹拌する。IPA(16.2g、270mmol)を添加し、混合物を10°Cまで加熱し、18時間撹拌する。粉末化したK2CO3(34.1g、247mmol)を添加し、混合物をさらに4時間撹拌する。濾過により無機塩を除去し、廃濾過ケーキをEtOAc(160mL)で洗浄する。廃ケーキを追加のEtOAc(120mL)で洗浄する。複合濾液(約650mL)を、40°Cの最大ジャケット温度で、約200mLの体積まで濃縮する。IPA(350mL)を添加し、混合物を約200mLの体積まで濃縮する。IPA(350mL)を再度添加し、混合物を約200mLの体積まで濃縮する。最終溶液を水(<0.2%)及びEtOAc(<1%)について試験し、表題生成物(GCにより収率99.5%)をさらなる精製なくそのまま用いる。1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ4.84(s,4H),3.28(q,J=7.3Hz,2H),1.26(t,J=7.5Hz,3H)。
1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−オール(40.6g、246mmol)、TEMPO(38.4mg.0.246mmol)及びEtOAc(257mL)を組み合わせ、混合物を2時間撹拌する。別の容器において、TCCA(28.7g123mmol)、酢酸ナトリウム(26.3g、321mmol)及びEtOAc(171mL)を添加し、混合物をN2雰囲気下で<3℃まで冷却する。1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−オール溶液を添加する(10mL)。初期発熱がおさまった後、<11°Cの容器温度を約1.5時間維持しながら、残りの溶液を添加する。基質/触媒供給容器をEtOAc(25mL)ですすぎ、混合物をさらに2時間撹拌する。IPA(16.2g、270mmol)を添加し、混合物を10°Cまで加熱し、18時間撹拌する。粉末化したK2CO3(34.1g、247mmol)を添加し、混合物をさらに4時間撹拌する。濾過により無機塩を除去し、廃濾過ケーキをEtOAc(160mL)で洗浄する。廃ケーキを追加のEtOAc(120mL)で洗浄する。複合濾液(約650mL)を、40°Cの最大ジャケット温度で、約200mLの体積まで濃縮する。IPA(350mL)を添加し、混合物を約200mLの体積まで濃縮する。IPA(350mL)を再度添加し、混合物を約200mLの体積まで濃縮する。最終溶液を水(<0.2%)及びEtOAc(<1%)について試験し、表題生成物(GCにより収率99.5%)をさらなる精製なくそのまま用いる。1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ4.84(s,4H),3.28(q,J=7.3Hz,2H),1.26(t,J=7.5Hz,3H)。
代替調製例2B
1aに記載されるものと同様の調製例から、EtOAc(30mL)中の1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−オール(50g、287.5mmol)の粗溶液、3−カルバモイル−PROXYL(50mg.0.27mmol)及びEtOAc(200mL)を一緒に添加し、混合物を2時間撹拌する。別の容器において、TCCA(33.6g 143mmol)、酢酸ナトリウム(30.8g、375mmol)及びEtOAc(300mL)を一緒に添加し、混合物をN2雰囲気下で<3°Cまで冷却する。1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−オール溶液(12mL)を添加し、次に<10°Cの容器温度を約1.5時間維持しながら、残りの溶液を添加する。基質/触媒供給容器をEtOAc(25mL)ですすぎ、混合物をさらに2時間撹拌する。IPA(24mL)を添加し、混合物を10°Cまで加熱し、16時間撹拌する。粉末化したK2CO3(40.3g、292mmol)を添加し、混合物を4時間撹拌する。濾過により無機塩を除去し、廃濾過ケーキをEtOAc(300mL)で洗浄する。複合濾液(約650mL)を、40°Cの最大ジャケット温度で、約200mLの体積まで濃縮する。IPA(350mL)を添加し、混合物を約200mLの体積まで濃縮する。IPA(350mL)を添加し、混合物を約200mLの体積まで再度濃縮する。最終溶液を水(<0.2%)及びEtOAc(<1%)について試験し、表題生成物(43.6gの表題化合物を含む185gの溶液、93%)をさらなる精製なくそのまま用いる。1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ4.84(s,4H),3.28(q,J=7.3Hz,2H),1.26(t,J=7.5Hz,3H)。
1aに記載されるものと同様の調製例から、EtOAc(30mL)中の1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−オール(50g、287.5mmol)の粗溶液、3−カルバモイル−PROXYL(50mg.0.27mmol)及びEtOAc(200mL)を一緒に添加し、混合物を2時間撹拌する。別の容器において、TCCA(33.6g 143mmol)、酢酸ナトリウム(30.8g、375mmol)及びEtOAc(300mL)を一緒に添加し、混合物をN2雰囲気下で<3°Cまで冷却する。1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−オール溶液(12mL)を添加し、次に<10°Cの容器温度を約1.5時間維持しながら、残りの溶液を添加する。基質/触媒供給容器をEtOAc(25mL)ですすぎ、混合物をさらに2時間撹拌する。IPA(24mL)を添加し、混合物を10°Cまで加熱し、16時間撹拌する。粉末化したK2CO3(40.3g、292mmol)を添加し、混合物を4時間撹拌する。濾過により無機塩を除去し、廃濾過ケーキをEtOAc(300mL)で洗浄する。複合濾液(約650mL)を、40°Cの最大ジャケット温度で、約200mLの体積まで濃縮する。IPA(350mL)を添加し、混合物を約200mLの体積まで濃縮する。IPA(350mL)を添加し、混合物を約200mLの体積まで再度濃縮する。最終溶液を水(<0.2%)及びEtOAc(<1%)について試験し、表題生成物(43.6gの表題化合物を含む185gの溶液、93%)をさらなる精製なくそのまま用いる。1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ4.84(s,4H),3.28(q,J=7.3Hz,2H),1.26(t,J=7.5Hz,3H)。
代替調製例2C
1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−オール(75g、431mmol)、4−ヒドロキシTEMPO(75mg.0.435mmol)及びEtOAc(300mL)を組み合わせ、混合物を1時間撹拌する。別の容器において、TCCA(50.1g 216mmol)、酢酸ナトリウム(46.1g、562mmol)及びEtOAc(450mL)を添加し、混合物をN2雰囲気下で<3℃まで冷却する。1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−オール溶液(20mL)を添加する。初期発熱がおさまった後、<6°Cの容器温度を約1.5時間維持しながら、残りの溶液を添加する。基質/触媒供給容器をEtOAc(25mL)ですすぎ、反応混合物をさらに1時間撹拌する。IPA(33mL、432mmol)を添加し、混合物を10°Cまで加熱し、2時間撹拌する。粉末化したK2CO3(60.0g、434mmol)を添加し、混合物をさらに20時間撹拌する。濾過により無機塩を除去し、廃濾過ケーキをEtOAc(600mL)で洗浄する。複合濾液(約1300mL)を、40°Cの最大ジャケット温度を用いて、油まで濃縮する。IPA(200mL)を添加し、混合物を油(73.7g、有効性91.4%、収率95.6%)まで再濃縮する。油をさらなる精製なく用いる。1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ4.84(s,4H),3.28(q,J=7.3Hz,2H),1.26(t,J=7.5Hz,3H)。
1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−オール(75g、431mmol)、4−ヒドロキシTEMPO(75mg.0.435mmol)及びEtOAc(300mL)を組み合わせ、混合物を1時間撹拌する。別の容器において、TCCA(50.1g 216mmol)、酢酸ナトリウム(46.1g、562mmol)及びEtOAc(450mL)を添加し、混合物をN2雰囲気下で<3℃まで冷却する。1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−オール溶液(20mL)を添加する。初期発熱がおさまった後、<6°Cの容器温度を約1.5時間維持しながら、残りの溶液を添加する。基質/触媒供給容器をEtOAc(25mL)ですすぎ、反応混合物をさらに1時間撹拌する。IPA(33mL、432mmol)を添加し、混合物を10°Cまで加熱し、2時間撹拌する。粉末化したK2CO3(60.0g、434mmol)を添加し、混合物をさらに20時間撹拌する。濾過により無機塩を除去し、廃濾過ケーキをEtOAc(600mL)で洗浄する。複合濾液(約1300mL)を、40°Cの最大ジャケット温度を用いて、油まで濃縮する。IPA(200mL)を添加し、混合物を油(73.7g、有効性91.4%、収率95.6%)まで再濃縮する。油をさらなる精製なく用いる。1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ4.84(s,4H),3.28(q,J=7.3Hz,2H),1.26(t,J=7.5Hz,3H)。
代替調製例2D
1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−オール(75g、431mmol)、4−アセトアミドTEMPO(86mg.0.429mmol)及びEtOAc(300mL)を組み合わせ、混合物を1時間撹拌する。別の容器において、TCCA(50.1g 216mmol)、酢酸ナトリウム(46.1g、562mmol)及びEtOAc(450mL)を添加し、混合物をN2雰囲気下で<3°Cまで冷却する。1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−オール溶液(20mL)を添加する。初期発熱がおさまった後、<6°Cの容器温度を約1.5時間維持しながら、残りの溶液を添加する。基質/触媒供給容器をEtOAc(25mL)ですすぎ、反応混合物をさらに1時間撹拌する。IPA(33mL)を添加し、混合物を10°Cまで加熱し、2時間撹拌する。粉末化したK2CO3(60.0g、434mmol)を添加し、混合物をさらに20時間撹拌する。濾過により無機塩を除去し、廃濾過ケーキをEtOAc(600mL)で洗浄する。複合濾液(約1300mL)を、40°Cの最大ジャケット温度を用いて、油まで濃縮する。IPA(200mL)を添加し、混合物を油(75.6g、有効性92.3%、99.1%)まで濃縮する。油をさらなる精製なく用いる。1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ4.84(s,4H),3.28(q,J=7.3Hz,2H),1.26(t,J=7.5Hz,3H)。
1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−オール(75g、431mmol)、4−アセトアミドTEMPO(86mg.0.429mmol)及びEtOAc(300mL)を組み合わせ、混合物を1時間撹拌する。別の容器において、TCCA(50.1g 216mmol)、酢酸ナトリウム(46.1g、562mmol)及びEtOAc(450mL)を添加し、混合物をN2雰囲気下で<3°Cまで冷却する。1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−オール溶液(20mL)を添加する。初期発熱がおさまった後、<6°Cの容器温度を約1.5時間維持しながら、残りの溶液を添加する。基質/触媒供給容器をEtOAc(25mL)ですすぎ、反応混合物をさらに1時間撹拌する。IPA(33mL)を添加し、混合物を10°Cまで加熱し、2時間撹拌する。粉末化したK2CO3(60.0g、434mmol)を添加し、混合物をさらに20時間撹拌する。濾過により無機塩を除去し、廃濾過ケーキをEtOAc(600mL)で洗浄する。複合濾液(約1300mL)を、40°Cの最大ジャケット温度を用いて、油まで濃縮する。IPA(200mL)を添加し、混合物を油(75.6g、有効性92.3%、99.1%)まで濃縮する。油をさらなる精製なく用いる。1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ4.84(s,4H),3.28(q,J=7.3Hz,2H),1.26(t,J=7.5Hz,3H)。
代替調製例2E
1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−オール(75g、純度95%、431mmol)、2−アザアダマンタンN−オキシル(86mg.0.561mmol)及びEtOAc(300mL)を組み合わせ、混合物を1時間撹拌する。別の容器において、TCCA(50.1g 216mmol)、酢酸ナトリウム(46.1g、562mmol)及びEtOAc(450mL)を添加し、混合物をN2雰囲気下で<3°Cまで冷却する。1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−オール溶液(20mL)を添加する。初期発熱がおさまった後、<6°Cの容器温度を約1.5時間維持しながら、残りの溶液を添加する。基質/触媒供給容器をEtOAc(25mL)ですすぎ、反応混合物をさらに1時間撹拌する。IPA(33mL、432mmol)を添加し、混合物を10°Cまで加熱し、2時間撹拌する。粉末化したK2CO3(60.0g、434mmol)を添加し、混合物をさらに20時間撹拌する。濾過により無機塩を除去し、廃濾過ケーキをEtOAc(600mL)で洗浄する。複合濾液(約1300mL)を、40°Cの最大ジャケット温度を用いて、油まで濃縮する。IPA(200mL)を添加し、混合物を油(75.7g、有効性94.4%、101.5%)まで濃縮する。油をさらなる精製なく用いる。1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ4.84(s,4H),3.28(q,J=7.3Hz,2H),1.26(t,J=7.5Hz,3H)。
