KR101012135B1 - 발사르탄 메틸 에스테르의 제조방법 - Google Patents

발사르탄 메틸 에스테르의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR101012135B1
KR101012135B1 KR1020080129652A KR20080129652A KR101012135B1 KR 101012135 B1 KR101012135 B1 KR 101012135B1 KR 1020080129652 A KR1020080129652 A KR 1020080129652A KR 20080129652 A KR20080129652 A KR 20080129652A KR 101012135 B1 KR101012135 B1 KR 101012135B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
methyl ester
represented
formula
reaction
valsartan
Prior art date
Application number
KR1020080129652A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20100070908A (ko
Inventor
민연식
이형철
Original Assignee
주식회사 대희화학
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사 대희화학 filed Critical 주식회사 대희화학
Priority to KR1020080129652A priority Critical patent/KR101012135B1/ko
Publication of KR20100070908A publication Critical patent/KR20100070908A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101012135B1 publication Critical patent/KR101012135B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C263/00—Preparation of derivatives of isocyanic acid
    • C07C263/10—Preparation of derivatives of isocyanic acid by reaction of amines with carbonyl halides, e.g. with phosgene
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/12—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals

Abstract

본 발명은 상업적으로 적용하기에 적합한 제조공정으로 이루어져 있고, 종래 제조방법에서 문제시되었던 이합체 부산물의 생성을 원천적으로 억제할 수 있는 반응물질의 선택 사용에 의해 고도의 정제과정 없이도 고순도 화합물을 수득하는 것이 가능해진 하기 화학식 1로 표시되는 발사르탄 메틸 에스테르의 제조방법에 관한 것이다.
Figure 112008087198274-pat00001
발사르탄(Valsartan), 발사르탄 메틸 에스테르, 이합체 부산물

