CN104230909A - 一种阿齐沙坦的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种阿齐沙坦的制备方法，该方法包括：以2-乙氧基-1-(2′-氰基联苯-4-基)甲基苯并咪唑-7-甲酸甲酯为起始原料，依次与盐酸羟胺加成，N'N-羰基二咪唑环合得到阿齐沙坦甲酯，再经水解共两步反应来制备阿齐沙坦。本发明所述的制备方法具有原料易得，反应条件温和，操作简便易行，合成路线短，收率高，产品纯度好，适合工业化生产等优点。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体而言，本发明涉及一种阿齐沙坦的制备方法。
背景技术
2-乙氧基-1-{[2′-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}苯并咪唑-7-甲酸(阿齐沙坦)，分子式为C25H20N4O5，英文名为Azilsartan，结构式(Ⅰ)如下
阿齐沙坦是由日本武田制药公司研发的血管紧张素II受体拮抗剂，多用于治疗高血压症，于2012年上市，该药是坎地沙坦酯的下一代产品，可单独使用或和其他降压药一起使用，临床效果优于同类产品氯沙坦和奥美沙坦酯。具有广阔的市场前景。
1992年专利EP520423(参考文献1)公开了一种阿齐沙坦的合成方法。该方法包括如下步骤：首先2-乙氧基-1-(2′-氰基联苯-4-基)甲基苯并咪唑-7-甲酸甲酯在二甲基亚砜为溶剂，甲醇钠做碱的条件下与盐酸羟胺反应得2-乙氧基-1-[(2′-(N-羟基脒基)联苯-4-基]甲基苯并咪唑-7-甲酸甲酯，然后与氯甲酸乙酯经烃化、闭环制得阿齐沙坦甲酯，最后经水解反应制得阿齐沙坦。该方法存在的问题是第二步环合反应收率低，仅为23％，且需要柱层析纯化，难以满足市场需求。
参考文献2(Journal of Medicinal Chemistry,1993,39(26):5228-5235)公开了一种阿齐沙坦的合成方法。该方法包括如下步骤：首先2-乙氧基-1-(2′-氰基联苯-4-基)甲基苯并咪唑-7-甲酸甲酯在二甲基亚砜为溶剂，三乙胺做碱的条件下与盐酸羟胺反应得2-乙氧基-1-[(2′-(N-羟基脒基)联苯-4-基]甲基苯并咪唑-7-甲酸甲酯，然后与氯甲酸乙酯经烃化、闭环制得阿齐沙坦甲酯，最后经水解反应制得阿齐沙坦。该方法存在的问题是第一步反应时间长、操作繁琐且收率较低，首先需要预先在二甲亚砜中解离盐酸羟胺，过滤，四氢呋喃洗涤，合并滤液后加入氰基化合物反应，反应15h后，加水乙酸乙酯萃取、稀盐酸萃取、调pH后再乙酸乙酯萃取，延长了生产周期，增加了操作难度，导致成本增加。
专利WO2012107814A1(参考文献3)公开了一种阿齐沙坦的合成方法。该方法包括如下步骤：首先2-乙氧基-1-(2′-氰基联苯-4-基)甲基苯并咪唑-7-甲酸甲酯在二甲基亚砜为溶剂，碳酸氢钠做碱的条件下与盐酸羟胺反应得2-乙氧基-1-[(2′-(N-羟基脒基)联苯-4-基]甲基苯并咪唑-7-甲酸甲酯，然后以四氢呋喃为溶剂，DBU做碱与N,N′-羰基二咪唑环合，经乙酸乙酯萃取，浓缩，在依次用环己烷、二氯甲烷纯化得到阿齐沙坦甲酯，最后经水解反应制得阿齐沙坦。该方法存在的问题是前两步中二甲基亚砜和四氢呋喃用量大，且阿齐沙坦甲酯在乙酸乙酯中溶解度很差，需要使用大量溶剂萃取，再经反复纯化得到产物，溶剂的价格昂贵，回收困难，后处理操作繁琐，极大的增加了生产成本。
发明内容
本发明的目的是提供了一种阿齐沙坦的制备方法。该方法合成路线短，制备周期短，产品收率高，纯度高。
