KR101257272B1

KR101257272B1 - 탈보호화 반응을 이용한 고혈압 치료용 비페닐테트라졸 화합물의 제조방법

Info

Publication number: KR101257272B1
Application number: KR1020100003869A
Authority: KR
Inventors: 강희일; 함윤범; 강흥모
Original assignee: 종근당바이오 주식회사
Priority date: 2010-01-15
Filing date: 2010-01-15
Publication date: 2013-04-23
Also published as: KR20110083892A

Abstract

본 발명은 아래의 [반응식 1]에 나타낸 것과 같이 유기용매 존재 하에서 염화알루미늄(AlCl3)과 유기산을 혼합 사용하여, 트리틸(Triphenylmethyl=Trityl)기를 포함하고 있으며 약제학적 활성 화합물의 제조에 유용한 중간체를 탈보호화 함으로써, ARB(Angiotensin Ⅱ Receptor Blocker) 고혈압 치료제용 비페닐테트라졸 화합물을 얻는 제조방법에 관한 것이다.
[반응식 1]

<화학식 1> <화학식 2>

Description

탈보호화 반응을 이용한 고혈압 치료용 비페닐테트라졸 화합물의 제조방법{METHOD OF PREPARING A BIPHENYLTETRAZOLE COMPOUND FOR HYPERTENSION TREATMENT USING DEPROTECTING REACTION}

본 발명은 고혈압 치료용 비페닐테트라졸 화합물의 제조방법에 관한 것으로서, 구체적으로는 유용한 ARB(Angiotensin Ⅱ Receptor Blocker) 고혈압 치료제를 제조하기 위하여, 트리틸기를 포함하는 중간체를 탈보호화 함으로써 고수율, 고순도로 약제학적 활성을 가지는 ARB 고혈압 치료용 비페닐테트라졸 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

안지오텐신 Ⅱ는 안지오텐신-전환효소(ACE, 키니나제 Ⅱ)에 의해 촉진되는 반응을 통해 안지오텐신 Ⅰ로부터 형성되는 것으로서, 혈관수축, 알도스테론의 합성 및 방출의 자극, 심장 자극, 및 신장의 나트륨 재흡수를 비롯한 효과를 가지는 레닌-안지오텐신 시스템의 주요 혈압상승제(pressor agent)이다. 안지오텐신 Ⅱ는 인체 내의 수화상태, 나트륨 흡수 및 기타 생리학적 변수가 변동되는 경우에도 혈압을 일정하게 유지시킨다. 또한, 안지오텐신 Ⅱ는 예컨대 신장에 의한 나트륨 배출의 억제, 노레페드린 재흡수의 억제 및 알도스테론 생합성의 자극과 같은 조절 역할을 수행한다. 한편, ARB 고혈압 치료제는 안지오텐신 Ⅱ가 AT1 수용체에 결합하는 것을 선택적으로 차단함으로써, 안지오텐신 Ⅱ의 혈관수축 및 알도스테론 분비 효과를 차단하여 혈압 상승을 억제하는 작용 효과를 나타낸다. 이러한 ARB 고혈압 치료제는 다음 화학식 2의 구조를 공통적으로 포함한다:

[화학식 2]

.

이와 같은 화학식 2의 구조를 공통적으로 가지면서 상기한 바와 같은 효능을 지닌 ARB 고혈압 치료제로는 다음과 같은 것들이 있다:

.

위의 ARB군의 고혈압 치료제인 올메사르탄 메독소밀(Olmesartan medoxomil), 칸데사르탄 실렉세틸(Candesartan cilexetil), 발사르탄(Valsartan)은 화학식 2로 나타내어지는 구조를 공통적으로 포함한다.

고혈압 치료에 대한 상기 ARB 고혈압 치료제들은 우수한 약효로 인하여, 예전부터 이러한 치료제들을 제조할 수 있는 여러 가지 제조 방법이 연구되어왔다.