調製例3
[1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イリデン]アセトニトリル
1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−オール(75g、純度95%、431mmol)、2−アザアダマンタンN−オキシル(86mg.0.561mmol)及びEtOAc(300mL)を組み合わせ、混合物を1時間撹拌する。別の容器において、TCCA(50.1g 216mmol)、酢酸ナトリウム(46.1g、562mmol)及びEtOAc(450mL)を添加し、混合物をN2雰囲気下で<3°Cまで冷却する。1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−オール溶液(20mL)を添加する。初期発熱がおさまった後、<6°Cの容器温度を約1.5時間維持しながら、残りの溶液を添加する。基質/触媒供給容器をEtOAc(25mL)ですすぎ、反応混合物をさらに1時間撹拌する。IPA(33mL、432mmol)を添加し、混合物を10°Cまで加熱し、2時間撹拌する。粉末化したK2CO3(60.0g、434mmol)を添加し、混合物をさらに20時間撹拌する。濾過により無機塩を除去し、廃濾過ケーキをEtOAc(600mL)で洗浄する。複合濾液(約1300mL)を、40°Cの最大ジャケット温度を用いて、油まで濃縮する。IPA(200mL)を添加し、混合物を油(75.7g、有効性94.4%、101.5%)まで濃縮する。油をさらなる精製なく用いる。1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ4.84(s,4H),3.28(q,J=7.3Hz,2H),1.26(t,J=7.5Hz,3H)。
調製例3
[1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イリデン]アセトニトリル
シアノメチルホスホン酸ジエチル(48.6g、274mmol)を、1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−オン(41g、251mmol)のIPA溶液(225mL)に添加する。得られた溶液を0°Cまで冷却し、DIPEA(44.2g、348mmol)を温度が5°Cに維持されるような割合で添加する。混合物を1時間撹拌し、[1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イリデン]アセトニトリルで播種する。温度を0〜5°Cに維持して混合物をさらに3時間撹拌し、次に10°Cまで加熱し、さらに16時間撹拌する。懸濁液を0°Cまで冷却、次にへプタン(225mL)を少なくとも1時間かけて添加し、混合物を0°Cでさらに1時間撹拌する。反応混合物を濾過し、得られた沈降物を1:2のIPA/へプタン(120mL)ですすぎ、30℃で少なくとも12時間乾燥させ、表題化合物(41g、83.4%)を得る。IPA(120mL)/水(12mL)混合物中での種再結晶化により物質(30g、159mmol)を精製し、表題化合物(28.7g、90.7%)を得る。融点=68℃、ES/MS m/z 187.0527[M+H]+、1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ5.89(5重項、J=2.5Hz,1H),4.76(q,J=3.1Hz,2H),4.67(dd,J=2.6,5.7Hz,2H),3.21(q,J=7.3Hz,2H),1.21(t,J=7.3Hz,3H),13C NMR(500MHz,d6−DMSO)δ7.3,42.5,58.7,59.1,94.0,115.0,156.3。
調製例4
{1−(エチルスルホニル)−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル
調製例4
{1−(エチルスルホニル)−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル
DMF(45.6mL)中で、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(15.22g、77.44mmol)及び2−(1−エチルスルホニルアゼチジン−3−イリデン)アセトニトリル(14.42g、77.43mmol)を組み合わせる。固体が溶解した後、DBU(0.50g、3.28mmol)を添加する。溶液を20〜25℃で22時間撹拌し、次に真空下65℃で高粘度の油まで濃縮する。1−プロパノール(150mL)、その後表題化合物の種結晶(30mg)を添加する。生成物は結晶化し、得られたスラリーを1.75時間撹拌する。固体を濾過により回収し、1−プロパノール(20mL)、その後へプタン(20mL)で洗浄し、次に乾燥させ、表題化合物(24.7g、82.8%)を得る。1H NMR(d6−DMSO)δ1.20(t,3H),1.25(s,12H),3.18(q,2H),3.58(s,2H),4.13(d,2H),4.43(d,2H),7.57(s,1H),8.34(s 1H)。
代替調製例4a
1−(1−エトキシエチル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(60.00g、224mmol)を、CPME(120mL)及び2,3−ジメチルブタン−2,3−ジオール(26.49g、224mmol)と組み合わせる。反応物を5〜10℃まで冷却し、次に15分かけてCPME(3.1M、86.8mL、269mmol)中の無水HClの溶液を、その後追加のCPME(15mL)を添加する。反応物を20〜25℃で撹拌し、完了をモニタリングする。7時間後、反応物に追加のHCl溶液(3mL、9.3mmol)を添加し、撹拌をさらに15時間継続し、塩酸4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール塩を得るが、これは単離しない。反応混合物を約0℃まで冷却し、次にCPME(21mL)中のトリエチルアミン(30.8g、304mmol)の溶液を10分かけて添加する。添加後、反応混合物の温度は20℃まで上昇する。追加のCPME(10mL)を添加し、反応混合物を15分間撹拌し、次に氷浴中で冷却する。3時間後、反応混合物を濾過し、固体(塩酸トリエチルアミン)を低温のCPME(3×60mL)で洗浄する。濾液及び洗浄液を組み合わせ、102.3mgの4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール/溶液g(合計45.57g、収率100%の4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール)を含有する426gの溶液をもたらし、これをそのまま次のステップで用いる。溶液(30.5g、157.2mmolの4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールを含有する298.8gの溶液)の一部分を、[1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イリデン]アセトニトリル(27.90g、147mmol)及びCPME(46mL)と組み合わせる。この溶液に、CPME(45mL)中のDBU(2.33g、14.7mmol)の溶液を添加する。反応混合物を70℃まで加熱し、完了をモニタリングする。反応物を16時間撹拌し、次に1−プロパノール(40mL)を添加する。溶液を約54℃まで冷却し、表題化合物の種結晶(2.85g)を添加する。得られたスラリーを6時間かけて0℃まで冷却し、その温度に14時間保つ。固体を濾過により回収し、低温の9:1v/vのCPME/1−プロパノール(3×57mL)で洗浄し、次に乾燥させ、表題化合物(48.6g、81.8%)を得る。
1−(1−エトキシエチル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(60.00g、224mmol)を、CPME(120mL)及び2,3−ジメチルブタン−2,3−ジオール(26.49g、224mmol)と組み合わせる。反応物を5〜10℃まで冷却し、次に15分かけてCPME(3.1M、86.8mL、269mmol)中の無水HClの溶液を、その後追加のCPME(15mL)を添加する。反応物を20〜25℃で撹拌し、完了をモニタリングする。7時間後、反応物に追加のHCl溶液(3mL、9.3mmol)を添加し、撹拌をさらに15時間継続し、塩酸4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール塩を得るが、これは単離しない。反応混合物を約0℃まで冷却し、次にCPME(21mL)中のトリエチルアミン(30.8g、304mmol)の溶液を10分かけて添加する。添加後、反応混合物の温度は20℃まで上昇する。追加のCPME(10mL)を添加し、反応混合物を15分間撹拌し、次に氷浴中で冷却する。3時間後、反応混合物を濾過し、固体(塩酸トリエチルアミン)を低温のCPME(3×60mL)で洗浄する。濾液及び洗浄液を組み合わせ、102.3mgの4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール/溶液g(合計45.57g、収率100%の4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール)を含有する426gの溶液をもたらし、これをそのまま次のステップで用いる。溶液(30.5g、157.2mmolの4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールを含有する298.8gの溶液)の一部分を、[1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イリデン]アセトニトリル(27.90g、147mmol)及びCPME(46mL)と組み合わせる。この溶液に、CPME(45mL)中のDBU(2.33g、14.7mmol)の溶液を添加する。反応混合物を70℃まで加熱し、完了をモニタリングする。反応物を16時間撹拌し、次に1−プロパノール(40mL)を添加する。溶液を約54℃まで冷却し、表題化合物の種結晶(2.85g)を添加する。得られたスラリーを6時間かけて0℃まで冷却し、その温度に14時間保つ。固体を濾過により回収し、低温の9:1v/vのCPME/1−プロパノール(3×57mL)で洗浄し、次に乾燥させ、表題化合物(48.6g、81.8%)を得る。
代替調製例4b
1−(1−エトキシエチル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(12.0g、44.73mmol)を、CPME(20mL)及び2,3−ジメチルブタン−2,3−ジオール(5.9g、49.20mmol)と組み合わせ、反応容器中に残留固体をCPME(4mL)ですすぎ入れる。溶液を約10℃まで冷却し、CPME(3.0M、18.6mL、55.91mmol)中の無水HClの溶液を5分かけて添加する。反応物を25℃まで加熱し、完了をモニタリングする。25℃で4時間後、反応物に追加のHCl溶液(3.0M、5mL、15.03mmol)を添加し、撹拌をさらに1.5時間継続し、塩酸4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール塩を得るが、これは単離しない。反応混合物を約10℃まで冷却し、CPME(8mL)中のトリエチルアミン(6.3g、62.17mmol)の溶液を7分かけて添加する。添加後、反応混合物の温度は約20℃まで上昇する。得られたスラリーを25℃で16時間撹拌する。反応混合物を約0℃まで1.5時間冷却し、濾過する。固体(塩酸トリエチルアミン)を低温のCPME(2×12mL)で洗浄し、103.6mgの4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール/溶液g(合計8.15g、収率94%の4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール)を含有する78.70gの溶液をもたらし、これをそのまま次のステップで用いる。溶液(35.34g、40.4mL、18.94mmolの4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール)の一部分を、[1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イリデン]アセトニトリル(6.00g、31.57mmol)と組み合わせ、次に50℃まで加熱し、溶液を得る(溶液A)。同時に、溶液(35.34g、40.4mL、18.94mmolの4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール)の別の部分を、2−tert−ブチル−1,1,3,3−テトラメチルグアニジン(0.55g、3.16mmol)と組み合わせ、CPME(3mL)ですすぎ入れ、65〜70℃まで加熱する(溶液B)。溶液Aを約50℃に保ち、溶液Bに滴下する。添加容器をCPME(6mL)ですすぐ。反応物を70℃で撹拌し、完了をモニタリングする(一般的な完了時間は2時間である)。1−プロパノール(8.3mL)を添加し、溶液を約55℃まで冷却する。表題化合物の種結晶(0.6g)を添加し、得られたスラリーを55℃の温度に1時間保ち、次に9時間かけて−3℃まで冷却し、その温度に少なくとも2時間保つ。固体を濾過により回収し、低温の9:1v/vのCPME/1−プロパノール(2×12mL)で洗浄し、乾燥させ、表題化合物(10.30g、85.8%)を得る。
