KR20240027044A - 바리시티닙을 사용한 손 습진의 치료 - Google Patents

Abstract

제제 및 용량 요법을 포함한, 바리시티닙을 사용하여 손 습진을 치료하는 방법. 바리시티닙의 양은 1종 이상의 부형제를 포함하는 4 mg 정제 또는 환제로서 투여될 수 있다. 바리시티닙의 양은 매일 또는 일부 다른 빈도로 투여될 수 있다.

Description

바리시티닙을 사용한 손 습진의 치료

본 발명은 의약 분야에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 중등도 내지 중증 아토피성 손 습진 (HE)을 갖는 환자의 치료에 관한 것이다.

바리시티닙은 야누스 키나제 (JAK) 억제제의 약리학적 부류에 속하는 승인된 의약이다. 야누스 키나제는 시토카인 신호 전달에서 역할을 하는 4종의 단백질 티로신 키나제 (JAK1, JAK2, JAK3 및 티로신 키나제 2 [TYK2])의 패밀리이다. 바리시티닙은 JAK1 및 JAK2에 대한 선택성 및 그의 억제를 입증하며, JAK3 또는 TYK2의 억제에 대해 더 낮은 효력을 갖는다 (문헌 [Fridman JS, et al.2010, "Selective inhibition of JAK1 and JAK2 is efficacious in rodent models of arthritis: preclinical characterization of INCB028050," J Immunol. 2010;184(9):5298-5307]). 단리된 효소 검정에서, 바리시티닙은 JAK1, JAK2, TYK2 및 JAK3의 활성을 각각 5.9, 5.7, 53 및 >400 nM의 반수-최대 억제 농도 값으로 억제하였다 (상기 문헌 참조). 야누스 키나제는 조혈, 염증 및 면역 기능에 관여하는 다수의 시토카인 및 성장 인자에 대한 세포 표면 수용체로부터의 세포내 신호 (예를 들어, JAK 패밀리를 통한 인터류킨 [IL]-2, IL-6, IL-12, IL-15, IL-23, 인터페론 및 과립구-대식세포 콜로니-자극 인자 신호)를 전달하는 효소이다 (문헌 [O'Shea et al., "The JAK-STAT pathway: impact on human disease and therapeutic intervention," Annu Rev Med. 2015;66:311-28]). 세포내 신호전달 경로 내에서, JAK는 세포 내의 유전자 발현을 활성화시키는 신호 전달자 및 전사 활성화제 (STAT)를 인산화 및 활성화시킨다. 바리시티닙은 JAK1 및 JAK2 효소적 활성을 부분적으로 억제하고, STAT의 인산화 및 활성화를 감소시키고, 주요 면역 세포의 염증, 세포 활성화 및 증식을 감소시킴으로써 이들 신호전달 경로를 조정한다 (문헌 [O'Shea et al., "JAKs and STATs in immunity, immunodeficiency, and cancer," N Engl J Med. Review 2013 Jan 10;368(2):161-70]).

아토피성 습진으로도 또한 공지된 아토피성 피부염 (AD)은 흔하고, 만성이고, 재발성이고, 고도로 증후성인 염증성 피부 질환이다. AD를 갖는 환자는 진물, 딱지형성, 미란된 수포, 구진 또는 홍반성 플라크로서 나타나는 급성일 수 있는 피부 병변을 가질 수 있다. 환자는 또한 두껍고 찰상성인 플라크를 특징으로 하는 아급성 피부 변화 또는 태선화되고 약간 색소침착된 찰상성인 플라크를 갖는 만성 병변을 나타낼 수도 있다 (문헌 [Bieber 2010]). 질환 중증도는 피부 염증의 정도에 따라 경도, 중등도 또는 중증일 수 있다. 임상 실무에서, AD의 중증도를 평가하는 경우에 추가의 양상, 예컨대 피부 병변의 위치 및 가려움증이 수면과 전체 삶의 질 (QoL)에 대해 미치는 영향이 고려된다. 피부 병변의 위치는, 특히 손과 같이 노출되고 기능적으로 중요한 신체 부위에 이환되는 경우에 중요한 것으로 간주된다. 바리시티닙은 다수의 적응증에 걸쳐 광범위한 임상 개발 프로그램에서 시험되었고, 현재 전신 요법에 대한 후보인 성인 환자에서 류마티스 관절염 (RA) 및 중등도 내지 중증 AD의 치료를 위한 것으로 유럽에서 승인되어 있다.

아토피성 손 습진 (아토피성 손 피부염으로도 또한 공지됨)은 AD를 갖는 환자에서 발생하는 HE의 하위유형이다. 다른 신체 부위에서의 AD와 비슷하게, 아토피성 HE는 경도, 중등도 또는 중증으로 분류될 수 있다. 손이 일상적인 기능적 활동에서 하는 중추적 역할을 고려하면, 아토피성 HE는 신체적 및 심리적 장애와 연관되고, 실질적인 정신사회적, 노동적 및 경제적 영향을 갖는다 (문헌 [Veien et al. 2008]). AD에서의 기저 피부 장벽 결함으로 인해, 아토피성 HE의 과정은 통상적으로 고도로 만성이고, 재발성 발적을 특징으로 하며, 종종 치료에 대해 불응성이다. 노출된 신체 부위로 인한 2차 기계적 인자는 질환의 과정을 추가로 복잡하게 한다. 아토피성 HE 환자에 대한 치료 옵션은 이용가능한 전신 요법의 만족스럽지 못한 효능 및 낮은 내약성에 의해 매우 제한되고 방해받는다. HE에 대한 촉발 인자는 환경적 노출, 예컨대 한랭 또는 건조 기후 조건 및 습도, 및 습식 작업, 자극제 및 직접적인 알레르겐과 기계적 자극에 대한 노출을 포함하는 직업적 인자를 포함한다. 따라서, "촉발인자 회피"는 통상적으로 HE를 갖는 환자에 대한 제1 치료 행위이지만, 많은 사람들은 이들이 환경적 또는 작업-관련 촉발 인자를 감소시킬 수 없기 때문에 그러한 촉발인자 회피가 불가피하거나 불만족스럽다고 생각한다.

경도 내지 중등도 HE를 갖는 환자에서, 치료 옵션은 국소 요법, 주로 국소 코르티코스테로이드 (TCS) 및 광선요법으로 제한된다. 만성 HE에 의해 손 사용이 제한되는 경우 발생하는 기능적 장애를 고려하면, 이들 요법은 체표면적 (BSA) 침범과 무관하게 전신 치료가 타당한 중증의 만성 HE를 제어하기에는 통상적으로 불충분하다. 만성 HE에 대한 전신 치료 옵션은 매우 제한적이다. 이용가능한 전신 치료는 불만족스러운 결과 및 부작용과 연관되며, 이는 불량한 이익/위험 프로파일을 유발한다. 현재, 유럽에서 만성 HE에 대한 유일한 승인된 전신 요법은 알리트레티노인이며, 이는 특히 장기간 치료 동안 공지된 레티노이드 부작용과 연관되고, 따라서 단지 마지막 수단으로서만 처방된다. 추가로, 동시에 AD를 갖는 환자에서, 이러한 의약은 피부 장벽 및 피부 마이크로바이옴에 대한 그의 효과로 인해 바람직하지 않다.

따라서, HE에 대한 치료 옵션이 없거나 불충분한 환자 집단의 큰 부분이 여전히 존재한다. 이는 직업상 손을 사용하는 사람들에게 특히 그러하다. 이러한 사람들은 (본원에 기재되는 바와 같이) HECSI의 75% 감소를 달성할 수 없다. 이들 및 다른 이유로, HE의 개선된 치료에 대한 미충족 필요가 존재한다. 이러한 치료는 HE의 자가면역 원인을 해결해야 하고, 바람직하게는 HE를 유발하는 자가면역 반응을 예방 또는 치료해야 한다. 추가적으로, HE에 대한 이러한 치료는 작업 또는 환경이 HE를 촉발하는 사람들을 치료해야 하고, 만성 HE를 치료할 수 있어야 한다. 추가로, 치료는 HE와 연관된 가려움증 (소양증) 및/또는 통증을 해결해야 한다. 모든 치유적 치료와 마찬가지로, 안전성 및 독성은 여전히 제한적인 것으로 남아있으며, 따라서 어떠한 개선된 치료도 허용되지 않는 안전성 및 독성 프로파일을 수반하지 않아야 하고, 임상 이익을 제공해야 한다.

