CN109195952A - 联苯基苯并咪唑衍生物的制备方法 - Google Patents

Abstract

【技术问题】提供一种能够抑制副产物的生成等，能够提高作为目标物质的联苯基苯并咪唑衍生物的收率的制备方法。【技术手段】一种联苯基苯并咪唑衍生物的制备方法，该方法在碱的存在下使(R¹为C1～6烷基，R²为C1～6烷基、1‑(环己氧代羰基氧代)乙基、或(5‑甲基‑2‑氧代‑1,3‑二氧杂环戊烯‑4‑基)甲基。)所示的苯并咪唑衍生物与(R^A为氰基或1‑三苯甲基‑1H‑四唑‑5‑基，X为卤原子。)所示的联苯化合物反应来制备所示联苯基苯并咪唑衍生物，所述反应在包含(R³、R⁴和R⁵分别为氢原子或C1～6烷基等。其中，R³～R⁵中的2个以上的基团不同时为氢原子。)所示的支链醇的反应溶剂中进行。

Description

联苯基苯并咪唑衍生物的制备方法

技术领域

本发明涉及能够用作药物中间体的联苯基苯并咪唑衍生物的新型的制备方法等。

背景技术

坎地沙坦、阿齐沙坦等沙坦类的原药被用作降压剂，其应用价值非常高。这些沙坦类的原药具有下述式所示的结构。

式中，R、R’、R”和z根据分属的原药不同而不同。例如，R为四唑-5-基，R’为乙氧基，R”为7-(1-(环己氧代羰基氧代)乙基氧基羰基)时，所述原药为坎地沙坦西来替昔酯。而R为5-氧代-2,5-二氢-1,2,4-恶二唑-3-基，R’为乙氧基，R”为羧基时，所述原药为阿齐沙坦。进一步地，R为5-氧代-2,5-二氢-1,2,4-恶二唑-3-基，R’为乙氧基，R”为(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基氧基羰基时，所述原药为阿齐沙坦酯。

这些原药的结构复杂，经过很多的工序才得以合成。例如，坎地沙坦西来替昔酯是通过下述的反应式所示的方法制备的(参见专利文献1等)。

在制备这样的原药的工序中，制备其中间体的工序也很重要。即，由于最终得到的原药要经过很多的工序才能得到，因此各中间体的收率、纯度等会对原药的品质或制备成本产生很大影响。因此，对于该中间体的制备方法也进行了很多研究。

例如，作为沙坦类原药的中间体的下述式所示的一种的氰基联苯基苯并咪唑衍生物是能够作为坎地沙坦西来替昔酯、阿齐沙坦、阿齐沙坦酯的中间体使用的、非常有用的化合物(例如，参见专利文献2)。

对于所述式所示的氰基联苯基苯并咪唑衍生物，已知有很多的制备方法(例如，参见非专利文献1)。具体地，专利文献2和非专利文献1中记载了，从邻苯二甲酸开始，进行硝化、库尔提斯重排、氰基联苯基化、还原和环化等各个反应的制备方法。该方法中，是对前一步骤中得到的化合物进行各个反应，存在总收率降低、由于昂贵的试剂的单位成本上升引起的成本上升等问题。因此，期待开发一种更直接地减少了连续的工序的廉价的制备方法。

因此，提出了如下的方法：作为分别合成作为原料的化合物，使得到的化合物之间(原料化合物之间)反应这样的工序少的反应，下述反应式所示的使苯并咪唑衍生物与联苯化合物(氰基联苯溴化物)缩合(例如，参见专利文献3和4)。

具体地，专利文献3和4中公开了一种使所述苯并咪唑衍生物与所述氰基联苯溴化物，在碱的存在下，在甲醇或乙醇中反应，制备所述氰基联苯基苯并咪唑衍生物的方法。

另外，已知为了减少工序数，使在所述联苯化合物中将氰基替换为被三苯基保护的四唑基的化合物与所述苯并咪唑衍生物反应的方法(参见专利文献5、非专利文献1)。具体地，记载了在碱的存在下，在二甲基甲酰胺中进行该反应的方法。

并且，也已知使在所述联苯化合物中将氰基替换为被苄基保护的四唑基的化合物与所述苯并咪唑衍生物在碱的存在下，在醇(例如，甲醇或异丙醇)、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等溶剂中反应的方法(参见非专利文献2、专利文献6、7)。另外，专利文献6中，也列举出了作为保护基团的三苯甲基。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特许第2514282号

专利文献2：国际公开第2013/114305号

专利文献3：中国专利申请公开第102766138号

专利文献4：国际公开第2006/015134号

专利文献5：中国专利申请公开第101323610号

专利文献6：国际公开第2014/034868号

专利文献7：国际公开第2014/051008号

非专利文献

非专利文献1：Jounal of Medicinal Chemistry,1993，Vol.36，No.15

非专利文献2：ACS Catalysis 2014，4(11)4047-4050

发明内容

发明要解决的问题

如上所述，通过使用联苯化合物，能够以少的工序制备所述联苯基苯并咪唑衍生物。

但是，现有的方法中，存在联苯基苯并咪唑衍生物的收率低的问题。

本发明人等对该问题进行研究，认为原因如下。即，推测原因在于专利文献3和4所述的方法中，虽然使所述反应在甲醇或乙醇的反应溶剂中进行，但所述氰基联苯溴化物与这些反应溶剂反应，会生成大量的副产物(下文中，有时也记为“醚副产物”)。即，认为所述方法等中，由于需要除去该醚副产物，从而导致作为目标物质的氰基联苯基苯并咪唑衍生物的收率降低。另外，从上述理由可知，在所述方法等中，需要大量的氰基联苯溴化物，在这一点上所述方法等也存在改善的余地。

另外，确认了在所述方法等中，氰基联苯化合物键合在所述苯并咪唑衍生物的2个氮原子中不应该与氰基联苯化合物反应的氮原子的那一个氮原子上的、下述式所示的异构体的生成比例有时会增多。

由于该异构体是与目标物质类似的化合物，因此若以含有该异构体的形式直接进入下一个反应，会进一步副产与目标物质不同的杂质。因此，即使这样的异构体是中间体，也希望其副产量尽量少。