예를 들면, 화학식 2의 구조를 공통적으로 갖는 올메사르탄 메독소밀, 칸데사르탄 실렉세틸 또는 발사르탄을 얻기 위해서는 아래에 보여지는 [반응식 2]방법과 [반응식 3]의 방법이 이용되어 왔다.

[반응식 2]

<화학식 3> <화학식 2>

상기 [반응식 2]의 방법은 비페닐에 시아노기를 가진 화학식 3의 화합물에 나트륨 아지드나 트리부틸 주석 아지드를 사용하여 약제학적 활성을 지닌 화학식 2의 물질을 합성하는 방법으로, 올메사르탄 메독소밀이나 칸데사르탄 실렉세틸, 발사르탄을 얻기 위하여 많이 사용된다. 이 제조방법에 따르면, 중간체에 대하여 생성물이 분자량의 증가로, 생산원가가 낮아지는 장점은 있으나, 이 방법에 사용되는 나트륨아지드는 폭발 위험성이 있으며, 트리부틸 주석 아지드는 환경문제 및 인체에 위험한 문제로 인해 사용상의 개선 여지가 있어왔다.

[반응식 3]

<화학식 1> <화학식 2>

상기 [반응식 3]의 방법 역시 올메사르탄 메독소밀이나 칸데사르탄 실렉세틸, 발사르탄을 얻기 위하여 많이 사용된다. 예를 들면, EP 0720982 와 EP 0668272 에는 트리틸-칸데사르탄 실렉세틸을 메탄올과 같은 알코올류의 용매 하에서 염산을 사용하여 탈보호화한 후, 결정화하여 칸데사르탄 실렉세틸을 제조하는 방법이 개시되어 있고, 국제 특허 WO 2007/042161에는 알코올류 용매와 정제수조건하에서 염화아연을 사용하여 얻는 방법이 이 개시되어 있다. 또한, 국제 특허 WO 2007/148344에서는, 염산을 사용해서 탈보호화하고 아세톤에서 결정화하여 올메사르탄 메독소밀을 제조하는 방법이 개시되어 있으며, 미국 특허 US 5,399,578 에는 다이옥산과 염산을 사용하여 탈보호화 한 후, 컬럼 크로마토그래피 또는 결정화를 통해서 발사르탄을 얻는 방법이 개시되어 있고, WO 2004/101534에는 트리틸-발사르탄을 메탄올 하에서 가열 환류하여 탈보호화한 후 발사르탄을 얻는 제조 방법이 개시되어 있다. 그러나, EP 0720982 와 EP 0668272의 방법은 컬럼 크로마토그래피를 사용하거나, 염산가스를 메탄올에 녹인 후에 첨가하는 방법 등을 이용하는데, 이들은 생산 공정에 적용하기가 쉽지 않으며, 순도가 좋지 않아, 실질적으로 수율은 60~65% 정도에 불과하고, 국제 특허 WO 2007/042161에 기재된 방법은 반응의 진행 정도가 75% 정도이고 반응시간이 매우 길며 수율이 낮은 단점이 있으며, 국제 특허 WO 2007/148344의 방법도 순도와 수율이 낮다. 또한, 미국 특허 US 5,399,578 및 국제 특허 WO 2004/101534의 방법 역시 수율이 낮고 순도가 좋지 않은 문제점이 있다.

EP 0720982 EP 0668272 WO07/042161 A WO07/148344 A US 5,399,578 WO04/101534 A

위에서 밝힌 바와 같이, 종래 기술은 생산공정의 복잡성이나 위험성 및 저순도, 저수율 등의 문제로 인해 바람직하지 않으며, 개선된 탈보호화방법에 대한 요구가 존재해왔다. 본 발명은 종래 기술에 의해 발생된 문제점에 대한 해결책을 제공하여, 위험성이나 공정의 불편함이 없이 고수율, 고순도로 약제학적 효능을 가지는 ARB 고혈압 치료제용 비페닐테트라졸 화합물을 제조하는 것을 목적으로 한다.

이러한 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 [반응식 1]로 표시되는 제조 방법을 제공한다.