Description

발사르탄 메틸 에스테르의 제조방법{Process for preparing Valsartan methyl ester}
본 발명은 상업적으로 적용하기에 적합한 제조공정으로 이루어져 있고, 종래 제조방법에서 문제시되었던 이합체 부산물의 생성을 원천적으로 억제할 수 있는 반응물질의 선택 사용에 의해 고도의 정제과정 없이도 고순도 화합물을 수득하는 것이 가능해진 하기 화학식 1로 표시되는 발사르탄 메틸 에스테르의 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112008087198274-pat00002
발사르탄(Valsartan)은 혈관 평활근과 부신과 같은 조직에 있는 AT1 수용체 에 앤지오텐신 Ⅱ가 결합하는 것을 선택적으로 차단하는 길항작용을 갖는 것으로 잘 알려져 있다. 현재 발사르탄(Valsartan)은 고혈압, 우혈성 심부전증, 심근경색증의 치료제로 잘 알려져 있다.
Figure 112008087198274-pat00003
본 발명이 목적하는 상기 화학식 1로 표시되는 발사르탄 메틸 에스테르는 발사르탄(Valsartan) 합성용 중간체로서 유용하다.
상기 화학식 1로 표시되는 메발사르탄 메틸 에스테르의 제조방법에 대해서는 이미 여러 문헌에 기술되어 있으며, 그 대표적인 제조방법은 다음과 같이 세 가지 방법으로 나눌 수 있다.
첫 번째 제조방법은, 미국특허 제5,399,578호에 개시되어진 방법으로 다음 반응식 1에 나타낸 바와 같다.
Figure 112008087198274-pat00004
상기 반응식 1에 따른 제조방법에 의하면, 상기 화학식 2로 표시되는 4-브로모메틸-2'-시아노바이페닐을 다단계 제조공정을 거쳐 상기 화학식 2-b로 표시되는 카보알데하이드로 전환한 후에, 환원 조건하에서 상기 화학식 3-a로 표시되는 L-발린 메틸 에스테르와 축합반응시켜 상기 화학식 4로 표시되는 N-[(2'-시아노바이페닐-4-일)메틸]-(L)-발린 메틸 에스테르를 제조한 후에, 트리에틸아민의 존재 하에서 상기 화학식 5로 표시되는 발레로일 클로라이드와 반응시켜 상기 화학식 6으로 표시되는 N-[(2'-시아노바이페닐-4-일)메틸]-N-발레로일-(L)-발린 메틸 에스테르를 제조하고, 이어서 트리부틸틴 아자이드의 존재 하에서 고리화 반응시켜 목적하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 합성하고 있다.
상기 반응식 1에 따른 제조방법의 경우, 상기 화학식 4로 표시되는 화합물 제조를 위한 축합반응은 흡습성이 있고 독성이 강한 소디움 시아노보로하이드라이드를 사용하는 환원성 조건에서 수행하는바, 이로써 제조방법 자체가 인체에 유해하고, 흡습성으로 인해 부반응이 생성될 수 있으며, 순도가 떨어지는 등의 상업적 으로 이용하기에는 한계가 있는 것을 지적되고 있다. 상기한 축합반응에서 의하면 아민 질소(N)에 4-바이페닐메틸기가 2개 치환된 이합체 화합물이 부산물로 생성되는데, 부산물로 생성된 이합체 화합물은 크로마토그래피법와 같은 일반적인 정제방법에 의해서는 쉽게 제거되지 않아 목적물의 순도 및 수율을 저하시키는 원인이 되고 있다.
또한 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물의 고리화 반응이 고가의 트리부틸틴 아자이드 존재 하에서 진행되므로 이 역시 상업적으로 이용하기에는 한계가 있는 것을 지적되고 있다. 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물의 고리화 반응용 시약으로서 트리부틸틴 아자이드를 대체할 수 있는 시약으로서 소듐 아자이드(NaN3) 또는 리튬 아자이드(LiN3)를 고려해볼 수 있겠으나, 이들은 대체로 독성이 강하여 사용상의 불편함이 있어 상업적으로 이용하기에는 역시 부적합하다.
두 번째 제조방법은, Bioorganic and Medical Chemistry Letters, Vol. 4 (1), 1994에 개시된 방법으로 다음 반응식 2에 나타낸 바와 같다.
Figure 112008087198274-pat00005
상기 반응식 2에 따른 제조방법에 의하면, 상기 화학식 2로 표시되는 4-브로모메틸-2'-시아노바이페닐과 상기 화학식 3-a로 표시되는 L-발린 메틸 에스테르를 축합반응시켜 상기 화학식 4로 표시되는 N-[(2'-시아노바이페닐-4-일)메틸]-(L)-발린 메틸 에스테르를 제조하는 과정을 중요 제조단계로 포함하여 이루어지고 있다. 그러나, 상기 반응식 2에 따른 제조방법 역시 축합반응에서는 아민 질소(N)에 4-바이페닐메틸기가 2개 치환된 이합체 화합물이 부산물로 생성되어 순도 및 수율을 저하시키는 원인으로 지적되고 있고, 고리화 반응이 고가의 트리부틸틴 아자이드 존재 하에서 진행되므로 상업적으로 이용하기에는 한계가 있는 것을 지적되고 있다.
