CN117729924A - 用巴瑞克替尼治疗手部湿疹 - Google Patents
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Abstract
用巴瑞克替尼治疗手部湿疹的方法，包括制剂和剂量方案。一定量的巴瑞克替尼可以作为包括一种或多种赋形剂的4mg片剂或丸剂进行施用。一定量的巴瑞克替尼可以每天一次或以某些其它频率进行施用。
Description
本发明涉及医学领域。更具体地，本发明涉及患有中重度特应性手部湿疹(HE)的患者的治疗。
巴瑞克替尼是一种批准的用药，其属于Janus激酶(JAK)抑制剂的药理学类别。Janus激酶是具有四(4)种蛋白酪氨酸激酶(JAKl、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2[TYK2])的家族，其在细胞因子信号转导中发挥作用。巴瑞克替尼证实了对于JAK1和JAK2的选择性和抑制，具有针对JAK3或TYK2抑制的较低效力(Fridman JS等人2010，“Selective inhibitionof JAK1 and JAK2 is efficacious in rodent models of arthritis：preclinicalcharacterization of INCB028050，”J Immunol.2010；184(9)：5298-5307.)在分离酶测定中，巴瑞克替尼抑制JAK1、JAK2、TYK2和JAK3的活性，分别具有5.9、5.7、53和>400nM的半数最大抑制浓度值(参见同上)Janus激酶是这样的酶，其转导来自关于涉及造血、炎症和免疫功能的许多细胞因子和生长因子(例如，白细胞介素[IL]-2、IL-6、IL-12、IL-15、IL-23、干扰素和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子通过JAK家族发出信号)的细胞表面受体的细胞内信号。(O’Shea等人，“The JAK—STAT pathway：impact on human di sease andtherapeutic intervention，”Annu Rev Med.2015；66：311-28.)在细胞内信号传导途径内，JAK磷酸化并激活信号传导及转录激活蛋白(STAT)，其激活细胞内的基因表达。巴瑞克替尼通过部分抑制JAK1和JAK2酶促活性，降低STAT的磷酸化和激活，并且降低关键免疫细胞的炎症、细胞激活和增殖来调节这些信号传导途径。(O’Shea等人，“JAKs and STATs inimmunity，immunodeficiency，and cancer，”NEngl J Med.Review 2013年1月10日；368(2)：161-70.)。
特应性皮炎(AD)，也称为特应性湿疹，是一种常见、慢性、复发性且症状严重的炎症性皮肤病。AD患者可能具有皮肤病变，其可以是急性的，呈现为渗出、结痂、糜烂的水疱，丘疹或红斑。患者还可能呈现特征在于厚且表皮脱落的斑块的亚急性皮肤变化，或具有苔藓样变、轻微色素沉着的表皮脱落的斑块的慢性病变(Bieber 2010)。疾病的严重程度可以是轻度、中度或重度，取决于皮肤炎症的程度。在临床实践中，在评价AD的严重程度时，还考虑到另外的特征，例如皮肤病变的位置以及瘙痒对睡眠和整体生活质量(QoL)的影响。皮肤病变的位置被视为关键的，尤其是当暴露且功能上重要的身体区域如手受到影响时。巴瑞克替尼已在跨越多重适应症的广泛临床开发项目中进行测试，并且当前在欧洲被批准用于治疗成年患者中的类风湿性关节炎(RA)和中重度AD，所述成年患者是全身治疗的候选者。
特应性手部湿疹(也称为特应性手部皮炎)是在AD患者中发生的一种HE亚型。与其它身体区域中的AD一致，特应性HE可以分类为轻度、中度或重度。鉴于手在日常功能活动中发挥的核心作用，特应性HE与身体和心理损害相关，并且具有重大的社会心理、劳动力和经济影响(Veien等人2008)。由于AD中潜在的皮肤屏障缺陷，特应性HE的过程通常是高度慢性的，特征在于反复发作，并且经常抗拒治疗。由于暴露的身体部位的继发性机械因素使病程进一步复杂化。用于特应性HE患者的治疗选项是非常有限的，并且受到可用全身疗法的不令人满意的功效和低耐受性的阻碍。关于HE的触发因素包括环境暴露，例如寒冷或干燥的气候条件和湿度，以及职业因素，包括湿法工作、刺激物以及暴露于直接变应原和机械刺激。因此，“触发物避免”通常是HE患者的首要治疗措施，但许多人发现这是不可避免的或不令人满意的，因为它们无法降低环境或工作有关的触发因素。
在轻中度HE患者中，治疗选项限于局部疗法(主要是局部皮质类固醇(TCS))和光疗法。这些疗法通常不足以控制重度的慢性HE，鉴于在手部使用受到慢性HE限制时出现的功能损害，其确保不依赖于体表面积(BSA)牵涉的全身治疗。用于慢性HE的全身治疗选项是非常有限的。可用的全身治疗与不令人满意的结果和副作用相关，其导致效益/风险概况不佳。当前，欧洲唯一批准的用于慢性HE的全身疗法是阿利维A酸，其与已知的类视黄醇副作用相关，尤其是在长期治疗期间，并且因此仅作为最后的手段开处方。此外，在患有并发AD的患者中，由于其对皮肤屏障和皮肤微生物组的作用，并不建议使用这种用药。
因此，仍存在对于其没有或没有足够的用于HE的治疗选项的很大一部分患者群体。对于在其工作中使用手的人尤其如此。这些人可能无法实现75％的HECSI减少(如本文将描述的)。由于这些和其它原因，存在关于改善的HE治疗的未满足需求。此类治疗应该解决HE的自身免疫原因，并且优选地预防或治疗导致HE的自身免疫应答。另外，用于HE的此类治疗应该治疗其工作或环境触发HE的人，并且能够治疗慢性HE。进一步地，治疗应该解决与HE相关的瘙痒(瘙痒症)和/或疼痛。与所有治疗性治疗一样，安全性和毒性仍然是一个限制，因此任何改善的治疗都不得伴随不可接受的安全性和毒性概况并且提供了临床益处。
本发明提供了用于治疗HE的治疗性治疗，其克服了上文认识到的一个或多个挑战。
在一些实施方案中，提供了治疗需要治疗HE的患者的方法，其包括向所述患者施用一定量的巴瑞克替尼或其药学上可接受的盐或其药物制剂。在一些实施方案中，一定量的巴瑞克替尼是经口施用的。例如，经口施用可以包括给予患者包括一种或多种赋形剂的片剂。在进一步的实施方案中，所述丸剂包含4mg巴瑞克替尼，尽管也可以使用其它量的巴瑞克替尼。