본 발명은 상기 인식된 도전과제 중 하나 이상을 극복하는 HE의 치료를 위한 치유적 치료를 제공한다.

일부 실시양태에서, HE의 치료를 필요로 하는 환자에게 소정량의 바리시티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약 제제를 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 바리시티닙의 양은 경구로 투여된다. 예를 들어, 경구 투여는 환자에게 1종 이상의 부형제를 포함하는 정제를 제공하는 것을 포함할 수 있다. 추가 실시양태에서, 상기 환제는 4 mg의 바리시티닙을 포함하지만, 다른 양의 바리시티닙이 또한 사용될 수 있다.

추가 실시양태는 HE 중 하나의 치료를 필요로 하는 환자에게 소정량의 바리시티닙 또는 그의 제약 제제를 투여함으로써 상기 환자를 치료하는 방법을 포함하며, 여기서 환자의 HECSI 점수가 제0일에 평가된 다음, 바리시티닙을 사용한 치료가 투여되고, 이어서 환자의 HECSI 점수가 재평가된다 (예컨대, 예를 들어 16주 및 32주 후이지만, 다른 시간이 사용될 수 있음). 일부 실시양태에서, HECSI 점수가 재평가된 후에, 환자의 HECSI 점수는 감소하였다. 환자는 그의 HECSI 점수에 대해 매주, 2주마다 또는 매월 등으로 평가될 수 있다. 추가 실시양태에서, HECSI 점수는 제16주의 바리시티닙을 사용한 치료 전에, 그 동안 또는 그 후에 재평가된다. 일부 실시양태 동안, 이러한 치료는 바리시티닙을 1일 용량 (예를 들어, 4 mg 또는 일부 다른 용량)으로 투여하는 것을 수반한다.

추가 실시양태에서, 환자의 HECSI 점수는 그 또는 그녀가 16 또는 32주 전에 요법을 종료해야 한다는 것을 나타낼 수 있다. 다시 말해서, 의사는 특정 기간 (예컨대, 2주 또는 4주 또는 6주 또는 8주 또는 10주 또는 12주 또는 14주 또는 18주 또는 20주 또는 22주 또는 24주 또는 26주 또는 28주 또는 30주) 후 환자를 살펴본 후에, 환자의 HE (HECSI 점수 또는 일부 다른 척도에 의해 측정된 바와 같음)가 개선된 것으로 결정할 수 있고, 이에 따라 그 또는 그녀는 요법을 중단할 수 있다. 다른 실시양태에서, 환자 및 의사는 환자 및/또는 그의/그녀의 의사에 의해 결정된 바와 같이 32주 (예컨대 추가의 16주 및 추가의 32주 및 추가의 48 또는 64주 동안) 또는 불확정 기간 (또는 일부 다른 기간) 후에 치료 (바리시티닙)를 계속 받을 수 있다.

실시양태는 또한 HE 중 하나의 치료를 필요로 하는 환자에게 소정량의 바리시티닙 또는 그의 제약 제제를 투여함으로써 상기 환자를 치료하는 방법을 포함할 수 있으며, 여기서 환자의 HECSI 점수가 제0일에 평가된 다음, 바리시티닙을 사용한 치료가 투여되고, 이어서 환자의 HECSI 점수가 재평가된다. 일부 실시양태에서, HECSI 점수가 재평가된 후에, 환자의 HESCI는 감소하였다 (예컨대, 예를 들어 적어도 75% 감소). 이들 중 일부 실시양태에서, HECSI는 제16주의 바리시티닙을 사용한 치료 전, 그 동안 또는 그 후에 재평가된다.

다른 실시양태는 HE 중 적어도 하나의 치료를 위한 의약의 제조에서의 바리시티닙 또는 그의 제약 제제의 용도를 제공한다. 이들 중 많은 실시양태에서, 바리시티닙의 양은 4 mg이다. 다른 실시양태에서, 바리시티닙은 환제의 형태로 투여된다.

추가로, 본 발명은 HE를 치료하는 데 사용하기 위한 바리시티닙 또는 바리시티닙을 포함하는 제약 제제를 제공한다. 일부 실시양태에서, 바리시티닙 또는 바리시티닙을 포함하는 제약 제제는 1종 이상의 부형제를 포함하는 환제의 형태이다.

본 발명의 실시양태는 HE의 치료를 위한 의약의 제조에서의 바리시티닙의 용도에 관한 것이다. 이러한 용도는 바리시티닙이 1종 이상의 부형제를 포함하는 환제의 형태일 수 있다. 상기 용도는 또한 환자의 HECSI 점수가 제0일에 평가되고 바리시티닙의 투여 후에, 예컨대, 예를 들어 제16주에 재평가되도록 하는 것일 수 있다. 상기 용도는 추가로 바리시티닙이 매일, 예컨대, 예를 들어 4 mg의 1일 용량으로 투여되도록 하는 것일 수 있다.

바리시티닙은 화학 명칭이 {1-(에틸술포닐)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴인 야누스 키나제 (JAK) 억제제 (및 보다 구체적으로 선택적 JAK 1 및 JAK 2 억제제)이다. 바리시티닙은 하기 구조 화학식을 갖는다:

바리시티닙 화합물의 제조 방법을 포함한 바리시티닙에 관한 추가의 정보는 미국 특허 번호 8,158,616 및 8,420,629에서 찾아볼 수 있다. 바리시티닙을 제조하는 추가의 방법은 미국 특허 출원 공개 번호 2018/0134713에서 발견된다.

바리시티닙은 류마티스 관절염의 치료를 위해 미국 및 유럽 (및 다른 국가)에서 승인된 공지된 의약이고, 상표명 올루미언트(OLUMIANT)® 하에 상업적으로 입수가능하다. 유럽 의약품청은 또한 중등도 내지 중증 아토피성 피부염의 치료를 위해 바리시티닙을 승인하였다.

일부 관할구역에서, 올루미언트®는 환제 형태로 입수가능하며, 여기서 환제는 지정된 양의 바리시티닙 및 하기 부형제: 크로스카르멜로스 소듐, 스테아르산마그네슘, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 산화제2철, 레시틴 (대두), 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 알콜, 활석 및 이산화티타늄을 포함한다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 환자를 치료하는 데 사용되는 바리시티닙의 양은 환자에게 1개 이상의 올루미언트® 환제를 제공함으로써 투여된다. 물론, 다른 투여 형태, 바리시티닙의 제약 조성물 등이 또한 사용될 수 있다.

관련 기술분야의 통상의 기술자는 또한, 다른 실시양태에서, 바리시티닙의 제약상 허용되는 염이 사용될 수 있다는 것을 인지할 것이다. 제약상 허용되는 염은 공지되어 있다. 본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 본원의 화합물이 그의 산 또는 염기 염을 제조함으로써 변형된 것인 본원의 화합물의 유도체를 지칭한다. 제약상 허용되는 염 및 그의 제조 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, L.V. Allen, Ed., 22^nd Edition, Pharmaceutical Press, 2012] 참조). 예로서, 제약상 허용되는 염은 염기성 잔기, 예컨대 아민의 무기 또는 유기 산 염, 또는 산성 잔기, 예컨대 카르복실산의 알칼리 또는 유기 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 비-독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 본원의 화합물의 통상적인 비-독성 염 또는 4급 암모늄 염을 포함한다. 이러한 통상적인 비독성 염은 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 술팜산, 인산, 질산 등으로부터 유도된 것; 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산, 이세티온산 등으로부터 제조된 염을 포함한다. 제약상 허용되는 염은 합리적인 이익/위험 비에 상응하게 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 본원의 화합물의 그러한 형태이다. 본원의 화합물의 제약상 허용되는 염 형태는 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하도록 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은, 예를 들어 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 물 중에서 또는 유기 용매 중에서 또는 이들 둘의 혼합물 중에서 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조되며; 일반적으로, 비수성 매질, 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴이 바람직하다 (예를 들어, 문헌 [Stahl et al., "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use" (Wiley-VCH 2^nd ed. 2011)] 참조).

