CZ2005679A3

CZ2005679A3 - Zpusob odstranování trifenylmethanové chránící skupiny u prekursoru antihypertensních léciv

Info

Publication number: CZ2005679A3
Application number: CZ20050679A
Authority: CZ
Inventors: Rádl@Stanislav; Stach@Jan
Original assignee: Zentiva, A. S
Priority date: 2005-10-27
Filing date: 2005-10-27
Publication date: 2007-05-09
Also published as: WO2007048361A1; CZ299902B6

Abstract

Zpusob odstranování trifenylmethanové chránící skupiny u prekursoru antihypertensních léciv obecného vzorce I, kde R je metabolicky odbouratelná skupina, B je heterocyklická jednotka s jedním nebo dvema 5 nebo 6 ti clennými cykly, z nichz alespon jeden obsahuje dva dusíkové heteroatomy, pri nemz sesloucenina vzorce I nechá reagovat s vodou v prítomnosti rozpoustedla omezene nebo úplne mísitelného s vodou.

Description

Způsob odstraňování trifenylmethanové chránící skupiny u prekursorů antihypertensních léčiv

Oblast techniky

Vynález se týká zlepšeného způsobu odstraňování trifenylmethanové chránící skupiny u prekursorů antihypertensiv obecného vzorce I

které mají labilní, metabolicky odbouratelnou skupinu.

Odstraněním trifenylmethanové chránící skupiny vznikne prekursor antihypertensního léčiva obecného vzorce II

Tyto látky patří do skupiny antagonistů angiotensinu II, které jsou terapeuticky používány jako léčiva kardiovaskulárního systému, hlavně pro regulaci vysokého krevního tlaku. Do této skupiny patří významná léčiva jako je losartan (Cozaar^R), irbesartan (Avapro^R), nebo valsartan (Diovan^R). Na rozdíl od těchto jmenovaných antagonistů angiotensinových receptorů, jsou látky podle vynálezu biologický neúčinné a teprve metabolickým odbouráním skupiny R vznikne účinná látka. Tyto prekursory mají lepší biologickou dostupnost a jsou terapeuticky používány místo samotné účinné látky.

• · φ φ φ φ φφφφ φ

φφ φφφφ • φ • *··

Ve výše uvedených obecných vzorcích B představuje heterocyklickou jednotku s jedním nebo dvěma 5 nebo 6 ti člennými cykly, z nichž alespoň jeden obsahuje dva dusíkové heteroatomy a R je metabolicky odbouratelná skupina.

Proces spočívá v reakci látky vzorce I s vodou za přítomnosti organického s vodou zcela nebo alespoň částečně mísitelného rozpouštědla za vzniku látky vzorce II.

Za R se obvykle volí substituenty obsahující ve své struktuře acetaly alifatických nebo aromatických aldehydů C2 až Cg, ketaly alifatických nebo aromatických ketonů C3 až C10, estery kyseliny uhličité s Ci až C10 alifatickými alkoholy nebo cyklické 5, 6, nebo 7 členné estery kyseliny uhličité.

Představitelem těchto tritylovaných prekursorů antihypertensiv je například 5-methyl-2-oxo1,3 -dioxol-4-ylmethyl-4 -(1 -hydroxy-1 -methylethyl)-2-propyl-1 -[2'-( Ntrifenylmethyltetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl-methyl]imidazol-5-karboxylát (tritylolmesartan medoxomil) vzorce III

nebo l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-ethoxy-l-[[2'-(V-trifenylmethyltetrazol-5yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylát (tritylcandesartan cilexetil) vzorce IV

Odstraněním tritylové chránící skupiny jsou z těchto prekursorů získána příslušná proléčiva olmesartan medoxomil vzorce V (V)

ΦΦ φφφφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφφ φ φ φφ φ φ φ φ φφφ φ φ φ φ φφφ φφφ φφ

Φ· φφφφ φ φ • φφφ φ

φ φ φ φ φ φ φ φφ φφφ

(VI)

Tyto prekursory poté v organismu uvolňují vlastní účinné látky olmesartan vzorce VII

Nevýhodou tohoto přistupuje fakt, že pro dosažení žádaného efektu obsahuje jak olmesartan medoxomil, tak candesartan cilexetil labilní esterovou funkci, která se částečně hydrolyzuje • 9 · * ♦·

9999

9 9 999

9 9

9 9 9 9 9

9 9 9 9 • 99 99 999 nebo reesterifikuje i při detritylaci příslušných intermediátů tritylolmesartanu medoxomilu a tritylcandesartan cilexetilu.