세 번째 제조방법은, 국제특허공개 WO 2004/101534 호에 개시되어진 방법으로 다음 반응식 3에 나타낸 바와 같다.
Figure 112008087198274-pat00006
상기 반응식 3에 따른 제조방법에서는, 상기 화학식 7로 표시되는 4-브로모메틸-2'-(1-트리틸-1H-테트라졸릴)바이페닐과 상기 화학식 8로 표시되는 (S)-메틸-2-벤젠술포닐아미노-3-메틸부타노에이트를 축합반응하여 상기 화학식 9로 표시되는 화합물을 제조한 후에, 상기 화학식 5로 표시되는 발레로일 클로라이드와 반응시켜 상기 화학식 10으로 표시되는 화합물을 제조하고, 이어서 산 조건에서 트리틸기(trityl group)를 제거하여 목적하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 합성하고 있다. 그러나, 상기 반응식 3에 따른 제조방법 역시 축합반응에서는 아민 질소(N)에 4-바이페닐메틸기가 2개 치환된 이합체 화합물이 부산물로 생성되어 순도 및 수율을 저하시키는 원인으로 지적되고 있다. 또한, 순도를 높이기 위해 상기 화학식 9로 표시되는 화합물을 염산염의 형태로 제조하여 다음 반응에 사용할 수도 있는데, 이러한 경우 정제과정에서 생성된 염산에 의해 트리틸기(trityl group)가 탈보호화되어 상기 화학식 10으로 표시되는 화합물 이외에 다른 부산물이 발생하는 문제점이 초래한다.
이상에서 살펴본 바와 같이, 현재까지 알려진 상기 화학식 1로 표시되는 메발사르탄 메틸 에스테르의 제조방법은 상업적으로 이용하기에는 부적합한 공정으로 이루어져 있고, 목적물의 순도 및 수율도 저조하여 공정 개선이 절실히 요구되고 있다.
본 발명은 종래 제조방법에서 지적된 문제점을 해결하여 상업적으로 이용하기에 적합한 상기 화학식 1로 표시되는 메발사르탄 메틸 에스테르의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기의 제조단계를 포함하여 이루어지는 발사르탄 메틸 에스테르의 제조방법을 그 특징으로 한다.
1) 하기 화학식 2로 표시되는 4'-브로모메틸-2-시아노바이페닐과 하기 화학식 3으로 표시되는 N-(트리메틸실릴)-(L)-발린 메틸 에스테르를 축합반응시켜, 하기 화학식 4로 표시되는 N-[(2'-시아노바이페닐-4-일)메틸]-(L)-발린 메틸 에스테르를 제조하는 단계;
Figure 112008087198274-pat00007
2) 하기 화학식 4로 표시되는 N-[(2'-시아노바이페닐-4-일)메틸]-(L)-발린 메틸 에스테르를 하기 화학식 5로 표시되는 발레로일 클로라이드와 아미드화 반응시켜, 하기 화학식 6으로 표시되는 N-[(2'-시아노바이페닐-4-일)메틸]-N-발레로일-(L)-발린 메틸 에스테르를 제조하는 단계; 및
Figure 112008087198274-pat00008
3) 하기 화학식 6으로 표시되는 N-[(2'-시아노바이페닐-4-일)메틸]-N-발레로일-(L)-발린 메틸 에스테르를 디부틸틴옥사이드와 트리메틸실릴아자이드의 존재하에서 고리화 반응시켜, 하기 화학식 1로 표시되는 발사르탄 메틸 에스테르를 제조하는 단계.
Figure 112008087198274-pat00009
본 발명에 따른 제조방법에서는, 축합반응에 사용되는 반응물질로서 트리메틸실릴(-Si(CH3)3) 그룹으로 보호된 화학식 3으로 표시되는 화합물을 선택 사용하여, 아민 질소원자에 4-바이페닐메틸이 2개 치환된 이합체 부산물의 생성을 원천적으로 억제하는 효과를 얻고 있다.
본 발명에 따른 제조방법은 축합반응에서 이합체 불순물이 생성되지 않으므로, 복잡한 정제과정을 수행하지 않고도 고순도 제품의 수득이 가능해진 효과를 얻고 있다.
본 발명에 따른 제조방법에서는, 고리화 반응을 취급이 용이할 뿐만 아니라 환경 친화적이고 경제성이 우수한 시약 예를 들면, 디부틸틴옥사이드와 트리메틸실릴아자이드를 사용함으로써 상업적으로 적용이 용이한 제조방법을 제공하는 효과를 얻고 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 발사르탄 메틸 에스테르의 제조방법을 각 과정별로 보다 구체적으로 설명하면 하기와 같다.
먼저, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물과 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 축합반응시켜, 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조한다.