1−(1−エトキシエチル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(12.0g、44.73mmol)を、CPME(20mL)及び2,3−ジメチルブタン−2,3−ジオール(5.9g、49.20mmol)と組み合わせ、反応容器中に残留固体をCPME(4mL)ですすぎ入れる。溶液を約10℃まで冷却し、CPME(3.0M、18.6mL、55.91mmol)中の無水HClの溶液を5分かけて添加する。反応物を25℃まで加熱し、完了をモニタリングする。25℃で4時間後、反応物に追加のHCl溶液(3.0M、5mL、15.03mmol)を添加し、撹拌をさらに1.5時間継続し、塩酸4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール塩を得るが、これは単離しない。反応混合物を約10℃まで冷却し、CPME(8mL)中のトリエチルアミン(6.3g、62.17mmol)の溶液を7分かけて添加する。添加後、反応混合物の温度は約20℃まで上昇する。得られたスラリーを25℃で16時間撹拌する。反応混合物を約0℃まで1.5時間冷却し、濾過する。固体(塩酸トリエチルアミン)を低温のCPME(2×12mL)で洗浄し、103.6mgの4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール/溶液g(合計8.15g、収率94%の4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール)を含有する78.70gの溶液をもたらし、これをそのまま次のステップで用いる。溶液(35.34g、40.4mL、18.94mmolの4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール)の一部分を、[1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イリデン]アセトニトリル(6.00g、31.57mmol)と組み合わせ、次に50℃まで加熱し、溶液を得る(溶液A)。同時に、溶液(35.34g、40.4mL、18.94mmolの4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール)の別の部分を、2−tert−ブチル−1,1,3,3−テトラメチルグアニジン(0.55g、3.16mmol)と組み合わせ、CPME(3mL)ですすぎ入れ、65〜70℃まで加熱する(溶液B)。溶液Aを約50℃に保ち、溶液Bに滴下する。添加容器をCPME(6mL)ですすぐ。反応物を70℃で撹拌し、完了をモニタリングする(一般的な完了時間は2時間である)。1−プロパノール(8.3mL)を添加し、溶液を約55℃まで冷却する。表題化合物の種結晶(0.6g)を添加し、得られたスラリーを55℃の温度に1時間保ち、次に9時間かけて−3℃まで冷却し、その温度に少なくとも2時間保つ。固体を濾過により回収し、低温の9:1v/vのCPME/1−プロパノール(2×12mL)で洗浄し、乾燥させ、表題化合物(10.30g、85.8%)を得る。
代替調製例4c
4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール溶液(107.0mg/CPME溶液g)の調製を、代替調製例5bに示した前述の手順を用いて行う。
4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(69.41g、79.8mL、38.27mmol)の溶液を、2−tert−ブチル−1,1,3,3−テトラメチルグアニジン(0.54g、3.15mmol)と組み合わせ、その後CPME(6mL)ですすぎ、次に約65℃まで加熱する。2−(1−(エチルスルホニルアゼチジン−3−イリデン)アセトニトリル(6.00g、31.90mmol)をTHF(14mL)に溶解し、3時間かけて添加した後、THF(2mL)ですすぐ。反応物を約65℃で撹拌し、完了をモニタリングする(一般的な完了時間は添加後2時間である)。溶液を25℃まで冷却し、湿潤残留物まで濃縮する。1−プロパノール(60mL)を添加し、懸濁液を湿潤固体まで再度濃縮する。固体を1−プロパノール(90mL)に懸濁し、67℃まで加熱し、溶液を形成する。溶液を57℃まで冷却し、表題化合物の種結晶(0.6g)を添加する。得られたスラリーを57℃の温度に2時間保ち、次に9時間かけて−3℃まで冷却し、その温度に少なくとも2時間保つ。固体を濾過により回収し、低温の1−プロパノール(2×12mL)で洗浄し、乾燥させ、表題化合物(10.89g、89.8%)を得る。
調製例5
4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチル
4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール溶液(107.0mg/CPME溶液g)の調製を、代替調製例5bに示した前述の手順を用いて行う。
4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(69.41g、79.8mL、38.27mmol)の溶液を、2−tert−ブチル−1,1,3,3−テトラメチルグアニジン(0.54g、3.15mmol)と組み合わせ、その後CPME(6mL)ですすぎ、次に約65℃まで加熱する。2−(1−(エチルスルホニルアゼチジン−3−イリデン)アセトニトリル(6.00g、31.90mmol)をTHF(14mL)に溶解し、3時間かけて添加した後、THF(2mL)ですすぐ。反応物を約65℃で撹拌し、完了をモニタリングする(一般的な完了時間は添加後2時間である)。溶液を25℃まで冷却し、湿潤残留物まで濃縮する。1−プロパノール(60mL)を添加し、懸濁液を湿潤固体まで再度濃縮する。固体を1−プロパノール(90mL)に懸濁し、67℃まで加熱し、溶液を形成する。溶液を57℃まで冷却し、表題化合物の種結晶(0.6g)を添加する。得られたスラリーを57℃の温度に2時間保ち、次に9時間かけて−3℃まで冷却し、その温度に少なくとも2時間保つ。固体を濾過により回収し、低温の1−プロパノール(2×12mL)で洗浄し、乾燥させ、表題化合物(10.89g、89.8%)を得る。
調製例5
4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチル
オートクレーブおいて、三塩基性リン酸カリウム(414.6g、1.95mol)及び水(520mL)を組み合わせる。溶液を20〜25°Cまで冷却し、その後4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(100.0g、651.2mmol)及び2−メチルテトラヒドロフラン(2.1L)を添加する。7時間後、水相を除去する。有機相を水(2×300mL)で洗浄し、白色の固体まで濃縮する。固体をへプタン(400mL)と組み合わせ、20〜25°Cで撹拌し、懸濁液を得る。懸濁液を0°Cまで2時間冷却し、生成物を濾過により単離する。単離された固体を低温のへプタン(200mL)で洗浄し、真空下で乾燥させ、白色の固体として表題化合物(141.5g、86%)を得る。1H NMR(d6−DMSO)δ1.61 9s,9H),6.80(d,1H),7.94(d,1H),8.80(s,1H)
調製例6
4−{1−[3−(シアノメチル)−1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチル
調製例6
4−{1−[3−(シアノメチル)−1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチル
窒素下のオートクレーブに、2−[1−(エチルスルホニル−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル]アセトニトリル(750mg、1.97mmol)、4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチル(500mg、1.97mmol)及びTHF中の二炭酸ジ−tert−ブチルの溶液(0.29M、6.8mL、1.98mmol)を添加し、溶液を形成する。この溶液に、10mg/mLのジクロロメタン中のジクロロ[1,1’−ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)の溶液(0.15mL、0.0020mmol)を添加する。リン酸カリウムの水溶液(3.13M、1.90mL、5.95mmol)及び水(3.8mL)をオートクレーブに入れ、混合物を60°Cまで加熱する。4時間後、水相を除去し、温度を50°Cに調節し、へプタン(6.8mL)を添加し、沈降物を得る。懸濁液を2時間50°Cで撹拌し、その後20〜25°Cまで冷却する。固体を濾過により回収し、1:1v/vのTHF/ヘキサン(5mL)で洗浄し、真空下で乾燥させ、表題化合物(0.83g、89%)を得る。1H NMR(d6−DMSO)δ1.23(t,3H),1.62(s,9H),3.22(q,2H),3.68(s,2H),4.23(d,2H),4.59(d,2H),7.31(d,1H),7.91(d,1H),8.49(s,1H),8.90(s,1H),8.97(s,1H)
代替調製例6a
4−{1−[3−(シアノメチル)−1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチル
4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(6.0g、39.07mmol)、三塩基性リン酸カリウム(24.88g、117.21mmol)、二炭酸ジ−tert−ブチル(17.05g、78.12mmol)、THF(126mL)、及び水(31.2mL)を組み合わせ、無酸素雰囲気下、20〜25℃で17時間撹拌し、二相溶液として4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチル(9.91g、39.07mmol)を得る。二相溶液に、ジクロロ[1,1’−ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)(300mg、0.397mmol)及び2−[1−(エチルスルホニル−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル]アセトニトリル(14.84g、39.02mmol)を添加する。完了をモニタリングしながら、無酸素雰囲気下、激しい撹拌下で9時間、反応物を60℃に加熱する。層を分離させ、水層を除去する。残った有機層をシリカ−チオール樹脂(13.8g)で処理し、混合物を14時間60℃で撹拌する。樹脂を濾過により除去し、高温のTHF(20mL)で洗浄し、4−{1−[3−(シアノメチル)−1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチルの溶液を得る。この溶液を減圧下で乾燥状態まで濃縮し、1−ブタノール(81mL)及び水(24mL)と組み合わせる。得られた懸濁液を90℃まで加熱し、溶液をその温度で5時間撹拌する。溶液を2時間かけて20〜25℃まで冷却させ、さらに2時間20〜25℃で撹拌する。結晶を濾過により回収し、1−ブタノール(40mL)で洗浄し、乾燥させ、表題化合物(13.04g、89.9%)を得る。固体(12.06g)の一部分を4:1(v/v)の1−ブタノール/水(78mL)から再結晶化し、約100%の有効性で白色の固体として表題化合物(11.56g、95.9%)を得る。
4−{1−[3−(シアノメチル)−1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチル
4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(6.0g、39.07mmol)、三塩基性リン酸カリウム(24.88g、117.21mmol)、二炭酸ジ−tert−ブチル(17.05g、78.12mmol)、THF(126mL)、及び水(31.2mL)を組み合わせ、無酸素雰囲気下、20〜25℃で17時間撹拌し、二相溶液として4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチル(9.91g、39.07mmol)を得る。二相溶液に、ジクロロ[1,1’−ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)(300mg、0.397mmol)及び2−[1−(エチルスルホニル−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル]アセトニトリル(14.84g、39.02mmol)を添加する。完了をモニタリングしながら、無酸素雰囲気下、激しい撹拌下で9時間、反応物を60℃に加熱する。層を分離させ、水層を除去する。残った有機層をシリカ−チオール樹脂(13.8g)で処理し、混合物を14時間60℃で撹拌する。樹脂を濾過により除去し、高温のTHF(20mL)で洗浄し、4−{1−[3−(シアノメチル)−1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチルの溶液を得る。この溶液を減圧下で乾燥状態まで濃縮し、1−ブタノール(81mL)及び水(24mL)と組み合わせる。得られた懸濁液を90℃まで加熱し、溶液をその温度で5時間撹拌する。溶液を2時間かけて20〜25℃まで冷却させ、さらに2時間20〜25℃で撹拌する。結晶を濾過により回収し、1−ブタノール(40mL)で洗浄し、乾燥させ、表題化合物(13.04g、89.9%)を得る。固体(12.06g)の一部分を4:1(v/v)の1−ブタノール/水(78mL)から再結晶化し、約100%の有効性で白色の固体として表題化合物(11.56g、95.9%)を得る。
実施例1
{1−(エチルスルホニル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル
{1−(エチルスルホニル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル
窒素下のオートクレーブに、4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(2.202g、13.15mmol)、{1−(エチルスルホニル)−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル]アセトニトリル(5.00g、13.15mmol)、三塩基性リン酸カリウム(2.80g、13.19mmol)及びジクロロ[1,1’−ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)の三塩基性リン酸カリウムとの混合物(合計50mgの0.07mmolのパラジウム触媒を含有する2.84gの混合物)を添加する。オートクレーブにTHF(21mL)、その後水(5.3mL)を添加する。オートクレーブを封止し、含有物を90℃まで19時間加熱する。反応混合物を冷却し、得られた懸濁液をTHF(40mL)及び水(10mL)で希釈する。溶液を珪藻土(0.4g)及び炭素(0.2g)の混合物を通して濾過する。濾液を真空下で濃縮し、THFを除去する。水性緩衝溶液(pH=7、30mL)、その後1−ブタノール(30mL)を添加する。混合物を撹拌しながら85℃まで加熱し、残留固体を溶解する。撹拌を停止し、下の水層を除去する。撹拌した1−ブタノール層に水(10mL)を添加する。撹拌を停止し、下の水層を除去する。1−ブタノール層を75℃まで冷却し、30分間撹拌する。溶液を6時間かけて20℃までさらに冷却し、得られたスラリーを一晩その温度に保つ。固体を濾過により回収し、9:1v/vの1−ブタノール/水(10mL)で洗浄し、40℃で乾燥させ、表題化合物(3.45g、70.6%)を得る。表題化合物(2.5g、6.73mmol)を1−ブタノール(12.6mL)及び水(3.8mL)と組み合わせる。混合物を85℃まで加熱し、30分間撹拌する。溶液を7時間かけて20℃まで冷却し、スラリーを得る。固体を濾過により回収し、1−ブタノール、その後水で洗浄する。固体を乾燥させ、表題化合物(2.25g、2.5gの再結晶化後90%)を得る。
代替調製例、実施例1b
窒素下のオートクレーブに、二炭酸ジ−tert−ブチル(118.1g、540.9mmol)及びTHF(415mL)を添加する。固体が溶解した後、THF中のカリウムtert−ブトキシドの1M溶液(13.6mL、13.6mmol)をオートクレーブに添加し、混合物を55〜60°Cまで加熱する。窒素下の別のフラスコにおいて、4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(41.51g、270.3mmol)及びTHF(603mL)を組み合わせる。固体が溶解した後、4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンの溶液を、二炭酸ジ−tert−ブチル/カリウムtert−ブトキシド溶液を含有するオートクレーブに1時間かけて添加する。4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン添加の完了後、オートクレーブを20〜25°Cまで冷却し、システムを二酸化炭素でパージする。窒素下の別のフラスコにおいて、三塩基性リン酸カリウム(172.1g、810.7mmol)を水(360.6mL)と組み合わせる。リン酸カリウムの溶液を20〜25°Cまで冷却し、次にオートクレーブに添加する。リン酸カリウム溶液をオートクレーブに添加した後、{1−(エチルスルホニル)−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル(105.8g、278.3mmol)を固体としてオートクレーブに添加し、オートクレーブをいすれかの酸素でパージする。窒素下の別のフラスコにおいて、PdCl2−キサントホス(0.506g、0.669mmol)をTHF(103.5mL)及び水(10.4mL)と組み合わせ、黄色の溶液を得る。PdCl2−キサントホスの溶液を次にオートクレーブに添加し、混合物を55〜60°Cまで加熱する。4時間後、水相をオートクレーブから除去する。窒素下の別のフラスコにおいて、塩化ナトリウム(14.23g、243.5mmol)及び水(266mL)を組み合わせ、溶液を形成する。塩化ナトリウム溶液をオートクレーブに添加し、混合物を30分間を撹拌する。水相を次にオートクレーブから除去し、残った含有物を20〜25°Cまで冷却し、THF/水中の中間体4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチルを含有する溶液(1395mL、1328.8g、9.28重量%の中間体4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチル、97%)を得る。
窒素下のオートクレーブに、二炭酸ジ−tert−ブチル(118.1g、540.9mmol)及びTHF(415mL)を添加する。固体が溶解した後、THF中のカリウムtert−ブトキシドの1M溶液(13.6mL、13.6mmol)をオートクレーブに添加し、混合物を55〜60°Cまで加熱する。窒素下の別のフラスコにおいて、4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(41.51g、270.3mmol)及びTHF(603mL)を組み合わせる。固体が溶解した後、4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンの溶液を、二炭酸ジ−tert−ブチル/カリウムtert−ブトキシド溶液を含有するオートクレーブに1時間かけて添加する。4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン添加の完了後、オートクレーブを20〜25°Cまで冷却し、システムを二酸化炭素でパージする。窒素下の別のフラスコにおいて、三塩基性リン酸カリウム(172.1g、810.7mmol)を水(360.6mL)と組み合わせる。リン酸カリウムの溶液を20〜25°Cまで冷却し、次にオートクレーブに添加する。リン酸カリウム溶液をオートクレーブに添加した後、{1−(エチルスルホニル)−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル(105.8g、278.3mmol)を固体としてオートクレーブに添加し、オートクレーブをいすれかの酸素でパージする。窒素下の別のフラスコにおいて、PdCl2−キサントホス(0.506g、0.669mmol)をTHF(103.5mL)及び水(10.4mL)と組み合わせ、黄色の溶液を得る。PdCl2−キサントホスの溶液を次にオートクレーブに添加し、混合物を55〜60°Cまで加熱する。4時間後、水相をオートクレーブから除去する。窒素下の別のフラスコにおいて、塩化ナトリウム(14.23g、243.5mmol)及び水(266mL)を組み合わせ、溶液を形成する。塩化ナトリウム溶液をオートクレーブに添加し、混合物を30分間を撹拌する。水相を次にオートクレーブから除去し、残った含有物を20〜25°Cまで冷却し、THF/水中の中間体4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチルを含有する溶液(1395mL、1328.8g、9.28重量%の中間体4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチル、97%)を得る。
上記溶液を、60°Cで、シリカチオール樹脂を含有するカラムに通し、パラジウムの除去を補助し、その後圧力(2068.43kPa)下でBoc保護基の熱開裂(140°C)を行い、THF中の表題化合物の溶液を得る。カラムを88:12重量/重量のTHF/水で流し、THF/水中の表題化合物の7.06重量%溶液を得る。
窒素下のオートクレーブに、THF/水中の上記表題化合物溶液(592.0mL、550.6g溶液、104.6mmol)を添加する。溶液を大気蒸留により140mLの体積まで濃縮する。1−ブタノール(432mL)をオートクレーブに入れ、混合物を25〜30°Cまで冷却する。圧力を75mmHgまで低減し、混合物を真空下で264mLの体積まで濃縮する。水(80.5mL)をオートクレーブに添加し、温度を95°Cに調節し、溶液を得る。溶液を84°Cまで冷却し、次に表題化合物(2.4g、6.6mmol)で播種する。周囲温度まで冷却後、生成物を濾過により単離する。固体を10:1v/vの1−ブタノール/水の溶液(2×77mL)ですすぎ、次に真空下で乾燥させ、表題化合物(35.1g、90%)を得る。1H NMR(d6−DMSO)δ1.23(t,3H),3.22(q,2H),3.68(s,2H),4.22(d,2H),4.59(d,2H),7.07(d,1H),7.61(d,1H),8.46(s,1H),8.69(s,1H),8.92(s,1H),12.12(s,1H)
代替調製例、実施例1c
4−{1−[3−(シアノメチル)−1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチル(2.0g、4.2mmol)を、1−ブタノール(13.0mL)及び水(4.0ml)の混合物に懸濁し、撹拌しながら90°Cまで加熱する。得られた淡黄色の溶液を、HPLC分析により残った出発物質が1%未満になるまで(一般的には約4時間)、90°Cで撹拌する。溶液を数時間かけて20〜25°Cまでゆっくり冷却させる。室温でさらに2時間後、固体を真空濾過により回収し、1−ブタノール(5ml)で洗浄し、真空下40°Cで一晩乾燥させ、白色の固体として表題化合物(1.46g、92.7%)を得る。
4−{1−[3−(シアノメチル)−1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチル(2.0g、4.2mmol)を、1−ブタノール(13.0mL)及び水(4.0ml)の混合物に懸濁し、撹拌しながら90°Cまで加熱する。得られた淡黄色の溶液を、HPLC分析により残った出発物質が1%未満になるまで(一般的には約4時間)、90°Cで撹拌する。溶液を数時間かけて20〜25°Cまでゆっくり冷却させる。室温でさらに2時間後、固体を真空濾過により回収し、1−ブタノール(5ml)で洗浄し、真空下40°Cで一晩乾燥させ、白色の固体として表題化合物(1.46g、92.7%)を得る。
バッチ:
TEMPO(1.55g、9.92mmol)をアセトニトリル(70mL)に溶解する。第2容器において、亜硝酸ナトリウム(0.68g、9.86mmol)を水(35mL)に溶解する。第3容器に、1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−オール(35g、196.6mmol)、酢酸(11.37mL)、及びアセトニトリル(70mL)を添加する。封止容器中で溶液を組み合わせ、ヘッドスペースをN2中6%O2で充填し、このガス混合物でシステムを3447.38kPaまで加圧する。システムを350rpmで撹拌するように設定する。自動制御システムを用いて、反応中60秒毎に、反応器のヘッドスペースをN2中6%O2でパージし、置換する。反応は、ヘッドスペースを循環しながら、17時間行う。GCアッセイは、30.75g、95.9%のin situ収率を示す。反応物を次に2つに分け、生成混合物の半分を次のとおりワークアップする。理論的に23.75gの生成物を含有する、125.27gの反応混合物から出発し、混合物をDIPEA(15.06g)でpH7.02まで中和する。水を添加してDIPEA・HCl塩を溶解し、混合物を90/10のEtOAc/へプタン(5×125mL)で抽出する。有機抽出物を組み合わせ、約105mLまで濃縮し、IPA(525mL)を添加する。混合物を約105mLまで濃縮し、さらにIPA(525mL)を添加する。このプロセスを3回繰り返し、最終濃縮後、IPA(70mL)を添加して175mLIPA中の表題生成物(22.32g、93.9%)の溶液を得る。
TEMPO(1.55g、9.92mmol)をアセトニトリル(70mL)に溶解する。第2容器において、亜硝酸ナトリウム(0.68g、9.86mmol)を水(35mL)に溶解する。第3容器に、1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−オール(35g、196.6mmol)、酢酸(11.37mL)、及びアセトニトリル(70mL)を添加する。封止容器中で溶液を組み合わせ、ヘッドスペースをN2中6%O2で充填し、このガス混合物でシステムを3447.38kPaまで加圧する。システムを350rpmで撹拌するように設定する。自動制御システムを用いて、反応中60秒毎に、反応器のヘッドスペースをN2中6%O2でパージし、置換する。反応は、ヘッドスペースを循環しながら、17時間行う。GCアッセイは、30.75g、95.9%のin situ収率を示す。反応物を次に2つに分け、生成混合物の半分を次のとおりワークアップする。理論的に23.75gの生成物を含有する、125.27gの反応混合物から出発し、混合物をDIPEA(15.06g)でpH7.02まで中和する。水を添加してDIPEA・HCl塩を溶解し、混合物を90/10のEtOAc/へプタン(5×125mL)で抽出する。有機抽出物を組み合わせ、約105mLまで濃縮し、IPA(525mL)を添加する。混合物を約105mLまで濃縮し、さらにIPA(525mL)を添加する。このプロセスを3回繰り返し、最終濃縮後、IPA(70mL)を添加して175mLIPA中の表題生成物(22.32g、93.9%)の溶液を得る。
代替調製例4c
4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール溶液(107.0mg/CPME溶液g)の調製を、代替調製例4bに示した前述の手順を用いて行う。
4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(69.41g、79.8mL、38.27mmol)の溶液を、2−tert−ブチル−1,1,3,3−テトラメチルグアニジン(0.54g、3.15mmol)と組み合わせ、その後CPME(6mL)ですすぎ、次に約65℃まで加熱する。2−(1−(エチルスルホニルアゼチジン−3−イリデン)アセトニトリル(6.00g、31.90mmol)をTHF(14mL)に溶解し、3時間かけて添加した後、THF(2mL)ですすぐ。反応物を約65℃で撹拌し、完了をモニタリングする(一般的な完了時間は添加後2時間である)。溶液を25℃まで冷却し、湿潤残留物まで濃縮する。1−プロパノール(60mL)を添加し、懸濁液を湿潤固体まで再度濃縮する。固体を1−プロパノール(90mL)に懸濁し、67℃まで加熱し、溶液を形成する。溶液を57℃まで冷却し、表題化合物の種結晶(0.6g)を添加する。得られたスラリーを57℃の温度に2時間保ち、次に9時間かけて−3℃まで冷却し、その温度に少なくとも2時間保つ。固体を濾過により回収し、低温の1−プロパノール(2×12mL)で洗浄し、乾燥させ、表題化合物(10.89g、89.8%)を得る。