专利文献3和4中未记载得到的氰基联苯基苯并咪唑衍生物中含有所述醚副产物。并且，专利文献3中也未记载得到的氰基联苯基苯并咪唑衍生物中含有所述异构体。但是，根据本发明人等的研究，确认了所述方法等中，将该氰基联苯基苯并咪唑衍生物从反应体系内取出前、即反应结束后的反应液中含有很多所述醚副产物，另外也含有所述异构体。认为所述方法等中，为了除去该醚副产物和异构体，采用了使该氰基联苯基苯并咪唑衍生物的损失变多的结晶化方法。

上述异构体的问题在上述专利文献5和非专利文献1记载的方法中也存在，同样具有改善的余地。

另外，非专利文献2、专利文献6和7所述的方法中有时也会产生上述醚副产物的问题、异构体的问题。并且，这些方法中，由于使用了具有作为保护基团的苄基的原料化合物，因此需要在所述原药的制备的最后工序中进行的脱保护反应中，使用例如氢气或甲酸铵/钯金属等的氢源。因此，在进行坎地沙坦西来替昔酯的工业生产时，为了防止氢气的爆炸，提高安全性，或抑制有害的金属的混入最终的目标物质(原药)，需要严格的控制，在这一点还有改善的余地。

因此，本发明的目的在于，提供一种能够抑制所述醚副产物的生成等，能够提高作为目标物质的联苯基苯并咪唑衍生物的收率的制备方法。

用于解决问题的方案

本发明人等为了解决上述技术问题，进行了不断研究。首先，为了使后续工序(即，所述原药的制备中制备所述联苯基苯并咪唑之后的工序)中脱保护反应或反应能够容易地进行，将联苯化合物的范围缩小至含有氰基或1-三苯甲基-1H-四唑-5-基的化合物，进行了各种各样的研究。然后，为了抑制所述醚副产物和异构体的生成，进行了各种各样的研究。尤其是，针对难以与所述联苯溴化物(卤化物)反应，且能够提高所述联苯基苯并咪唑衍生物的收率的反应溶剂进行了研究。其结果，发现通过使用至少含有具有特定结构的支链仲醇或支链叔醇的反应溶剂，能够抑制醚副产物的生成。并且，还发现通过调整条件，能够提高目标物质的选择性(即，目标物质和异构体中目标物质所占的比例)，能够缩短反应时间，从而完成了本发明。

即，本发明的第一方面涉及的是，

(1)一种联苯基苯并咪唑衍生物的制备方法，该方法在碱的存在下使下述式(1)所示的苯并咪唑衍生物与下述式(2)所示的联苯化合物反应来制备下述式(3)所示的联苯基苯并咪唑衍生物，

(式中，R¹为碳原子数1～6的烷基，

R²为碳原子数1～6的烷基、1-(环己氧代羰基氧代)乙基、或(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基(メドキソミル基、medoxomil group、(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl group)。)

(式中，R^A为氰基或1-三苯甲基-1H-四唑-5-基，X为卤原子。)

(式中，R¹和R²与所述式(1)中的定义相同，R^A与所述式(2)中的定义相同。)

所述反应在包含下述式(4)所示的支链醇的反应溶剂中进行。

(式中，R³、R⁴和R⁵分别为氢原子、碳原子数1～6的烷基、碳原子数7～12的芳烷基、或碳原子数2～12的烷氧基烷基。其中，R³、R⁴和R⁵中2个以上的基团不同时为氢原子。)

另外，本发明的第一方面可以采用下述的实施方式。

(2)所述支链醇为选自由异丙醇、2-丁醇、叔丁醇、2-戊醇和3-戊醇组成的组中的至少一种。

(3)所述支链醇为仲醇。

(4)所述反应溶剂进一步含有极性溶剂(所述式(4)所示的支链醇除外)。

(5)所述反应在下述式(5)所示的碘催化剂的存在下进行。

(式中，R⁶为碳原子数1～12的烷基，多个R⁶可以彼此为相同的基团或不同的基团。)

本发明的第二方面涉及的是，

(6)一种三苯甲基坎地沙坦西来替昔酯的制备方法，其包括：

根据所述(1)～(5)的任一项所述的制备方法制备所述联苯基苯并咪唑衍生物的工序，

该工序中，所述苯并咪唑衍生物为下述式(1’)所示的苯并咪唑衍生物，

(式中，Et为乙基，R²为碳原子数1～6的烷基。)

所述联苯化合物为下述式(2’)所示的联苯化合物，

(式中，Tr为三苯基甲基(有时也记为“三苯甲基”)，X与所述式(2)中的定义相同。)

所述联苯基苯并咪唑衍生物为下述式(3’)所示的坎地沙坦中间体；

(式中，Et为乙基，Tr为三苯基甲基，R²为碳原子数1～6的烷基。)

通过水解所述坎地沙坦中间体的酯基，制备下述式(6)所示的三苯甲基坎地沙坦(下文中，有时仅记为“三苯甲基坎地沙坦”)的工序；

(式中，Et为乙基，Tr为三苯基甲基。)

以及通过向所述三苯甲基坎地沙坦中导入1-(环己氧代羰基氧代)乙基，制备下述式(7)所示的三苯甲基坎地沙坦西来替昔酯的工序。

(式中，Et为乙基，Tr为三苯基甲基。)

本发明的第三方面涉及的是，

(7)一种坎地沙坦西来替昔酯的制备方法，其包括：

根据所述(6)的制备方法制备所述三苯甲基坎地沙坦西来替昔酯的工序；以及，

通过将所述三苯甲基坎地沙坦西来替昔酯脱三苯甲基化，制备下述式(8)所示的坎地沙坦西来替昔酯的工序。

本发明的第四方面涉及的是，

(8)一种坎地沙坦西来替昔酯的制备方法，其包括：

根据所述(1)～(5)的任一项所述的制备方法制备所述联苯基苯并咪唑衍生物的工序，

该工序中，所述苯并咪唑衍生物为下述式(1’)所示的苯并咪唑衍生物，

(式中，Et为乙基，R²为1-(环己氧代羰基氧代)乙基。)

所述联苯化合物为下述式(2’)所示的联苯化合物，

(式中，Tr为三苯基甲基，X与所述式(2)中的定义相同。)

所述联苯基苯并咪唑衍生物为下述式(7)所示的三苯甲基坎地沙坦西来替昔酯；

(式中，Et为乙基，Tr为三苯基甲基。)