Dosavadní stav techniky

Odstraňování trifenylmethanové chránící skupiny ze substituovaných tetrazolů se běžně provádí účinkem minerální kyseliny ve vhodném rozpouštědle, například dioxanu (US patent 5,399,578). Tento postup je však vhodný jen pro látky, které nemají v molekule další skupiny, které jsou citlivé vůči kyselinám, což je příklad výše uvedených látek. Jiný postup je založen na methanolýze trifenylmethanové chránící skupiny, kdy za varu dochází k vzniku methyltrifenyletheru a volného tetrazolů (WO 2005/021535).

Detritylace tritylomesartanu medoxomilu vzorce III za vzniku olmesartanu medoxomilu vzorce V je popsána v patentu (EP 0 503 785), kdy látka reaguje ve směsi kyseliny octové s vodou.

Postup je náročný zejména zdlouhavým odstraňováním vody a kyseliny octové ve formě azeotropu s toluenem. To v důsledku vede k hydrolýze esterové funkce a ke vzniku vlastního olmesartanu vzorce VII, který je ale vlastně nežádoucí nečistotou.

(V)

-►

AcOH/voda

*· ··· · »· ·· · ·

999 9 9 · • ··· • · • · · 99 999

Detritylace tritylcandesartanu cilexetilu vzorce IV za vzniku candesartanu cilexetilu vzorce VI se provádí podle zveřejněných patentů (US patent 5,196,444 a US patent 5,763,619) následujícím postupem:

Výchozí tritylcandesartan cilexetil vzorce IV, jehož syntéza je popsána v původním patentu (US patent 5,196,444) a který je v současné době již komerčně dostupný, se v methanolu pomocí kyseliny chlorovodíkové převádí na candesartan cilexetil vzorce VI. Postup popsaný v původním patentu (US patent 5,196,444) má velmi nízký výtěžek a produkt se musí čistit chromatograficky. Firma Takeda vylepšila tento klíčový krok použitím bezvodého chlorovodíku v methanolu (US patent 5,763,619), kdy podíl rozkladných produktů je menší a výtěžek vyšší. Nevýhodou výše uvedených postupů je vysoký obsah nečistot spojený s rozkladem esterové funkce, použití silně korozivních kyselin a také nutnost zpracovávat reakční směs složitými extrakcemi. Taková výroba je poté ekonomicky nevýhodná.

V přihlášce (WO 2005/021535) je uvedena možnost provést detritylaci varem v methanolu. Třebaže takto získaný produkt je čistější než v případě použití kyselin, taktéž methanol částečně rozkládá esterovou funkci za vzniku methylesteru candesartanu.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je zlepšený způsobu odstraňování trifenylmethanové chránící skupiny u prekursorů antihypertensiv majících labilní, metabolicky odbouratelnou skupinu.

Podstata spočívá v překvapivém zjištění, že odstraňování trifenylmethanové chránící skupiny u výše uvedených látek je možno provést pouze vodou ve vhodném rozpouštědle bez použití kyselin, kdy rozklad esterových funkcí těchto látek je výrazně menší.

·· »·*·

9 9 ·

9

9 9

9

9999 9 9

99 9999

9 9 9 9

99 999

9 9 9 9 9

9 9 9 9

99 99 999

Způsob odstraňování trifenylmethanové chránící skupiny u prekursorů antihypertensních léčiv obecného vzorce I

kde R je metabolicky odbouratelná skupina, B je heterocyklická jednotka s jedním nebo dvěma 5 nebo 6 ti člennými cykly, z nichž alespoň jeden obsahuje dva dusíkové heteroatomy, podle vynálezu spočívá v tom, že. se sloučenina vzorce I nechá reagovat s vodou v přítomnosti rozpouštědla omezeně nebo úplně mísitelného s vodou.

