KR101009383B1 - 고순도의2-부틸-3-[[2'-(1에이취-테트라졸-5-일)[1,1'-비페닐]-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온 화합물의제조방법 - Google Patents

고순도의2-부틸-3-[[2'-(1에이취-테트라졸-5-일)[1,1'-비페닐]-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온 화합물의제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 고순도의 결정형 2-부틸-3-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)[1,1'-비페닐]-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온 화합물의 제조방법에 관한 것으로서, 반응생성물인 2-부틸-3-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)[1,1'-비페닐]-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온 화합물을 디클로로메탄과 이소프로판올 혼합액에 용해시킨 다음 아세톤 또는 아세토니트릴을 가하여 결정화시킴으로써 고순도의 결정형 2-부틸-3-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)[1,1'-비페닐]-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온 화합물의 제조방법을 제공한다.
2-부틸-3-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)[1,1'-비페닐]-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온, 고순도, 결정형, 디클로로메탄, 이소프로판올

Description

고순도의 2-부틸-3-[[2'-(1에이취-테트라졸-5-일)[1,1'-비페닐]-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온 화합물의 제조방법{Preparation of high purity 2-butyl-3-[[2′-(1H-tetrazol-5-yl)[1,1′-biphenyl]-4-yl]methyl]-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-4-on}
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 결정형 A형의 2-부틸-3-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)[1,1'-비페닐]-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온 화합물의 고순도 제조방법에 관한 것이다.
<화학식 1>
Figure 112008031226736-pat00001
상기 화학식 1로 표시되는 테트라졸 유도체인 2-부틸-3-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)[1,1'-비페닐]-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온 화합물은 안지 오텐신 II 수용체 길항제로서 안지오텐신에 의해 유발되는 고혈압 치료에 유용하게 사용되는 약물이다. 즉, 상기 약물은 안지오텐션 수용체 차단제로 지칭되는 소위 안지오텐신 II 수용체 길항제로 표적 세포상의 안지오텐신 II 수용체에서 안지오텐신 II 활성을 억제하므로써 호르몬-수용체 상호작용에 의해 유발되는 혈압의 증가를 방지하는 작용을 한다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 미국특허공보 제5,270,317호, 유럽특허 공보 제454511호, 대한민국 특허등록 제175310호, 대한민국 특허등록 제251222 및 문헌(J. Med. Chem, 1993, 36, 3371-3380)에 그 제조방법이 개시되어 있다.
상기 종래 기술에 개시되어 있는 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법은 크게 다음과 같은 2가지의 반응식으로 나타낼 수 있다.
하기 반응식 1은 미국특허공보 제5,270,317호, 유럽특허 제454511호, 대한민국 특허등록 제175310호 및 문헌(J. Med. Chem, 1993, 36, 3371-3380) 에 그 제조방법이 개시되어 있는 것이다.
<반응식 1>
Figure 112008031226736-pat00002
상기 제조방법은 목적하는 2-부틸-3-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)[1,1'-비페닐]-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온 화합물을 제조할 수 있으나, 다단계의 제조과정을 거쳐야 하는 문제점이 있을 뿐만 아니라 불순물이 함께 제조되고, 재결정에 의해서도 쉽게 고순도로 제조되지 못하는 단점이 있다. 특히 제조공정 중에 매우 독성이 큰 트리알킬 또는 트리 페닐틴아지드를 필수적으로 사용하여야 하므로 제조자의 피부발진 등을 일으키게 되며, 제조환경을 악화시키는 단점을 지니고 있어 제조과정에서 특별한 주의를 요한다.
또 다른 제조방법은 대한민국 특허등록 제251222에 개시되어 있다. 그러나 대한민국 특허등록 제251222에 개시되어 있는 하기 반응식 2는 나트륨 아지드, 트 리에틸아민 히드로클로리드를 과량으로 사용하므로 부가물로 독성 및 폭발성이 매우 강한 아지드화 수소를 발생시켜 대량생산에 어려움이 있고 고가인 1-메틸피롤리돈-2-온을 용매로 사용하므로 매우 비경제적이다.