以及通过将所述三苯甲基坎地沙坦西来替昔酯脱三苯甲基化，制备下述式(8)所示的坎地沙坦西来替昔酯的工序。

发明的效果

根据本发明的方法，能够在苯并咪唑衍生物的转化率高、所述醚副产物等少的状态下得到作为坎地沙坦、阿齐沙坦等沙坦类原药的中间体的联苯基苯并咪唑衍生物。即，能够以高的收率得到联苯基苯并咪唑衍生物。其结果，通过使用由本发明的方法得到的联苯基苯并咪唑衍生物制备该沙坦类的原药，能够有效地提高该原药的收率和纯度，实现降低成本。

另外，作为所述式(2)所示的联苯化合物使用具有1-三苯甲基-1H-四唑-5-基的联苯化合物时，能够以较少的工序制备坎地沙坦西来替昔酯，根据本发明的第四方面，能够以尤其少的工序制备坎地沙坦西来替昔酯。

具体实施方式

本发明的特征在于，在碱的存在下使所述式(1)所示的苯并咪唑衍生物(下文中，有时仅记为“苯并咪唑衍生物”)与所述式(2)所示的联苯化合物(下文中，有时仅记为“联苯化合物”)反应来制备所述式(3)所示的联苯基苯并咪唑衍生物(下文中，有时仅记为“联苯基苯并咪唑衍生物”)的方法中，在含有具有特定结构的支链醇的反应溶剂中实施所述苯并咪唑衍生物与所述联苯化合物的反应(下文中，有时将该反应记为“本发明的反应”)。以下，按顺序对本发明进行说明。

(原料化合物；苯并咪唑衍生物)

本发明中使用的作为原料化合物的苯并咪唑衍生物如下述式(1)所示。

式中，R¹为碳原子数1～6的烷基。其中，从获得的联苯基苯并咪唑衍生物的有用性、易用性的角度出发，优选乙基。

式中，R²为碳原子数1～6的烷基、1-(环己氧代羰基氧代)乙基、或(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基。其中，从获得的联苯基苯并咪唑衍生物的有用性、易用性和该苯并咪唑衍生物本身的生产率出发，R²优选为碳原子数1～6的烷基，特别优选为甲基或乙基。

其中，本发明中，“1-(环己氧代羰基氧代)乙基”是指如下所示的基团。

(右端的直线表示与相邻的原子的连接键。)

另外，在其他的化学式中，甲基仅表示为-而不表示为-CH₃，。

所述式(1)所示的苯并咪唑衍生物是公知的化合物，可以根据公知的方法进行制备。

(原料化合物；联苯化合物)

本发明中使用的另一个作为原料化合物的联苯化合物为下述式(2)所示的联苯化合物。

(式中，R^A为氰基或1-三苯甲基-1H-四唑-5-基，

X为卤原子。)

R^A为氰基时，所述联苯化合物为下述式(2”)所示的化合物(下文中，有时也记为“氰基联苯化合物”)。

(式中，X为卤原子。)

另外，R^A为1-三苯甲基-1H-四唑-5-基时，所述联苯化合物为下述式(2’)所示的化合物(下文中，有时也记为“四唑基联苯化合物”)。

(式中，X为卤原子，Tr为三苯基甲基(即三苯甲基)。)

从所述联苯化合物本身的生产率和本发明的反应的反应性等角度出发，作为式(2)中的卤原子X，优选为溴原子或氯原子，进一步优选为溴原子。

所述联苯化合物(2)是公知的化合物，可以根据公知的方法进行制备。

本发明中，对于该联苯化合物的使用量，无特别限制，优选相对于所述苯并咪唑衍生物1摩尔为0.8～5摩尔，更优选为0.9～2.0摩尔，进一步优选为1.0～1.5摩尔。根据本发明，能够抑制反应溶剂与该联苯化合物的反应，因此能够减少该联苯化合物的使用量。

(联苯化合物：氰基联苯化合物)

本发明中，使用所述氰基联苯化合物的优点如下所述。

使用所述氰基联苯化合物时，得到的产物为具有氰基的氰基联苯基苯并咪唑衍生物。该氰基联苯基苯并咪唑衍生物是各种各样的沙坦类的原药的中间体，只要制备了该中间体，就能够将该中间体制成各种各样的沙坦类原药，下文将进行详细说明。因此，其有用性很高。

另外，本发明的方法中，一般氰基联苯化合物中的氰基是不反应的，因此不会出现由氰基的反应引起的副产物的增加、杂质的增加。

(联苯化合物：四唑基联苯化合物)

本发明中，使用所述四唑基联苯化合物的优点如下所述。

使用所述四唑基联苯化合物时，得到的产物是具有被三苯甲基保护的四唑基的联苯基苯并咪唑衍生物。本发明的反应中，由于所述四唑基联苯化合物的脱三苯甲基的反应难以发生，因此通过本发明的第二方面、第三方面或第四方面，能够在副反应等较少的状态下，且以少的工序分别制备三苯甲基坎地沙坦西来替昔酯或坎地沙坦西来替昔酯，下文将进行详细说明。

(碱)

本发明中，所述原料化合物之间的反应在碱的存在下进行。使反应体系内为在碱的存在下的状态，可以通过向反应体系内添加碱来实现。

作为本发明中使用的碱，没有任何限制，可以使用无机碱例如含有碱金属的无机碱或有机碱等。具体地，可以列举出碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸铷、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铯、碳酸镁、碳酸钙、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢化锂、氢化钠、氢化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾等含有碱金属的碱；

吡啶、N,N-二甲基氨基吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、N,N-二甲基苯胺、喹啉、四丁基氢氧化铵、苄基二甲基氢氧化铵等的有机碱。这些碱可以单独使用其中的1种，也可以使用多种。

其中，从反应性、易获得性、后续工序的易处理性等角度出发，优选碳酸钾、碳酸钠等的碱金属的碳酸盐。其中，为了以高收率获得作为目标的联苯基苯并咪唑衍生物，优选碳酸钾。

另外，对于碱的使用量，无特别限制，从反应性和后续工序中的易处理性等角度出发，优选相对于所述苯并咪唑衍生物1摩尔为0.5～10摩尔，进一步优选为1.0～5.0摩尔。另外，关于所述碱的使用量，使用多种碱时，以其合计摩尔数为基准。

(其他的催化剂)