調製例5
4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチル
4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール溶液(107.0mg/CPME溶液g)の調製を、代替調製例4bに示した前述の手順を用いて行う。
4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(69.41g、79.8mL、38.27mmol)の溶液を、2−tert−ブチル−1,1,3,3−テトラメチルグアニジン(0.54g、3.15mmol)と組み合わせ、その後CPME(6mL)ですすぎ、次に約65℃まで加熱する。2−(1−(エチルスルホニルアゼチジン−3−イリデン)アセトニトリル(6.00g、31.90mmol)をTHF(14mL)に溶解し、3時間かけて添加した後、THF(2mL)ですすぐ。反応物を約65℃で撹拌し、完了をモニタリングする(一般的な完了時間は添加後2時間である)。溶液を25℃まで冷却し、湿潤残留物まで濃縮する。1−プロパノール(60mL)を添加し、懸濁液を湿潤固体まで再度濃縮する。固体を1−プロパノール(90mL)に懸濁し、67℃まで加熱し、溶液を形成する。溶液を57℃まで冷却し、表題化合物の種結晶(0.6g)を添加する。得られたスラリーを57℃の温度に2時間保ち、次に9時間かけて−3℃まで冷却し、その温度に少なくとも2時間保つ。固体を濾過により回収し、低温の1−プロパノール(2×12mL)で洗浄し、乾燥させ、表題化合物(10.89g、89.8%)を得る。
調製例5
4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチル
オートクレーブにおいて、三塩基性リン酸カリウム(414.6g、1.95mol)及び水(520mL)を組み合わせる。溶液を20〜25°Cまで冷却し、その後4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(100.0g、651.2mmol)及び2−メチルテトラヒドロフラン(2.1L)を添加する。7時間後、水相を除去する。有機相を水(2×300mL)で洗浄し、白色の固体まで濃縮する。固体をへプタン(400mL)と組み合わせ、20〜25°Cで撹拌し、懸濁液を得る。懸濁液を0°Cまで2時間冷却し、生成物を濾過により単離する。単離された固体を低温のへプタン(200mL)で洗浄し、真空下で乾燥させ、白色の固体として表題化合物(141.5g、86%)を得る。1H NMR(d6−DMSO)δ1.61(9s,9H),6.80(d,1H),7.94(d,1H),8.80(s,1H)
調製例6
4−{1−[3−(シアノメチル)−1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチル
調製例6
4−{1−[3−(シアノメチル)−1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチル
代替調製例、実施例1c
4−{1−[3−(シアノメチル)−1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチル(2.0g、4.2mmol)を、1−ブタノール(13.0mL)及び水(4.0ml)の混合物に懸濁し、撹拌しながら90°Cまで加熱する。得られた淡黄色の溶液を、HPLC分析により残った出発物質が1%未満になるまで(一般的には約4時間)、90°Cで撹拌する。溶液を数時間かけて20〜25°Cまでゆっくり冷却させる。室温でさらに2時間後、固体を真空濾過により回収し、1−ブタノール(5ml)で洗浄し、真空下40°Cで一晩乾燥させ、白色の固体として表題化合物(1.46g、92.7%)を得る。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
[1] {1−(エチルスルホニル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル(I)の調製方法であって、
i)アゼチジン−3−オール塩酸塩(2)をエタンスルホニルクロリドと結合させて、1−エチルスルホニルアゼチジン−3−オール(3)を得るステップと、
ii)酸素雰囲気下、ニトロキシル試薬、酸化試薬、及び酸の存在下で、1−エチルスルホニルアゼチジン−3−オール(3)を1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−オン(4)に好気的酸化するステップ、またはTCCA及び触媒性オキソアンモニウム試薬を用いて、1−エチルスルホニルアゼチジン−3−オール(3)を1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−オン(4)に酸化するステップと、
iii)塩基の存在下で、1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−オン(4)をホスホネート試薬と反応させて化合物(1)を調製するステップと、
iv)任意に[1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イリデン]アセトニトリル(1)を結晶化するステップと、
v)任意に4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(5)を窒素保護基で保護するステップと、
vi)非求核塩基の存在下で、[1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イリデン]アセトニトリル(1)及び4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(5)を結合させて、{1−(エチルスルホニル)−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル(II)を得るステップと、
vii)任意に{1−(エチルスルホニル)−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル(II)を結晶化するステップと、
viii)任意に4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(7a)を窒素保護基で保護するステップと、
ix)塩基の存在下でPd(II)触媒を用いて、{1−(エチルスルホニル)−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル(II)を4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(7a)または4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチル(7b)と結合させて、{1−(エチルスルホニル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル(I)または4−{1−[3−(シアノメチル)−1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチル(III)を得るステップと、
x)任意に4−{1−[3−(シアノメチル)−1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチル(III)を脱保護して、{1−(エチルスルホニル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル(I)を得るステップと、
xi)任意に{1−(エチルスルホニル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル(I)を結晶化するステップと
を含む、方法。
[2] i)任意に4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(7a)を窒素保護基で保護するステップと、
ii)塩基の存在下でPd(II)触媒を用いて、{1−(エチルスルホニル)−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル(II)を4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(7a)または4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチル(7b)と結合させて、{1−(エチルスルホニル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル(I)または4−{1−[3−(シアノメチル)−1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチル(III)を得るステップと、
iii)任意に4−{1−[3−(シアノメチル)−1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチル(III)を脱保護して、{1−(エチルスルホニル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル(I)を得るステップと、
iv)任意に{1−(エチルスルホニル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル(I)を結晶化するステップと
を含む、[1]に記載の方法。
[3] 前記Pd(II)触媒が、ジクロロ[1,1’−ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)または(9,9−ジメチル−9H−キサンテン−4,5−ジイル)ビス(ジフェニルホスファン)ジクロロパラジウムである、[2]に記載の方法。
[4] 前記塩基がK 3 PO 4 またはカリウムtert−ブトキシドである、[2]に記載の方法。
[5] 2−[1−エチルスルホニル−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル]アセトニトリル(II)の調製のための[1]に記載の方法であって、
i)非求核塩基の存在下で、[1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イリデン]アセトニトリル(1)及び4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(5)を結合させるステップと、
ii)任意に2−[1−エチルスルホニル−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル]アセトニトリル(II)を結晶化するステップと
を含む、方法。
[6] 前記非求核塩基が、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン、2−tert−ブチル−1,1,3,3−テトラメチルグアニジン、カリウムtert−ブトキシド、またはテトラメチルグアニジンである、[5]に記載のプ方法。
[7] [1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イリデン]アセトニトリル(1)の調製のための[1]に記載の方法であって、
i)アゼチジン−3−オール塩酸塩(2)をエタンスルホニルクロリドと結合させて、1−エチルスルホニルアゼチジン−3−オール(3)を得るステップと、
ii)酸素雰囲気下、ニトロキシル試薬、酸化試薬、及び酸の存在下で、1−エチルスルホニルアゼチジン−3−オール(3)を1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−オン(4)に変換するアルコール好気的酸化のステップと、
iii)塩基の存在下で、1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−オン(4)をホスホネート試薬と反応させて、化合物(1)を調製するステップと、
iv)任意に[1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イリデン]アセトニトリル(1)を結晶化するステップと
を含む、方法。
[8] 前記ニトロキシル試薬が2,2,6,6−テトラメチル−1−ピペリジニルオキシ遊離基である、[7]に記載の方法。
[9] 前記酸化試薬がNaNO 3 である、[7]に記載の方法。
[10] 前記酸素雰囲気がN 2 中5〜8%O 2 である、[7]に記載の方法。
[11] 前記酸素雰囲気がN 2 中6%O 2 である、[12]に記載の方法。
[12] 前記ホスホネート試薬がシアノメチルホスホン酸ジエチルである、[7]に記載の方法。
[13] 前記塩基がジイソプロピルエチルアミンである、[7]に記載の方法。
[14] [1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イリデン]アセトニトリル(1)の調製のための[1]に記載の方法であって、
i)アゼチジン−3−オール塩酸塩(2)をエタンスルホニルクロリドと結合させて、1−エチルスルホニルアゼチジン−3−オール(3)を得るステップと、
ii)TCCA及び触媒性オキソアンモニウム試薬を用いて、1−エチルスルホニルアゼチジン−3−オール(3)を1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−オン(4)に酸化するステップと、
iii)塩基の存在下で、1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−オン(4)をホスホネート試薬と反応させて化合物(1)を調製するステップと、
iv)任意に[1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イリデン]アセトニトリル(1)を結晶化するステップと
を含む、方法。
[15] 前記触媒性オキソアンモニウム試薬がTEMPOである、[14]に記載の方法。
[16] 反応がフロー反応方法を用いて行われる、[1]〜[15]のいずれかに記載の方法。
[17] 反応がバッチ処理方法を用いて行われる、[1]〜[15]のいずれかに記載の方法。