[반응식 1]

<화학식 1> <화학식 2>

상기 식에서, R은 아래의 [표 1]의 1 내지 3 중 어느 하나의 구조를 가질 수 있다.

	1	2	3
R

R이 1의 구조일 경우 생성되는 화합물은 칸데사르탄 실렉세틸이 되며, R이 2일 경우 생성되는 화합물은 올메사르탄 메독소밀, R이 3의 구조일 경우 생성되는 화합물은 발사르탄이 된다.

이하, 본 발명의 구체적인 구성 및 효과에 대해 보다 자세히 서술하기로 한다.

본 발명은 화학식 2의 비페닐테트라졸 구조를 갖는 고혈압 치료용 제제를 제조하는 방법에 있어서, 트리틸-칸데사르탄 실렉세틸, 트리틸-올메사르탄 메독소밀, 또는 트리틸-발사르탄과 같이 화학식 1의 구조를 공통적으로 가지는 각 중간체를 특정 용매조건하에서 염화알루미늄(AlCl3)과 유기산을 사용하여 탈보호화하는 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 화학식 1의 구조를 가지는 중간체에, 유기용매를 가하고 냉각한 후, 염화알루미늄(AlCl3)과 유기산을 첨가한 후 저온에서 약 20~30분간 교반한다. 반응액에 정제수를 가하고 약 10분간 교반 후 수용액층은 분리하여 버리고, 유기층은 탈수, 여과 및 농축 후 결정화 용매로 결정화하여 생성물을 얻는다.

본 발명에서 염화알루미늄(AlCl3)이 사용되는 양으로는 트리틸기를 포함한 중간체 몰수 대비 1.6 내지 10.0 당량이며 바람직하게는 2.0 내지 2.5 당량이다.

본 발명에서 사용되는 유기산으로는 아세트산 또는 포름산이 바람직하며, 그 사용되는 양은 트리틸기를 포함한 중간체 몰수 대비 1.0 내지 10 당량이며, 바람직하게는 4당량 내지 6당량이다.

본 발명에서 사용 가능한 용매로서는 에틸 아세테이트와 같은 에스테르계 용매; 메틸렌 클로라이드, 클로로포름과 같은 할로 알칸계 용매; 테트라히드로퓨란과 같은 에테르 용매; 아세톤, 메틸에틸케톤과 같은 케톤계 용매; 아세토니트릴, 프로피오니트릴과 같은 니트릴계 용매; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드와 같은 아미드계 용매; 디메틸술폭시드와 같은 술폭시드계 용매 및 이들의 둘 이상이 혼합된 유기 용매들을 들 수 있다. 또한, 이러한 유기용매와 물이 혼합된 용매 역시 사용 가능하다. 바람직한 용매로는 에틸 아세테이트이다. 용매의 사용되는 부피로는 트리틸기를 포함한 중간체의 중량(g) 대비 부피(ml)비로써 1.0 내지 20배이며, 바람직하게는 5 내지 10배이다.

본 발명의 반응 공정은 -20℃내지 40℃의 온도에서 진행 할 수 있으며 바람직하게는 10℃ 내지 15℃의 온도에서 진행한다.

본 발명의 반응시간은 5분에서 1시간, 바람직하게는 20분에서 30분이며, 반응 진행율은 90% 이상, 바람직하게는 95% 이상이다.

이러한 반응공정의 진행 정도는 박막 크로마토그래피 또는 HPLC 등의 수단을 사용하여 분석, 측정할 수 있다.

본 명세서에 사용된 "반응진행율" 또는 "반응진행 정도"는, 수율과는 다른 개념으로서, 출발물질이 용액상태에서 생성물질로 변환된 비율을 가리키는 것으로 사용되었다.

상기에 서술한 바와 같이, 본 발명에 따르면 [반응식 1]로 표시되는 제조방법을 통하여 위험성이나 공정의 불편함이 없이 고수율, 고순도로 약제학적 효능을 가지는 ARB 고혈압 치료용 비페닐테트라졸화합물을 제조할 수 있다.