本发明中，为了缩短反应时间，优选在所述碱的基础上，进一步使下述式(5)所示的碘催化剂存在于反应体系内。

所述式(5)中，I表示碘原子，N表示氮原子。

R⁶为碳原子数1～12的烷基，优选为碳原子数1～6的烷基，多个R⁶可以彼此为相同的基团或不同的基团。

这样的碘催化剂中，从易获得性等角度出发，优选使用四甲基碘化铵、四乙基碘化铵、四正丁基碘化铵、或苄基三甲基碘化铵等。这些碘催化剂可以单独使用其中的1种，也可以使用多种。其中，从反应性和后续工序中的易处理性、成本等角度出发，优选使用四正丁基碘化铵。

本发明中，使用所述碘催化剂时，对于该碘催化剂的使用量，从反应性和后续工序中的易处理性等角度出发，相对于所述苯并咪唑衍生物1摩尔，优选为0.001～1.0摩尔，进一步优选为0.01～0.1摩尔。另外，关于所述碘催化剂的使用量，使用多种碘催化剂时，以其合计摩尔数为基准。

(反应溶剂)

(支链醇)

本发明的特征在于，在所述碱以及根据需要使用的所述碘催化剂的存在下，使所述2个原料化合物之间的反应在含有下述式(4)所示的支链醇的反应溶剂中进行。

式中，R³、R⁴和R⁵分别为氢原子、碳原子数1～6的烷基、碳原子数7～12的芳烷基、或碳原子数2～12的烷氧基烷基。其中，R³、R⁴和R⁵中，2个以上的基团不同时为氢原子。换言之，所述式(4)所示的支链醇为具有至少1个选自由碳原子数1～6的烷基、碳原子数7～12的芳烷基和碳原子数2～12的烷氧基烷基中的基团的仲醇或叔醇。另外，这些支链醇可以单独使用其中1种，也可以混合多种使用。

从得到的联苯基苯并咪唑衍生物的收率、易后处理性等角度出发，作为R³、R⁴和R⁵中的氢原子以外的基团，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、甲氧基甲基、乙氧基甲基和正丁氧基甲基等。

作为所述醇(4)，从提高联苯基苯并咪唑衍生物的生成比例的角度出发，若使用所述四唑基联苯化合物时，进一步地从抑制脱三苯甲基化的角度出发，优选碳原子数3～6的仲醇或叔醇，特别优选碳原子数3～6的仲醇。

以上的支链醇中，具体地，优选使用异丙醇(2-丙醇)、2-丁醇、叔丁醇、2-戊醇、3-戊醇、1-甲氧基-2-丙醇、1-乙氧基-2-丙醇、1-丁氧基-2-丙醇。其中，更优选异丙醇、2-丁醇、叔丁醇、2-戊醇或3-戊醇，从联苯基苯并咪唑衍生物的收率、易处理性(易除去性)、通用性、安全性等角度出发，特别优选2-丁醇。

另外，根据联苯化合物的种类，特别优选使用下述的支链醇。例如，使用氰基联苯化合物时，更优选使用异丙醇、2-丁醇、叔丁醇、2-戊醇或3-戊醇。其中，特别地，从收率和异构体的抑制效果的角度出发，特别优选使用异丙醇或2-丁醇。通过使用异丙醇，能够提高苯并咪唑衍生物的转化率，抑制醚副产物的生成。进一步地，由于相对来说还能够抑制异构体的生成，因此能够提高联苯基苯并咪唑衍生物的收率。认为该效果与所述支链醇和氰基之间的反应性有关。另外，通过使用2-丁醇，能够在达到比较高的收率的同时，抑制异构体的生成。

而使用四唑基联苯化合物时，同样地，更优选使用异丙醇、2-丁醇、叔丁醇、2-戊醇或3-戊醇。其中，从苯并咪唑衍生物的转化率高、醚副产物和异构体的抑制效果的角度出发，特别优选使用2-丁醇、3-戊醇或叔丁醇。认为在以上的效果的基础上，若使用2-丁醇、3-戊醇或叔丁醇，能够抑制三苯甲基的离去反应。2-丁醇、3-戊醇或叔丁醇中，从联苯基苯并咪唑衍生物的收率、易处理性(易除去性)、通用性、安全性等角度出发，优选使用2-丁醇。

反应溶剂若为上述说明的支链醇，则能够抑制作为联苯化合物与反应溶剂的反应物的醚副产物的生成量。认为这是因为该联苯化合物与该支链醇的反应性低，能够抑制醚副产物的生成。

在使用含有所述支链醇的反应溶剂的本发明中，通过对反应条件进行调整，例如使反应温度为较低的值(室温附近，例如10～30℃)等，即能够显著抑制所述异构体的副产。其理由还不清楚，但推测如下。即，推测在所述苯并咪唑衍生物中的希望其反应的那一个氮原子(下式中的1位的氮原子)上，所述支链醇通过氢键等发生作用，其结果，碱变得更易作用于该氮原子上，能够以高选择性(“高选择性”是指生成的所述联苯基苯并咪唑衍生物和所述异构体中所述联苯基苯并咪唑衍生物所占的比例高)得到作为目标的所述联苯基苯并咪唑衍生物。虽然与使用的支链醇的种类也有关，但推测其选择性有时比直链醇还高的原因如下。即，认为比直链醇的氧原子(羟基的氧原子)电子密度高的支链醇的氧原子，强烈地作用于与该氮原子键合的氢原子上。推测这是发挥高选择性的原因。认为尤其是在较低的反应温度时，能够显著地发挥所述作用。这样的效果在使用氰基联苯化合物时变得显著。

进一步地，使用所述四唑基联苯化合物时，能够抑制本发明的反应中的脱三苯甲基的反应。

(其他的极性溶剂)

本发明中，反应溶剂也可以除去不可避免地混入至反应体系内的溶剂，从而全部为所述支链醇。不过，在本发明的反应中，为了缩短反应时间，反应溶剂也可以含有极性溶剂(所述支链醇除外)。

本发明中，作为与支链醇组合使用的极性溶剂，优选相对介电常数为20以上，进一步优选为30以上的极性溶剂。对相对介电常数的上限值无特别限制，为100。该极性溶剂可以为非质子性极性溶剂，也可以为含有杂原子的极性溶剂。其中，优选使用含有氮原子、硫原子或氧原子这样的杂原子的极性溶剂。作为优选的极性溶剂的具体示例，可以列举出乙腈(相对介电常数37)、N,N-二甲基甲酰胺(相对介电常数38)、N,N-二甲基乙酰胺(相对介电常数38)、N-甲基-2-吡咯烷酮(相对介电常数32.2)、二甲基亚砜(相对介电常数47)。并且，使用极性溶剂时，为了抑制醚副产物的发生，实现高选择性，缩短反应时间，并且使后处理容易进行，所述极性溶剂中，优选使用N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺。