본 발명에 따른 축합반응에서는 L-발린 메틸 에스테르의 아민기가 트리메틸실릴으로 보호된 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 사용한데 그 특징이 있고, 이로써 축합반응에서의 이합체 부산물의 생성을 억제하게 된다. 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물은, 하기 화학식 3-a로 표시되는 L-발린 메틸 에스테르 염산염과 트리메틸실릴 클로라이드를 반응시켜 제조하여 사용할 수 있다.
Figure 112008087198274-pat00010
본 발명에 따른 축합반응은 염기 존재하에서 수행할 수 있다. 염기로는 통상적으로 사용되는 유기염기 또는 무기염기가 사용될 수 있으며, 구체적으로는 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알카리금속의 수산화물류, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 알카리금속의 탄산염류, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등의 알카리금속의 중탄산염류 등의 무기염류나, 또는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N,N-디메틸아닐린, 피리딘, 피코린, 퀴놀린, 1,8-디아자바이싸이클로[5,4,0]운데-7-센 등의 유기염기류가 사용될 수 있다. 염기로서 바람직하기로는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 트리(C1-C6 알킬)아민류를 사용하는 것이다. 축합반응의 온도는 -20℃ 내지 100℃ 범위, 바람직하기로는 -10 ℃ 내지 70 ℃ 온도범위, 특히 바람직하기로는 0℃ 내지 40 ℃ 온도 범위를 유지하도록 한다. 축합반응에 사용 가능한 용매로는 메탄올, 에탄올 등의 알콜류; 아세톤, 부타논 등의 케톤류; 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 클로로벤젠 등의 방향족 탄화수소류; 헥산, 석유 에테르, 리그로인 등의 지방족 탄화수소류; 메틸렌클로라이드 등의 할로겐화 탄화수소류; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류; 아세토니트릴, 프로피오니 트릴 등의 니트릴류; 또는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등의 아미드류; 디메틸술폭사이드 등이 사용될 수 있다.
그런 다음, 상기 화학식 4로 표시되는 화합물과 상기 화학식 5로 표시되는 화합물을 아미드화 반응시켜 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조한다.
상기 아미드화 반응은 염기 존재 하에서 수행할 수 있으며, 사용되는 염기는 상기한 축합반응에서 예시한 염기로부터 선택 사용할 수 있다. 아미드화 반응온도는 -20℃ 내지 100℃ 범위이며, 바람직하기로는 -10 ℃ 내지 70 ℃ 온도범위, 특히 바람직하기로는 0℃ 내지 40 ℃ 온도 범위를 유지하도록 한다. 아미드화 반응에 사용되는 용매는 통상의 유기용매로서 상기한 축합반응에서 예시한 용매로부터 선택 사용할 수 있다.
그런 다음, 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 디부틸틴옥사이드와 트리메틸실릴아자이드가 동시에 존재하는 조건에서 고리화 반응시켜, 본 발명이 목적하는 상기 화학식 1로 표시되는 발사르탄 메틸 에스테르를 제조한다.
고리화 반응에 사용되는 용매는 통상의 유기용매로서 상기한 축합반응에서 예시한 용매로부터 선택 사용할 수 있다. 고리화 반응온도는 사용된 용매의 환류 온도 조건이며, 바람직하기로는 40℃ 내지 180℃ 온도범위, 특히 바람직하기로는 80℃ 내지 140℃ 온도범위를 유지하는 것이다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1. N-[(2'-시아노바이페닐-4-일)메틸]-(L)-발린 메틸 에스테르 (화학식 4)의 제조