이하, 본 발명의 ARB 고혈압 치료용 비페닐테트라졸 화합물들의 제조 방법에 대해 실시 예를 통해 상술한다. 그러나 다음 실시 예들은 본 발명의 제조방법을 위한 예시로 제시된 것으로 이에 의해 본 발명의 권리 범위가 정해지는 것은 아니다.

1. 칸데사르탄 실렉세틸의 제조

실시 예 1

본 발명의 제조 방법에 따라 다음과 같이 실험을 실시하였다.

2L 용량 플라스크에 에틸 아세테이트 1,000ml와 트리틸-칸데사르탄 실렉세틸 100g을 넣고, 약 5℃로 냉각시켰다. 여기에 아세트산 33.5ml를 넣고, 염화알루미늄(AlCl3) 39.08g을 5℃에서 10℃의 온도에서 천천히 가한 후, 20분간 교반한 다음 반응을 종결하였다. 이 반응액에 정제수 700ml를 넣어주고, 실온에서 10분간 더 교반한 후 정치하였다. 물층은 분리하여 버리고, 유기층은 2% 탄산수소나트륨 700ml와 20% 염화나트륨 700ml로 세척해주고, 무수황산나트륨 50g으로 건조하고 여과 후 농축하였다. 얻어진 잔사는 아세톤 500ml와 에탄올 100ml, n-헵탄 1,000ml를 넣어주고, 다시 약 1,100ml까지 농축하였다. 농축액은 실온에서 2 내지 3시간 더 교반한 다음 여과하여 칸데사르탄 실렉세틸 59.4g(83%)을 얻었다.(purity : 99.8%)

¹H NMR(DMSO-d₆, 400MHz) :7.73-7.75(1H, q), 7.61-7.65(2H, q), 7.52-7.56(1H, m), 7.45-7.49(2H, m), 7.19-7.23(1H, t), 7.01-7.03(2H, d), 6.91-6.93(2H, d), 6.79-6.83(1H, q), 5.52(2H, s), 4.56-4.64(3H, m), 1.82(2H, s), 1.62(2H, s), 1.20-1.44(12H, m)

실시 예 2

250ml 용량 플라스크에 에틸 아세테이트 100ml와 트리틸-칸데사르탄 실렉세틸 10g을 넣고, 약 5℃로 냉각시켰다. 여기에 포름산 3.00ml를 넣고, 염화알루미늄(AlCl3) 3.90g을 5℃에서 10℃의 온도에서 천천히 가한 후, 20분간 교반한 다음 반응을 종결하였다. 이 반응액에 정제수 70ml를 넣어주고, 실온에서 10분간 더 교반한 후 정치하였다. 물층은 분리하여 버리고, 유기층은 2% 탄산수소나트륨 70ml와 20% 염화나트륨 70ml로 세척해주고, 무수황산나트륨 5g으로 건조하고 여과 후 농축하였다. 얻어진 잔사는 아세톤 50ml와 에탄올 10ml, n-헵탄 100ml를 넣어주고, 다시 약 110ml까지 농축하였다. 농축액은 실온에서 2 내지 3시간 더 교반한 다음 여과하여 칸데사르탄 실렉세틸 5.85g(82%)을 얻었다.(purity : 99.7%)

비교 예 1

트리틸-칸데사르탄 실렉세틸 10g에 메틸렌클로라이드 27.5ml에 메탄올 100ml와 1N-염산 3.68ml를 넣어주고 실온에서 2시간동안 교반하였다. 이 용액에 정제수 35ml와 에틸아세테이트 35ml를 넣어주고, 혼합액은 포화된 탄산수소나트륨 수용액을 사용하여 pH=3.2로 맞추었다. 이 혼합액은 정제수 35ml와 에틸아세테이트 100ml로 추출하고, 물층은 다시 한번 에틸아세테이트 55ml로 추출하였다. 모아진 유기층은 정제수 75ml로 세척해주고, 감압 증류하여 오일을 얻었다. 얻어진 오일은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 칸데사르탄 실렉세틸(3.3g, 47%)을 얻었다.(purity : 98.2%)