这些极性溶剂可以单独使用其中1种，也可以混合多种使用。

(支链醇与极性溶剂的配合比例)

本发明中，使用极性溶剂时，为了抑制醚副产物的发生，实现高选择性，使支链醇为1ml时，优选使极性溶剂为0.01～1ml，更优选为0.05～0.5ml，进一步优选为0.1～0.3ml。另外，使用多种极性溶剂时，该多种极性溶剂的合计量满足所述范围即可。

(反应溶剂的使用量)

本发明中，对反应溶剂的使用量无特别限制，使用能够使反应体系中的所述苯并咪唑衍生物与所述联苯化合物充分接触的量即可。具体地，优选相对于1g所述苯并咪唑衍生物，使用0.5～100ml的量的反应溶剂，进一步优选使用1～20ml的量。其中，该量为23℃下的反应溶剂的量。另外，反应溶剂含有所述极性溶剂的情况下，对于所述反应溶剂的量，所述支链醇与极性溶剂的合计量满足所述范围即可。另外，使用多种支链醇和多种极性溶剂时，它们的合计量满足所述范围即可。

(其他的反应条件)

为了实施本发明，在碱的存在下，使所述苯并咪唑衍生物与所述联苯化合物在所述反应溶剂中接触即可。因此，优选在所述反应溶剂中，搅拌混合所述碱、所述苯并咪唑衍生物和所述氰基联苯化合物。

本发明中，对于向反应体系内导入各成分的顺序无特别限制。例如，可以一边将根据需要用反应溶剂稀释的碱、根据需要使用的所述碘催化剂、所述苯并咪唑衍生物和所述联苯化合物同时导入至反应体系内，一边搅拌混合。另外，也可以采用将根据需要用反应溶剂稀释的一部分的原料化合物先导入至反应体系内搅拌混合，然后再将根据需要用反应溶剂稀释的另外一部分的原料化合物添加至该反应体系内的方法。将另外一部分的原料化合物添加至反应体系内时，碱和根据需要使用的碘催化剂，可以事先与一部分的原料化合物一起导入至反应体系内，也可以在添加另外一部分的原料化合物的同时添加至反应体系内，还可以在添加了另外一部分的原料化合物后，另行添加至反应体系内。

本发明中，对于反应温度无特别限制，为了抑制醚副产物的发生，实现高选择性，以高收率得到联苯基苯并咪唑衍生物，优选为-30～150℃。其中，为了进一步抑制醚副产物的发生，得到更高的选择性、更高的收率，优选反应温度为0～100℃，更优选为5～70℃，进一步优选为10～60℃。进一步地，使反应温度为25～60℃也是优选的。另外，为了在抑制醚副产物的发生，实现高选择性的同时，缩短反应时间，进一步提高收率，特别优选为40～60℃。对于反应时间也无特别限制，一边确认原料化合物的消耗状态或生成的联苯基苯并咪唑衍生物的量一边适当决定即可。具体地，0.5～72小时足够，1～24小时左右也可以。

另外，对于反应体系内的气氛也无特别限制，可以在空气气氛下、惰性气体气氛下的任一气氛下进行。另外，对反应体系内的压力也无特别限制，本发明的反应可以在大气压下、减压下、加压下的任一状态下进行。

(目标物质的取出、提纯)

本发明中，根据上述的方法进行反应，能够制备作为目标的联苯基苯并咪唑衍生物。对于将该联苯基苯并咪唑衍生物从反应体系内取出的方法，无特别限制，可以采用公知的方法。例如，可以采用将作为不良溶剂的水添加至体系内，使所述联苯基苯并咪唑衍生物结晶化的方法；通过溶剂进行萃取，进行洗涤、或反应溶剂的蒸馏除去后，将得到的固体成分重结晶的方法等。另外，可以通过浆料纯化、重结晶、柱纯化等提高得到的联苯基苯并咪唑衍生物的纯度。

根据本发明的方法，可以提高作为目标的下述式(3)所示的联苯基苯并咪唑衍生物的收率。

(式中，R¹和R²与所述式(1)中的定义相同，

R^A与所述式(2)中的定义相同。)

下文中，对于所述联苯基苯并咪唑衍生物，R^A为氰基时，有时也记为“氰基联苯基苯并咪唑衍生物”，R^A为1-三苯甲基-1H-四唑-5-基时，有时也记为“坎地沙坦中间体”。

根据本发明人等的研究，发现不使用所述支链醇时，具体地，使用甲醇、乙醇等直链醇作为反应溶剂时，该直链醇与联苯化合物反应，将大量生成醚副产物。认为本发明中使用的支链醇，由于其比该直链醇体积大，因此与联苯化合物的反应难以进行。

另外，使用该直链醇时，虽然认为醚副产物大量生成是一个原因，但苯并咪唑衍生物的转化率也低。并且，虽然与使用的原料、反应条件等也有关，但反应液中，有时下述式(B)所示的异构体的生成比例会变高。

(式中，R¹、R²和R^A与所述式(3)中定义相同)

像这样使用该直链醇时，由于转化率低、异构体也有生成，从而最终目标物质的收率降低。

而本发明中，通过使用含有支链醇的反应溶剂，能够在降低所述醚副产物的生成的同时，抑制该异构体的生成比例，因此能够提高所述联苯基苯并咪唑衍生物的收率。

并且，使用所述氰基联苯化合物作为所述联苯化合物，根据得到的氰基联苯基苯并咪唑衍生物制备坎地沙坦或阿齐沙坦等的沙坦类原药时，能够有效地减少杂质。

使用所述氰基联苯化合物时，所述联苯基苯并咪唑衍生物中的R^A变为氰基，该氰基能够根据作为目标的原药，替换为各种各样的基团。因此，得到的化合物为氰基联苯基苯并咪唑衍生物时，得到的化合物能够作为坎地沙坦或阿齐沙坦的中间体，因此有用性会变高。

另外，使用四唑基联苯化合物作为所述联苯化合物时，可以制备下述式(3’)所示的坎地沙坦中间体作为所述联苯基苯并咪唑衍生物。

(式中，Et为乙基，Tr为三苯基甲基。)

所述式(3’)中R²为碳原子数1～6的烷基时，通过本发明的联苯基苯并咪唑衍生物的制备方法制备坎地沙坦中间体后，可以通过将得到的坎地沙坦中间体的酯基水解，制备下述式(6)所示的三苯甲基坎地沙坦。水解可以根据公知的方法进行。