进一步的实施方案包括通过向需要治疗HE之一的患者施用一定量的巴瑞克替尼或其药物制剂来治疗所述患者的方法，其中在第0天评价患者的HECSI评分，然后施用用巴瑞克替尼的治疗，然后重新评价患者的HECSI评分(例如如在16周和32周后，尽管可以使用其它时间)。在一些实施方案中，在重新评价HECSI评分后，患者的HECSI评分已减少。患者可以每周、每两周或每月等评价其HECSI评分。在进一步的实施方案中，在用巴瑞克替尼治疗的第16周之前、期间或之后重新评价HECSI评分。在一些实施方案中，这种治疗涉及以日剂量(以例如4mg或一些其它剂量)施用巴瑞克替尼。
在进一步的实施方案中，患者的HECSI评分可以指示他或她应该在16或32周之前结束治疗。换言之，医生可以在观察患者一定时间段(例如2周、或4周、或6周、或8周、或10周、或12周、或14周、或18周、或20周、或22周、或24周、或26周、或28周、或30周)后，确定患者的HE(如通过HECSI评分或一些其它度量测量的)已这样改善，使得他或她可能停用疗法。在其它实施方案中，患者和医生可以在32周(例如另外的16周、以及另外的32周、以及另外的48或64周)或不确定的时间段(或一些其它时间段)后继续接受治疗(巴瑞克替尼)，如由患者和/或他的/她的医生决定的。
实施方案还可以包括通过向需要治疗HE之一的患者施用一定量的巴瑞克替尼或其药物制剂来治疗所述患者的方法，其中在第0天评价患者的HECSI评分，然后施用用巴瑞克替尼的治疗，然后重新评价患者的HECSI评分。在一些实施方案中，在重新评价HECSI评分后，患者的HESCI已减少(例如如至少75％的减少)。在这些实施方案的一些中，在用巴瑞克替尼治疗的第16周之前、期间或之后重新评价HECSI。
其它实施方案提供了巴瑞克替尼或其药物制剂在制造用于治疗至少一种HE的药剂中的用途。在这些实施方案的许多中，巴瑞克替尼的量是4mg。在其它实施方案中，巴瑞克替尼以丸剂的形式施用。
此外，本发明提供了用于治疗HE的巴瑞克替尼或包含巴瑞克替尼的药物制剂。在一些实施方案中，巴瑞克替尼或包含巴瑞克替尼的药物制剂是包括一种或多种赋形剂的丸剂的形式。
本文实施方案涉及巴瑞克替尼在制造用于治疗HE的药剂中的用途。这种用途可以具有以包括一种或多种赋形剂的丸剂形式的巴瑞克替尼。用途还可以是这样的，使得在第0天评价患者的HECSI评分，并且在巴瑞克替尼施用之后，例如如在第16周重新评价。用途可以进一步是这样的，使得例如如以4mg的日剂量每天施用巴瑞克替尼。
巴瑞克替尼是一种Janus激酶(JAK)抑制剂(且更具体而言一种选择性JAK 1和JAK2抑制剂)，具有化学名称{1-(乙基磺酰基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶)-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈。巴瑞克替尼具有以下结构式：
关于巴瑞克替尼的另外信息，包括制备该化合物的方法，可以在美国专利号8,158,616和8,420,629中找到。用于制备巴瑞克替尼的另外方法在美国专利申请公开号2018/0134713中找到。
巴瑞克替尼是一种已知药物，其在美国和欧洲(以及其它国家)被批准用于治疗类风湿性关节炎，并且以商标商购可得。欧洲药品管理局(EuropeanMedicines Agency)还已批准巴瑞克替尼用于治疗中重度特应性皮炎。
在一些司法管辖区，以丸剂形式可获得，其中丸剂包括指定量的巴瑞克替尼和以下赋形剂：交联羧甲纤维素钠、硬脂酸镁、甘露糖醇、微晶纤维素、氧化铁、卵磷脂(大豆)、聚乙二醇、聚乙烯醇、滑石和二氧化钛。在本发明的优选实施方案中，用于治疗患者的巴瑞克替尼的量通过给予患者/>的一个或多个丸剂来施用。当然，也可以使用巴瑞克替尼的其它剂型、药物组合物等。
本领域技术人员还将了解，在其它实施方案中，可以使用巴瑞克替尼的药学上可接受的盐。药学上可接受的盐是已知的。如本文所用，术语“药学上可接受的盐”指本文化合物的衍生物，其中本文化合物通过制备其酸式盐或碱式盐进行修饰。药学上可接受的盐及其制备方法是本领域众所周知的(参见例如，Remington：The Science and Practice ofPharmacy，L.V.Allen，编辑，第22版，Pharmaceutical Press，2012)。例如，药学上可接受的盐包括但不限于碱性残基如胺的无机酸盐或有机酸盐，或者酸性残基如羧酸的碱性盐或有机盐。药学上可接受的盐包括例如由无毒无机酸或有机酸形成的本文化合物的常规无毒盐或季铵盐。此类常规的无毒盐包括衍生自无机酸的盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等等；以及由有机酸制备的盐，所述有机酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙磺酸等等。药学上可接受的盐是本文化合物的那些形式，其适用于与人类和动物的组织接触，而无过度毒性、刺激、变应性应答或者其它问题或并发症，与合理的效益/风险比相称。本文化合物的药学上可接受的盐形式可以通过常规化学方法合成为含有碱性或酸性部分。一般地，此类盐例如通过使化合物的游离酸或碱形式与化学计量的适当碱或酸在水或有机溶剂或两者的混合物中反应进行制备；一般地，非水性介质，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的(参见例如，Stahl等人，“Handbook ofPharmaceutical Salts：Properties，Selection and Use”(Wiley-VCH第2版，2011))。
如本文提及的和如本领域一般已知的，术语“剂量”指施用于受试者的巴瑞克替尼的量。如本领域一般已知的并且如本文可互换地提及的“剂量方案(dose regimen)”或“剂量方案(dosage regimen)”包括关于在一段时间内施用待施用于患者的一组(即，系列或顺序)剂量的治疗时间表。本发明包括用于本发明的HE治疗的剂量方案。具体地，在其中患者接受用巴瑞克替尼的治疗的当天(其被称为“第0天”)之前，评价患者的状况。患者的HE状况的这种评价可以在第0天之前5周发生，或者在其它实施方案中在治疗前8-35天发生。在一些实施方案中，可以在第0天之前2、或3或4周评价患者的HE状况，然后在第0天之前1周再次评价。也可以使用完成患者的HE状况评价的其它时间。然后在第0天时，可能重复评价，并且该数据将是用于进一步比较的“基线”。患者(以及他的/她的HE和AD状况)的此类评价可能涉及确定以下评分或测量中的一项或多项(本文描述了这些评分中的每一项)：