<반응식 2>
Figure 112008031226736-pat00003
그런데, 상기 대한민국 특허등록 제251222에는 2-부틸-3-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)[1,1'-비페닐]-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온 화합물은 2종류의 결정형 화합물이 존재함을 제시하고 있으며, 그 중 2-부틸-3-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)[1,1'-비페닐]-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온 화합물의 결정형 A형은 종래 기술에 기재된 화합물과 동일한 화합물임을 밝히고 있다.
한편, 본 발명자는 유럽공개특허공보 EP 0838458A1호에 개시되어 있는 매우 독성이 큰 트리알킬 또는 트리페닐틴아지드를 사용하지 않고 하기 화학식 2로 표시되는 화합물의 제조방법을 연구하여 대한민국 특허출원 제2005-97226호로 출원하여 등록받은 바 있다.
상기 대한민국 특허출원 제2005-97226호는 유럽공개특허공보 EP 0838458A1호를 이용하여 염화아연의 존재하에 알칼리금속아지드를 반응시키더라도 반응이 거의 일어나지 않거나 반응이 일어나더라도 불순물이 많이 발생하는 문제점을 해결한 것으로서, 피리딘 용매에서 반응시킨 것이다.
<화학식 2>
Figure 112008031226736-pat00004
이에 착안하여 본 발명에 의한 화학식 1로 표시되는 2-부틸-3-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)[1,1'-비페닐]-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온 화합물의 제조방법을 연구하던 중, 본 발명자는 독성이 강한 트리알킬 또는 트리페닐틴아지드를 사용하지 않고 피리딘 용매 중에서 2-부틸-3-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)[1,1'-비페닐]-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온 결정형A 화합물이 제조될 수 있으나, 제조된 반응 생성물은 불순물을 많이 함유됨을 알게 되었다.
따라서, 본 발명은 독성이 강한 트리알킬 또는 트리페닐틴아지드를 사용하지 않고 피리딘 용매 중에서 2-부틸-3-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)[1,1'-비페닐]-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온 결정형 A 화합물을 생성시켜 미국특허공보 제5,270,317호, 유럽특허공보 제454511호, 대한민국 특허등록 제175310호, 대한민국 특허등록 제251222 및 문헌(J. Med. Chem, 1993, 36, 3371-3380)에 의해 제조되는 반응 생성물과는 달리 고순도로 제조할 수 있는 제조방법을 제공하기 위한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 2-부틸-3-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)[1,1'-비페닐]-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온 결정형A 화합물의 고순도 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 제조공정을 친환경적이고 경제적으로 제조할 수 있는 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 2-부틸-3-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)[1,1'-비페닐]-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온 결정형A 화합물의 고순도 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기와 같은 조건을 만족하여야 한다.
첫째, 반응생성물을 제제하기 위해 독성이 강한 물질을 사용하지 않아야 하며,
둘째, 반응생성물은 쉽게 불순물을 제거할 수 있어야 한다.
본 발명은 상기와 같은 조건을 만족시키기 위해서,
하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 염화아연의 존재하에 피리딘 용매 중에서 알칼리금속아지드와 직접 반응시켜 화학식 1로 표시되는 반응생성물을 제조하는 단계;
상기 반응생성물을 디클로로메탄과 이소프로판올 혼합액에 용해시키는 단계; 및
아세톤 또는 아세토니트릴을 가하여 결정화시키는 단계;
를 포함하는 화학식 1로 표시되는 2-부틸-3-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)[1,1'-비페닐]-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온 결정형A 화합물의 제조방법을 제공한다.
이와 같은 제조방법으로 인해 본 발명의 2-부틸-3-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)[1,1'-비페닐]-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온 결정형A 화합물은 99.9% 이상의 고순도로 얻을 수 있다.
<화학식 1>
Figure 112008031226736-pat00005
<화학식 3>
Figure 112008031226736-pat00006
이하 본 발명에 따른 제조방법을 상세하게 설명하기로 한다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 반응생성물인 2-부틸-3-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)[1,1'-비페닐]-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온 화합물은 피리딘 용매 중에서 염화아연의 존재하에 화학식 3으로 표시되는 화합물과 알칼리금속아지드를 0 ~ 150℃에서 직접 반응시켜 제조된다.