비교 예 2

10g의 트리틸-칸데사르탄 실렉세틸과 메틸렌클로라이드 29ml용액에 23ml의 메탄올을 넣어주고 5℃로 냉각한 후, 0.53g의 염산가스가 포함된 6ml의 메탄올을 5℃에서 약 15분 동안 넣어주었다. 반응액은 5℃에서 3.5시간동안 교반해주고 19ml의 에틸아세테이트와 19ml의 정제수를 넣어주고 혼합액은 포화된 탄산수소나트륨용액으로 pH=6.3으로 맞추어주고 10ml의 에틸아세테이트와 10ml의 20% 염화나트륨수용액을 넣어주었다. 수용액층은 분리 후, 에틸아세테이트 20ml로 재추출하고, 20% 염화나트륨 용액으로 세척해주었다. 유기층은 농축하고 잔사는 에탄올로 묽힌 후, 재농축하였다. 잔사에 아세톤 20ml를 넣고 3시간동안 교반한 후, 90ml의 n-헥산을 넣고 1시간동안 실온에서 더 교반한 후, 2시간동안 저온에서 교반하였다. 고체는 여과하고 25ml의 아세톤-헥산(1:9)용액으로 씻어준 후, 건조하여 칸데사르탄 실렉세틸(4.65g, 65%)을 얻었다.(purity : 98.5%)

비교 예 3

10g의 트리틸 칸데사르탄 실렉세틸에 370ml의 메탄올과 1.25g의 염화아연(ZnCl2), 10ml의 정제수를 넣어주고 2.5시간동안 환류하였다.(75±2% 의 칸데사르탄 실렉세틸 생성)

반응액은 포화된 탄산수소나트륨으로 pH=6.11로 맞추어준 후, 메탄올은 제거하고 에틸아세테이트 370ml와 정제수 250ml를 가하고 교반 후, 물층은 분리 제거하였다. 유기층은 250ml의 정제수로 세척해준 후, 황산나트륨(Na2SO4)으로 건조 여과한 후, 1/4부피까지 농축하였다. 잔사에 250ml의 n-헵탄을 넣고 0℃까지 냉각하고, 24시간동안 교반시켜주었다. 침전된 생성물은 여과하고 건조하여 칸데사르탄 실렉세틸(4.5g, 63%)을 얻었다.(purity : 99.6%)

칸데사르탄 실렉세틸의 제조 방법 및 결과 비교

	반응 조건	수 율	순 도
실시 예 1	염화알루미늄, 아세트산	83 %	99.8 %
실시 예 2	염화알루미늄, 포름산	82 %	99.7 %
비교 예 1	메틸렌클로라이드, 메탄올, 1N 염산	43 %	98.2 %
비교 예 2	메틸렌클로라이드, 메탄올, 염산가스	65 %	98.5 %
비교 예 3	메탄올, 염화아연	63 %	99.6 %

상기 [표 2]에 따르면 본 발명은 저온에서 단시간에 반응을 완료함으로써 유연물질이 적어 순도와 수율에서 종래의 기술에 비해 더 뛰어났다. 공정상으로도 사용하기 쉽지 않은 염산 가스나 정제과정을 더 거치지 않고, 반응시간도 비교적 길지 않아 더 수월함을 알 수 있다.

올메사르탄 메독소밀의 제조

실시 예 3

2L 용량 플라스크에 에틸 아세테이트 1,000ml와 트리틸-올메사르탄 메독소밀 100g을 넣고, 약 5℃로 냉각시켰다. 여기에 아세트산 39.3ml를 넣고, 염화알루미늄(AlCl3) 41.62g을 5℃에서 15℃의 온도에서 천천히 가한 후, 20분간 교반한 다음 반응을 종결하였다. 이 반응액에 정제수 700ml를 넣어주고, 실온에서 10분간 더 교반한 후 정치하였다. 물층은 분리하여 버리고, 유기층은 농축하였다. 얻어진 잔사는 아세톤 75ml와 에틸 아세테이트 75ml 혼합용액으로 결정화하고 0~5℃로 냉각한 후, 3시간 동안 교반하였고 여과하여 올메사르탄 메독소밀 (59.2g, 85.0%)을 얻었다.(purity : 99.7%, OLM-acid: 0.08%)