该方法包括如下步骤：
1)2-乙氧基-1-(2′-氰基联苯-4-基)甲基苯并咪唑-7-甲酸甲酯在二氧六环中，在碱的作用下，依次进行与盐酸羟胺加成反应、与N'N-羰基二咪唑环合反应后，蒸干回收溶剂，稀盐酸调pH至3-5，优选pH为4,过滤、水洗、乙醇洗、干燥得到阿齐沙坦甲酯；
2)将由所述步骤1)中制得的阿齐沙坦甲酯于氢氧化钠水溶液中进行水解反应，稀盐酸调节pH值为3-4后过滤，优选pH为3，乙醇重结晶得到阿齐沙坦
本发明阿齐沙坦的制备，步骤1)中所述与羟胺加成反应、与N'N-羰基二咪唑环合反应是在无需分离中间产物的情况下通过一锅法来进行的。
本发明阿齐沙坦的制备，步骤1)中的所述碱为三乙胺或1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。
本发明阿齐沙坦的制备，步骤1)中的所述与羟胺加成反应的反应温度为80-90℃，反应时间为7-11小时。
本发明阿齐沙坦的制备，步骤1)中的所述与N'N-羰基二咪唑环合反应的反应温度为20-30℃，反应时间为1-2小时。
本发明阿齐沙坦的制备，步骤1)中的所述用于洗涤的有机溶剂为乙醇、丙酮或二氯甲烷。
本发明阿齐沙坦的制备，步骤1)中的所述盐酸羟胺与2-乙氧基-1-(2′-氰基联苯-4-基)甲基苯并咪唑-7-甲酸甲酯的摩尔比为3～8:1。
本发明阿齐沙坦的制备，步骤1)中的所述碱与2-乙氧基-1-(2′-氰基联苯-4-基)甲基苯并咪唑-7-甲酸甲酯的摩尔比为4～9:1。
本发明阿齐沙坦的制备，步骤1)中的所述N'N-羰基二咪唑与2-乙氧基-1-(2′-氰基联苯-4-基)甲基苯并咪唑-7-甲酸甲酯的摩尔比为1～1.5:1。
本发明阿齐沙坦的制备，步骤2)中的所述氢氧化钠水溶液质量浓度为3-8％，氢氧化钠与2-乙氧基-1-(2′-氰基联苯-4-基)甲基苯并咪唑-7-甲酸甲酯的摩尔比为3:1。
本发明阿齐沙坦的制备，步骤2)中的所述水解反应温度为50-70℃，反应时间1-2小时。
本发明阿齐沙坦的制备，步骤2)中的所述调节pH值时温度为0-30℃。
本发明的阿齐沙坦的制备示例性路线如下：
本发明的优点在于：以2-乙氧基-1-(2′-氰基联苯-4-基)甲基苯并咪唑-7-甲酸甲酯为起始原料，经一锅法合成阿齐沙坦甲酯，将传统技术的两步反应合成一步，缩短了生产周期，减少有机溶剂的使用，收率比文献3提高了30％；在第二步水解中直接用水做反应溶剂代替原有技术的醇水混合溶剂，减少了操作，降低了原料成本，得到的产品纯度高(大于99％)，适合工业化生产。
具体实施方式
下面的实施例将对本发明予以进一步说明，但并不因此而限制本发明。本领域的技术人员，在未脱离本发明原理的前提下，对本发明做各种改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。
实施例1
1)阿齐沙坦甲酯的合成
将盐酸羟胺(34.7g，0.5mol)，三乙胺(65.8g，0.65mol)加到240ml二氧六环中室温搅拌30min，加入2-乙氧基-1-(2′-氰基联苯-4-基)甲基苯并咪唑-7-甲酸甲酯(41.2g，0.1mol)，于85-90℃搅拌反应至TLC显示反应完全(约9h)，冷却至室温加入N'N-羰基二咪唑(19.5g，0.12mol)，搅拌1.5h，减压蒸干溶剂，加水200ml，搅拌下8％稀盐酸调pH至4，抽滤，水洗，乙醇洗，干燥得白色粉末42.5g，收率90.3％。
2)阿齐沙坦的合成