L-발린 메틸 에스테르 염산염 10 g과 트리에틸아민 8.35 mL을 톨루엔 50 mL에 첨가하고, 0℃로 냉각하고 30분간 교반시켰다. 상기 반응액에 트리메틸실릴 클로라이드 6.5 g을 톨루엔 20 mL에 녹인 용액을 한 방울씩 적가하였다. 적가 완료 후 트리에틸아민 17.6 mL을 톨루엔 30 mL에 녹인 용액을 0℃가 넘지 않게 하여 한 방울씩 적가하였다. 적가 완료 후에 10℃로 온도를 상승시키고 2시간 교반시켰다. 동일한 온도에서 4'-브로모메틸-2-시아노바이페닐 16.23 g을 첨가하고, 18시간 동안 20℃ 내지 25℃로 유지하면서 반응을 진행시켰다. 얇은 층 크로마토그라피로 반응 진행을 확인하였다. 반응이 종료되면, 동일한 온도에서 물 150 mL을 적가하고 3시간 교반시킨 후 유기층을 추출하고, 유기층을 포화 소금물 150 mL로 세척하고 한 번 더 물로 세척하였다. 유기층은 무수 마그네슘 설페이트로 건조 여과 한 후 농축하여 상기 표제 화합물 18.87 g(수율 98 %, HPLC 99 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 7.78(d, 1H, Ar), 7.64(t, 1H, Ar), 7.40-7.60(m, 6H, Ar), 3.93(d, 1H, CH2), 3.77(s, 3H, OCH3), 3.67(d, 1H, CH2), 3.09(1H, N-CH),1.97(m, 1H, C-CH), 1.83(s, 1H, NH), 0.99(t, 6H, CH3)
실시예 2. N-[(2'-시아노바이페닐-4-일)메틸]-(L)-발린 메틸 에스테르 (화학식 4)의 제조
1) N-(트리메틸실릴)-(L)-발린 메틸 에스테르 (화학식 3)의 제조
L-발린 메틸 에스테르 염산 1 g과 트리에틸아민 0.83 mL을 톨루엔 5 mL에 가하고, 0℃로 조절한 다음 30분간 교반 시킨 후 트리에틸실릴 클로라이드 0.65 g과 톨루엔 2 mL의 혼합용액을 한 방울씩 적가하였다. 적가 완료 후 트리에틸아민 1.25 mL과 톨루엔 3 mL의 혼합용액을 0℃ 이하에서 한 방울씩 적가 한 후 반응 용액을 10℃로 온도를 상승 시키고 2시간 교반시켰다. 반응 액을 여과 하여 얻은 유기층을 감압 하에서 농축시키고, 실리카겔 크로마토그라피하여 오일상의 상기 표제화합물(1.20 g, 98.7%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 3.57(s, 3H, OCH3), 3.55(m, 1H, CH), 1.22(t, 3H, CH3), 0(s, 9H, N-TMS)
2) N-[(2'-시아노바이페닐-4-일)메틸]-(L)-발린 메틸 에스테르 (화학식 4)의 제조
N-(트리메틸실릴)-(L)-발린 메틸 에스테르 1 g과 4'-브로모메틸-2-시아노바이페닐 1.34 g을 톨루엔 5 mL에 첨가하고, 10℃로 냉각시킨 후 트리에틸아민 0.84 mL을 톨루엔 3 mL에 녹인 용액을 10℃가 넘지 않게 하여 한 방울씩 적가 하였다. 적가 완료 후에 18시간 동안 20℃ 내지 25℃로 유지하면서 반응을 진행시켰다. 얇은 층 크로마토그라피로 반응진행을 확인 반응진행을 확인하였다. 반응이 종료되면, 동일한 온도에서 물 5 mL을 적가하고 3시간 교반 시킨 후 유기층을 추출하고, 포화 소금물과 물을 차례로 세척하였다. 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과 후 감압 농축하여 상기 표제 화합물 1.54 g(수율 97 %, HPLC 99 %)을 얻었다.
실시예 3. N-[(2'-시아노바이페닐-4-일)메틸]-N-발레로일-(L)-발린 메틸 에스테르 (화학식 6)의 제조
상기 실시예 1에서 제조한 N-[(2'-시아노바이페닐-4-일)메틸]-(L)-발린 메틸 에스테르 5 g을 톨루엔 50 mL에 첨가하고 0℃로 냉각하고 디이소프로필에틸아민 1.57 g을 가하고, 발레로일 클로라이드 1.96 g을 클로로포름 10 mL에 녹인 용액을 0℃ 이하로 유지하면서 한 방울씩 적가하였다. 적가 완료 후 20℃로 온도를 상승시키고 1시간 반응을 진행시켰다. 얇은 층 크로마토그라피로 반응진행을 확인 반응진행을 확인하였다. 반응이 종료되면, 동일한 온도에서 물 50 mL을 적가하고 3시간 교반시킨 후 유기층을 추출하고, 물 50 mL를 적가하여 유기층을 추출하였다. 묽은 염산 수용액으로 pH를 1 내지 3으로 조정하여 세척 후 물 50 mL로 다시 세척하고, 10% 소디움 바이카보네이트 수용액으로 pH를 7 내지 8로 조정하여 세척 후 포화 소금물로 세척하였다. 한 번 더 물로 세척하고 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조한 후 여과하고 감압 농축하여 상기 표제 화합물 6.05 g(수율 96%, HPLC 98.2%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 7.40-7.80(m, 8H), 5.07, 4.26(d, 1H), 4.97, 4.05(d, 1H), 4.66-4.72(m, 1H), 3.44(s, 2H), 3.35(s, 1H), 2.57-2.60, 2.36-2.47(m, 1H), 2.25-2.35(m. 2H), 1.73-1.75(m, 1H), 1.60-1.64(m, 1H), 1.35-1.40(m, 1H), 1.27-1.30(m, 1H), 0.95-0.99(m, 4H), 0.83-0.91(m, 5H)