(式中，Et为乙基，Tr为三苯基甲基。)

进一步地，然后，向得到的三苯甲基坎地沙坦中导入1-(环己氧代羰基氧代)乙基，可以制备下述式(7)所示的三苯甲基坎地沙坦西来替昔酯。1-(环己氧代羰基氧代)乙基的导入可以根据公知的方法进行。

(式中，Et为乙基，Tr为三苯基甲基。)

或者，所述式(3’)中R²为1-(环己氧代羰基氧代)乙基时，根据本发明的联苯基苯并咪唑衍生物的制备方法，可以制备所述式(7)所示的三苯甲基坎地沙坦西来替昔酯作为所述联苯基苯并咪唑衍生物或所述坎地沙坦中间体。

进一步地，可以通过所述任意的方法制备所述三苯甲基坎地沙坦西来替昔酯后，通过脱三苯甲基化反应，根据所述三苯甲基坎地沙坦西来替昔酯制备下述式(8)所示的坎地沙坦西来替昔酯。

所述脱三苯甲基化反应(即脱保护反应)可以根据公知的方法进行，可以通过使用水、酸、醇或碱，尤其是安全的水和/或醇进行。

所述联苯化合物为所述四唑基联苯化合物时，由于根据本发明，能够制备容易实施脱保护反应的坎地沙坦中间体，因此最终也能够通过简单的方法制备坎地沙坦西来替昔酯。

实施例

以下，通过实施例对本发明进行详细说明，这些只是具体的示例，本发明并不限于此。

(使用氰基联苯化合物作为原料化合物的例子)

[实施例1]

将2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯(1.00g、4.541mmol、“苯并咪唑衍生物”)、碳酸钾(1.26g、9.08mmol、“碱”)和2-丁醇(10mL、“反应溶剂”)导入至反应容器中，在室温(23℃)下搅拌5分钟。

进一步地，加入4’-溴甲基-2-氰基-1,1’-联苯(1.30g、4.80mmol、“氰基联苯化合物”)与四正丁基碘化铵(0.084g、0.23mmol、“碘催化剂”)，在含有2-丁醇的反应溶剂中，在室温下搅拌24小时进行反应。

向得到的反应液中加入水(10mL)、乙酸乙酯(20mL)和氯仿(30mL)，搅拌，通过高效液相色谱法(下文中，记为“HPLC”)对有机层进行测定发现，苯并咪唑衍生物的转化率为17.2％(面积％、area％)，副产物(4’-(2-丁氧基)甲基-2-氰基-1,1’-联苯，“醚副产物”)为0％(面积％)，目标物质(1-[(2’-氰基[1,1’-联苯]-4-基)甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯)：异构体＝93％(面积％)：7％(面积％)。

[实施例2]

将2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯(1.00g、4.541mmol、“苯并咪唑衍生物”)、碳酸钾(1.26g、9.08mmol、“碱”)和2-丁醇(10mL、“反应溶剂”)导入至反应容器中，在室温下搅拌5分钟。

进一步地，加入4’-溴甲基-2-氰基-1,1’-联苯(1.30g、4.80mmol、“氰基联苯化合物”)与四正丁基碘化铵(0.084g、0.23mmol、“碘催化剂”)，在含有2-丁醇的反应溶剂中，在50℃下搅拌11小时进行反应。

向得到的反应液中加入水(350mL)，搅拌，过滤得到白色固体。通过将该固体在55℃下送风干燥19小时，得到目标物质(1-[(2’-氰基[1,1’-联苯]-4-基)甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯)的粗产物(1.83g)。将该粗产物溶解于乙腈中，通过HPLC测定发现，苯并咪唑衍生物的转化率为84.9％(面积％)，醚副产物为0％(面积％)，目标物质：异构体＝90％(面积％)：10％(面积％)。

[实施例3]

除了将反应温度设为40℃以外，进行与实施例1相同的操作。

[实施例4]

将2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯(1.00g、4.541mmol、“苯并咪唑衍生物”)、碳酸钾(1.26g、9.08mmol、“碱”)和1-甲氧基-2-丙醇(10mL、“反应溶剂”)导入至反应容器中，在室温下搅拌5分钟。

进一步地，加入4’-溴甲基-2-氰基-1,1’-联苯(1.30g、4.80mmol、“氰基联苯化合物”)与四正丁基碘化铵(0.084g、0.23mmol、“碘催化剂”)，在含有1-甲氧基-2-丙醇的反应溶剂中，在室温下搅拌24小时进行反应。

向得到的反应液中加入水(10mL)、乙酸乙酯(20mL)和氯仿(30mL)，搅拌，对有机层进行HPLC测定发现，苯并咪唑衍生物的转化率为73.0％(面积％)，醚副产物为0％(面积％)，目标物质：异构体＝81％(面积％)：19％(面积％)。

[实施例5]

将2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯(5.00g、22.7mmol、“苯并咪唑衍生物”)、碳酸钾(6.3g、45.4mmol、“碱”)、2-丁醇(40mL、“反应溶剂”)和N,N-二甲基乙酰胺(10mL、“反应溶剂(极性溶剂)”)导入至反应容器中，在室温下搅拌5分钟。

进一步地，加入4’-溴甲基-2-氰基-1,1’-联苯(6.5g、24mmol、“氰基联苯化合物”)与四正丁基碘化铵(0.42g、1.15mmol、“碘催化剂”)，在含有2-丁醇和N,N-二甲基乙酰胺(极性溶剂)的反应溶剂中，在室温下搅拌24小时进行反应。

通过向得到的反应液中加入水(400mL)，搅拌，过滤析出的结晶，干燥，得到目标物质(1-[(2’-氰基[1,1’-联苯]-4-基)甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯)的粗产物(9.28g)。用乙腈溶解该粗产物，通过HPLC测定发现，苯并咪唑衍生物的转化率为84.0％(面积％)，醚副产物为0％(面积％)，目标物质：异构体＝87％(面积％)：13％(面积％)。

向该粗产物中加入乙酸乙酯，加热搅拌后，过滤。通过干燥得到的固体得到作为目标物质的纯品(7.5g、80％)。得到的纯品的分析结果如下。

Mp；167℃。

IR(KBr)；3444，2953，2227，1721，1550，1269，1035，746cm^-1。

¹H-NMR(CDCl₃)；δ1.49(t，J＝7.1Hz，3H)，δ3.75(s，3H)，δ4.67(q，J＝7.0Hz，2H)，δ5.69(s，2H)，δ7.09-7.75(m，11H)。