본원에 지칭되고 관련 기술분야에 일반적으로 공지된 바와 같은 용어 "용량"은 대상체에게 투여되는 바리시티닙의 양을 지칭한다. 관련 기술분야에 일반적으로 공지되어 있고 본원에서 상호교환가능하게 지칭될 수 있는 "용량 요법" 또는 "투여 요법"은 소정 기간에 걸쳐 환자에게 투여될 용량의 세트 (즉, 시리즈 또는 순서)를 투여하기 위한 치료 스케줄을 포함한다. 본 발명은 본 발명의 HE 치료를 위한 용량 요법을 포함한다. 구체적으로, 환자가 바리시티닙을 사용한 치료를 받는 날 (이는 "제0일"로 지칭됨) 전에, 환자의 상태가 평가된다. 이러한 환자의 HE 상태의 평가는 제0일의 5주 전에 또는 다른 실시양태에서는 치료의 8-35일 전에 이루어질 수 있다. 일부 실시양태에서, 환자의 HE 상태는 제0일의 2주 또는 3주 또는 4주 전에 평가된 다음, 제0일의 1주 전에 다시 평가될 수 있다. 환자의 HE 상태의 평가가 수행되는 다른 시간이 또한 사용될 수 있다. 이어서, 제0일에, 평가가 반복될 수 있고, 이러한 데이터가 추가의 비교를 위한 "기준선"일 것이다. 이러한 환자 (및 그의/그녀의 HE 및 AD 상태)의 평가는 하기 점수 또는 측정치 중 1개 이상을 결정하는 것을 수반할 수 있다 (이들 점수 각각은 본원에 기재됨):

환자의 HECSI 점수;

환자의 EASI 점수;

환자의 가려움증 및 피부 통증 NRS 점수;

vIGA-AD 점수;

환자의 HADS 점수;

환자의 DLQI 점수;

환자의 QOLHEQ 점수;

환자의 mTLSS 점수;

환자의 WPAI 점수;

ADSS 점수;

만성 HE의 중증도를 평가하기 위한 사진 가이드에 기초한 점수; 및/또는

HE와 관련된 임의의 추가의 환자 관련 결과 및/또는 환자 제공 정보.

치료 전 및 제0일에 이루어진 환자의 HE 상태의 평가 (상기 약술된 방식으로)에 추가로, 유사한 평가가 제0일 후에, 예를 들어 환자가 바리시티닙을 받은 후에 이루어질 수 있다. 이러한 평가는 목적하는 바에 따라 매주 또는 2주마다, 3 또는 4주마다 이루어질 수 있다. 일부 실시양태에서, 바리시티닙을 사용한 치료는 16주 또는 32주 지속될 것이고, 숙련된 진료의는 환자가 바리시티닙을 받고 있는 동안 그/그녀가 환자의 HE 상태를 얼마나 자주 평가하여야 하는지를 인지할 것이다. 많은 실시양태에서, 평가는 환자가 16주 또는 그 후에 및/또는 32주 또는 그 후에 다양한 점수에 있어서 얼마나 개선되었는지를 추적할 것이다.

일부 실시양태에서, 환자는 제0일의 약 4주 전에 HE에 사용되는 임의의 전신 치료의 사용을 중지할 것이다. 이러한 치료는 시클로스포린 또는 전신 스테로이드 (예컨대 프레드니손)를 포함할 수 있다. 환자는 또한 제0일의 1주 전에 임의의 TCS 치료를 중지할 수 있다. 일부 실시양태에서, 환자는 제0일에 시작하여 바리시티닙을 사용한 치료 동안 TCS를 받을 수 있다.

제0일에, 환자는 바리시티닙을 사용한 치료를 받기 시작할 것이다. 일부 실시양태에 따르면, 이러한 바리시티닙의 투여는 매일 (또는 일부 다른 명시된 투여 기간에) 및 바리시티닙의 4 mg 용량으로 이루어질 수 있다 (예컨대, 예를 들어 환자에게 바리시티닙의 4 mg 환제를 투여하도록 지시함으로써). 일부 본원의 바람직한 실시양태에서, 16-주 기간 전반에 걸쳐 매일, 환자는 바리시티닙의 1일 용량을 복용하도록 지시된다. 바리시티닙의 양은 달라질 수 있다. 일부 실시양태에서, 환자는 1일에 4 mg을 복용하는 한편, 다른 실시양태에서는, 환자 및/또는 그 또는 그녀의 의사에 의해 결정된 바와 같이 바리시티닙의 상이한 용량 (예를 들어, 2 mg, 8 mg, 12 mg, 16 mg, 20 mg 등)이 제공된다. 바리시티닙은 필요에 따라 1일 1회 또는 1일 2회, 1일 3회, 1일 4회 등으로 투여될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 선택된 투여 요법이 하루 동안 1회 초과의 용량을 투여하는 것을 수반하는 경우에, 필요에 따라 적절한 투여 간격을 결정하는 방식을 인지할 것이다.

환자의 상태를 결정하기 위해 평가될 주요 측정치 중 하나는 HECSI (손 습진 중증도 지수) 점수이다. 본원에 언급된 바와 같이, 기준선 HECSI 점수는 환자가 바리시티닙을 받기 전 제0일에 얻어질 수 있다. 또한, 제0일의 수일 또는 수주 전에, 환자의 HECSI 점수가 또한 얻어질 수 있으며, 이는 추가의 정보를 제공할 수 있다. 환자의 HECSI는 본원에 언급된 시점에서 체계적으로 측정될 것이다. 일부 실시양태에서, 환자는 제16주에 환자의 HECSI 점수의 적어도 75% 개선을 보게 될 것이다 (또는 대다수의 환자가 보게 될 것임). 기준선 HECSI 점수로부터의 이러한 75% 개선은 때때로 HECSI75로 지칭된다. 다른 실시양태에서, 환자는 제32주에 환자의 HECSI 점수의 적어도 75% 개선을 보게 될 것이다 (또는 대다수의 환자가 보게 될 것임). 물론, HECSI 점수의 다른 개선, 예컨대 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50% 55%, 60%, 65% 70%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 95% 초과의 개선이 또한 가능하다.

HECSI 점수는 임상 징후에 기초하여 손 습진의 질환 중증도를 평가하는 객관적인 검증된 임상 척도이다. 이는 관찰자간 및 관찰자내 신뢰성 둘 다에 대해 탁월한 일치를 갖는 검증된 점수화 시스템이다. 피부 염증의 정성적 및 정량적 평가에 의해 AD에서의 전체 질환 중증도를 평가하는 데 사용되는 EASI 척도 (하기 논의됨)와 유사하게, HECSI는 손 및 손목의 피부 염증을 정성적으로 및 정량적으로 살펴본다. 다른 신체 부위에서의 AD의 전형적인 형태학적 피부 변화 (홍반, 진물, 수포형성, 건조, 구진형성/침윤 및 낙설)를 반영하여, HECSI는 HE의 높은 부담에 기여하는 열구, 선형 심부 및 통증성 궤양화를 제외하고는, EASI에 의해 평가된 바와 같은 AD 병변의 전형적인 변화와 중첩되는 HE의 하기 6종의 징후를 평가한다: 홍반 (발적), 침윤/구진형성, 수포, 열구, 낙설 및 부종. 이들 징후는 손의 5개 위치에서 평가된다: 손가락 끝, 손가락 (끝 제외), 손바닥, 손등 및 손목. HECSI 점수를 계산하는 경우에 병변의 정도가 고려된다. 총 HECSI 점수는 0 내지 360의 범위이고, 각각의 위치에 대해 주어진 점수에 각각의 임상 양상의 강도의 총 합계를 곱함으로써 계산된다. 이러한 점수는 중증도 지수 (0 없음, 1 경도, 2 중등도 및 3 중증으로 등급화됨)에 이환 부위의 표면적을 곱하여 복합 점수를 수득함으로써 계산된다.