患者的HECSI评分；
患者的EASI评分；
患者的瘙痒和皮肤疼痛NRS评分；
vIGA-AD评分；
患者的HADS评分；
患者的DLQI评分；
患者的QOLHEQ评分；
患者的mTLSS评分；
患者的WPAI评分；
ADSS评分；
基于用于评价慢性HE的严重程度的摄影指南(photographic guide)的评分；和/或
任何另外的患者相关结果和/或患者提供的与HE有关的信息。
除在治疗前和在第0天时发生的患者的HE状况评价(以上文概述的方式)之外，类似的评价也可能在第0天后，例如在患者接受巴瑞克替尼后发生。此类评价可以根据需要每周、或每两周、每三周或每四周发生。在一些实施方案中，用巴瑞克替尼的治疗将持续16周或32周，并且技术人员将了解当患者接受巴瑞克替尼时，他/她应该多久评价一次患者的HE状况。在许多实施方案中，评价将跟踪患者在16周之时或之后和/或在32周之时或之后在各种评分方面如何改善。
在一些实施方案中，患者将在第0天之前约4周停止使用用于HE的任何全身治疗。此类治疗可以包括环孢菌素或全身类固醇(例如泼尼松)。患者还可以在第0天之前1周停止接受任何TCS治疗。在一些实施方案中，患者可以从第0天时开始以及在用巴瑞克替尼的治疗期间接受TCS。
在第0天，患者将开始接受用巴瑞克替尼的治疗。根据一些实施方案，这种巴瑞克替尼施用可以每天(或在一些其它指定的给药时间段)发生，并且是4mg巴瑞克替尼的剂量(例如如通过指导患者施用巴瑞克替尼的4mg丸剂)。在一些目前优选的实施方案中，在整个16周期间的每一天，指导患者服用巴瑞克替尼的日剂量。巴瑞克替尼的量可能不同。在一些实施方案中，患者每天服用4mg，而在其它实施方案中，如由患者和/或他的或她的医生决定的，给予不同剂量的巴瑞克替尼(例如，2mg、8mg、12mg、16mg、20mg等)。巴瑞克替尼可以根据需要每天一次、或每天两次、每天三次、每天四次等进行施用。如果所选择的给药方案涉及在一天期间施用多于一个剂量，则本领域技术人员将了解如何根据需要决定适当的给药间隔。
为了确定患者的状况进行评价的关键测量之一是HECSI(手部湿疹严重程度指数(Hand Eczema Severity Index))评分。如本文指出的，基线HECSI评分可以在第0天时，在患者接受巴瑞克替尼之前获得。另外，在第0天之前的几天或几周，还可以获得患者的HECSI评分，因为这可以提供另外的信息。将在本文指出的时间点系统地测量患者的HECSI。在一些实施方案中，患者将在第16周看到(或大多数患者将看到)患者的HECSI评分的至少75％改善。距离基线HECSI评分的这种75％改善有时被称为HECSI75。在其它实施方案中，患者将在第32周看到(或大多数患者将看到)患者的HECSI评分的至少75％改善。当然，HECSI评分的其它改善，例如25％、30％、35％、40％、45％、50％55％、60％、65％70％.、80％、85％、90％、95％或大于95％也是可能的。
HECSI评分是一种客观的经验证的临床量表，其基于临床体征评价手部湿疹的疾病严重程度。这是经验证的评分系统，具有关于观察者之间和观察者内部的可靠性两者的极佳一致性。类似于用于通过皮肤炎症的定性和定量评估来评价AD的整体疾病严重程度的EASI量表(下文讨论的)，HECSI定性和定量地观察手和手腕的皮肤炎症。反映了在其它身体区域中的AD的典型皮肤形态变化(红斑、渗出、起疱、干燥、丘疹/浸润和鳞屑)，HECSI评价了与AD病变的典型变化重叠的以下6种HE体征，如通过EASI评价的，除了开裂、促成HE的高负荷的线性深部和疼痛性溃疡之外：红斑(发红)、浸润/丘疹、水疱、开裂、鳞屑和水肿。这些体征在手上的5个位置处进行评价：指尖、手指(除了指尖之外)、手掌、手背和手腕。当计算HECSI评分时考虑到病变的范围。HECSI总分范围为0至360，并且通过将对于每个位置给出的评分乘以每个临床特征的强度总和进行计算。该评分通过将严重程度指数(评级为0无、1轻度、2中度和3重度)乘以受影响区域的表面积以获得综合评分进行计算。
HECSI最初在2005年由Held及同事(Held E，Skoet R，Johansen JD，Agner T.Thehand eczema severity index(HECSI)：a scoring system for clinical assessment ofhand eczema.A study of inter-and intraobserver reliability.Br JDermato1.2005；152(2)：302—307)进行验证。HECSI评价与EASI的评价可比较，后者在2001年的类似研究设计中得到验证(Hanifin JM，Thurston M，Omoto M等人；EASI EvaluatorGroup.The eczema area and severity index(EASI)：assessment of reliability inatopic dermatitis.Exp Dermatol.2001；10(1)：11-18.)对于2005年的HECSI验证，总共15个HE患者连同作为观察者的12个皮肤科医生一起入选该研究。评估观察者之间和观察者内部的可靠性，显示了对于HECSI总分和评价中的分开项目，存在整体良好至极佳的观察者之间的可靠性。还发现观察者内部的可靠性是可接受的。
自HECSI评分得到验证以来，它已在对HE患者进行的几项研究中采用：
·Lerbaek A，Kyvik KO，Ravn H等人Clinical characteristics andconsequences of hand eczema-an 8-year follow-up study of a population-basedtwin cohort.Contact Dermatitis 2008；58(4)：210-216；