[18] 2−[1−エチルスルホニル−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル]アセトニトリルである化合物。
[19] {1−(エチルスルホニル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル(I)を調製するための、2−[1−エチルスルホニル−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル]アセトニトリル(II)である化合物の使用。
4−{1−[3−(シアノメチル)−1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチル(2.0g、4.2mmol)を、1−ブタノール(13.0mL)及び水(4.0ml)の混合物に懸濁し、撹拌しながら90°Cまで加熱する。得られた淡黄色の溶液を、HPLC分析により残った出発物質が1%未満になるまで(一般的には約4時間)、90°Cで撹拌する。溶液を数時間かけて20〜25°Cまでゆっくり冷却させる。室温でさらに2時間後、固体を真空濾過により回収し、1−ブタノール(5ml)で洗浄し、真空下40°Cで一晩乾燥させ、白色の固体として表題化合物(1.46g、92.7%)を得る。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
[1] {1−(エチルスルホニル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル(I)の調製方法であって、
i)アゼチジン−3−オール塩酸塩(2)をエタンスルホニルクロリドと結合させて、1−エチルスルホニルアゼチジン−3−オール(3)を得るステップと、
ii)酸素雰囲気下、ニトロキシル試薬、酸化試薬、及び酸の存在下で、1−エチルスルホニルアゼチジン−3−オール(3)を1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−オン(4)に好気的酸化するステップ、またはTCCA及び触媒性オキソアンモニウム試薬を用いて、1−エチルスルホニルアゼチジン−3−オール(3)を1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−オン(4)に酸化するステップと、
iii)塩基の存在下で、1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−オン(4)をホスホネート試薬と反応させて化合物(1)を調製するステップと、
iv)任意に[1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イリデン]アセトニトリル(1)を結晶化するステップと、
v)任意に4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(5)を窒素保護基で保護するステップと、
vi)非求核塩基の存在下で、[1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イリデン]アセトニトリル(1)及び4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(5)を結合させて、{1−(エチルスルホニル)−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル(II)を得るステップと、
vii)任意に{1−(エチルスルホニル)−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル(II)を結晶化するステップと、
viii)任意に4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(7a)を窒素保護基で保護するステップと、
ix)塩基の存在下でPd(II)触媒を用いて、{1−(エチルスルホニル)−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル(II)を4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(7a)または4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチル(7b)と結合させて、{1−(エチルスルホニル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル(I)または4−{1−[3−(シアノメチル)−1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチル(III)を得るステップと、
x)任意に4−{1−[3−(シアノメチル)−1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチル(III)を脱保護して、{1−(エチルスルホニル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル(I)を得るステップと、
xi)任意に{1−(エチルスルホニル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル(I)を結晶化するステップと
を含む、方法。
[2] i)任意に4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(7a)を窒素保護基で保護するステップと、
ii)塩基の存在下でPd(II)触媒を用いて、{1−(エチルスルホニル)−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル(II)を4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(7a)または4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチル(7b)と結合させて、{1−(エチルスルホニル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル(I)または4−{1−[3−(シアノメチル)−1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチル(III)を得るステップと、
iii)任意に4−{1−[3−(シアノメチル)−1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチル(III)を脱保護して、{1−(エチルスルホニル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル(I)を得るステップと、
iv)任意に{1−(エチルスルホニル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル(I)を結晶化するステップと
を含む、[1]に記載の方法。
[3] 前記Pd(II)触媒が、ジクロロ[1,1’−ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)または(9,9−ジメチル−9H−キサンテン−4,5−ジイル)ビス(ジフェニルホスファン)ジクロロパラジウムである、[2]に記載の方法。
[4] 前記塩基がK 3 PO 4 またはカリウムtert−ブトキシドである、[2]に記載の方法。
[5] 2−[1−エチルスルホニル−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル]アセトニトリル(II)の調製のための[1]に記載の方法であって、
i)非求核塩基の存在下で、[1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イリデン]アセトニトリル(1)及び4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(5)を結合させるステップと、
ii)任意に2−[1−エチルスルホニル−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル]アセトニトリル(II)を結晶化するステップと
を含む、方法。
[6] 前記非求核塩基が、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン、2−tert−ブチル−1,1,3,3−テトラメチルグアニジン、カリウムtert−ブトキシド、またはテトラメチルグアニジンである、[5]に記載のプ方法。
[7] [1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イリデン]アセトニトリル(1)の調製のための[1]に記載の方法であって、
i)アゼチジン−3−オール塩酸塩(2)をエタンスルホニルクロリドと結合させて、1−エチルスルホニルアゼチジン−3−オール(3)を得るステップと、
ii)酸素雰囲気下、ニトロキシル試薬、酸化試薬、及び酸の存在下で、1−エチルスルホニルアゼチジン−3−オール(3)を1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−オン(4)に変換するアルコール好気的酸化のステップと、
iii)塩基の存在下で、1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−オン(4)をホスホネート試薬と反応させて、化合物(1)を調製するステップと、
iv)任意に[1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イリデン]アセトニトリル(1)を結晶化するステップと
を含む、方法。
[8] 前記ニトロキシル試薬が2,2,6,6−テトラメチル−1−ピペリジニルオキシ遊離基である、[7]に記載の方法。
[9] 前記酸化試薬がNaNO 3 である、[7]に記載の方法。
[10] 前記酸素雰囲気がN 2 中5〜8%O 2 である、[7]に記載の方法。
[11] 前記酸素雰囲気がN 2 中6%O 2 である、[12]に記載の方法。
[12] 前記ホスホネート試薬がシアノメチルホスホン酸ジエチルである、[7]に記載の方法。
[13] 前記塩基がジイソプロピルエチルアミンである、[7]に記載の方法。
[14] [1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イリデン]アセトニトリル(1)の調製のための[1]に記載の方法であって、
i)アゼチジン−3−オール塩酸塩(2)をエタンスルホニルクロリドと結合させて、1−エチルスルホニルアゼチジン−3−オール(3)を得るステップと、
ii)TCCA及び触媒性オキソアンモニウム試薬を用いて、1−エチルスルホニルアゼチジン−3−オール(3)を1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−オン(4)に酸化するステップと、
iii)塩基の存在下で、1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−オン(4)をホスホネート試薬と反応させて化合物(1)を調製するステップと、
iv)任意に[1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イリデン]アセトニトリル(1)を結晶化するステップと
を含む、方法。
[15] 前記触媒性オキソアンモニウム試薬がTEMPOである、[14]に記載の方法。
[16] 反応がフロー反応方法を用いて行われる、[1]〜[15]のいずれかに記載の方法。
[17] 反応がバッチ処理方法を用いて行われる、[1]〜[15]のいずれかに記載の方法。
[18] 2−[1−エチルスルホニル−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル]アセトニトリルである化合物。
[19] {1−(エチルスルホニル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル(I)を調製するための、2−[1−エチルスルホニル−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル]アセトニトリル(II)である化合物の使用。
Claims (19)
- {1−(エチルスルホニル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル(I)の調製方法であって、
i)アゼチジン−3−オール塩酸塩(2)をエタンスルホニルクロリドと結合させて、1−エチルスルホニルアゼチジン−3−オール(3)を得るステップと、
ii)酸素雰囲気下、ニトロキシル試薬、酸化試薬、及び酸の存在下で、1−エチルスルホニルアゼチジン−3−オール(3)を1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−オン(4)に好気的酸化するステップ、またはTCCA及び触媒性オキソアンモニウム試薬を用いて、1−エチルスルホニルアゼチジン−3−オール(3)を1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−オン(4)に酸化するステップと、
iii)塩基の存在下で、1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−オン(4)をホスホネート試薬と反応させて化合物(1)を調製するステップと、
iv)任意に[1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イリデン]アセトニトリル(1)を結晶化するステップと、
v)任意に4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(5)を窒素保護基で保護するステップと、
vi)非求核塩基の存在下で、[1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イリデン]アセトニトリル(1)及び4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(5)を結合させて、{1−(エチルスルホニル)−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル(II)を得るステップと、