HECSI는 2005년에 헬드(Held) 및 동료들에 의해 처음 검증되었다 (문헌 [Held E, Skoet R, Johansen JD, Agner T. The hand eczema severity index (HECSI): a scoring system for clinical assessment of hand eczema. A study of inter-and intraobserver reliability. Br J Dermatol. 2005;152(2):302-307]). HECSI 평가는 2001년에 유사한 연구 설계에서 검증된 EASI의 평가와 대등하다 (문헌 [Hanifin JM, Thurston M, Omoto M, et al.; EASI Evaluator Group. The eczema area and severity index (EASI): assessment of reliability in atopic dermatitis. Exp Dermatol. 2001;10(1):11-18]). 2005년에 HECSI 검증을 위해, HE를 앓고 있는 총 15명의 환자를 관찰자로서의 12명의 피부과 전문의와 함께 연구에 등록시켰다. 관찰자간 및 관찰자내 신뢰성을 평가하여, 평가에서 총 HECSI 점수 및 개별 항목에 대해 전체적으로 우수한 내지 탁월한 관찰자간 신뢰성이 존재하는 것으로 나타났다. 관찰자내 신뢰성이 또한 허용되는 것으로 밝혀졌다.

HECSI 점수는 검증된 이후로 HE를 갖는 환자에 대해 수행된 여러 연구에서 사용되었다:

● 문헌 [Lerbaek A, Kyvik KO, Ravn H, et al. Clinical characteristics and consequences of hand eczema-an 8-year follow-up study of a population-based twin cohort. Contact Dermatitis 2008;58(4):210-216];

● 문헌 [Bauer A, Lange N, Matterne U, et al. Efficacy of pimecrolimus 1% cream in the long term management of atopic hand dermatitis. A double-blind RCT. J Dtsch Dermatol Ges. 2012;10(6):426-433];

● 문헌 [van Gils RF, Boot CR, Knol DL, et al. The effectiveness of integrated care for patients with hand eczema: results of a randomized, controlled trial. Contact Dermatitis. 2012;66(4):197-204];

● 문헌 [Charan UP, Peter CVD, Pulimood SA. Impact of hand eczema severity on quality of life. Indian Dermatol Online J. 2013;4(2):102-105];

● 문헌 [Oosterhaven JAF, Voorberg AN, Romeijn GL, et al. Effect of dupilumab on hand eczema in patients with atopic dermatitis: an observational study. J Dermatol. 2019;46(8):680-685]; 및

● 문헌 [Worm M, Bauer A, Elsner P, et al. Efficacy and safety of topical delgocitinib in patients with chronic hand eczema: data from a randomized, double-blind, vehicle-controlled phase II a study. Br J Dermatol. 2020;182(5):1103-1110].

최근, HECSI 점수의 반응성 및 해석가능성이 조사되었다 (문헌 [Oosterhaven JAF, Schuttelaar MLA. Responsiveness and interpretability of the Hand Eczema Severity Index. Br J Dermatol. 2020;182(4), 932-939]). 기준선에서 및 다시 4 내지 12주 후에 HE를 갖는 총 294명의 환자를 점수화함으로써, HECSI 점수의 우수한 반응성이 확인되었다. 기준으로서 "만성 손 피부염의 중증도를 평가하기 위한 사진 가이드"를 사용하여, 문헌 [Oosterhaven and Schuttelaar (2020)]은 하기와 같이 중증도 등급화를 정의하였다:

깨끗, 0

거의 깨끗, 1-16

중등도, 17-37

중증, 38-116

매우 중증, 117 이상

(문헌 [Oosterhaven JAF, Schuttelaar MLA. Responsiveness and interpretability of the Hand Eczema Severity Index. Br J Dermatol. 2020;182(4), 932-939]).

HECSI75는 손 면적 및 중증도의 75% 이상의 개선에 상응한다. 이러한 점수는 임상 시험에서 AD의 중증도 및 정도의 임상적으로 유의한 개선을 나타내는 것으로 통상적으로 간주되는 EASI75 (문헌 [Schram ME, Spuls PI, Leeflang MM, et al. EASI, (objective) SCORAD and POEM for atopic eczema: responsiveness and minimal clinically important difference. Allergy. 2012;67(1):99-106])와 대등하다. 최근, HECSI의 반응성 및 해석가능성을 조사하는 동안, 우스터하벤(Oosterhaven) 및 슈텔라(Schuttelaar) (문헌 [Oosterhaven JAF, Schuttelaar MLA. Responsiveness and interpretability of the Hand Eczema Severity Index. Br J Dermatol. 2020;182(4), 932-939])는 HECSI75가 환자에 대한 진정한 임상 개선을 반영하는 데 필요하다는 것을 시사하였다. HECSI75는 또한 HE에 대한 두필루맙의 효과를 조사한 최근 연구에서 1차 컷오프 포인트로서 선택되었다 (문헌 [Oosterhaven JAF, Voorberg AN, Romeijn GL, et al. Effect of dupilumab on hand eczema in patients with atopic dermatitis: an observational study. J Dermatol. 2019;46(8):680-685]).

HECSI 점수에 추가로, 다른 점수가 아토피성 HE의 평가에서 얻어질 수 있다. 일부 실시양태에서, mTLSS 점수가 HE 상태에 대한 환자의 평가의 일부로서 얻어진다 (이는 제0일 전에, 제0일에, 시험 전반에 걸쳐, 제16주 및/또는 제32주에 이루어질 수 있음). mTLSS는 "변형된 총 병변 증상 점수"를 지칭한다. mTLSS는 HE 병변 중증도 (홍반, 부종, 박리, 열구, 과다각화증/태선화, 수포)의 평가를 소양증/통증의 강도와 조합한다 (문헌 [Bissonnette R, Diepgen TL, Elsner P, et al. Redefining treatment options in chronic hand eczema (CHE). J Eur Aca Dermatol Venereol. 2010;24(suppl 3):1-20] 참조). 이러한 복합 점수는 각각의 성분에 0 (경도) 내지 3 (중증)을 배정하여, 21의 최대 질환 중증도를 제공한다. mTLSS 점수는 HE에서 알리트레티노인을 조사하는 연구에서 2차 종점으로서 사용되었다 (문헌 [Fowler JF, Graff O, Hamedani AG. A phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled study evaluating the efficacy and safety of alitretinoin (BAL4079) in the treatment of severe chronic hand eczema refractory to potent topical corticosteroid therapy. J Drugs Dermatol. 2014;13(10):1198-1204]).

일부 실시양태에서, mTLSS 점수의 평균 변화는 기준선에 비해 평가될 것이다. 일부 실시양태에서, 이는 mTLSS 점수의 2 내지 20의 변화를 수반할 것이다. 다른 실시양태에서, mTLSS 점수의 변화는 2 내지 15일 수 있다. 다른 실시양태에서, mTLSS 점수의 변화는 2 내지 12일 수 있다. 다른 실시양태에서, mTLSS 점수의 변화는 2 내지 10일 수 있다. 다른 실시양태에서, mTLSS 점수의 변화는 2 내지 8일 수 있다. 다른 실시양태에서, mTLSS 점수의 변화는 2 내지 6일 수 있다. 다른 실시양태에서, mTLSS 점수의 변화는 2 내지 4일 수 있다.

만성 손 피부염의 중증도를 평가하기 위한 사진 가이드에 기초한 점수가 본원에 약술된 바와 같이 환자의 HE 상태의 평가의 일부로서 얻어질 수 있다. 사진 가이드는 중증도 카테고리를 나타내는 사진을 사용하여 5-포인트 척도 (0=깨끗, 1=거의 깨끗, 2=중등도; 3=중증; 4=매우 중증)로 HE의 형태학적 중증도를 측정하는 검증된 글로벌 도구이다. 사진 가이드는 높은 수준의 평가자간 신뢰성 및 시험-재시험 재현성을 갖는 것으로 나타났다 (문헌 [Coenraads PJ, Van Der Walle H, Thestrup-Pedersen K, et al. Construction and validation of a photographic guide for assessing severity of chronic hand dermatitis. Br J Dermatol. 2005;152(2):296-301]). 사진 가이드는 또한 HECSI 최소 중요 변화 및 HECSI 중증도 카테고리를 정의하기 위한 기준으로서 사용되었다 (문헌 [Oosterhaven JAF, Schuttelaar MLA. Responsiveness and interpretability of the Hand Eczema Severity Index. Br J Dermatol. 2020;182(4), 932-939]).