·Bauer A，Lange N，Matterne U等人Efficacy of pimecrolimus 1％creaminthe long term management of atopic hand dermatitis.A double-blind RCT.J DtschDermatol Ges.2012；10(6)：426-433；
·van Gils RF，Boot CR，Kno1 DL等人The effectiveness of integrated carefor patients with hand eczema：results of a randomized，controlledtrial.Contact Dermatitis.2012；66(4)：197-204；
·Charan UP，Peter CVD，Pulimood SA.Impact of hand eczema severity onquality of life.Indian Dermatol Online J.2013；4(2)：102-105；
·Oosterhaven JAF，Voorberg AN，Romeij n GL等人Effect of dupilumab onhand eczema in patients with atopic dermatitis：an observational study.JDermatol.2019；46(8)：680-685；和
·Worm M，Bauer A，Elsner P等人Efficacy and safety of topicaldelgocitinib in patients with chronic hand eczema：data from a randomized，double-blind，vehicle-controlled phase II a study.Br J Dermatol.2020；182(5)：1103—1110。
最近，检查了HECSI评分的响应性和可解释性(Oosterhaven JAF，SchuttelaarMLA.Responsiveness and interpretability of the Hand Eczema Severity Index.BrJ Dermatol.2020；182(4)，932-939.)通过在基线时以及再次在4至12周后评分总共294个HE患者，确认了HECSI评分的良好响应性。使用“用于评价慢性手部皮炎的严重程度的摄影指南”作为锚，Oosterhaven和Schuttelaar(2020)如下定义严重程度分级：
清除，0
几乎清除，1-16
中度，17-37
重度，38-116
极重度，大于或等于117。
(Oosterhaven JAF，Schuttelaar MLA.Responsiveness and interpretabilityof the Hand Eczema Severity Index.Br J Dermatol.2020；182(4)，932-939.)
HECSI75相当于手部面积和严重程度的大于或等于75％改善。该评分与EASI75可比较，后者通常已被视为代表临床试验中的AD严重程度和范围的临床显著改善(SchramME，Spuls PI，Leeflang MM等人EASI，(objective)SCORAD and POEM for atopic eczema：responsiveness and minimal clinically important difference.Allergy.2012；67(1)：99-106)。最近在检查HECSI的响应性和可解释性的同时，Oosterhaven andSchuttelaar(Oosterhaven JAF，Schuttelaar MLA.Responsiveness andinterpretability of the Hand Eczema Severity Index.Br J Dermatol.2020；182(4)，932-939)提示了HECSI75对于反映患者真正的临床改善是必要的。HECSI75也在检查杜匹鲁单抗对HE的作用的最近研究中被选为主要截止点(Oosterhaven JAF，Voorberg AN，Romeijn GL等人Effect of dupilumab on hand eczema in patients with atopicdermatitis：an observational study.J Dermatol.2019；46(8)：680-685.)
除HECSI评分之外，在特应性HE的评价中还可能获得其它评分。在一些实施方案中，获得mTLSS评分作为患者的HE状况评价的部分(其可以在第0天之前、在第0天时、在整个试验期间、在第16周和/或第32周发生)。mTLSS指“改良总病变症状评分(Modified TotalLesion Symptom Score)”。mTLSS结合了HE病变严重程度(红斑、水肿、脱屑、开裂、角化过度/苔藓样变、水疱)与瘙痒症/疼痛强度的评估。(参见Bissonnette R，Diepgen TL，ElsnerP等人Redefining treatment options in chronic hand eczema(CHE).J Eur AcaDermatol Venereol.2010；24(suppl 3)：1-20.)。该综合评分对每个组分分配0(轻度)至3(重度)，给出21的最大疾病严重程度。mTLSS评分已用作调查HE中的阿利维A酸的研究中的次要终点(Fowler JF，Graff O，Hamedani AG.A phase 3，randomized，double-blind，placebo-controlled study evaluating the efficacy and safety of alitretinoin(BAL4079)in the treatment of severe chronic hand eczema refractory to potenttopical corticosteroid therapy.J Drugs Dermatol.2014；13(10)：1198-1204.)