Reakce se výhodně provádí při teplotě 30 až 100 °C po dobu 1 až 48 hodin, přednostně 5 až 20 hodin.

V případě detritylace tritylomesartanu medoxomilu vzorce III a tritylcandesartanu cilexetilu vzorce IV lze reakci provést vodou v rozpouštědlech, která se s vodou mísí. Reakce probíhá rychleji v dipolámích aprotických rozpouštědlech typu dimethylsulfoxidu, dimethylformamidu, acetonitrilu nebo acetonu. Velmi pomalu reakce probíhá například v tetrahydrofuranu a dioxanu. Reakce se provádí přednostně za varu směsi rozpouštědel. Množství vody vzhledem k výchozí látce je obvykle jeden až pětinásobek hmotnosti vstupní suroviny.

V případě detritylace tritylomesartanu medoxomilu vzorce III je oproti postupu z původního patentu (EP 0 503 785) výrazně sníženo množství nečistoty vzorce VII, která vzniká hydrolýzou esterové funkce (Tabulka 1).

Tabulka 1:

Podmínky detritylace	HPLC nečistota (VII)
Voda/AcOH/60 °C (1,5 h) (EP 0 503 785)	8,09 %
Voda/acetonitril/var (14 h)	2,44 %

·· ···· * ·· ·· ···* • « 9 99 9 9 9 9 9 · · · · 9 9 999 • · » »····· ·

	7	• · · »····· · • · t · · · 9 9 ···« · ··· 99 99 999
Voda/aceton/var (14 h)	1,43 %
Po proběhnutí reakce se vzniklý tritylalkohol vzorce IX
0
HO-	-n		(IX)

odstraní filtrací po ochlazení roztoku nebo se odstraní následnou krystalizací z rozpouštědla, v kterém je olmesartan medoxomil vzorce V nerozpustný a tritylalkohol vzorce IX rozpustný, přičemž rozpouštědlo je s výhodou voleno ze skupiny polárních aprotických rozpouštědel nebo směsi polárních a nepolárních aprotických rozpouštědel.

Polární aprotická rozpouštědla se výhodně volí ze skupiny zahrnující C3 až C5 ketony, s výhodu aceton nebo ethyl-methyl keton, acetonitril a C] až C4 acetát, s výhodou ethyl- nebo isopropyl-acetát.

Jako nepolární aprotická rozpouštědla lze s výhodou použít C5 až Cs aromatické nebo cyklické sloučeniny a to jak karbocyklické nebo heterocyklické, s výhodou toluen, cyklohexan nebo tetrahydrofuran.

V případě detritylace tritylcandesartanu cilexetilu vzorce IV se vzniklý tritylalkohol vzorce IX odstraní krystalizací z rozpouštědla nebo jejich směsí, ve kterých je candesartan cilexetil vzorce IV nerozpustný, zatímco tritylalkohol rozpustný. Alternativně se tritylalkohol vzorce IX odstraní mícháním s rozpouštědly nebo jejich směsmi, ve kterých je candesartan cilexetil vzorce IV nerozpustný, zatímco tritylalkohol rozpustný, při teplotách 5 až 50 °C, s výhodou při teplotách 15 až 30 °C.

Jako směsná rozpouštědla se zvláště osvědčily směsi rozpouštědel, v nichž se candesartan cilexetil dobře rozpouští, s rozpouštědly, v nichž je tato látka rozpustná omezeně. Jako rozpouštědla, v nichž je candesartan cilexetil dobře rozpustný, lze použít alkoholy C1-C4, s výhodou methanol, ethanol nebo 2-propanol, halogenovaná rozpouštědla C1-C2, s výhodou