실시예 4 : 발사르탄 메틸 에스테르 (화학식 1)의 제조
N-[(2'-시아노바이페닐-4-일)메틸]-N-발레로일-(L)-발린 메틸 에스테르 1.5 g(3.69 mmol)과 트리메틸실릴아자이드 1.06 g(9.20 mmol) 및 디부틸틴옥사이드 0.92 g(3.69 mmol)을 톨루엔 30 mL에 첨가하고 100℃에서 24시간 가열하였다. 얇은 층 크로마토그라피로 반응진행을 확인하였다. 반응이 종료되면, 반응물을 실온으로 냉각시키고 물로 유기층을 반복하여 씻어 준 후 에틸아세테이트 20 mL로 유기층을 추출하였다. 무수 마그네슘설페이트로 건조시킨 후 여과하여 얻은 유기층을 감압 하에서 농축시켰다. 농축한 화합물을 테트라하이드로푸란 3 mL을 메틸렌클로라이드 15 mL의 혼합용액에 용해시킨 후, 소디움하이드록사이드 0.18 g을 넣고 10분 동안 교반시키고, 트리페닐메틸클로라이드 1.28 g을 넣고 20℃에서 2시간 교반시켰다. 물로 유기층을 반복하여 씻어 준 다음 에틸아세테이트로 유기층을 추출하였다. 마그네슘 설페이트로 건조시킨 후 여과하여 얻은 유기층을 감압 하에서 농축시켰다. 이 혼합물에 테트라하이드로푸란(10 mL)과 10% 염산 수용액(5 mL)을 넣고 상온에서 3시간 반응시켰다. 물로 반응을 종결시키고 에틸아세테이트로 생성물을 추출하고 무수 마그네슘 설페이트로 건조하였다. 여과 후 감압 농축하여 표제 화합물 1.60 g(수율 96.5%, HPLC 99.1%)을 얻었다.
참고예 1. N-[(2'-시아노바이페닐-4-일)메틸]-(L)-발린 메틸 에스테르 (화학식 4)의 제조
본 참고예 1에서는 상기 실시예 2의 2)방법으로 축합반응을 수행하되 4'-브로모메틸-2-시아노바이페닐과 축합반응하는 (L)-발린 메틸 에스테르 유도체의 종류를 다양하게 사용하여 상기 화학식 4로 표시되는 N-[(2'-시아노바이페닐-4-일)메틸]-(L)-발린 메틸 에스테르를 제조하였다. 축합반응 조건 및 결과는 하기 표 1에 나타내었다.
Figure 112008087198274-pat00011
상기 표 1에 의하면, 본 발명이 제안한 바대로 트리메틸실릴 보호기가 도입된 상기 화학식 3으로 표시되는 N-(트리메틸실릴)-(L)-발린 메틸 에스테르를 사용하게 되면 목적하는 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 97%의 높은 수율로 축합반응을 완결할 수 있었다. 그러나, 보호그룹이 도입되지 않은 (L)-발린 메틸 에스테르를 사용하여 환원성 분위기에서 축합반응하게 되면 목적하는 상기 화학식 4로 표시되는 화합물은 52∼65%의 낮은 수율로 얻어졌으며, 이합체 부산물이 과량 생성되었음을 HPLC 분석을 통해 확인할 수 있었다. 또한, 아민 보호기로서 잘 알려진 t-Boc 또는 Cbz가 도입된 N-보호된-(L)-발린 메틸 에스테르를 사용하여 축합반응하게 되면 목적하는 상기 화학식 4로 표시되는 화합물은 75∼81%의 수율로 얻어졌으며, HPLC의 순도는 85∼90%로 부산물이 과량 생성되었음을 HPLC 분석을 통해 확인할 수 있었다. 상기 표 1의 결과에 의하면, 축합반응에 사용되는 (L)-발린 메틸 에스테르 화합물의 아민 보호기 도입 및 보호기의 선택이 매우 중요함을 알 수 있다.
참고예 2. 발사르탄 메틸 에스테르 (화학식 1)의 제조
본 참고예 2에서는 상기 실시예 4의 방법으로 고리화 반응을 수행하되, 고리화 반응 조건을 달리하여 상기 화학식 1로 표시되는 발사르탄 메틸 에스테르를 제조하였다. 고리화 반응 조건 및 결과는 하기 표 2에 나타내었다.
Figure 112008087198274-pat00012
상기 표 2에 의하면, 본 발명이 제안한 바대로 트리메틸실릴아자이드와 디부틸틴옥사이드가 동시에 존재하는 조건에서 고리화 반응을 수행하게 되면 목적하는 상기 화학식 1로 표시되는 발사르탄 메틸 에스테르를 96.5%의 높은 수율로 얻을 수 있었다. 그러나, 트리메틸실릴아자이드 단독 또는 트리부틸틴아자이드 단독으로 존재하는 조건에서 고리화 반응을 수행하게 되면 목적하는 상기 화학식 1로 표시되는 발사르탄 메틸 에스테르는 70-80%의 수율로 얻어졌으며, HPLC의 순도는 80-88%의 순도로 부산물이 과량 생성되었음을 HPLC 분석을 통해 확인할 수 있었다.
본 발명에 따른 제조방법은 혈압강화제로서 유효한 발사르탄의 산업적인 생 산에 적용할 수 있는 경제적인 합성방법을 제공할 것으로 기대된다.