在一些实施方案中，将评价mTLSS评分相对于基线的平均变化。在一些实施方案中，这将涉及mTLSS评分在2-20之间的变化。在其它实施方案中，mTLSS评分的变化可以在2-15之间。在其它实施方案中，mTLSS评分的变化可以在2-12之间。在其它实施方案中，mTLSS评分的变化可以在2-10之间。在其它实施方案中，mTLSS评分的变化可以在2-8之间。在其它实施方案中，mTLSS评分的变化可以在2-6之间。在其它实施方案中，mTLSS评分的变化可以在2-4之间。
基于用于评价慢性手部皮炎严重程度的摄影指南的评分可以作为患者的HE状况评价的部分获得，如本文概述的。摄影指南是一种经验证的总体工具，其使用代表严重程度类别的照片，在5点量表(0＝清除、1＝几乎清除、2＝中度；3＝重度；4＝极重度)上测量HE的形态严重程度。该摄影指南已显示具有高水平的评估者间的可靠性和测试-重测试重现性(Coenraads PJ，Van Der Walle H，Thestrup-Pedersen K等人Construction andvalidation of a photographic guide for assessing severity of chronic handdermatitis.Br J Dermatol.2005；152(2)：296-301.)。摄影指南还用作定义HECSI最小重要变化和HECSI严重程度类别的锚(Oosterhaven JAF，Schuttelaar MLA.Responsivenessand interpretability of the Hand Eczema Severity Index.Br J Dermatol.2020；182(4)，932-939.)。
在一些实施方案中，摄影指导可以在第16周给予患者0或1的等级。在一些实施方案中，摄影指导可以在第32周给予患者0或1的等级。在一些实施方案中，摄影指导可以在第4、8或12周给予患者0或1的等级。在一些实施方案中，摄影指导可以在第20、24或28周给予患者0或1的等级。在一些实施方案中，摄影指导可以在大于第16周或大于第32周的时间给予患者O或1的等级。
EASI评分(湿疹面积及严重程度指数(Eczema Area and Severity Index))也可以作为AD评价的部分获得。EASI评价在4个身体区域处的疾病程度，并且测量各自在0至3的量表上的4种临床体征，包括红斑、硬结/丘疹、表皮脱落和苔藓样变。EASI赋予72的最高评分。EASI评估AD的2个维度：疾病范围和临床体征(Hanifin JM，Thurston M，Omoto M等人；EASI Evaluator Group.The eczema area and severity index(EASI)：assessment ofreliability in atopic dermatitis.Exp Dermatol.2001；10(1)：11-18.)如本领域已知的，EASI评分将成比例的体表面积分配给四个区域(10％分配给头部/颈部；30％分配给躯干；20％分配给上肢；以及40％分配给下肢)以及0无、1轻度、2中度和3重度的评分。然后使用上文指出的与体表面积相关的百分比与严重程度的乘积，获得数字评分。
在一些实施方案中，将评价EASI评分相对于基线的平均变化。在一些实施方案中，这将涉及EASI评分在2-20之间的变化。在其它实施方案中，EASI评分的变化可以在2-15之间。在其它实施方案中，EASI评分的变化可以在2-12之间。在其它实施方案中，EASI评分的变化可以在2-10之间。在其它实施方案中，EASI评分的变化可以在2-8之间。在其它实施方案中，EASI评分的变化可以在2-6之间。在其它实施方案中，EASI评分的变化可以在2-4之间。
vIGA-AD(经验证的研究者对特应性皮炎的总体评价(Validated Investigator’sGlobal Assessment of Atopic Dermatitis))评分也可以作为AD评价的部分获得。vIGA-AD基于从0(清除的皮肤)到4(重度疾病)的静态数字5点量表，测量研究者对患者的AD整体严重程度的总体评价。该评分基于红斑、丘疹/硬结、渗出/结痂和苔藓样变程度的整体评价(Simpson E，Bissonnette R，Eichenfield LF等人The validated Investigator GlobalAssessment for Atopic Dermatitis(vIGA-ADTM)：the development and reliabilitytesting of a novel clinical outcome measurement instrument for the severityofatopic dermatitis.J Am Acad Dermatol.2020；83(3)：839-846.)
在一些实施方案中，将评价vIGA-AD评分相对于基线的平均变化。在一些实施方案中，这将涉及vIGA-AD评分在2-20之间的变化。在其它实施方案中，vIGA—AD评分的变化可以在2—15之间。在其它实施方案中，vIGA-AD评分的变化可以在2-12之间。在其它实施方案中，vIGA-AD评分的变化可以在2-10之间。在其它实施方案中，vIGA-AD评分的变化可以在2-8之间。在其它实施方案中，vIGA-AD评分的变化可以在2-6之间。在其它实施方案中，vIGA-AD评分的变化可以在2-4之间。
AD和HE的关键症状，例如瘙痒症、睡眠障碍、皮肤疼痛和活动干扰，构成了该疾病的一个重要方面，并且健康相关生活质量(HRQoL)的临床改善的意义只能由患者进行评价。相应地，与此一致，在评估关于患者的治疗益处时，欧洲机构例如德国的医疗保健质量与效率研究所(Institute for Quality and Efficiency in Health Care)(IQWiG)和英国的国家健康与护理卓越研究所(National Institute for Health and Care Excellence)(NICE)已越来越多地集中于HRQoL数据，如通过患者报告结局(PRO)量度评价的。因此，也可以进行以下评价作为本文描述的评价的部分，包括评价瘙痒、皮肤疼痛、睡眠障碍和生活质量的临床相关改善，以及对疾病的功能和心理方面的益处，这对于HE患者造成了独特的社会和治疗挑战。