일부 실시양태에서, 사진 가이드는 제16주에 환자에게 0 또는 1의 척도를 제공할 수 있다. 일부 실시양태에서, 사진 가이드는 제32주에 환자에게 0 또는 1의 척도를 제공할 수 있다. 일부 실시양태에서, 사진 가이드는 제4주, 제8주 또는 제12주에 환자에게 0 또는 1의 척도를 제공할 수 있다. 일부 실시양태에서, 사진 가이드는 제20주, 제24주 또는 제28주에 환자에게 0 또는 1의 척도를 제공할 수 있다. 일부 실시양태에서, 사진 가이드는 제16주 이후 또는 제32주 이후의 시간에 환자에게 0 또는 1의 척도를 제공할 수 있다.

EASI 점수 (습진 면적 및 중증도 지수)가 또한 AD 평가의 일부로서 얻어질 수 있다. EASI는 4개의 신체 영역에서 질환의 정도를 평가하고, 홍반, 경화/구진형성, 찰상 및 태선화를 포함한 4종의 임상 징후를 각각 0 내지 3의 척도로 측정한다. EASI는 72의 최대 점수를 부여한다. EASI는 AD의 2가지 차원을 평가한다: 질환 정도 및 임상 징후 (문헌 [Hanifin JM, Thurston M, Omoto M, et al.; EASI Evaluator Group. The eczema area and severity index (EASI): assessment of reliability in atopic dermatitis. Exp Dermatol. 2001;10(1):11-18]). 관련 기술분야에 공지된 바와 같이, EASI 점수는 4개의 영역에 비례하는 체표면적을 배정할 뿐만 아니라 (머리/목에 10%; 몸통에 30%; 상지에 20%; 및 하지에 40%), 0 없음, 1 경도, 2 중등도 및 3 중증의 점수를 배정한다. 이어서, 체표면적과 연관된 상기 언급된 백분율과 중증도의 곱을 사용하여, 수치 점수가 얻어진다.

일부 실시양태에서, EASI 점수의 평균 변화는 기준선에 비해 평가될 것이다. 일부 실시양태에서, 이는 EASI 점수의 2 내지 20의 변화를 수반할 것이다. 다른 실시양태에서, EASI 점수의 변화는 2 내지 15일 수 있다. 다른 실시양태에서, EASI 점수의 변화는 2 내지 12일 수 있다. 다른 실시양태에서, EASI 점수의 변화는 2 내지 10일 수 있다. 다른 실시양태에서, EASI 점수의 변화는 2 내지 8일 수 있다. 다른 실시양태에서, EASI 점수의 변화는 2 내지 6일 수 있다. 다른 실시양태에서, EASI 점수의 변화는 2 내지 4일 수 있다.

vIGA-AD (아토피성 피부염에 대한 검증된 조사자의 전반적 평가) 점수가 또한 AD 평가의 일부로서 얻어질 수 있다. vIGA-AD는 0 (깨끗한 피부) 내지 4 (중증 질환)의 고정된 수치 5-포인트 척도에 기초하여 환자의 그의 AD의 전체 중증도에 대한 조사자의 전반적 평가를 측정한다. 점수는 홍반, 구진형성/경화, 진물/딱지형성 및 태선화의 정도의 전체 평가에 기초한다 (문헌 [Simpson E, Bissonnette R, Eichenfield LF, et al. The validated Investigator Global Assessment for Atopic Dermatitis (vIGA-AD™): the development and reliability testing of a novel clinical outcome measurement instrument for the severity of atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol. 2020;83(3):839-846]).

일부 실시양태에서, vIGA-AD 점수의 평균 변화는 기준선에 비해 평가될 것이다. 일부 실시양태에서, 이는 vIGA-AD 점수의 2 내지 20의 변화를 수반할 것이다. 다른 실시양태에서, vIGA-AD 점수의 변화는 2 내지 15일 수 있다. 다른 실시양태에서, vIGA-AD 점수의 변화는 2 내지 12일 수 있다. 다른 실시양태에서, vIGA-AD 점수의 변화는 2 내지 10일 수 있다. 다른 실시양태에서, vIGA-AD 점수의 변화는 2 내지 8일 수 있다. 다른 실시양태에서, vIGA-AD 점수의 변화는 2 내지 6일 수 있다. 다른 실시양태에서, vIGA-AD 점수의 변화는 2 내지 4일 수 있다.

AD 및 HE의 주요 증상, 예컨대 소양증, 수면 장애, 피부 통증 및 활동 방해는 질환의 중요한 측면에 포함되고, 건강 관련 삶의 질 (HRQoL)에 대한 임상 개선의 의미는 단지 환자에 의해서만 평가될 수 있다. 따라서, 이와 비슷하게, 유럽 기관, 예컨대 독일 보건 의료 질 및 효율 연구소(Germany's Institute for Quality and Efficiency in Health Care; IQWiG) 및 영국 국립 보건 의료 우수 연구소(National Institute for Health and Care Excellence; NICE)는 환자에 대한 치료 이익을 평가하는 경우에 환자 보고 결과 (PRO) 척도에 의해 평가된 바와 같은 HRQoL 데이터에 점점 더 집중하고 있다. 따라서, 하기 평가는 또한 HE를 갖는 환자에 대한 고유한 사회적 및 치료적 도전과제를 제기하는 질환의 기능적 및 심리적 측면에 대한 이익뿐만 아니라 가려움증, 피부 통증, 수면 장애 및 삶의 질의 임상적으로 관련된 개선을 평가하는 것을 포함한, 본원에 기재된 평가의 일부로서 이루어질 수 있다.

이러한 PRO 측정치는 HRQoL의 HE-특이적 장애를 평가하는 손 습진에 대한 삶의 질 설문지 (QOLHEQ)를 포함한다 (문헌 [Ofenloch R, Diepgen T, Weisshaar E, Apfelbacher C. The Quality of Life in hand eczema questionnaire: validation of a new assessment instrument. Das Gesundheitswesen. 2013;75(08/09):A233]). 이는 증상, 감정, 기능, 치료 및 예방과 관련된 30개의 질문으로 구성된 환자 기입 도구이다. 이는 일본 (문헌 [Minamoto K, Diepgen TL, Sato K, et al. Quality of Life in Hand Eczema Questionnaire: Validation of the Japanese version of a disease-specific measure of quality of life for hand eczema patients. J Dermatol. 2018;45(11):1301-1305]), 독일 (문헌 [Ofenloch R, Diepgen T, Weisshaar E, Apfelbacher C. The Quality of Life in hand eczema questionnaire: validation of a new assessment instrument. Das Gesundheitswesen. 2013;75(08/09):A233]) 및 네덜란드 (문헌 [Oosterhaven JAF, Ofenloch RF, Schuttelaar MLA. Validation of the Dutch quality of life in hand eczema questionnaire (QOLHEQ). Br J Dermatol. 2020b;183(1):86-95])에서의 국내 사용을 위해 검증되었으며, 이는 그것이 HE를 갖는 환자에서 HRQoL의 유효하고, 신뢰성있고, 반응성인 척도이고, 추가로 문화간 검증을 겪었다는 것을 나타낸다 (문헌 [Ofenloch RF, Oosterhaven JA, Susitaival P, et al. Cross-cultural validation of the Quality of Life in Hand Eczema Questionnaire (QOLHEQ). J Invest Dermatol. 2017;137(7):1454-1460]). 최근 해석가능성 연구는 22 포인트 이상을 최소 중요 변화로서 정의하였고, QOLHEQ를 HE에 대한 핵심 결과 세트 내로 혼입시키는 것을 제안하였다 (문헌 [Ofenloch RF, Weisshaar E, Apfelbacher C. New evidence for construct validity and interpretability of the German Quality of Life in Hand Eczema Questionnaire (QOLHEQ) Contact Dermatitis.2020;83(3):189-195; Oosterhaven JAF, Ofenloch RF, Schuttelaar MLA. Interpretability of the Quality Of Life in Hand Eczema Questionnaire. J Invest Dermatol. 2020a;140(4):785-790. et al. 2020a]).