Φν φ··· • φ · • · φ · φ φ φ φφφφ φ • φφ φφ φφφφ φφ φ φ φ · · φφφ φ φ φφφ φ φ φφφ φ φ φφφφφ φ φφφ φφ φφ φφφ dichlormethan nebo chloroform, alifatické ketony C1-C4, s výhodou aceton nebo 2-butanon, dialkylethery s alkyly C1-C4, s výhodou diisopropylether a methyl-Z-butylether, a estery karboxylových kyselin C1-C5 s alifatickými alkoholy C1-C4, s výhodou methylacetát, ethylacetát, isopopylacetát, nebo ethylpropionát. Jako rozpouštědla, v nichž je candesartan cilexetil omezeně rozpustný, lze použít cykloalkany, například cyklohexan, alifatické uhlovodíky Cs-Cg, například pentan, hexan, heptan nebo isooktan.

S výhodou se tritylalkohol vzorce IX odstraní ze surového produktu krystalizaci nebo vymícháváním z cyklohexanu nebo toluenu.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedeni. Tyto příklady, které ilustrují zlepšení postupu podle vynálezu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Výchozí tritylolmesartan medoxomil (III) byl připraven podle následujícího Schématu 1. Schéma 1:

(lil)

Příklad 1

Ethyl 4-(1 -hydroxy-1 -methylethyl)-2-propyl-1 - {4- [2-(tetrazol-5 -yl)fenyl] fenyl} methylimidazol-5-karboxylát (3)

K naváženému ethylesteru 4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-propyl-17/-imidazol-5karboxylové kyseliny (1; 20 g), látky 2 (46,4 g), potaše (40 g), polyethylenglykolu 400 (2 g) byl přidán aceton (200 ml). Vzniklá směs byla zahřívána k varu po dobu 11 h. Po odfiltrování pevného podílu byl filtrát zahuštěn, k tomuto záhustku byl přidán ethanol (350 ml) a suspenze byla vyhřátá k varu. Pot ochlazení na 15 °C (20 minut) byl nerozpustný podíl odsát a promyt ethanolem (40 ml): Po vysušení (50 °C, vakuum) bylo získáno 50,7 g produktu (85 %).

Příklad 2

Draselná sůl 4-( 1 -hydroxy-1 -methylethyl)-2-propyl-1 - {4-[2-(tetrazol-5-yl)fenyl]fenyl} methylimidazol-5-karboxylové kyseliny (4)

Ethylester 3 (20 g) byl rozpuštěn v THF (80 ml) při teplotě 50 °C (60 minut). Po ochlazení na 25 °C byl přidán roztok 40% KOH (10 ml) a směs byla intenzivně míchána 24 h. Po přidání ethylacetátu (10 ml) se roztok vyčeřil (neutralizace). Po zahuštění za vakua na objem cca 40 ml byla směs zředila ethylacetátem (100 ml) a byl přidán pevný NaCl (20 g). Po rozdělení fází byla organická vrstva zfíltrována a zahuštěna za vakua na objem cca 30 ml. K tomuto roztoku byl přidán methylethylketon (50 ml), směs byla zahuštěna za vakua pro další reakci na objem 30 ml.

Příklad 3

Tritylolmesartan medoxomil (III)

Roztok draselné soli 4 v methylethylketonu z předchozího pokusu (cca 20 g soli) byl naředěn methylethylketonem (290 ml) a po přidání jodidu draselného (2 g) a 4-chlormethyl-5-methyll,3-dioxol-2-onu (7 g) byla směs míchána 7,5 h při 50 °C. Po doreagování filtrováno a filtr • · · promyt methylethylketonem (3 x 50 ml). Po zahuštění za vakua na objem cca 160 ml byl přidán ethanol (250 ml) a reakční směs byla opět zahuštěna za vakua na objem cca 300 ml. Zahuštěný produkt v ethanolu byl naočkován a míchán při 50 °C 0,5 h, po zhoustnutí naředěn ethanolem (50 ml) a ochlazen na 20 °C. Vyloučený produkt byl po odsát a promyt ethanolem (2 x 20 ml) a sušen ve vakuové sušárně při 50 °C. Získáno 14,4 g (86 %) produktu.