Claims (5)

  1. 하기의 제조단계를 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 발사르탄 메틸 에스테르의 제조방법 :
    1) 하기 화학식 2로 표시되는 4'-브로모메틸-2-시아노바이페닐과 하기 화학식 3으로 표시되는 N-(트리메틸실릴)-(L)-발린 메틸 에스테르를 축합반응시켜, 하기 화학식 4로 표시되는 N-[(2'-시아노바이페닐-4-일)메틸]-(L)-발린 메틸 에스테르를 제조하는 단계;
    Figure 112008087198274-pat00013
    2) 하기 화학식 4로 표시되는 N-[(2'-시아노바이페닐-4-일)메틸]-(L)-발린 메틸 에스테르를 하기 화학식 5로 표시되는 발레로일 클로라이드와 아미드화 반응시켜, 하기 화학식 6으로 표시되는 N-[(2'-시아노바이페닐-4-일)메틸]-N-발레로일-(L)-발린 메틸 에스테르를 제조하는 단계; 및
    Figure 112008087198274-pat00014
    3) 하기 화학식 6으로 표시되는 N-[(2'-시아노바이페닐-4-일)메틸]-N-발레로일-(L)-발린 메틸 에스테르를 디부틸틴옥사이드와 트리메틸실릴아자이드의 존재하 에서 고리화 반응시켜, 하기 화학식 1로 표시되는 발사르탄 메틸 에스테르를 제조하는 단계.
    Figure 112008087198274-pat00015
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 축합반응은
    트리알킬아민 염기 존재 하에서 0℃ 내지 40 ℃ 온도범위에서 수행하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 아미드화 반응은
    트리알킬아민 염기 존재 하에서 0℃ 내지 40 ℃ 온도범위에서 수행하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 고리화 반응은
    80℃ 내지 140 ℃ 온도범위에서 수행하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 3으로 표시되는 N-(트리메틸실릴)-(L)-발린 메틸 에스테르는,
    하기 화학식 3-a로 표시되는 L-발린 메틸 에스테르 염산염과 트리메틸실릴 클로라이드를 반응시켜 제조하여 사용하는 것을 특징으로 하는 발사르탄 메틸 에스테르의 제조방법.
    Figure 112008087198274-pat00016
KR1020080129652A 2008-12-18 2008-12-18 발사르탄 메틸 에스테르의 제조방법 KR101012135B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020080129652A KR101012135B1 (ko) 2008-12-18 2008-12-18 발사르탄 메틸 에스테르의 제조방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020080129652A KR101012135B1 (ko) 2008-12-18 2008-12-18 발사르탄 메틸 에스테르의 제조방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20100070908A KR20100070908A (ko) 2010-06-28
KR101012135B1 true KR101012135B1 (ko) 2011-02-07