[实施例6]

除了使用异丙醇(10mL)替代2-丁醇作为反应溶剂，将反应温度设为40℃以外，进行与实施例1相同的操作。

[实施例7]

除了使用1-乙氧基-2-丙醇(10mL)替代2-丁醇作为反应溶剂以外，进行与实施例1相同的操作。

[实施例8]

除了使用1-丁氧基-2-丙醇(10mL)替代2-丁醇作为反应溶剂以外，进行与实施例1相同的操作。

[实施例9]

除了使用2-戊醇(10mL)替代2-丁醇作为反应溶剂，将反应温度设为40℃以外，进行与实施例1相同的操作。

[实施例10]

除了使用3-戊醇(10mL)替代2-丁醇作为反应溶剂，将反应温度设为40℃以外，进行与实施例1相同的反应。

[实施例11]

除了使用叔丁醇(10mL)替代2-丁醇作为反应溶剂，将反应温度设为40℃以外，进行与实施例1相同的反应。

[比较例1]

除了使用甲醇(10mL)替代2-丁醇作为反应溶剂以外，进行与实施例1相同的操作。

根据HPLC的分析结果，苯并咪唑衍生物的转化率为52.0％(面积％)，副产物(4’-甲氧基甲基-2-氰基-1,1’-联苯；醚副产物)为28.8％(面积％)，目标物质：异构体＝90％(面积％)：10％(面积％)。

[比较例2]

除了使用乙醇(10mL)替代2-丁醇作为反应溶剂以外，进行与实施例1相同的操作。

根据HPLC的分析结果，苯并咪唑衍生物的转化率为22.8％(面积％)，副产物(4’-乙氧基甲基-2-氰基-1,1’-联苯；醚副产物)为16.2％(面积％)，目标物质：异构体＝89％(面积％)：11％(面积％)。

[比较例3]

除了使用N,N-二甲基甲酰胺(10mL)替代2-丁醇作为反应溶剂以外，进行与实施例1相同的操作。

[比较例4]

除了将反应温度设为40℃以外，进行与比较例3相同的操作。

[比较例5]

除了使用N,N-二甲基乙酰胺替代N,N-二甲基甲酰胺作为反应溶剂以外，进行与比较例4相同的操作。

上述实施例1～11和比较例1～5的结果如表1所示。

[表1]

表1

(*)目标物质：1-[(2’-氰基[1,1’-联苯]-4-基)甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯异构体：1-[(2’-氰基[1,1’-联苯]-4-基)甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯

如上所述，通过使用含有所述支链醇的反应溶剂，抑制了所述醚副产物的生成。另外，通过使用含有所述支链醇的反应溶剂，使反应温度为10～30℃，还抑制了所述异构体的生成比例(实施例1)。进一步地，通过使反应温度为40～60℃，或使用还含有极性溶剂的反应溶剂，能够在抑制所述异构体的副产的同时，提高苯并咪唑衍生物的转化率，因此提高了目标物质的收率(实施例2、4)。

[比较参考例1]

(比较例1的醚副产物的合成(确认))

除了不加入2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯，将反应温度设为50℃，时间为5小时以外，进行与比较例1相同的操作。反应后，将得到的反应液过滤，对滤液进行活性炭处理，进一步地，进行硅藻土过滤。通过向减压浓缩该滤液得到的固体中加入乙酸乙酯而进行结晶化，得到4’-甲氧基甲基-2-氰基-1,1’-联苯(770mg、收率72.2％)。本品的HPLC的保持时间与比较例1的HPLC的杂质峰的保持时间一致。

Mp；79℃。

IR(KBr)；3437，2888，2224，1595，1481，1381，1197，1093，960，824，770cm^-1。

¹H-NMR(CDCl₃)；δ3.44(s，3H)，δ4.53(s，2H)，δ7.42-7.78(m，8H)。

(使用四唑基联苯化合物作为原料化合物的例子)

[实施例12]

将2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯(1.0g、4.54mmol、“苯并咪唑衍生物”)、碳酸钾(1.25g、9.05mmol、“碱”)、5-[4’-(溴甲基)-[1,1’-联苯]-2-基]-1-(三苯基甲基)-1H-四唑(3.04g、5.45mmol、“四唑基联苯化合物”)和20ml作为反应溶剂的异丙醇在25℃下混合，在40℃(反应温度)下搅拌24小时。将反应液冷却后，蒸馏除去约15ml异丙醇后，加入20ml水，用氯仿萃取。对得到的有机相通过HPLC测定发现，苯并咪唑衍生物的转化率为31％。

不存在醚副产物(4’-(2-丙氧基)甲基-2-三苯基甲基四唑-1,1’-联苯)(0％(0面积％))。目标物质：异构体＝91％(面积％)：9％(面积％)。

[实施例13]

除了使用2-丁醇(20mL)替代异丙醇作为反应溶剂以外，进行与实施例12相同的操作。

[实施例14]

除了使用2-丁醇(16mL)和N,N-二甲基乙酰胺(4mL)替代异丙醇作为反应溶剂以外，进行与实施例12相同的操作。

[实施例15]

除了使用2-戊醇(20mL)替代异丙醇作为反应溶剂以外，进行与实施例12相同的操作。

[实施例16]

除了使用3-戊醇(20mL)替代异丙醇作为反应溶剂以外，进行与实施例12相同的操作。

[实施例17]

除了使用叔丁醇(20mL)替代异丙醇作为反应溶剂以外，进行与实施例12相同的操作。

[实施例18]

除了使用1-甲氧基-2-丙醇(20mL)替代异丙醇作为反应溶剂以外，进行与实施例12相同的操作。

[实施例19]

除了使用1-乙氧基-2-丙醇(20mL)替代异丙醇作为反应溶剂以外，进行与实施例12相同的操作。

[实施例20]

除了使用1-丁氧基-2-丙醇(20mL)替代异丙醇作为反应溶剂以外，进行与实施例12相同的操作。

[比较例6]

除了使用甲醇(20mL)替代异丙醇作为反应溶剂以外，采用与实施例12相同的方法进行反应。其结果，得到1.26g(收率40％)的目标物质。目标物质：异构体＝92％：8％。

[比较例7]

除了使用乙醇(20mL)替代甲醇作为反应溶剂以外，进行与比较例6相同的操作。(20mL)