将阿齐沙坦甲酯(23.5g，0.05mol)加到120ml质量分数5％的氢氧化钠溶液中，60-65℃搅拌反应至TLC显示反应完全(约1h)，降温至0-10℃，5％稀盐酸调pH至3，抽滤，水洗得粗品，乙醇重结晶得白色结晶22.1g，收率96.8％，mp190.5-191.8℃，HPLC纯度为99.6％。
产物的光谱学数据如下：
ESI-MS:m/z457(分子离子峰)；
1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.39(3H，t),4.60(4H，q)，5.70(1H，s)，7.07-7.69(11H，m)，12.46(1H，brs)，13.17(1H，brs)；
13C-NMR(600MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：14.8,46.8,67.0,117.1,121.2,122.0,122.6,124.0,127.1,128.3,129.3,130.7,131.1,131.8,132.4,137.7,138.2,141.2,142.1,158.7,158.8,160.0,168.0。
实施例2
1)阿齐沙坦甲酯的合成
将盐酸羟胺(34.7g，0.5mol)，DBU(98.9g，0.65mol)加到240ml二氧六环中室温搅拌30min，加入2-乙氧基-1-(2′-氰基联苯-4-基)甲基苯并咪唑-7-甲酸甲酯(41.2g，0.1mol)，于85-90℃搅拌反应至TLC显示反应完全(约8h)，冷却至室温加入N'N-羰基二咪唑(19.5g，0.12mol)，搅拌1.5h，减压蒸干溶剂，加水200ml，搅拌下8％稀盐酸调pH至4，抽滤，水洗，乙醇洗，干燥得白色粉末44.3g，收率94.2％。
2)阿齐沙坦的合成
将阿齐沙坦甲酯(32.9g，0.07mol)加到210ml质量分数4％的氢氧化钠溶液中，55-60℃搅拌反应至TLC显示反应完全(约2h)，降温至10-15℃，5％稀盐酸调pH至3，抽滤，水洗得粗品，乙醇重结晶得白色结晶30.2g，收率94.5％，mp191.2-193.1℃，HPLC纯度为99.7％。
实施例3
1)阿齐沙坦甲酯的合成
将盐酸羟胺(20.8g，0.3mol)，三乙胺(45.5g，0.45mol)加到120ml二氧六环中室温搅拌30min，加入2-乙氧基-1-(2′-氰基联苯-4-基)甲基苯并咪唑-7-甲酸甲酯(20.6g，0.05mol)，于85-90℃搅拌反应至TLC显示反应完全(约7h)，冷却至室温加入N'N-羰基二咪唑(9.7g，0.06mol)，搅拌2h，减压蒸干溶剂，加水120ml，搅拌下5％稀盐酸调pH至4，抽滤，水洗，丙酮洗，干燥得白色粉末21.5g，收率91.4％。
2)阿齐沙坦的合成
将阿齐沙坦甲酯(18.3g，0.04mol)加到60ml质量分数8％的氢氧化钠溶液中，50-55℃搅拌反应至TLC显示反应完全(约1.5h)，降温至15-20℃，5％稀盐酸调pH至3，抽滤，水洗得粗品，乙醇重结晶得白色结晶16.5g，收率90.4％，mp190.1-192.2℃，HPLC纯度为99.5％。
实施例4
1)阿齐沙坦甲酯的合成
将盐酸羟胺(33.4g，0.48mol)，DBU(109.5g，0.72mol)加到190ml二氧六环中室温搅拌30min，加入2-乙氧基-1-(2′-氰基联苯-4-基)甲基苯并咪唑-7-甲酸甲酯(32.9g，0.08mol)，于80-85℃搅拌反应至TLC显示反应完全(约11h)，冷却至室温加入N'N-羰基二咪唑(13.0g，0.08mol)，搅拌1h，减压蒸干溶剂，加水160ml，搅拌下8％稀盐酸调pH至4，抽滤，水洗，二氯甲烷洗，干燥得白色粉末36.4g，收率96.7％。