Přiklad 4

Olmesartan medoxomil (V)

Výchozí látka (III; 10 g) se rozpustila v acetonu (50 ml) a po přidání vody (25 g) se směs zahřívala k mírnému varu 14 h. Po odpaření acetonu a po přidání ethylacetátu (50 ml) byla oddělena voda a organická vrstva ještě promyta vodou (10 ml). Extrakt byl zahuštěn a ještě jednou odpařen s toluenem (50 ml), residuum rozpuštěno v ethylacetátu (20 ml) a toluenu (20 ml). Směs byla zahuštěna na 25 ml a ponechána krystalovat 30 min. za míchání, po ochlazení na 15 °C byl nerozpustný podíl odsát a promyt ethylacetátem. Bylo získáno 6,5 g produktu, který po rekrystalizaci z ethanolu poskytnul 6 g (86 %) produktu o HPLC čistotě 98,7 %.

Další rekrystalizaci z ethylacetátu a cyklohexanu bylo získáno 5,1 g vzorku o HPLC čistotě 99,6 %. *HNMR (250 MHz, CDC1₃) δ: 0,82(3H,t, J=7,5Hz); l,50(6H,s); l,54-l,63(2H,m); 2,07(3H,s); 2,48(2H,t,J=7,5Hz); 4,86(2H,s); 5,32(2H,s); 6,70(2H,d,J=8Hz);

6,99(2H,d,J=8Hz); 7,3-7,5(3H,m); 7,72(lH,dd, J=l,7Hz).

Příklad 5

Olmesartan medoxomil (V)

K roztoku výchozí látky (III; 20 g) v acetonitrilu (50 ml) byla přidána voda (10 g) a směs se zahřívala k mírnému varu 14 h. Acetonitril byl odpařen a po rozpuštění v acetonu (150 ml) je směs přefiltrována přes aluminu a zahuštěna. Po krystalizací ze směsi tetrahydrofuran ethylacetát bylo získáno 11 g (78 %) produktu o HPLC čistotě 97,0 %. Rekrystalizace z methanolu a vody poskytla 10 g produktu o HPLC čistotě 99,3 %; t.t. 175-177 °C.

·· ···

Příklad 6

Olmesartan medoxomil (V)

K roztoku výchozí látky (III; 10 g) v acetonitrilu (50 ml) byla přidána voda (10 g) a směs se zahřívala k mírnému varu 14 h. Acetonitril byl odpařen apo rozpuštění v acetonu (150 ml) byla směs přefiltrována přes silikagel a zahuštěna. Po krystalizací z acetonitrilu bylo získáno 4 g (57 %) produktu. Po rekrystalizaci ze směsi methylterc-butyletheru a ethylacetátu bylo získáno 3,4 g produktu, HPLC čistota 99,4 %; t.t. 175-177 °C.

Příklad 7

Olmesartan medoxomil (V)

K roztoku výchozí látky (III; 20 g) v acetonitrilu (100 ml) byla přidána voda (20 g) a směs se zahřívala k mírnému varu 14 h. Po ochlazení se odsál vzniklý tritylalkohol a směs se zahustila. Po krystalizací z isopropylacetátu bylo získáno 10 g (71 %) produktu o HPLC čistotě 97 %. Rekrystalovaný vzorek z isopropanolu měl čistotu HPLC 99,5 %.

Příklad 8

Olmesartan medoxomil (V)

K roztoku výchozí látky (III; 20 g) v acetonu (50 ml) byla přidána voda (10 g) a směs se zahřívala k mírnému varu 14 h. Po skončení reakce se směs ochladila na 0 °C a odsál se vyloučený tritylalkohol. Po zahuštění se získal surový produkt, který byl vyextrahován do ethylacetátu (70 ml). Po odpaření extraktu a krystalizací z acetonu bylo získáno 10,6 g (76 %) produktu o HPLC čistotě 97,0 %. Rekrystalizace z ethylmethylketonu poskytla 10,2 g (73 %) produktu o HPLC čistotě 99,3 %; t.t. 175-177 °C.