此类PRO测量包括手部湿疹生活质量问卷(Quality of Life in Hand EczemaQuestionnaire)(QOLHEQ)，其评价HE特异性HRQoL损害(Ofenloch R，Diepgen T，WeisshaarE，Apfelbacher C.The Quality of Life in hand eczema questionnaire：validationof a new assessment instrument.Das Gesundheitswesen.2013；75(08/09)：A233.)这是一种患者管理工具，其由与症状、情绪、功能、治疗和预防相关的30个问题组成。它已对于在日本(Minamoto K，Diepgen TL，Sato K等人Quality of Life in Hand EczemaQuestionnaire：Validation of the Japanese version of a disease-specificmeasure of quality of life for hand eczema patients.J Dermatol.2018；45(11)：1301-1305)、德国((Ofenloch R，Diepgen T，Weisshaar E，Apfelbacher C.The Qualityof Life in hand eczema questionnaire：validation of a new assessmentinstrument.Das Gesundheitswesen.2013；75(08/09)：A233)、以及荷兰(OosterhavenJAF，Ofenloch RF，Schuttelaar MLA.Validation of the Dutch quality of life inhand eczema questionnaire(QOLHEQ).Br J Dermatol.2020b；183(1)：86-95)的全国使用进行验证，显示了它是HE患者中的HRQoL的有效、可靠和响应性量度，并且已另外经历了跨文化验证(Ofenloch RF，Oosterhaven JA，Susitaival P等人Cross-cultural validationof the Quality of Life in Hand Eczema Questionnaire(QOLHEQ).J InvestDermatol.2017；137(7)：1454-1460)。最近的可解释性研究已将大于或等于22点定义为最小重要变化，并且已提议将QOLHEQ并入HE的核心结果集合内(Ofenloch RF，Weisshaar E，Apfelbacher C.New evidence for construct validity and interpretability of theGerman Quality of Life in Hand Eczema Questionnaire(QOLHEQ)ContactDermatitis.2020；83(3)：189-195；Oosterhaven JAF，Ofenloch RF，SchuttelaarMLA.Interpretability of the Quality Of Life in Hand Eczema Questionnaire.JInvest Dermatol.2020a；140(4)：785-790.等人2020a)。
在一些实施方案中，将评价QOLHEQ评分相对于在第16周、第32周或其它时间段的基线的平均变化。在一些实施方案中，这将涉及QOLHEQ评分在2-20之间的变化。在其它实施方案中，QOLHEQ评分的变化可以在2-15之间。在其它实施方案中，QOLHEQ评分的变化可以在2-12之间。在其它实施方案中，QOLHEQ评分的变化可以在2-10之间。在其它实施方案中，QOLHEQ评分的变化可以在2-8之间。在其它实施方案中，QOLHEQ评分的变化可以在2-6之间。在其它实施方案中，QOLHEQ评分的变化可以在2-4之间。
此类PRO测量还可能包括皮肤病生活质量指数(Dermatology Life QualityIndex)(DLQI)评分。它是10个项目、经验证的生活质量调查问卷，其涵盖包括症状和感受、日常活动、休闲、工作和学校、人际关系和治疗的6个领域。评分范围为0至30，其中更高的评分指示QoL的更大损害。0到1的DLQI总分被视为对患者的健康相关QoL没有作用(Hongbo Y，Thomas CL，Harrison MA等人Translating the science of quality of life intopractice：what do dermatology life quality index scores mean？J InvestDermatol.2005；125(4)：659-664)，并且距离基线的4点变化被视为最小临床重要差异阈值(Khilji F.Clinical meaning of change in Dermatology Life Quality Index scores[abstract].Br J Dermatol.2002；147(suppl 62)：50.Abstract P-59；Basra M，Salek M，Camilleri L等人Determining the minimal clinically important difference andresponsiveness of the Dermatology Life Quality Index(DLQI)：furtherdata.Dermatology.2015；230(1)：27-33)。在观察性研究中已发现了DLQI评分与其它量度相关联，进一步确立了其在HE中的结构有效性，包括与疾病严重程度的显著相关性，如在416个HE患者的欧洲研究中通过临床医生评价的HECSI(p＜0.001)测量的(Agner T，Andersen KE，Brandao FM等人Hand eczema severity and quality Of life：a cross-sectional，multicentre study of hand eczema patients.Contact dermatitis.2008；59(1)：43-47)。
此类PRO测量还可能包括瘙痒数字评定量表(Itch Numeric Rating Scale)(NRS)。瘙痒NRS是患者填写的、锚定在0和10的11点水平量表，其中0代表“无瘙痒”且10代表“可想象的最严重瘙痒”。患者瘙痒的整体严重程度通过选择最能描述过去24小时内最严重的瘙痒水平的数字来指示(Naegeli AN，Flood E，Tucker J等人The Worst Itch NumericRating Scale for patients with moderate to severe plaque psoriasis orpsoriatic arthritis.Int J Dermatol.2015；54(6)：715—722；Kimball AB，Naegeli AN，Edson-Heredia E等人Psychometric properties of the Itch Numeric Rating Scalein patients with moderate-to-severe plaque psoriasis.Br J Dermatol.2016；175(1)：157-162)。
在一些实施方案中，用巴瑞克替尼的治疗将使得患者在第2周、第4周、第16周、第32周或一些其它时间段具有在瘙痒数字评定量表上至少2点的改善。在其它实施方案中，用巴瑞克替尼的治疗将使得患者在第2周、第4周、第16周、第32周或一些其它时间段具有在瘙痒数字评定量表上至少4点的改善。在其它实施方案中，用巴瑞克替尼的治疗将使得患者在第2周、第4周、第16周、第32周或一些其它时间段具有在瘙痒数字评定量表上至少8点的改善。
此类PRO测量还可能包括皮肤疼痛NRS评分。皮肤疼痛NRS是患者填写的、锚定在0和10的11点水平量表，其中0代表“无疼痛”且10代表“可想象的最严重疼痛”。患者皮肤疼痛的整体严重程度通过选择最能描述过去24小时内最严重的皮肤疼痛水平的数字来指示。