일부 실시양태에서, QOLHEQ 점수의 평균 변화는 기준선에 비해 제16주, 제32주 또는 다른 기간에서 평가될 것이다. 일부 실시양태에서, 이는 QOLHEQ 점수의 2 내지 20의 변화를 수반할 것이다. 다른 실시양태에서, QOLHEQ 점수의 변화는 2 내지 15일 수 있다. 다른 실시양태에서, QOLHEQ 점수의 변화는 2 내지 12일 수 있다. 다른 실시양태에서, QOLHEQ 점수의 변화는 2 내지 10일 수 있다. 다른 실시양태에서, QOLHEQ 점수의 변화는 2 내지 8일 수 있다. 다른 실시양태에서, QOLHEQ 점수의 변화는 2 내지 6일 수 있다. 다른 실시양태에서, QOLHEQ 점수의 변화는 2 내지 4일 수 있다.

이러한 PRO 측정치는 또한 피부과 삶의 질 지수 (DLQI) 점수를 포함할 수 있다. 이는 증상 및 느낌, 일상 활동, 레저, 작업 및 학교, 개인 관계 및 치료를 포함한 6개의 도메인을 포함하는 10-항목의 검증된 삶의 질 설문지이다. 점수는 0 내지 30의 범위이며, 보다 높은 점수는 QoL의 보다 큰 장애를 나타낸다. 0 내지 1의 DLQI 총 점수는 환자의 건강-관련 QoL에 대한 영향이 없는 것으로 간주되고 (문헌 [Hongbo Y, Thomas CL, Harrison MA, et al. Translating the science of quality of life into practice: what do dermatology life quality index scores mean? J Invest Dermatol. 2005;125(4):659-664]), 기준선으로부터의 4-포인트 변화는 최소의 임상적으로 중요한 차이 한계치로서 간주된다 (문헌 [Khilji F. Clinical meaning of change in Dermatology Life Quality Index scores [abstract]. Br J Dermatol. 2002;147(suppl 62):50. Abstract P-59; Basra M, Salek M, Camilleri L, et al. Determining the minimal clinically important difference and responsiveness of the Dermatology Life Quality Index (DLQI): further data. Dermatology. 2015;230(1):27-33]). DLQI 점수는 관찰 연구에서의 다른 척도와 상관관계가 있는 것으로 밝혀졌으며, 이는 HE를 갖는 416명의 환자를 대상으로 한 유럽 연구에서 임상의-평가된 HECSI에 의해 측정된 바와 같은 질환 중증도와의 유의한 상관관계 (p<0.001)를 비롯하여 HE에서의 그의 구축 타당성을 추가로 확립한다 (문헌 [Agner T, Andersen KE, Brandao FM, et al. Hand eczema severity and quality of life: a cross-sectional, multicentre study of hand eczema patients. Contact dermatitis. 2008;59(1):43-47]).

이러한 PRO 측정치는 또한 가려움증 수치 등급화 척도 (NRS)를 포함할 수 있다. 가려움증 NRS는 0 및 10을 기준으로 한 환자-기입 11-포인트 수평 척도이며, 여기서 0은 "가려움증 없음"을 나타내고, 10은 "상상할 수 있는 최악의 가려움증"을 나타낸다. 환자의 가려움증의 전체 중증도는 지난 24시간 내의 최악의 가려움증 수준을 가장 잘 설명하는 수를 선택함으로써 나타내어진다 (문헌 [Naegeli AN, Flood E, Tucker J, et al. The Worst Itch Numeric Rating Scale for patients with moderate to severe plaque psoriasis or psoriatic arthritis. Int J Dermatol. 2015;54(6):715-722; Kimball AB, Naegeli AN, Edson-Heredia E, et al. Psychometric properties of the Itch Numeric Rating Scale in patients with moderate-to-severe plaque psoriasis. Br J Dermatol. 2016;175(1):157-162]).

일부 실시양태에서, 바리시티닙을 사용한 치료는 환자가 제2주, 제4주, 제16주, 제32주 또는 일부 다른 기간에 가려움증 수치 등급화 척도의 적어도 2 포인트 개선을 갖도록 제공할 것이다. 다른 실시양태에서, 바리시티닙을 사용한 치료는 환자가 제2주, 제4주, 제16주, 제32주 또는 일부 다른 기간에 가려움증 수치 등급화 척도의 적어도 4 포인트 개선을 갖도록 제공할 것이다. 다른 실시양태에서, 바리시티닙을 사용한 치료는 환자가 제2주, 제4주, 제16주, 제32주 또는 일부 다른 기간에 가려움증 수치 등급화 척도의 적어도 8 포인트 개선을 갖도록 제공할 것이다.

이러한 PRO 측정치는 또한 피부 통증 NRS 점수를 포함할 수 있다. 피부 통증 NRS는 0 및 10을 기준으로 한 환자-기입 11-포인트 수평 척도이며, 여기서 0은 "통증 없음"을 나타내고, 10은 "상상할 수 있는 최악의 통증"을 나타낸다. 환자의 피부 통증의 전체 중증도는 지난 24시간 내의 최악의 피부 통증 수준을 가장 잘 설명하는 수를 선택함으로써 나타내어진다.

일부 실시양태에서, 바리시티닙을 사용한 치료는 1개 이상의 특정 시점에서 측정하였을 때 피부 통증 NRS 척도의 적어도 2 포인트, 적어도 4 포인트, 적어도 6 포인트 또는 적어도 8 포인트의 개선을 유발할 수 있다. 이들 시점은 제2주, 제4주, 제6주, 제8주, 제10주, 제12주, 제14주, 제16주, 제18주, 제20주, 제22주, 제24주, 제26주, 제28주, 제30주 또는 제32주 또는 일부 다른 시점일 수 있다.

이러한 PRO 측정치는 또한 병원 불안 우울증 척도 (HADS) 점수를 포함할 수 있다. HADS는 환자가 이전 주에 걸쳐 경험한 불안 및 우울증의 수준을 결정하는 14-항목의 자기-평가 척도이다. HADS는 각각의 질문에 대해 4-포인트 리커트(Likert) 척도 (예를 들어, 0 내지 3)를 이용하고, 12 내지 65세에 대해 의도된다 (문헌 [Zigmond AS, Snaith RP. The hospital anxiety and depression scale. Acta Psychiatr Scand. 1983;67(6):361-370; White D, Leach C, Sims R, et al. Validation of the Hospital Anxiety and Depression Scale for use with adolescents. Br J Psychiatry. 1999;175(5):452-454]). 각각의 도메인 (불안 및 우울증)에 대한 점수는 0 내지 21의 범위일 수 있으며, 보다 높은 점수는 보다 큰 불안 또는 우울증을 나타낸다 (문헌 [Zigmond AS, Snaith RP. The hospital anxiety and depression scale. Acta Psychiatr Scand. 1983;67(6):361-370; Snaith RP. The hospital anxiety and depression scale. Health Quality Life Outcomes. 2003;1:29]).

일부 실시양태에서, 바리시티닙을 사용한 치료는 1개 이상의 특정 시점에서 HADS 점수의 기준선으로부터의 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%의 개선을 유발할 수 있다. 이들 시점은 제2주, 제4주, 제6주, 제8주, 제10주, 제12주, 제14주, 제16주, 제18주, 제20주, 제22주, 제24주, 제26주, 제28주, 제30주 또는 제32주 또는 일부 다른 시점일 수 있다.

이러한 PRO 측정치는 또한 작업 생산성 및 활동 장애 설문지-아토피성 피부염 (WPAI-AD) 점수를 포함할 수 있다. WPAI-AD는 지난 7일 동안 AD로 인한 장애를 기록한다. WPAI-AD는 4개의 도메인으로 군분류되는 6개의 항목으로 이루어진다: 앱센티즘(absenteeism) (작업 시간 누락), 프리젠티즘(presenteeism) (작업 시 장애/작업 중 유효성 감소), 작업 생산성 손실 (전체 작업 장애/앱센티즘 플러스 프리젠티즘) 및 활동 장애. 점수는 장애 백분율로서 계산되며 (문헌 [Reilly MC, Zbrozek AS, Dukes EM. The validity and reproducibility of a work productivity and activity impairment instrument. Pharmacoeconomics. 1993;4(5):353-365]), 보다 높은 점수는 보다 큰 장애 및 보다 적은 생산성을 나타낸다.