2)阿齐沙坦的合成
将阿齐沙坦甲酯(28.2g，0.06mol)加到180ml质量分数4％的氢氧化钠溶液中，50-55℃搅拌反应至TLC显示反应完全(约2h)，降温至25-30℃，5％稀盐酸调pH至3，抽滤，水洗得粗品，乙醇重结晶得白色结晶26.2g，收率95.7％，mp189.6-192.3℃，HPLC纯度为99.1％。
| 方法 | 总收率(％) | 纯度(％) |
| 文献1 | 17.4 | 98.6 |
| 文献2 | 26.9 | 99.4 |
| 文献3 | 44.9 | 98.8 |
| 本发明 | 89.0～92.5 | 99.1-99.7 |
通过对比发现，与文献相比本发明收率和纯度均有大幅度提高，且操作简单，易于工业化生产。
Claims (10)
1.一种阿齐沙坦的制备方法，该方法包括如下步骤：
1）2-乙氧基-1-(2′-氰基联苯-4-基)甲基苯并咪唑-7-甲酸甲酯在二氧六环中，在碱的作用下，依次进行与盐酸羟胺加成反应、与N'N-羰基二咪唑环合反应后，蒸干溶剂，稀盐酸调pH至3-5，过滤、水洗、有机溶剂洗、干燥得到阿齐沙坦甲酯；所述与盐酸羟胺加成反应、与N'N-羰基二咪唑环合反应是在无需分离中间产物的情况下通过一锅法来进行的；
2）将由所述步骤1）中制得的阿齐沙坦甲酯于氢氧化钠水溶液中进行水解反应，稀盐酸调节pH值为3-4后过滤，乙醇重结晶得到阿齐沙坦。
2.根据权利要求1所述的阿齐沙坦的制备方法，其特征在于，步骤1）中的所述碱为三乙胺或1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯。
3.根据权利要求1或2所述的阿齐沙坦的制备方法，其特征在于，步骤1）中所述与盐酸羟胺加成反应的反应温度为80-90℃，反应时间为7-11小时。
4.根据权利要求1-3任何一项所述的阿齐沙坦的制备方法，其特征在于，步骤1）中的所述与N'N-羰基二咪唑环合反应的反应温度为20-30℃，反应时间为1-2小时。
5.根据权利要求1-4任何一项所述的阿齐沙坦的制备方法，其特征在于，步骤1）中的所述用于洗涤的有机溶剂为乙醇、丙酮或二氯甲烷。
6.根据权利要求1-5任何一项所述的阿齐沙坦的制备方法，其特征在于，步骤1）中的所述盐酸羟胺与2-乙氧基-1-(2′-氰基联苯-4-基)甲基苯并咪唑-7-甲酸甲酯的摩尔比为3〜8:1。
7.根据权利要求1-6任何一项所述的阿齐沙坦的制备方法，其特征在于，步骤1）中的所述碱与2-乙氧基-1-(2′-氰基联苯-4-基)甲基苯并咪唑-7-甲酸甲酯的摩尔比为4〜9:1。
8.根据权利要求1-7任何一项所述的阿齐沙坦的制备方法，其特征在于，步骤1）中的所述N'N-羰基二咪唑与2-乙氧基-1-(2′-氰基联苯-4-基)甲基苯并咪唑-7-甲酸甲酯的摩尔比为1〜1.5:1。
9.根据权利要求1-8任何一项所述的阿齐沙坦的制备方法，其特征在于，步骤2）中的所述氢氧化钠水溶液质量浓度为3-8%，氢氧化钠与2-乙氧基-1-(2′-氰基联苯-4-基)甲基苯并咪唑-7-甲酸甲酯的摩尔比为3:1。
10.根据权利要求1-9任何一项所述的阿齐沙坦的制备方法，其特征在于，步骤2）中的所述水解反应温度为50-70℃，反应时间1-2小时；步骤2）中的所述调节pH值时温度为0-30℃。
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