Family

ID=42368582

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020080129652A KR101012135B1 (ko) 2008-12-18 2008-12-18 발사르탄 메틸 에스테르의 제조방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR101012135B1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113773267A (zh) * 2021-09-06 2021-12-10 安徽美诺华药物化学有限公司 一种从缬沙坦母液中回收甲酯的方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5399578A (en) 1990-02-19 1995-03-21 Ciba-Geigy Corp Acyl compounds
KR20050057529A (ko) * 2002-09-23 2005-06-16 노파르티스 아게 발사르탄의 제조 방법
KR20060135959A (ko) * 2004-04-20 2006-12-29 인케, 에스.아. 발사르탄 및 이의 전구체의 제조방법
KR20080039510A (ko) * 2005-08-22 2008-05-07 알렘빅 리미티드 발사르탄 제조 방법

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5399578A (en) 1990-02-19 1995-03-21 Ciba-Geigy Corp Acyl compounds
KR20050057529A (ko) * 2002-09-23 2005-06-16 노파르티스 아게 발사르탄의 제조 방법
KR20060135959A (ko) * 2004-04-20 2006-12-29 인케, 에스.아. 발사르탄 및 이의 전구체의 제조방법
KR20080039510A (ko) * 2005-08-22 2008-05-07 알렘빅 리미티드 발사르탄 제조 방법

Also Published As

Publication number Publication date
KR20100070908A (ko) 2010-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU644844B2 (en) Biphenylylaliphathylamino compounds, their use as antihypertensives, pharmaceutical compositions and processes for their manufacture
KR100917698B1 (ko) 레트로졸의 제조를 위한 개선된 방법
KR20170075713A (ko) 이델라리십의 제조방법
KR20080039510A (ko) 발사르탄 제조 방법
JP4268871B2 (ja) ピリミジノン化合物及びその薬剤として許容される塩の製造方法
JP2013528200A (ja) エステルアミド化合物を調製する方法
WO2011153435A1 (en) Preparation of 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine
AU2018288933A1 (en) Method for preparing intermediate of 4-methoxypyrrole derivative
JP6665193B2 (ja) Ｎｅｐ阻害剤を調製するための方法および中間体
AU2001292386A1 (en) Method for preparing pyrimidinone compound and pharmaceutically acceptable salts thereof
IL146027A (en) Process for the preparation of imidacloprid
KR101012135B1 (ko) 발사르탄 메틸 에스테르의 제조방법
JP5017101B2 (ja) 不斉四置換炭素原子含有化合物の製法
JP2022512936A (ja) 細胞傷害性ベンゾジアゼピン誘導体の調製方法
WO2016121777A1 (ja) ピラジンカルボキサミド化合物の製造方法及びその合成中間体
KR100662110B1 (ko) 테트라졸 유도체의 제조방법
AU2006307471A1 (en) An improved process for preparation of irbesartan
TW201002673A (en) A method for preparation of 1-biphenylmethylimidazole compound
KR100809159B1 (ko) 로사탄의 개선된 제조방법
KR101163864B1 (ko) 발사르탄의 제조방법 및 이에 사용되는 신규 중간체
JP5279449B2 (ja) ５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル｝−２，４−チアゾリジンジオン塩酸塩の製造方法
KR101257272B1 (ko) 탈보호화 반응을 이용한 고혈압 치료용 비페닐테트라졸 화합물의 제조방법
KR20090129046A (ko) 항궤양제 화합물의 합성에 유용한 중간체의 제조방법
JP2004238322A (ja) （ｒ）−３−アミノペンタンニトリルメタンスルホン酸塩の製造方法
KR101152144B1 (ko) 발사르탄의 제조 방법 및 이에 사용되는 신규 중간체

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140115

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160112

Year of fee payment: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170102

Year of fee payment: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180104

Year of fee payment: 8