在一些实施方案中，当在一个或多个特定时间点测量时，用巴瑞克替尼的治疗可能引起在皮肤疼痛NRS量表上至少2点、至少4点、至少6点或至少8点的改善。这些时间点可能是在第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周、第14周、第16周、第18周、第20周、第22周、第24周、第26周、第28周、第30周、或第32周、或某个其它时间点。
此类PRO测量还可能包括医院焦虑抑郁量表(Hospital Anxiety DepressionScale)(HADS)评分。HADS是14个项目的自我评价量表，其确定患者在过去一周内已经历的焦虑和抑郁程度。HADS对于每个问题利用4点李克特(Likert)量表(例如0至3)，并且预期用于12至65岁的年龄(Zigmond AS，Snaith RP.The hospital anxiety and depressionscale.Acta Psychiatr Scand.1983；67(6)：361-370；White D，Leach C，Sims R等人Validation of the Hospital Anxiety and Depression Scale for use withadolescents.Br J Psychiatry.1999；175(5)：452-454)。关于每个领域(焦虑和抑郁)的评分范围可以为0到21，其中更高的评分指示更大的焦虑或抑郁(Zigmond AS，Snaith RP.Thehospital anxiety and depression scale.Acta Psychiatr Scand.1983；67(6)：361-370；Snaith RP.The hospital anxiety and depression scale.Health Quality LifeOutcomes.2003；1：29)。
在一些实施方案中，用巴瑞克替尼的治疗可能引起在一个或多个特定时间点的HADS评分距离基线10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％的改善。这些时间点可能是在第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周、第14周、第16周、第18周、第20周、第22周、第24周、第26周、第28周、第30周、或第32周、或某个其它时间点。
此类PRO测量还可能包括工作效率和活动损害问卷-特应性皮炎(WorkProductivity and Activity Impairment Questionnaire-Atopic Dermatitis)(WPAI-AD)评分。WPAI-AD记录在过去7天内由于AD的损害。WPAI-AD由分组成4个领域的6个项目组成：缺勤(错过工作时间)、假性出勤(presenteeism)(工作受损/工作效率降低)、劳动生产力损失(整体工作损害/缺勤加上假性出勤)和活动损害。评分计算为损害百分比(ReillyMC，Zbrozek AS，Dukes EM.The validity and reproducibility of a workproductivity and activity impairment instrument.Pharmacoeconomics.1993；4(5)：353-365)，其中更高的评分指示更大的损害和更低的生产力。
在一些实施方案中，用巴瑞克替尼的治疗可能引起在一个或多个特定时间点的WPAI-AD评分距离基线10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％的改善。这些时间点可能是在第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周、第14周、第16周、第18周、第20周、第22周、第24周、第26周、第28周、第30周、或第32周、或某个其它时间点。
此类PRO测量还可能包括特应性皮炎睡眠量表(Atopic Dermatitis SleepScale)(ADSS)。ADSS是3个项目、为评价瘙痒对睡眠的影响而开发的患者填写的问卷，其包括：入睡困难、昨晚醒来的频率以及再度入睡困难。患者使用5点李克特型量表分别评定其入睡困难和再度入睡困难(第1项和第3项)，其中应答选项范围为0“完全没有”到4“非常困难”。患者通过选择他们每晚醒来的次数(范围从0到29次)来报告他们的醒来频率(第2项)。ADSS设计为每天完成，其中应答者回想“昨晚”的睡眠。每个项目个别地进行评分。
在一些实施方案中，用巴瑞克替尼的治疗可能引起在一个或多个特定时间点的ADSS评分距离基线10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％的改善。这些时间点可能是在第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周、第14周、第16周、第18周、第20周、第22周、第24周、第26周、第28周、第30周、或第32周、或某个其它时间点。
认为通过PRO量表的一项或多项(例如皮肤干燥、对阳光敏感、发红、皮肤瘙痒)进行测量的与当前HE治疗相关的许多类视黄醇副作用将通过用巴瑞克替尼治疗得到避免。相应地，本文的疗法提供了超过当前护理标准的改善。
进一步的评价可能涉及使用视觉模拟量表来分析或评价特别是手部中的瘙痒和皮肤疼痛，因为当前还没有对手部特异性的经验证的量表。
如本文提及的，在本文中可互换使用的术语“个体”、“受试者”和“患者”指患有HE的人。在某个实施方案中，受试者的进一步特征在于将受益于JAK 1或JAK 2的生物活性减少的疾病、病症或状况。
如在本文中可互换使用的，“治疗(treatment)”和/或“治疗(treating)”和/或“治疗(treat)”预期指其中可能存在本文描述的病症进展的减缓、中断、阻止、控制、停止或逆转的所有过程，但并不一定指示所有病症症状的完全消除。治疗包括施用巴瑞克替尼用于治疗HE，其包括：(a)抑制HE的进一步进展，即阻止其发展；以及(b)缓解HE，即引起HE的消退或者减轻其症状或并发症。治疗还包括预防HE的发作、预防HE发作的可能性和/或降低HE的严重程度。治疗还包括预防HE的发作(episode)或“发作(attack)”和/或降低发生此类“发作”发生的可能性。
在一些实施方案中，接受巴瑞克替尼的患者(例如，患有HE的患者并未患有类风湿性关节炎、狼疮或特应性皮炎。
在一些实施方案中，对于接受用于治疗HE的巴瑞克替尼的患者具有纳入和/或排除标准可能是有利的。例如，在一些实施方案中，患者可以具有以下特征中的一种或多种：
年龄大于或等于18岁的男性或女性；
患有中重度慢性(>6个月)特应性HE的患者，其中HECSI大于或等于17，其限定中度HE(Oosterhaven and Schuttelaar 2020，Responsiveness and interpretability ofthe Hand Eczema Severity Index.Br J Dermatol.2020；182(4)，932-939)；
对于特应性HE，对在筛选之前＜6个月的大于或等于1种高效TCS的响应不足或不耐受；
通过IGA大于或等于3定义的中重度AD大于或等于12个月；
大于或等于1％BSA；和
EASI>7。