유럽공개특허공보 EP 0838458A1호에는 테트라졸 유도체의 제조방법으로 염화아연의 존재하에 알칼리금속아지드를 DMF, 아밀알콜, 헥실알콜, 에탄올, 이소프로필알콜, 헵틸알콜, 1,4-디옥산, DMSO, 클로로포름, 디클로로에탄, THF, t-부틸메틸에테르, 1,3-디메틸이미다졸리디온, n-메틸피롤리돈, n-부탄올, 아세토니트릴, 및 메틸에틸케톤의 용매중에서 반응시킨 제조방법이 공지되어 있으나, 상기 용매들은 본 발명의 범주에 포함되지 않는다. 예를들어 DMF, 1,4-디옥산, DMSO를 용매로 하 여 ZnCl2/NaN3를 사용하여 반응을 진행하면 목적하는 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 2-부틸-3-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)[1,1'-비페닐]-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온 결정형 A 화합물의 반응이 완결되지 않을 뿐만 아니라 다량의 불순물이 생성된다.
본 발명은 피리딘을 용매로 사용하여 염화아연의 존재하에 화학식 3으로 표시되는 화합물과 알칼리금속아지드를 반응시킬 때, 직접 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 2-부틸-3-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)[1,1'-비페닐]-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온 화합물은 불순물이 생성되나, 재결정 용매로 디클로로메탄과 이소프로판올 혼합액에 용해시켜 아세톤 또는 아세토니트릴을 가하여 결정화시켜 2-부틸-3-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)[1,1'-비페닐]-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온 결정형 A 화합물을 99.9% 이상의 고순도로 얻을 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 반응생성물인 2-부틸-3-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)[1,1'-비페닐]-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온 화합물을 제조하는데 필요한 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물은 미국특허공보 제5,270,317호, 유럽특허공보 제0454511호, 대한민국 특허등록 제0175310호, 대한민국 특허등록 제251222호 및 문헌(J. Med. Chem, 1993, 36, 3371-3380)에 기술되어 있는 방법에 의해 제조된 화합물을 사용할 수 있다.
본 발명에서 상기 알칼리 금속아지드는 특별한 제한을 받지 않으나 리튬아지드, 소디움아지드, 칼륨아지드, 세륨아지드의 군에서 선택되는 것이 바람직하다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 2-부틸-3-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)[1,1'-비페닐]-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온의 반응생성물은 현재까지 보고된 바 없는 새로운 방법으로서, 상기 1단계 반응만으로 반응생성물을 총 수율 70~80%로서, 매우 높은 수율로 제조될 수 있을 뿐만 아니라, 재결정에 의해서 2-부틸-3-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)[1,1'-비페닐]-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온 결정형 A 화합물을 99.9% 이상의 고순도로 얻을 수 있다.
또한, 본 발명은 종래 독성이 강한 트리알킬 또는 트리페닐틴아지드를 사용하지 않으므로써, 친환경적으로 제조할 수 있는 제조공정 중에 제조자의 신체를 보호할 수 있는 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 2-부틸-3-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)[1,1'-비페닐]-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온 결정형 A 화합물을 제조할 수 있다.
또한 본 발명은 화학식 1로 표시되는 화합물을 약학적으로 허용 가능한 염 즉, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨과 같이 약학적으로 허용 가능한 염기와 반응시켜 염 형태로 전환하여 제조될 수 있다.
본 발명에 따라 제조되는 화합물의 분자구조는 적외선 분광법, 자외선 분광법, 가시광선 분광법, 핵자기공명 스펙트럼에 의해 확인하였다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 2-부틸-3-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)[1,1'-비페닐]-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온 결정형 A 화합물은 매우 높은 수율로 제조될 수 있을 뿐만 아니라, 99.9% 이상의 고순도로 얻을 수 있다.
또한 본 발명은 피리딘을 용매로 사용하여 독성이 없는 염화아연 존재하에 알칼리금속아지드와 반응시키는 것이므로 경제적이고 친환경적으로 제조할 수 있는 제조공정 중에 제조자의 신체를 보호할 수 있다.