vii)任意に{1−(エチルスルホニル)−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル(II)を結晶化するステップと、
viii)任意に4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(7a)を窒素保護基で保護するステップと、
ix)塩基の存在下でPd(II)触媒を用いて、{1−(エチルスルホニル)−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル(II)を4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(7a)または4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチル(7b)と結合させて、{1−(エチルスルホニル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル(I)または4−{1−[3−(シアノメチル)−1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチル(III)を得るステップと、
x)任意に4−{1−[3−(シアノメチル)−1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチル(III)を脱保護して、{1−(エチルスルホニル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル(I)を得るステップと、
xi)任意に{1−(エチルスルホニル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル(I)を結晶化するステップと
を含む、方法。 - i)任意に4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(7a)を窒素保護基で保護するステップと、
ii)塩基の存在下でPd(II)触媒を用いて、{1−(エチルスルホニル)−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル(II)を4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(7a)または4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチル(7b)と結合させて、{1−(エチルスルホニル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル(I)または4−{1−[3−(シアノメチル)−1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチル(III)を得るステップと、
iii)任意に4−{1−[3−(シアノメチル)−1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチル(III)を脱保護して、{1−(エチルスルホニル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル(I)を得るステップと、
iv)任意に{1−(エチルスルホニル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル(I)を結晶化するステップと
を含む、請求項1に記載の方法。 - 前記Pd(II)触媒が、ジクロロ[1,1’−ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)または(9,9−ジメチル−9H−キサンテン−4,5−ジイル)ビス(ジフェニルホスファン)ジクロロパラジウムである、請求項2に記載の方法。
- 前記塩基がK3PO4またはカリウムtert−ブトキシドである、請求項2に記載の方法。
- 2−[1−エチルスルホニル−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル]アセトニトリル(II)の調製のための請求項1に記載の方法であって、
i)非求核塩基の存在下で、[1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イリデン]アセトニトリル(1)及び4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(5)を結合させるステップと、
ii)任意に2−[1−エチルスルホニル−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル]アセトニトリル(II)を結晶化するステップと
を含む、方法。 - 前記非求核塩基が、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン、2−tert−ブチル−1,1,3,3−テトラメチルグアニジン、カリウムtert−ブトキシド、またはテトラメチルグアニジンである、請求項5に記載の方法。
- [1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イリデン]アセトニトリル(1)の調製のための請求項1に記載の方法であって、
i)アゼチジン−3−オール塩酸塩(2)をエタンスルホニルクロリドと結合させて、1−エチルスルホニルアゼチジン−3−オール(3)を得るステップと、
ii)酸素雰囲気下、ニトロキシル試薬、酸化試薬、及び酸の存在下で、1−エチルスルホニルアゼチジン−3−オール(3)を1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−オン(4)に変換するアルコール好気的酸化のステップと、
iii)塩基の存在下で、1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−オン(4)をホスホネート試薬と反応させて、化合物(1)を調製するステップと、
iv)任意に[1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イリデン]アセトニトリル(1)を結晶化するステップと
を含む、方法。 - 前記ニトロキシル試薬が2,2,6,6−テトラメチル−1−ピペリジニルオキシ遊離基である、請求項7に記載の方法。
- 前記酸化試薬がNaNO3である、請求項7に記載の方法。
- 前記酸素雰囲気がN2中5〜8%O2である、請求項7に記載の方法。
- 前記酸素雰囲気がN2中6%O2である、請求項12に記載の方法。
- 前記ホスホネート試薬がシアノメチルホスホン酸ジエチルである、請求項7に記載の方法。
- 前記塩基がジイソプロピルエチルアミンである、請求項7に記載の方法。
- [1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イリデン]アセトニトリル(1)の調製のための請求項1に記載の方法であって、
i)アゼチジン−3−オール塩酸塩(2)をエタンスルホニルクロリドと結合させて、1−エチルスルホニルアゼチジン−3−オール(3)を得るステップと、
ii)TCCA及び触媒性オキソアンモニウム試薬を用いて、1−エチルスルホニルアゼチジン−3−オール(3)を1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−オン(4)に酸化するステップと、
iii)塩基の存在下で、1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−オン(4)をホスホネート試薬と反応させて化合物(1)を調製するステップと、
iv)任意に[1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イリデン]アセトニトリル(1)を結晶化するステップと
を含む、方法。 - 前記触媒性オキソアンモニウム試薬がTEMPOである、請求項14に記載の方法。
- 反応がフロー反応方法を用いて行われる、請求項1〜15のいずれかに記載の方法。
- 反応がバッチ処理方法を用いて行われる、請求項1〜15のいずれかに記載の方法。
- 2−[1−エチルスルホニル−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル]アセトニトリルである化合物。
- {1−(エチルスルホニル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル(I)を調製するための、2−[1−エチルスルホニル−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル]アセトニトリル(II)である化合物の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201562182040P | 2015-06-19 | 2015-06-19 | |
US62/182,040 | 2015-06-19 | ||
PCT/US2016/037832 WO2016205487A1 (en) | 2015-06-19 | 2016-06-16 | PROCESSES AND INTERMEDIATES FOR THE PREPARATION OF {1-(ETHYLSULFONYL)-3-[4-(7H-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDIN-4-YL)-1H-PYRAZOL-1-YL]AZETIDIN-3-YL}ACETONITRILE |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2018519280A true JP2018519280A (ja) | 2018-07-19 |
Family
ID=56204068
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017564727A Pending JP2018519280A (ja) | 2015-06-19 | 2016-06-16 | {1−(エチルスルホニル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリルの調製方法及び中間体 |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20180134713A1 (ja) |
EP (1) | EP3310781A1 (ja) |
JP (1) | JP2018519280A (ja) |
KR (1) | KR20180008637A (ja) |
CN (1) | CN107660206A (ja) |
AR (1) | AR104918A1 (ja) |
AU (1) | AU2016280815A1 (ja) |
BR (1) | BR112017024613A2 (ja) |
CA (1) | CA2984627A1 (ja) |
CL (1) | CL2017003112A1 (ja) |
CO (1) | CO2017013226A2 (ja) |
CR (1) | CR20170533A (ja) |
DO (1) | DOP2017000300A (ja) |
EA (1) | EA201792308A1 (ja) |
EC (1) | ECSP17083426A (ja) |
HK (1) | HK1248699A1 (ja) |
IL (1) | IL255386A0 (ja) |
MA (1) | MA45901A (ja) |
MX (1) | MX2017015837A (ja) |
NZ (1) | NZ736999A (ja) |
PE (1) | PE20180504A1 (ja) |
PH (1) | PH12017502360A1 (ja) |
SV (1) | SV2017005586A (ja) |
TN (1) | TN2017000530A1 (ja) |
TW (1) | TWI622591B (ja) |
WO (1) | WO2016205487A1 (ja) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108341818A (zh) * | 2017-01-21 | 2018-07-31 | 南京华威医药科技开发有限公司 | 巴瑞克替尼及其磷酸盐的新晶型及其制备方法 |
US11524961B2 (en) | 2017-01-23 | 2022-12-13 | Shanghai Longwood Biopharmaceuticals Co., Ltd. | JAK kinase inhibitor and preparation method and use thereof |
CN106946917B (zh) * | 2017-03-20 | 2019-06-11 | 杭州科巢生物科技有限公司 | 一种jak抑制剂巴瑞替尼及其中间体的新合成方法 |
CN107739328B (zh) * | 2017-11-22 | 2020-03-20 | 海化生命(厦门)科技有限公司 | 用于合成巴瑞替尼的关键中间体1的制备方法 |
CN108129482A (zh) * | 2017-12-13 | 2018-06-08 | 江苏中邦制药有限公司 | 一种巴瑞替尼的制备方法 |
US10766900B2 (en) | 2017-12-29 | 2020-09-08 | Formosa Laboratories, Inc. | Baricitinib intermediate, method for forming Baricitinib intermediate, and method for preparing Baricitinib or pharmaceutically acceptable salt thereof |
WO2020072870A1 (en) | 2018-10-05 | 2020-04-09 | Johnson Matthey Public Limited Company | Co-crystal forms of baricitinib |
AR116592A1 (es) | 2018-10-17 | 2021-05-26 | Lilly Co Eli | Tratamiento de la colangitis biliar primaria y la colangitis esclerosante primaria con baricitinib |