在另外的实施方案中，关键纳入标准可以如下：
患者需要患有如通过经验证的IGA评分3或4定义的中重度AD，并且是全身治疗的候选者。将添加规定特应性HE的当前诊断的纳入标准。重要的是，其手部上的接触性皮炎是已知的外源性触发物的结果的患者可能无法完全受益于本文的治疗，并且因此可能并不施用该治疗。这将治疗限制于其中HE已呈现慢性病程且单独触发物的避免并不导致湿疹消退的那些患者。另外，还可以使用以下纳入标准：允许最多大约40％的试验群体具有小于或等于10％的受累BSA，并且基线EASI截止评分从16降低到>7。
在某些实施方案中，关键排除标准可以如下：
在通过研究者的评价中，患有临床上有关的手部变应性接触性皮炎的患者；
确认暴露于被认为是当前HE的占优势原因的刺激物的患者；
意识到可以在试验的持续时间期间有可能影响其潜在状况的即将发生的职业或生活方式变化的患者。
已报道了两个HE患者已成功地用巴瑞克替尼(4mg片剂，每天一次)进行治疗(F.M.Rosenberg等人，Baricitinib Treatment of Severe Chronic Hand Eczema：TwoCase Reports-2022-Contact Dermatitis-Wiley Online Library)。
在第一个病例中，52岁的建筑工人诊断有严重角化过度性HE共6年。他具有儿童期哮喘病史、变应性鼻结膜炎病史且无AD病史。该患者在治疗开始时患有‘重度’HE且具有手部湿疹严重程度指数(HECSI)评分55(重度)。在治疗16周后，HE改善至“几乎清除”，且HECSI评分改善至4。基于手部湿疹生活质量问卷(QOLHEQ)，患者的生活质量从“严重受损”改善到“完全没有受损”。润肤剂在巴瑞克替尼治疗期间继续。巴瑞克替尼是良好耐受的，因为没有发生副作用。
在第二个病例中，担任行政人员的55岁女性患有重度AD伴有重度特应性HE共5年。她具有变应性哮喘、变应性鼻结膜炎、食物过敏和角结膜炎病史。她没有对刺激物的相关暴露，并且不存在与手部具有临床相关性的接触变应性。该患者在治疗开始时患有‘重度’HE且具有手部湿疹严重程度指数(HECSI)评分47(重度)。
由于良好的效应，根据患者的要求，巴瑞克替尼剂量在第12周逐渐减少至每天2mg。在治疗16周后，HE改善至“几乎清除”，且HECSI评分改善至8。基于QOLHEQ，她的生活质量从“中度受损”改善到“完全没有受损”。然而，在第16周由于细菌性角膜溃疡，她停用了巴瑞克替尼。
实施例1-预示性体内研究
患者将被分成由双盲安慰剂组和巴瑞克替尼治疗组组成的治疗组。巴瑞克替尼治疗组将施用一定量的巴瑞克替尼(例如，以本文概述的方式的4mg丸剂或片剂)，而安慰剂组施用仅具有安慰剂的丸剂(例如，安慰剂的4mg丸剂或片剂)。
在研究中一般存在3个时期，例如“筛选期”、“治疗期”和“随访期”。所有患者都经历这些时期中的每一个。
在治疗开始前发生的筛查期间，就以下一项或多项评价患者：
患者的HECSI评分；
患者的EASI评分；
患者的NRS瘙痒评分；
vIGA-AD评分；
患者的HADS评分；
患者的HRQoL评分；
患者的IGA(研究者总体评价(investigator Global Assessment))评分；
患者的mTLSS评分；
患者的WPAI评分；和
在此筛查期过程中(其通常为第0天之前的约4周)，患者将停止接受用于HE的治疗(作为“洗出”先前治疗的方式)。然而，从第0天前约1周开始，患者可以使用TCS。
在第0天，患者将接受他的/她的巴瑞克替尼或安慰剂的第一次治疗-取决于他们被分配到哪个组。然而，在施用巴瑞克替尼或安慰剂之前，将获得上述评分(最特别是HECSI评分)的测量。
在治疗期过程中，患者将给予安慰剂或巴瑞克替尼(取决于他们所在的研究组)。在一些情形下，随机化的患者将在诊所服用研究产品的第一个剂量，并且在剂量后15分钟和1小时抽取药代动力学(PK)样品。巴瑞克替尼可以每天给药一次共16周。临床评价和实验室样品，包括另外的PK取样，在治疗期过程中的定期就诊时获得。在治疗期过程中，除随机化治疗之外，患者还将维持TCS。在治疗期过程中的任何时间都可发生患者的测量(例如上文的那些测量)的重新评价。
在治疗期(其可持续例如16周)后，患者进入随访期。在此时期过程中，将重新评价(或进一步重新评价)患者的测量，包括上文指出的评分。这种另外的治疗可再持续16周(总共32周)。在该另外的16周时期过程中，服用安慰剂的患者可转变为巴瑞克替尼治疗。
实施例2
与Davos Biosciences GmbH合作，已使用以4mg的日剂量用于治疗HE的巴瑞克替尼进行了临床研究。拍摄图像和另外的临床数据证实了巴瑞克替尼对于这种适应症是有效的。
Claims (18)
1.一种治疗需要治疗手部湿疹的患者的方法，其包括向所述患者施用一定量的巴瑞克替尼或者其药用盐或制剂。
2.权利要求1的方法，其中所述一定量的巴瑞克替尼是经口施用的。
3.权利要求1-2中任一项的方法，其进一步包括：
在巴瑞克替尼施用前的第0天评价所述患者的HECSI评分；和
在施用巴瑞克替尼的步骤之后重新评价所述患者的HECSI评分。
4.权利要求3的方法，其中在接受每天施用巴瑞克替尼的16周后重新评价所述患者的HECSI评分，其中在第16周后评价的HECSI评分值比在第0天时评价的HECSI评分低至少75％。
5.权利要求1-4中任一项的方法，其进一步包括：
在第0天评价所述患者的EASI评分；和
在每天施用巴瑞克替尼共16周的步骤之后，重新评价所述患者的EASI评分。
6.权利要求1-5中任一项的方法，其进一步包括：
在第0天在以下测试中的一项或多项中评价所述患者的评分：
所述患者的NRS瘙痒评分；
vIGA-AD评分；
所述患者的HADS评分；
所述患者的HRQoL评分；
所述患者的IGA评分；
所述患者的mTLSS评分；
所述患者的WPAI评分；和
在每天施用巴瑞克替尼共16周的步骤之后，在这些测试中重新评价所述患者的评分。
7.权利要求1-6中任一项的方法，其中所述巴瑞克替尼的日剂量是4mg。
8.巴瑞克替尼在制造用于治疗手部湿疹的药剂中的用途。
9.巴瑞克替尼在制造用于治疗手部湿疹的丸剂中的用途。
10.根据权利要求8或权利要求9的用途，其中所述巴瑞克替尼是包括一种或多种赋形剂的4mg丸剂的形式。
11.巴瑞克替尼或者包含巴瑞克替尼的药用盐或制剂，其用于治疗手部湿疹。
12.以丸剂形式的巴瑞克替尼、或者包含巴瑞克替尼的药用盐或制剂，其用于治疗手部湿疹。
13.用于根据权利要求11或12使用的巴瑞克替尼或者包含巴瑞克替尼的药用盐或制剂，其中所述巴瑞克替尼是包括一种或多种赋形剂的4mg丸剂的形式。
14.权利要求1的方法，其中所述患者在施用之前满足以下标准中的一项或多项：
HECSI评分大于或等于17，
IGA评分大于或等于3；
大于或等于1％BSA受HE影响；和
EASI评分大于或等于7。
15.根据权利要求1的方法，其中所述患者在施用之前满足以下标准：HECSI评分大于或等于17。
16.根据权利要求1的方法，其中所述患者在施用之前满足以下标准：IGA评分大于或等于3。
17.根据权利要求1的方法，其中所述患者在施用之前满足以下标准：大于或等于1％BSA受HE影响。
18.根据权利要求1的方法，其中所述患者在施用之前满足以下标准：EASI评分大于或等于7。
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