¹H NMR(CD₃OD , 400MHz) : 7.64-7.69(2H, m), 7.57-7.61(2H, m), 7.09-7.11(2H, d), 6.87-6.89(2H, d), 5.52(2H, s), 5.03(2H, s), 2.72-2.76(2H, t), 2.08(3H, s), 1.61-1.66(2H, m), 1.58(6H, s), 0.93-0.97(3H, t)

비교 예 4

트리틸-올메사르탄 메독소밀 10g에 정제수 25ml, 아세트산 75ml를 넣고 60℃에서 1.5시간동안 교반하였다. 반응이 완결되면 정제수 25ml를 가하고, 냉각해서 트리틸 알코올은 여과하여 제거하였다. 여과액은 감압 농축하였고, 톨루엔 20ml를 다시 넣어준 후, 제농축하여 남아있는 아세트산과 물을 제거하였다. 여기에 에틸아세테이트 50ml를 넣고 교반하여 올메사르탄 메독소밀(5.66g, 81.2%)을 얻었다.(purity : 98.1%, OLM-acid: 1.5%)

올메사르탄 메독소밀의 제조 방법 및 결과 비교

	반응 조건	수 율	순 도
실시 예 3	염화알루미늄, 아세트산	85.0 %	99.7 %
비교 예 4	아세트산	81.2 %	98.1 %

상기 [표 3]에 따르면 비교 예 4에 비해 본 발명의 실시 예 3에서는 더욱 높은 수율과 순도로 올메사르탄 메독소밀을 얻을 수 있었다.

발사르탄의 제조

실시 예 4

2L 용량 플라스크에 에틸 아세테이트 1,000ml와 트리틸-발사르탄 100g을 넣고, 약 5℃로 냉각시켰다. 여기에 아세트산 46.46ml를 넣고, 염화알루미늄(AlCl3) 49.17g을 5℃에서 15℃의 온도에서 천천히 가한 후, 30분간 교반한 다음 반응을 종결하였다. 이 반응액에 정제수 700ml를 넣어주고, 실온에서 10분간 더 교반한 후 정치하였다. 물층은 분리하여 버리고, 유기층은 20% 염화나트륨 700ml로 세척해주고, 무수황산나트륨 50g으로 건조하고 여과 후 농축하였다. 얻어진 잔사는 에틸 아세테이트 250ml와 n-헥산 250ml 혼합용액으로 결정화하고 여과하여 발사르탄 (53.9g, 84%)을 얻었다.(purity : 99.7%)

¹H NMR(CD₃OH, 400MHz) : 7.67-7.72(2H, m), 7.54-7.60(2H, m), 7.03-7.29(4H, m), 4.59-4.81(1H, m), 4.12-4.17(1H, m), 3.32-3.33(1H, m), 2.63-2.68(1H, m), 2.49-2.54(1H, m), 2.21-2.35(1H, m), 1.51-1.60(0.7H, m), 1.50-1.60(1.3H, m), 1.36-1.43(0.7H, m), 1.22-1.31(1.5H, m), 1.01-1.04(3H, m), 0.80-0.99(3H, m), 0.86-0.88(3H, m)

비교 예 5

10g의 트리틸-발사르탄에 다이옥산 150ml를 넣고 이 용액에 225ml의 염산과 다이옥산(7N) 용액을 넣어주었다. 이 혼합용액은 40℃에서 4.5시간동안 교반해주고 감압 농축하였다. 잔사는 에틸아세테이트 25ml와 n-헥산 25ml 용액에서 결정화하고 여과하여 발사르탄 (4.2g, 64%)을 얻었다.(purity : 98.0%)