[比较例8]

除了使用N,N-二甲基甲酰胺(20mL)替代甲醇作为反应溶剂以外，进行与比较例6相同的操作。

[比较例9]

除了使用N,N-二甲基乙酰胺(20mL)替代甲醇作为反应溶剂以外，进行与比较例6相同的操作。

上述实施例12～20和比较例6～9的结果如表2所示。

[表2]

表2

(*)目标物质：2-乙氧基-1-[2’-[1-三苯基甲基-1H-四唑-5-基]联苯-4-基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯

异构体：2-乙氧基-1-[2’-[1-三苯基甲基-1H-四唑-5-基]联苯-4-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯

[实施例21]

将实施例13中得到的1g的2-乙氧基-1-[2’-[1-三苯基甲基-1H-四唑-5-基]联苯-4-基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯(坎地沙坦中间体)(1.43mmol)在6ml的1N NaOH水溶液与20ml的乙醇的混合溶剂中，在70℃下搅拌3小时。冷却反应液后，向反应液中慢慢加入添加有6ml的1N HCl的冰水。用二氯甲烷萃取，干燥，过滤后，进行浓缩，得到0.89g(1.30mmol)固体形式的三苯甲基坎地沙坦(式(6)所示的化合物)的粗产物。

将0.8g得到的三苯甲基坎地沙坦的粗产物(0.12mmol)溶解至8ml的二甲基甲酰胺中，进一步地加入0.19g碳酸钾(0.14mmol)和0.46g环己基1-碘乙基碳酸酯(0.22mmol)，在室温下搅拌1小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机相，干燥后，蒸馏除去溶剂，得到残渣形式的三苯甲基坎地沙坦西来替昔酯(式(7)所示的化合物)的粗产物。

将得到的残渣溶解至20ml的甲醇中，加入4ml的1N HCl，在室温下搅拌1小时。浓缩反应液后，加入水，用乙酸乙酯萃取，对得到的有机相进行水洗、干燥。之后，蒸馏除去溶剂，对得到的残渣进行硅胶柱层析，得到0.35g(0.057mmol、收率49％)白色固体形式的坎地沙坦西来替昔酯。

Claims (8)

1.一种联苯基苯并咪唑衍生物的制备方法，该方法在碱的存在下使下述式(1)所示的苯并咪唑衍生物与下述式(2)所示的联苯化合物反应来制备下述式(3)所示的联苯基苯并咪唑衍生物，

式(1)中，R¹为碳原子数1～6的烷基，

R²为碳原子数1～6的烷基、1-(环己氧代羰基氧代)乙基、或(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基；

式(2)中，R^A为氰基或1-三苯甲基-1H-四唑-5-基，

X为卤原子；

式(3)中，R¹和R²与所述式(1)中的定义相同，

R^A与所述式(2)中的定义相同，

所述反应在包含下述式(4)所示的支链醇的反应溶剂中进行，

式(4)中，R³、R⁴和R⁵分别为氢原子、碳原子数1～6的烷基、碳原子数7～12的芳烷基、或碳原子数2～12的烷氧基烷基，其中，R³、R⁴和R⁵中2个以上的基团不同时为氢原子。

2.根据权利要求1所述的联苯基苯并咪唑衍生物的制备方法，其中，所述支链醇为选自由异丙醇、2-丁醇、叔丁醇、2-戊醇和3-戊醇组成的组中的至少一种。

3.根据权利要求1或2所述的联苯基苯并咪唑衍生物的制备方法，其中，所述支链醇为仲醇。

4.根据权利要求1～3的任一项所述的联苯基苯并咪唑衍生物的制备方法，其中，所述反应溶剂进一步含有除所述支链醇以外的极性溶剂。

5.根据权利要求1～4的任一项所述的联苯基苯并咪唑衍生物的制备方法，其中，所述反应在下述式(5)所示的碘催化剂的存在下进行，

式(5)中，R⁶为碳原子数1～12的烷基，多个R⁶任选彼此为相同的基团或不同的基团。

6.一种三苯甲基坎地沙坦西来替昔酯的制备方法，其包括：

根据权利要求1～5的任一项所述的制备方法制备所述联苯基苯并咪唑衍生物的工序，

该工序中，所述苯并咪唑衍生物为下述式(1’)所示的苯并咪唑衍生物，

式(1’)中，Et为乙基，R²为碳原子数1～6的烷基，

所述联苯化合物为下述式(2’)所示的联苯化合物，

式(2’)中，Tr为三苯基甲基，X与所述式(2)中的定义相同，

所述联苯基苯并咪唑衍生物为下述式(3’)所示的坎地沙坦中间体，

式(3’)中，Et为乙基，Tr为三苯基甲基，R²为碳原子数1～6的烷基；

通过水解所述坎地沙坦中间体的酯基，制备下述式(6)所示的三苯甲基坎地沙坦的工序，

式(6)中，Et为乙基，Tr为三苯基甲基；以及，

通过向所述三苯甲基坎地沙坦中导入1-(环己氧代羰基氧代)乙基，制备下述式(7)所示的三苯甲基坎地沙坦西来替昔酯的工序，

式(7)中，Et为乙基，Tr为三苯基甲基。

7.一种坎地沙坦西来替昔酯的制备方法，其包括：

根据权利要求6所述的制备方法制备所述三苯甲基坎地沙坦西来替昔酯的工序；以及，

通过将所述三苯甲基坎地沙坦西来替昔酯脱三苯甲基化，制备下述式(8)所示的坎地沙坦西来替昔酯的工序，

8.一种坎地沙坦西来替昔酯的制备方法，其包括：

根据权利要求1～5的任一项所述的制备方法制备所述联苯基苯并咪唑衍生物的工序，

该工序中，所述苯并咪唑衍生物为下述式(1’)所示的苯并咪唑衍生物，

式(1’)中，Et为乙基，R²为1-(环己氧代羰基氧代)乙基，

所述联苯化合物为下述式(2’)所示的联苯化合物，

式(2’)中，Tr为三苯基甲基，X与所述式(2)中的定义相同，

所述联苯基苯并咪唑衍生物为下述式(7)所示的三苯甲基坎地沙坦西来替昔酯，

式(7)中，Et为乙基，Tr为三苯基甲基；以及，

通过将所述三苯甲基坎地沙坦西来替昔酯脱三苯甲基化，制备下述式(8)所示的坎地沙坦西来替昔酯的工序，