일부 실시양태에서, 바리시티닙을 사용한 치료는 1개 이상의 특정 시점에서 WPAI-AD 점수의 기준선으로부터의 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%의 개선을 유발할 수 있다. 이들 시점은 제2주, 제4주, 제6주, 제8주, 제10주, 제12주, 제14주, 제16주, 제18주, 제20주, 제22주, 제24주, 제26주, 제28주, 제30주 또는 제32주 또는 일부 다른 시점일 수 있다.

이러한 PRO 측정치는 또한 아토피성 피부염 수면 척도 (ADSS)를 포함할 수 있다. ADSS는 수면에 대한 가려움증의 영향을 평가하기 위해 개발된, 잠들기 곤란, 지난 밤 각성 빈도 및 다시 잠들기 곤란을 포함한 3-항목의 환자-기입 설문지이다. 환자는 0 "전혀 없음" 내지 4 "매우 어려움" 범위의 반응 옵션을 갖는 5-포인트 리커트-유형 척도를 사용하여, 각각 항목 1 및 3인 잠들기 곤란 및 다시 잠들기 곤란을 평가한다. 환자는 이들이 밤마다 깨어있는 횟수를 0 내지 29회 범위에서 선택함으로써 항목 2 각성 빈도를 보고한다. ADSS는 응답자가 "지난 밤" 수면에 관해 생각하면서 매일 작성되도록 설계된다. 각각의 항목은 개별적으로 점수화된다.

일부 실시양태에서, 바리시티닙을 사용한 치료는 1개 이상의 특정 시점에서 ADSS 점수의 기준선으로부터의 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%의 개선을 유발할 수 있다. 이들 시점은 제2주, 제4주, 제6주, 제8주, 제10주, 제12주, 제14주, 제16주, 제18주, 제20주, 제22주, 제24주, 제26주, 제28주, 제30주 또는 제32주 또는 일부 다른 시점일 수 있다.

현행 HE 치료와 연관된 많은 레티노이드 부작용은 PRO 척도 (예컨대 건성 피부, 일광에 대한 민감성, 발적, 가려운 피부) 중 하나 이상에 의해 측정되고, 바리시티닙을 사용한 치료에 의해 제거될 것으로 여겨진다. 따라서, 본 발명의 요법은 현행 표준 관리에 비해 개선을 제공한다.

추가의 평가는, 손에 특이적인 검증된 척도가 현재 이용가능하지 않기 때문에, 구체적으로 손에서 시각 상사 척도를 사용하여 가려움증 및 피부 통증을 분석 또는 평가하는 것을 수반할 수 있다.

본원에 언급된, 본원에서 상호교환가능하게 사용되는 용어 "개체", "대상체" 및 "환자"는 HE를 앓고 있는 인간을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 추가로 JAK 1 또는 JAK 2의 감소된 생물활성으로부터 이익을 얻을 질환, 장애 또는 상태를 특징으로 한다.

본원에서 상호교환가능하게 사용된 "치료" 및/또는 "치료하는" 및/또는 "치료하다"는 본원에 기재된 장애의 진행을 늦추거나, 방해하거나, 정지시키거나, 제어하거나, 중지시키거나 또는 역전시킬 수 있는 모든 과정을 지칭하는 것으로 의도되지만, 반드시 모든 장애 증상의 총체적 제거를 나타내는 것은 아니다. 치료는 HE의 치료를 위한 바리시티닙의 투여를 포함하며, (a) HE의 추가의 진행을 억제하는 것, 즉 그의 발생을 정지시키는 것; 및 (b) HE를 경감시키는 것, 즉 HE의 퇴행을 유발하거나 또는 그의 증상 또는 합병증을 완화시키는 것을 포함한다. 치료는 또한 HE의 발병을 예방하고/거나, HE의 발병 가능성을 예방하고/거나, HE의 중증도를 감소시키는 것을 포함한다. 치료는 또한 HE의 에피소드 또는 "공격"을 예방하고/거나 이러한 "공격"이 발생할 가능성을 감소시키는 것을 포함한다.

일부 실시양태에서, 바리시티닙을 받는 환자 (예를 들어, HE를 갖는 환자)는 류마티스 관절염, 루푸스 또는 아토피성 피부염을 갖지 않는다.

일부 실시양태에서, HE의 치료를 위해 바리시티닙을 받는 환자에 대한 포함 및/또는 배제 기준이 있는 것이 유리할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 환자는 하기 특징 중 1개 이상을 가질 수 있다:

연령이 18세 이상인 남성 또는 여성;

중등도-내지-중증 만성 (>6개월) 아토피성 HE를 가지며, 중등도 HE를 정의하는 17 이상의 HECSI를 갖는 환자 (문헌 [Oosterhaven and Schuttelaar 2020, Responsiveness and interpretability of the Hand Eczema Severity Index. Br J Dermatol. 2020;182(4), 932-939]);

아토피성 HE의 경우, 스크리닝 <6개월 전에 1회 이상의 고효력 TCS에 대한 부적절한 반응 또는 불내성;

3 이상의 IGA에 의해 정의되는 12개월 이상 동안의 중등도 내지 중증 AD;

1% 이상의 BSA; 및

EASI >7.

추가의 실시양태에서, 주요 포함 기준은 하기와 같을 수 있다:

환자는 3 또는 4의 검증된 IGA 점수에 의해 정의된 바와 같은 중등도-내지-중증 AD를 갖고 전신 치료를 위한 후보일 것이 요구될 것이다. 아토피성 HE의 현재 진단을 규정하는 포함 기준이 추가될 것이다. 중요하게는, 손의 접촉성 피부염이 공지된 외인성 촉발인자(들)로부터 유발된 환자는 본 치료로부터 완전히 이익을 얻을 수 없고, 따라서 치료를 투여받지 않을 수 있다. 이는 HE가 만성 과정을 거쳤고 촉발인자를 회피하는 것 단독으로는 습진 해소로 이어지지 않는 사람들에게 치료를 제한할 것이다. 추가적으로, 하기 포함 기준이 또한 사용될 수 있다: 시험 집단의 최대 대략 40%가 BSA의 10% 이하로 이환되도록 함 및 기준선 EASI 컷오프 점수가 16에서 >7로 낮아짐.

특정 실시양태에서, 주요 배제 기준은 하기와 같을 수 있다:

조사자에 의한 평가에서, 손의 임상적으로 관련된 알레르기성 접촉성 피부염을 갖는 환자;

현재 HE의 우세한 원인인 것으로 여겨지는 자극제에 대한 노출이 확인된 환자;

시험 지속기간 동안 그의 기저 상태에 잠재적으로 영향을 미칠 수 있는 다가올 직업 또는 생활방식 변화를 알고 있는 환자.

2명의 HE 환자가 바리시티닙 (1일에 1회 4 mg 정제)으로 성공적으로 치료된 것으로 보고되었다 (문헌 [F. M. Rosenberg, et al., Baricitinib Treatment of Severe Chronic Hand Eczema: Two Case Reports - 2022 - Contact Dermatitis - Wiley Online Library]).

첫 번째 경우에, 건축업자로서 일하는 52세 남성이 6년 동안 중증 과다각화증 HE로 진단되었다. 그는 소아기 천식, 알레르기성 비결막염의 병력을 갖고, AD의 병력은 없다. 이 환자는 치료의 시작 시에 '중증' HE 및 55 (중증)의 손 습진 중증도 지수 (HECSI) 점수를 가졌다. 16주의 치료 후에, HE는 "거의 깨끗"으로 개선되었고, HECSI 점수는 4로 개선되었다. 환자의 삶의 질은 손 습진에 대한 삶의 질 설문지 (QOLHEQ)에 기초하여 "강하게 손상됨"에서 "전혀 손상되지 않음"으로 개선되었다. 연화제는 바리시티닙 치료 동안 계속되었다. 부작용이 발생하지 않았으므로 바리시티닙은 내약성이 우수하였다.