4 · ···· · · · • · · 4 · 4 ♦ 4 4 4

4 4 444444 4

4 44444 4

4444 4 444 44 44 44·

Příklad 9

Candesartan cilexetil (VI)

Směs tritylcandesartan cilexetilu (IV; 2 g), acetonitrilu (20 ml a vody (5 ml) byla refluxována 9 h. Poté bylo z reakční směsi během 1 h oddestilováno 15 ml směsi a záhustek byl ochlazen a byl k němu přidán toluen (15 ml). Dolní vrstva byla oddělena, horní organická vrstva pak byla zahuštěna odpařením 12 ml rozpouštědla a směs byla ochlazena a ponechána stát přes noc v chladničce. Vyloučený podíl byl odsát a sušen ve vakuu při 40 °C. Bylo získáno 1,4 g bílé látky o HPLC čistotě 98,2 %. Krystalizaci z toluenu byl získán produkt o t.t. 160-163 °C (decomp.) a HPLC čistotě 99,2 %. Ή NMR (250 MHz, CDC1₃) δ: 1,13 - l,50(12H,m); l,64(2H,m); l,79(2H,m); 4,10-4,50(3H,m); 5,62(2H,d); 6,65-6,93(7H,m); 7,27-7,28(lH,m); 7,46-7,48( lH,m); 7,56-7,59(2H,m); 7,98-8,02(lH,m).

Příklad 10

Candesartan cilexetil (VI)

Směs tritylcandesartan cilexetilu (IV; 2 g), acetonitrilu (20 ml a vody (5 ml) byla refluxována

h. Poté bylo z reakční směsi během 1 h oddestilováno 10 ml směsi a záhustek byl ochlazen a byl k němu přidán ethylacetát (10 ml). Ze směsi bylo oddestilováno 25 ml rozpouštědla, bylo přidáno stejné množství ethylacetátu a směs byla ochlazena. Dolní vrstva byla oddělena, horní organická vrstva byla odpařena, odparek byl rozpuštěn za horka v toluenu (9 ml) a roztok byl ochlazen a ponechán stát přes noc v chladničce. Vyloučený podíl byl odsát a sušen ve vakuu při 40 °C. Bylo získáno 1,5 g bílé látky o HPLC čistotě 98,7 %. Krystalizaci z toluenu byl získán produkt o t.t. 161-163 °C (decomp.) a HPLC čistotě 99,0 %.

Příklad 11

Candesartan cilexetil (VI)

Směs tritylcandesartan cilexetilu (IV; 2 g), acetonitrilu (25 ml) a vody (5 ml) byla refluxována

h. Reakční směs byla odpařena ve vakuu, odparek byl za horka rozpuštěn v toluenu (35 ml). Vyloučená vodná vrstva byla oddělena a organická vrstva byla zahuštěna za normálního • · 99 9 9

9 · · · · • · • ··· tlaku na objem 15 ml. Směs byla ochlazena a ponechána stát přes noc v chladničce.

Vyloučený podíl byl odsát a sušen ve vakuu při 40 °C. Bylo získáno 1,4 g bílé látky o HPLC čistotě 98,5 %. Krystalizací z cyklohexanu byl získán produkt o t.t. 160-163 °C (decomp.) a HPLC čistotě 99,4 %.

Příklad 12

Candesartan cilexetil (VI)

Směs tritylcandesartan cilexetilu (IV; 2 g), acetonitrilu (20 ml) a vody (2 ml) byla refluxována 15 h. Reakční směs byla odpařena ve vakuu, odparek byl za horka rozpuštěn v toluenu (35 ml). Vyloučená vodná vrstva byla oddělena a organická vrstva byla zahuštěna za normálního tlaku na objem 15 ml. Směs byla ochlazena a ponechána stát přes noc v chladničce.

Vyloučený podíl byl odsát a sušen ve vakuu při 40 °C. Bylo získáno 1,5 g bílé látky o HPLC čistotě 98,2 %. Krystalizací ze směsi toluen-cyklohexan byl získán produkt o t.t. 160-163 °C (decomp.) a HPLC čistotě 99,4 %.