이하 본 발명을 실시예에 의거하여 좀 더 상세히 설명하기로 하며, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 1> 2-부틸-3-[[2'-(1H- 테트라졸 -5-일)[1,1'-비페닐]-4-일] 메틸 ]-1,3-디 아자스피로[4. 4]논-1-엔-4-온의 결정형 A 화합물의 제조
피리딘 15ml에 염화아연 3.5g을 천천히 가하고 10분간 교반 후 소디움아지드 3.4g과 4'-[[2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일]메틸][1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴 5.0g을 가한 후, 환류 교반한다. 반응 종료후 감압증류하고, 이의 잔사물에 디클로로메탄과 이소프로판올 혼합액 50ml 및 5N-수산화나트륨의 용액 75ml을 가한 후 유기층을 분리한다.
다시 물 50ml를 가한후 물층을 분리한다. 이의 물층을 6N-염산을 가하여 pH=4~5로 조정한후에 디클로로메탄과 이소프로판올 혼합액 50ml을 가하고 유기층을 분리한다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 망초로 탈수후, 여과하고, 농축한다. 이의 잔사물에 아세톤 25ml와 물12ml의 혼합물을 가하여 결정화하고 이를 여과함으로서 목적물 4.5g[수율:81%, 순도:99.9%(HPLC area %)]을 획득한다.
NMR(DMSO-d6) : 0.75(3H, t), 1.1(2H, m), 2.0-1.5(8H, m), 4.6(2H, s), 7.0(4H, s), 7.7-7.35(4H, m)
mp : 180 ~ 181℃
<실시예 2> 2-부틸-3-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)[1,1'-비페닐]-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온의 결정형 A 화합물의 제조
피리딘 23ml에 염화아연 5.25g을 천천히 가하고 10분간 교반후 소디움아지드 5.1g과 4'-[[2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일]메틸][1,1'-비페 닐]-2-카르보니트릴 7.5g을 가한 후, 환류 교반한다. 반응 종료후 감압증류하고, 이의 잔사물에 디클로로메탄과 이소프로판올 혼합액 80ml 및 5N-수산화나트륨의 용액 120ml을 가한 후 유기층을 분리한다.
다시 물 80ml를 가한후 물층을 분리한다. 이의 물층을 6N-염산을 가하여 pH=4~5로 조정한후에 디클로로메탄과 이소프로판올 혼합액 100ml을 가하고 유기층을 분리한다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 망초로 탈수후, 여과하고, 농축한다. 이의 잔사물에 아세토니트릴 25ml와 물12ml의 혼합물을 가하여 결정화하고 이를 여과함으로서 목적물 4.28g[수율:77%, 순도:99.9%(HPLC area %)]을 획득한다.

Claims (2)

  1. 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물로부터 피리딘 용매 중에서 하기 화학식 1로 표시되는 2-부틸-3-[[2’-(1H-테트라졸-5-일)[1,1’-비페닐]-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온 결정형 A 화합물의 제조방법에 있어서,
    알칼리금속아지드와 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 염화아연의 존재하에 피리딘 용매 중에서 직접 반응시켜 반응생성물을 제조하고, 상기 반응생성물을 디클로로메탄과 이소프로판올 혼합액에 용해시킨 후 아세톤 또는 아세토니트릴으로 결정화시킴을 특징으로 하며, 하기 기재된 성질을 갖는 하기 화학식 1로 표시되는 2-부틸-3-[[2’-(1H-테트라졸-5-일)[1,1’-비페닐]-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온 결정형 A 화합물의 제조방법.
    NMR(DMSO-d6) : 0.75(3H, t), 1.1(2H, m), 2.0-1.5(8H, m), 4.6(2H, s), 7.0(4H, s), 7.7-7.35(4H, m)
    mp : 180 ~ 181℃
    [화학식 1]
    Figure 112010077117626-pat00007
    [화학식 3]
    Figure 112010077117626-pat00008
  2. 제 1 항에 있어서, 알칼리금속아지드는 리튬아지드, 소디움아지드, 칼륨아지드, 세륨아지드 중에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 2-부틸-3-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)[1,1'-비페닐]-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온 결정형A 화합물의 제조방법.
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