두 번째 경우에, 관리자로서 일하는 55세 여성이 5년 동안 중증 아토피성 HE가 수반된 중증 AD를 가졌다. 그녀는 알레르기성 천식, 알레르기성 비결막염, 식품 알레르기 및 각결막염의 병력을 갖는다. 그녀는 자극제에 대한 관련 노출이 없었고, 손에 대한 임상 관련성이 있는 접촉 알레르기가 없었다. 이 환자는 치료의 시작 시에 '중증' HE 및 47 (중증)의 손 습진 중증도 지수 (HECSI) 점수를 가졌다.

바리시티닙 투여량은 우수한 효과로 인해 환자의 요청 시 12주에 1일에 2 mg으로 점감되었다. 16주의 치료 후에, HE는 "거의 깨끗"으로 개선되었고, HECSI 점수는 8로 개선되었다. 그녀의 삶의 질은 QOLHEQ에 기초하여 "중등도로 손상됨"에서 "전혀 손상되지 않음"으로 개선되었다. 그러나, 그녀는 16주에 박테리아 각막 궤양 때문에 바리시티닙을 중단하였다.

실시예 1 - 예측 생체내 연구

환자를 이중-맹검 위약군 및 바리시티닙 요법군으로 이루어진 치료군으로 나눌 것이다. 바리시티닙 요법군에는 소정량의 바리시티닙 (예를 들어, 4 mg 환제 또는 정제를 본원에 약술된 방식으로)을 투여할 것인 반면, 위약군에는 단지 위약만을 갖는 환제 (예를 들어, 4 mg 환제 또는 정제의 위약)를 투여한다.

일반적으로 연구에 3개의 기간, 예를 들어 "스크리닝 기간", "치료 기간" 및 "추적 기간"이 존재할 것이다. 모든 환자는 각각의 이들 기간을 거친다.

치료를 시작하기 전에 이루어지는 스크리닝 기간에, 환자를 하기 중 1개 이상에 대해 평가할 것이고:

환자의 HECSI 점수;

환자의 EASI 점수;

환자의 NRS 가려움증 점수;

vIGA-AD 점수;

환자의 HADS 점수;

환자의 HRQoL 점수;

환자의 IGA (조사자 전반적 평가) 점수;

환자의 mTLSS 점수;

환자의 WPAI 점수;

통상적으로 제0일 전 약 4주 동안인 이러한 스크리닝 기간 동안, 환자는 HE에 대한 치료를 받는 것을 중지할 것이다 (선행 치료의 "휴약" 방식으로서). 그러나, 제0일의 약 1주 전에 시작하여, 환자는 TCS를 사용할 수 있다.

제0일에, 환자는 이들이 배정된 군에 따라 그의/그녀의 제1 바리시티닙 또는 위약 치료를 받을 것이다. 그러나, 바리시티닙 또는 위약을 투여하기 전에, 상기-언급된 점수의 측정치를 얻을 것이다 (가장 특히 HECSI 점수).

치료 기간 동안, 환자에게 위약 또는 바리시티닙을 제공할 것이다 (이들이 속하는 연구군에 따라). 일부 상황에서, 무작위화된 환자에게 클리닉에서 임상시험용 제품의 제1 용량을 투여할 것이고, 투여 15분 및 1시간 후에 약동학 (PK) 샘플을 취할 것이다. 바리시티닙을 16주 동안 매일 투여할 수 있다. 임상 평가 및 추가의 PK 샘플링을 포함한 실험실 샘플을 치료 기간 동안 스케줄링된 방문에서 얻는다. 치료 기간 동안, 무작위화된 치료에 추가로, 환자는 또한 TCS를 유지할 것이다. 환자의 측정치 (예컨대 상기 측정치)의 재평가는 치료 기간 동안 임의의 시점에 이루어질 수 있다.

치료 기간 (이는, 예를 들어 16주 지속될 수 있음) 후에, 환자는 추적 기간에 진입한다. 이러한 기간 동안, 상기 언급된 점수를 포함한 환자의 측정치를 재평가 (또는 추가로 재평가)한다. 이러한 추가의 치료는 추가의 16주 동안 (총 32주 동안) 지속될 수 있다. 이러한 추가의 16-주 기간 동안, 위약을 받는 자는 바리시티닙 치료로 전환될 수 있다.

실시예 2

다보스 바이오사이언시스 게엠베하(Davos Biosciences GmbH)와 협력하여, HE를 치료하기 위해 4 mg의 1일 투여량의 바리시티닙을 사용하는 임상 연구를 수행하였다. 사진 영상 및 추가의 임상 데이터는 바리시티닙이 이러한 적응증에 효과적이었다는 것을 입증한다.

Claims (18)

1. 손 습진에 대한 치료를 필요로 하는 환자에게 소정량의 바리시티닙 또는 그의 제약 염 또는 제제를 투여하는 단계를 포함하는, 손 습진에 대한 치료를 필요로 하는 환자를 치료하는 방법.
2. 제1항에 있어서, 바리시티닙의 양이 경구로 투여되는 것인 방법.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
   바리시티닙의 투여 전 제0일에 환자의 HECSI 점수를 평가하는 단계; 및
   바리시티닙을 투여하는 단계 후에 환자의 HECSI 점수를 재평가하는 단계
   를 추가로 포함하는 방법.
4. 제3항에 있어서, 환자의 HECSI 점수가 16주간 매일 바리시티닙의 투여를 받은 후에 재평가되며, 여기서 제16주 후에 평가된 HECSI 점수 값은 제0일에 평가된 HECSI 점수보다 적어도 75% 더 낮은 것인 방법.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
   제0일에 환자의 EASI 점수를 평가하는 단계; 및
   16주 동안 매일 바리시티닙을 투여하는 단계 후에 환자의 EASI 점수를 재평가하는 단계
   를 추가로 포함하는 방법.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
   제0일에 하기 시험 중 1개 이상에서의 환자의 점수를 평가하는 단계:
   환자의 NRS 가려움증 점수;
   vIGA-AD 점수;
   환자의 HADS 점수;
   환자의 HRQoL 점수;
   환자의 IGA 점수;
   환자의 mTLSS 점수;
   환자의 WPAI 점수; 및
   16주 동안 매일 바리시티닙을 투여하는 단계 후에 이들 시험에서의 환자의 점수를 재평가하는 단계
   를 추가로 포함하는 방법.
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 바리시티닙의 1일 용량이 4 mg인 방법.
8. 손 습진의 치료를 위한 의약의 제조에서의 바리시티닙의 용도.
9. 손 습진의 치료를 위한 환제의 제조에서의 바리시티닙의 용도.
10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 바리시티닙이 1종 이상의 부형제를 포함하는 4 mg 환제의 형태인 용도.
11. 손 습진을 치료하는 데 사용하기 위한 바리시티닙 또는 바리시티닙을 포함하는 제약 염 또는 제제.
12. 손 습진을 치료하는 데 사용하기 위한 환제 형태의 바리시티닙 또는 바리시티닙을 포함하는 제약 염 또는 제제.
13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 바리시티닙이 1종 이상의 부형제를 포함하는 4 mg 환제의 형태인 바리시티닙 또는 바리시티닙을 포함하는 제약 염 또는 제제.
14. 제1항에 있어서, 환자가 투여 전에 하기 기준:
    17 이상의 HECSI 점수;
    3 이상의 IGA 점수;
    1% 이상의 BSA가 HE로 이환됨; 및
    7 이상의 EASI 점수
    중 1개 이상을 충족하는 것인 방법.
15. 제1항에 있어서, 환자가 투여 전에 하기 기준:
    17 이상의 HECSI 점수
    를 충족하는 것인 방법.
16. 제1항에 있어서, 환자가 투여 전에 하기 기준:
    3 이상의 IGA 점수
    를 충족하는 것인 방법.
17. 제1항에 있어서, 환자가 투여 전에 하기 기준:
    1% 이상의 BSA가 HE로 이환됨
    을 충족하는 것인 방법.
18. 제1항에 있어서, 환자가 투여 전에 하기 기준:
    7 이상의 EASI 점수
    를 충족하는 것인 방법.