Příklad 13

Candesartan cilexetil (VI)

Směs tritylcandesartan cilexetilu (IV; 1 g), acetonu (35 ml a vody (10 ml) byla refluxována 48 h. Reakční směs byla odpařena ve vakuu, odparek byl za horka rozpuštěn v toluenu (20 ml) a ze směsi bylo oddestilováno 10 ml azeotropické směsi toluen-voda. Tento postup byl 3 x opakován a po posledním oddestilování byl získaný koncentrovaný roztok ochlazen a ponechán stát přes noc v chladničce. Vyloučený podíl byl odsát a sušen ve vakuu při 40 °C. Bylo získáno 0,65 g bílé látky o HPLC čistotě 97,2 %. Krystalizací ze směsi toluenu s ethanolem byl získán produkt o t.t. 160-163 °C (decomp.) a HPLC čistotě 99,6 %.

• 9 9 9 · ·· · • 9 9 ·

9 9999 • 9 ··· · · · ·

9 9 9

99 99*

Příklad 14

Candesartan cilexetil (VI)

Směs tritylcandesartan cilexetilu (IV; 5 g), acetonitrilu (50 ml) a vody (12,5 ml) byla refluxována 6 h. Poté bylo z reakční směsi během 2,5 h oddestilováno 35 ml směsi a záhustek byl ochlazen a byl k němu přidán toluen (35 ml). Dolní vrstva byla oddělena, homí organická vrstva pak byla zahuštěna odpařením 30 ml rozpouštědla a směs byla ochlazena a ponechána stát přes noc v chladničce. Vyloučený podíl byl odsát a sušen ve vakuu při 40 °C. Bylo získáno 3,1 g bílé látky o HPLC čistotě 98,2 %. Krystaly byly vařeny s toluenem (30 ml) 30 minut, poté míchány přes noc za laboratorní teploty. Byl získán produkt o t.t. 161-163 °C (decomp.) a HPLC čistotě 99,5 %.

Příklad 15

Candesartan cilexetil (VI)

Krystaly získané postupem popsaném v příkladu 14 byly míchány s acetonitrilem (15 ml) za laboratorní teploty po dobu 4 hodin. Byl získán produkt o HPLC čistotě 99,3 %.

Příklad 16

Candesartan cilexetil (VI)

Krystaly získané postupem popsaném v příkladu 14 byly čištěny krystalizací z acetonitrilu (15 ml) a poté mícháním za laboratorní teploty po dobu 4 hodin. Byl získán produkt o HPLC čistotě 99,7 %.

4444

4 4444 4 4* · 444 44444 • 4 4 444444 4 • 4 44444 ·

4444 4 444 44 44 4*4

Příklad 17

Candesartan cilexetil (VI)

Krystaly získané postupem popsaném v příkladu 14 byly čištěny krystalizaci ze směsi toluenu a 2-methoxyethanu a poté mícháním při teplotě 10 °C po dobu 6 hodin. Byl získán produkt o HPLC čistotě 99,4 %.

999· • 9

999

9 · · · · «9 · ·

• · • 9

9999 9 • 9 • 9 9

9 9

9 9 9 9 9

9 9 9 9

99 999

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob odstraňování trifenylmethanové chránící skupiny u prekursorů antihypertensních léčiv obecného vzorce I kde R je metabolicky odbouratelná skupina, B je heterocyklická jednotka s jedním nebo dvěma 5 nebo 6 ti člennými cykly, z nichž alespoň jeden obsahuje dva dusíkové heteroatomy, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce I nechá reagovat s vodou v přítomnosti rozpouštědla omezeně nebo úplně mísitelného s vodou.
2. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě 30 až 100 °C po dobu 1 až 48 hodin.
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2 vyznačující se tím, že se reakce provádí při bodu varu směsi po dobu 5 až 20 hodin.
4. Způsob podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že se použije s vodou mísitelné dipolámí aprotické rozpouštědlo.
5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se pro reakci použije acetonitril nebo aceton.
6. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že se jako sloučenina vzorce I použije 5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-ylmethyl-4-(l -hydroxy-1 -methylethyl)-2-propyl-1 -[2 (V-trifenylmethyltetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl-methyl]imidazol-5-karboxylát vzorce III •9 9999 • 9 9