비교 예 6

10g의 트리틸-발사르탄에 메탄올 40ml를 넣고 환류하여 8시간 동안 교반하였다. 메탄올은 감압 농축하여 제거하고, 이 용액에 이소프로판올 4ml와 정제수 24ml를 넣어주었다. 이 혼합용액은 10% 수산화칼륨 수용액으로 pH=8 정도로 맞추어 주었다. 톨루엔 20ml로 2회 추출하였고, 물층에는 다시 에틸아세테이트 40mlwjd도를 넣어주고, 진한 염산으로 pH=1 정도로 맞추어 주었다. 유기층은 분리하고, 물층은 다시 에틸아세테이트 20ml로 추출하였다. 모아진 유기층은 정제수 20ml로 2회 세척해주고 감압 농축하였다. 잔사는 에틸아세테이트 40ml를 넣고 50℃까지 가열하여 녹인 후, 시클로헥산 80ml를 2시간동안 천천히 적가하였다. 고체가 나오기 시작하면 10℃까지 냉각하고 여과하여 발사르탄 (4.21g, 67%)을 얻었다.(purity : 98.3%)

발사르탄의 제조 방법 및 결과 비교

	반응 조건	수 율	순 도
실시 예 4	염화알루미늄, 아세트산	84 %	99.7 %
비교 예 5	염산, 다이옥산	64 %	98.0 %
비교 예 6	메탄올	67 %	98.3 %

상기 [표 4]에 따르면 종래의 기술인 비교 예 5와 비교 예 6에 비해 본 발명의 실시 예 4가 발사르탄을 얻는데 수율과 순도면에서 더 개선된 효과를 나타낸다는 것을 알 수 있었다.

Claims

하기 화학식 1의 화합물에, 유기용매 존재 하에서 염화알루미늄(AlCl3)과 유기산을 혼합 사용하여 트리틸기를 탈보호화하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 화학식 2의 비페닐테트라졸 화합물을 제조하는 방법:
<화학식 1>

<화학식 2>

상기 식에서, R은 다음에 나타낸 구조 중 어느 하나이다:

또는
.
제1항에 있어서,
상기 탈보호화 단계에서 사용되는 염화알루미늄(AlCl3)의 양이 트리틸기를 포함하는 트리틸-비페닐테트라졸 중간체의 몰수 대비 1.6 내지 10.0 당량인 방법.
제1항에 있어서,
상기 탈보호화 단계에서 사용되는 유기산의 양은 트리틸기를 포함하는 트리틸-비페닐테트라졸 중간체 몰수 대비 1.0 내지 10 당량인 방법.
제3항에 있어서,
상기 유기산은 아세트산 또는 포름산인 방법.
제1항에 있어서,
상기 용매는 에틸 아세테이트를 포함하는 에스테르계 용매; 메틸렌 클로라이드 및 클로로포름를 포함하는 할로 알칸계 용매; 테트라히드로퓨란을 포함하는 에테르 용매; 아세톤 및 메틸에틸케톤을 포함하는 케톤계 용매; 아세토니트릴 및 프로피오니트릴을 포함하는 니트릴계 용매; 디메틸포름아미드 및 디메틸아세트아미드를 포함하는 아미드계 용매; 디메틸술폭시드를 포함하는 술폭시드계 용매로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나, 또는 둘 이상의 혼합된 유기 용매, 또는 상기 유기용매와 물이 혼합된 용매인 방법.
제1항에 있어서,
상기 용매는 에틸 아세테이트인 방법.
제1항에 있어서,
상기 탈보호화 단계에서 사용되는 용매의 부피는 트리틸기를 포함하는 트리틸-비페닐테트라졸 중간체 질량(g) 대비 부피(ml)비로써 1.0 내지 20배인 방법.
제1항에 있어서,
상기 탈보호화 단계는 -20℃ 내지 40℃의 온도에서 진행되는 방법.
제1항에 있어서,
상기 탈보호화 단계의 반응시간은 5분 내지 1시간인 방법.