CA3134750A1 (en) | 2019-04-24 | 2020-10-29 | Jingdan Hu | A 7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine jak-inhibitor |
CN117729924A (zh) | 2021-07-30 | 2024-03-19 | 伊莱利利公司 | 用巴瑞克替尼治疗手部湿疹 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH09169685A (ja) * | 1995-11-21 | 1997-06-30 | F Hoffmann La Roche Ag | 第1級又は第2級アルコールの酸化方法 |
JP2011514909A (ja) * | 2008-03-11 | 2011-05-12 | インサイト・コーポレイション | Jak阻害剤としてのアゼチジン誘導体およびシクロブタン誘導体 |
JP2013523884A (ja) * | 2010-04-14 | 2013-06-17 | アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド | JAKキナーゼの阻害剤としての5,7置換イミダゾ[1,2−c]ピリミジン |
WO2014138168A1 (en) * | 2013-03-06 | 2014-09-12 | Incyte Corporation | Processes and intermediates for making a jak inhibitor |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102557901B (zh) * | 2010-12-15 | 2014-06-11 | 上海医药工业研究院 | 6-氯己醛的制备方法 |
CN105541891B (zh) * | 2016-02-04 | 2017-11-28 | 东南大学 | 巴瑞替尼的中间体及其制备方法及由该中间体制备巴瑞替尼的方法 |
-
2016
- 2016-06-06 AR ARP160101679A patent/AR104918A1/es unknown
- 2016-06-07 TW TW105118021A patent/TWI622591B/zh not_active IP Right Cessation
- 2016-06-16 MX MX2017015837A patent/MX2017015837A/es unknown
- 2016-06-16 CA CA2984627A patent/CA2984627A1/en not_active Abandoned
- 2016-06-16 NZ NZ736999A patent/NZ736999A/en not_active IP Right Cessation
- 2016-06-16 CR CR20170533A patent/CR20170533A/es unknown
- 2016-06-16 AU AU2016280815A patent/AU2016280815A1/en not_active Abandoned
- 2016-06-16 MA MA045901A patent/MA45901A/fr unknown
- 2016-06-16 EP EP16732192.6A patent/EP3310781A1/en not_active Withdrawn
- 2016-06-16 TN TNP/2017/000530A patent/TN2017000530A1/en unknown
- 2016-06-16 CN CN201680032170.5A patent/CN107660206A/zh active Pending
- 2016-06-16 JP JP2017564727A patent/JP2018519280A/ja active Pending
- 2016-06-16 US US15/579,612 patent/US20180134713A1/en not_active Abandoned
- 2016-06-16 PE PE2017002470A patent/PE20180504A1/es unknown
- 2016-06-16 EA EA201792308A patent/EA201792308A1/ru unknown
- 2016-06-16 WO PCT/US2016/037832 patent/WO2016205487A1/en active Application Filing
- 2016-06-16 KR KR1020177036019A patent/KR20180008637A/ko active Search and Examination
- 2016-06-16 BR BR112017024613A patent/BR112017024613A2/pt not_active Application Discontinuation
-
2017
- 2017-11-01 IL IL255386A patent/IL255386A0/en unknown
- 2017-12-05 CL CL2017003112A patent/CL2017003112A1/es unknown
- 2017-12-11 SV SV2017005586A patent/SV2017005586A/es unknown
- 2017-12-18 DO DO2017000300A patent/DOP2017000300A/es unknown
- 2017-12-19 PH PH12017502360A patent/PH12017502360A1/en unknown
- 2017-12-19 EC ECIEPI201783426A patent/ECSP17083426A/es unknown
- 2017-12-21 CO CONC2017/0013226A patent/CO2017013226A2/es unknown
-
2018
- 2018-06-28 HK HK18108312.4A patent/HK1248699A1/zh unknown
- 2018-10-25 US US16/170,137 patent/US20190062337A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH09169685A (ja) * | 1995-11-21 | 1997-06-30 | F Hoffmann La Roche Ag | 第1級又は第2級アルコールの酸化方法 |
JP2011514909A (ja) * | 2008-03-11 | 2011-05-12 | インサイト・コーポレイション | Jak阻害剤としてのアゼチジン誘導体およびシクロブタン誘導体 |
JP2013523884A (ja) * | 2010-04-14 | 2013-06-17 | アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド | JAKキナーゼの阻害剤としての5,7置換イミダゾ[1,2−c]ピリミジン |
WO2014138168A1 (en) * | 2013-03-06 | 2014-09-12 | Incyte Corporation | Processes and intermediates for making a jak inhibitor |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
"Highly Efficient, Organocatalytic Aerobic Alcohol Oxidation", JOURNAL OF AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 133, JPN6018044031, 2011, pages 6497 - 6500, ISSN: 0003915401 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SV2017005586A (es) | 2018-04-24 |
CN107660206A (zh) | 2018-02-02 |
AR104918A1 (es) | 2017-08-23 |
EP3310781A1 (en) | 2018-04-25 |
US20190062337A1 (en) | 2019-02-28 |
CL2017003112A1 (es) | 2018-06-01 |
BR112017024613A2 (pt) | 2018-07-31 |
CA2984627A1 (en) | 2016-12-22 |
TWI622591B (zh) | 2018-05-01 |
MX2017015837A (es) | 2018-04-10 |
DOP2017000300A (es) | 2018-01-31 |
US20180134713A1 (en) | 2018-05-17 |
PH12017502360A1 (en) | 2018-06-25 |
HK1248699A1 (zh) | 2018-10-19 |
KR20180008637A (ko) | 2018-01-24 |
CO2017013226A2 (es) | 2018-03-28 |
IL255386A0 (en) | 2017-12-31 |
ECSP17083426A (es) | 2018-02-28 |
WO2016205487A1 (en) | 2016-12-22 |
TW201712015A (zh) | 2017-04-01 |
EA201792308A1 (ru) | 2018-05-31 |
TN2017000530A1 (en) | 2019-04-12 |
CR20170533A (es) | 2018-01-25 |
NZ736999A (en) | 2019-05-31 |
PE20180504A1 (es) | 2018-03-09 |
MA45901A (fr) | 2019-06-19 |
AU2016280815A1 (en) | 2017-11-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2018519280A (ja) | {1−(エチルスルホニル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリルの調製方法及び中間体 | |
JP2018150383A (ja) | メチル{4,6−ジアミノ−2−[1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−5−イル}メチルカルバメートの調製方法および医薬上活性な化合物として用いるためのその精製方法 | |
KR101290029B1 (ko) | 시타글립틴의 중간체 제조방법 | |
KR20170102887A (ko) | 브루톤 티로신 키나제 저해제의 합성 | |
US20160152600A1 (en) | Synthesis of (2s,5r)-5-ethynyl-1-pyrrolidine-2-carbonitrile | |
JP2023027091A (ja) | アミノピリミジン誘導体を調製するための改善されたプロセス | |
US11220489B2 (en) | Process for preparing indole carboxamide compounds | |
KR20170122807A (ko) | 피리미딘 유도체 및 그의 중간체를 제조하기 위한 화학적 방법 | |
US10858353B2 (en) | Intermediates useful for the synthesis of aminopyrimidine derivatives, process for preparing the same, and process for preparing aminopyrimidine derivatives using the same | |
WO2016121777A1 (ja) | ピラジンカルボキサミド化合物の製造方法及びその合成中間体 | |
JP5017101B2 (ja) | 不斉四置換炭素原子含有化合物の製法 | |
CN108218762B (zh) | 一种2位季碳吲哚-3-酮类化合物的合成方法 | |
WO2007037303A1 (ja) | テトラ置換-5-アザスピロ[2.4]へプタン誘導体の製法およびその光学活性中間体 | |
WO2023187670A1 (en) | Diazabicyclooctane derivatives useful as matrix metalloproteinase inhibitors | |
JP6660393B2 (ja) | 4−シアノピペリジン塩酸塩を調製する方法 | |
JP2022035954A (ja) | N-Boc-ラクタム誘導体及びその製造方法、並びに、環状アミン誘導体の製造方法 | |
CN109195952A (zh) | 联苯基苯并咪唑衍生物的制备方法 | |
CN116082253A (zh) | 一种1-n-取代的1,2,3-三唑-4-甲酰胺衍生物及其制备方法 | |
JP2019196359A (ja) | ピリミジン誘導体およびそれらの中間体を調製する化学的方法 | |
KR20110122385A (ko) | 결정형 올메사탄 실렉세틸의 제조방법 | |
WO2005026119A1 (ja) | スルホンアミド含有インドール化合物の製造方法 | |
WO2010090341A1 (ja) | 光学活性なトランス-4-アミノピペリジン-3-オール化合物の製造方法 | |
JP2014227362A (ja) | 抗菌活性化合物の製造方法 | |
JP2012197254A (ja) | ベンジル2−ハロエチルカルバメートの製造方法 | |
JP2013216605A (ja) | 3−ジフルオロアルキルピラゾール化合物の製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20181022 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20181113 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20190611 |