9 9

9 9

99 99 9

9 99

99 9 9

9 9 9

99 9999

9 9 9

9 9 999

9 9 9

99 999 (lil) za vzniku olmesartan medoxomilu vzorce V (V) a tritylalkoholu vzorce IX

HO- a po zpracování se produkt získá krystalizací z rozpouštědla či směsi rozpouštědel.
7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že se tritylalkohol vzorce IX odstraní krystalizací z rozpouštědla, ve kterém je olmesartan medoxomil vzorce V nerozpustný, zatímco tritylalkohol rozpustný, přičemž rozpouštědlo je voleno ze skupiny polárních aprotických rozpouštědel nebo směsi polárních a nepolárních aprotických rozpouštědel.
8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že jsou polární aprotická rozpouštědla volena ze skupiny zahrnující C3 až C5 ketony, s výhodu aceton nebo ethyl-methyl keton, acetonitril a Ci až C4 acetát, s výhodou ethyl- nebo isopropyl-acetát.

•Φ φφφφ • φ φ φ φ φ' φ φφφφ φ φ φ φ φφ φ φ φφφ φφφ φφφ φφ φφ φφφφ φ 1 φ φ φφφφ φ φ φ φφ φφφ
9. Způsob podle nároku 7 nebo 8, vyznačující se tím, že se jako nepolární aprotická rozpouštědla volí C5 až Cs aromatické nebo cyklické sloučeniny, s výhodou toluen, cyklohexan nebo tetrahydrofuran.
10. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že se tritylalkohol vzorce IX odstraní krystalizaci z Ci až C5 alkoholu, s výhodou ethanolu nebo isopropanolu.
11. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 5 vyznačující se tím, že se jako sloučenina vzorce I použije l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-ethoxy-l-[[2'-(jV-trifenylmethyltetrazol-5yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylát vzorce IV (IV) za vzniku candesartan cilexetilu vzorce VI (VI) a trityallkoholu vzorce IX

HO (IX) a po zpracování se produkt získá krystalizaci z vhodného rozpouštědla či směsi rozpouštědel, nebo mícháním s rozpouštědlem nebo směsí rozpouštědel.

·♦ ···· • «· • · • · · · « · · ♦ ♦ · « • • • • · • · • • • ··· • · ···· * ♦ · • • ·· • • ·♦·
12. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že se tritylalkohol vzorce IX odstraní krystalizaci z rozpouštědla nebo jejich směsí, ve kterých je candesartan cilexetil vzorce IV nerozpustný, zatímco tritylalkohol rozpustný.
13. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že se tritylalkohol vzorce IX odstraní mícháním s rozpouštědly nebo jejich směsí, ve kterých je candesartan cilexetil vzorce IV nerozpustný, zatímco tritylalkohol rozpustný, při teplotách 5 až 50 °C, s výhodou při teplotách 15 až 30 °C.
14. Způsob podle nároku 12 nebo 13, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědla ke krystalizaci nebo k vymíchávání použije alespoň jedno rozpouštědlo ze skupiny zahrnující; aromatické uhlovodíky, s výhodou toluen, cyklické alifatické uhlovodíky, zejména cyklohexan, alifatické C5 až Cs uhlovodíky, například pentan, hexan, heptan nebo isooktan, monofunkční nebo vícefunkční Ci až C4 alkoholy, s výhodou methanol, ethanol, 2-propanol, 2-methoxyethan nebo ethylenglykol, Ci až C2 halogenovaná rozpouštědla, s výhodou dichlormethan nebo chloroform, Ci až C4 ketony, s výhodou aceton nebo ethylmethylketon, dialkyl ethery s alkyly C1-C4, s výhodou diisopropylether nebo methyl t-butylether, nitrily karboxylových kyselin Ci až C5, s výhodou acetonitril, a estery karboxylových kyselin Ci až C5 s alkoholy Ci až C4, s výhodou methylacetát, ethylacetát nebo isopropylacetát.