KR20060135959A - 발사르탄 및 이의 전구체의 제조방법 - Google Patents

발사르탄 및 이의 전구체의 제조방법 Download PDF

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KR20060135959A
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Abstract

본 발명은 동맥 고혈압 또는 심 부전증 치료용 약제를 제조하는 데 유용한 발사르탄의 제조에 유용한 중간체의 제조방법, 발사르탄의 제조방법 및 화학식 IV, V 및 VI의 합성 중간체에 관한 것이다. 발사르탄의 제조방법은 간단하고 입수 용이한 출발 생성물을 사용하는 이외에 발사르탄을 라세미화 문제 없이 고수율로 산업적 규모로 제조할 수 있도록 한다. 본 발명은 N-아실화 전에 카복실산을 보호할 필요가 없는, 화학식 V의 중간체로부터 화학식 VI의 중간체를 제조하는 방법을 또한 제공한다.
화학식 I
Figure 112006084840925-PCT00035
화학식 IV
Figure 112006084840925-PCT00036
화학식 V
Figure 112006084840925-PCT00037
화학식 VI
Figure 112006084840925-PCT00038
발사르탄, 합성 중간체, 비양성자성 유기 용매, 보호

Description

발사르탄 및 이의 전구체의 제조방법{Process for the preparation of valsartan and precursors thereof}
본 발명은 동맥 고혈압 또는 심부전증 치료용 약제를 제조하기 위한 약제학적 활성 화합물의 제조에 유용한 중간체의 제조방법 및 당해 약제학적 활성 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 발사르탄의 제조방법, 이의 합성 중간체 및 당해 중간체의 제조방법에 관한 것이다.
스페인 특허 제2084801T호(유럽 특허 제443983호에 상응)에는 아실 화합물들, 그 중에서 화학식 I의 발사르탄이 기재되어 있다.
Figure 112006084840925-PCT00001
당해 스페인 특허에는 페닐 치환체(Z1)를 테트라졸로 전환시킴으로써 이를 제조하는 방법(여기서, Z1은 테트라졸로 전환 가능한 그룹이고, 특히 할로겐 그룹일 수 있다)이 기재되어 있다. 당해 특허의 실시예에는 Z1이 시아노 그룹이거나 보호된 테트라졸 환인 특정 경우가 기재되어 있다. 이어서, 카복실산 그룹(여기서, R은 바람직하게는 메틸 또는 벤질이다) 및, 허용되는 경우, 테트라졸 환 보호 그룹, 바람직하게는 트리틸 그룹의 최종 탈보호가 수행된다.
Figure 112006084840925-PCT00002
당해 특허는 나트륨 아지드가 사용되는 경우에 수반되는 폭발 위험성 또는 트리부틸 주석 아지드가 사용되는 경우의 환경 문제로 인해 마지막 합성 단계에서 아지드의 사용과 같은 양태의 개선의 여지가 있다.
또 다른 부정적인 양태는 최종 합성 중간체의 분자량을 상당히 증가시키는, 테트라졸 환(트리틸 그룹) 및 발린 잔기의 카복실산(벤질 그룹)에 대한 대형 보호 그룹의 사용에 있는데, 분자량은 이후에 최종 가수분해시 극적으로 감소되어 발사르탄을 수득됨으로써 원자 효율(atomic efficiency)이 낮은 공정을 초래한다. 이는 추가로 상당량의 잔류 생성물을 생성시키고 공정에서의 합성 단계의 수를 증가시킨다.
독일 특허 제4313747호, 독일 특허 제4407488호, 미국 특허 제5596006호, 유 럽 특허 제594022호 및 국제 공개공보 제WO 96/09301호에는 아릴 할라이드와 2-(1H-테트라졸-5-일)페닐보론산을 팔라듐 촉매의 존재하에 반응시킴으로써 비페닐 시스템을 형성시켜 사르탄을 형성시키는 것이 기재되어 있다.
따라서, 간단하고 시판되고 있는 출발 생성물을 사용하여 적은 합성 단계로 발사르탄을 수득하기 위한 안전하고 생태학적이며 고수율의 방법이 여전히 필요하다. 또한, 라세미화 및 이에 따른 에난티오머(enantiomer)의 분리를 피하면서 당해 방법을 산업적 규모로 응용할 수 있어야 한다.
발명의 설명
본 발명의 제1 양태는 발사르탄을 고수율로 수득할 수 있는, 발사르탄의 제조방법을 제공하는 것이다. 놀랍게도, 본 발명의 제1 양태에 따라 정의된 방법을 사용하는 경우, 발사르탄이 라세미화 문제없이 수득된다. 특히, 화학식 VI의 최종 합성 중간체가 100%의 에난티오머 초과량(enantiomeric excess: e.e.)으로 수득될 수 있다.
유리하게는, 제1항에 정의된 발사르탄의 제조방법은 테트라졸을 형성시키지 않는 간단하고 입수 용이한 출발 생성물을 사용하는데, 왜냐하면 테트라졸이 이미 출발 생성물에 혼입되어 있어서 최종 합성 단계시 나트륨 아지드를 사용하여 작업할 필요가 없고, 따라서 이의 제조시 안전성 문제가 없어지기 때문이다.
또한, 이는 환경적인 측면에서 매우 깨끗한 방법인데, 왜냐하면 끝에서 두번째 합성 단계가, 대량의 독성 부산물을 생성하는 트리부틸 주석 아지드 또는 헥사 부틸 디탄 옥산(ditannic oxane)(당해 유형의 잔류물의 처리 문제 수반)을 사용하지 않기 때문이다.
보다 유리하게는, 본 발명의 제1 양태에 정의된 방법은 최종 합성 중간체(VI)의 발린 잔기의 카복실산 그룹 또는 테트라졸의 보호 그룹을 사용하지 않는다. 이는 최종 합성 단계가 촉매 반응이라는 사실과 함께 방법의 원자 효율로서 이해되는 것을 유리하게 한다. 즉, 목적하는 생성물로 혼입되는 각각의 출발 시약의 원자의 비율은 최적이고 처리되어야 하는 잔류물의 양이 상당히 감소된 것으로 해석된다.
본 발명의 제1 양태에 따르는 방법에 따라서, 발사르탄은 소수의 합성 단계로 수득될 수 있는데, 특히 실릴화제를 사용하는 경우에는 단지 3개의 단계가 필요하다.
본 발명의 제2 양태는 화학식 IV의 합성 중간체이다.
본 발명의 제3 양태는 화학식 V의 합성 중간체이다.
본 발명의 제4 양태는 화학식 VI의 합성 중간체이다.
본 발명의 제5 양태는 화학식 V의 합성 중간체의 또 다른 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 제6 양태는 화학식 VI의 합성 중간체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 제7 양태는 화학식 VI의 중간체를 화학식 VII의 화합물과 커플링시켜 발사르탄을 제조하는 방법을 제공하는 것이다. 당해 방법은 라세미화를 방지 하도록 관리되어 발사르탄을 산업적 규모로 제조하는 데 매우 유용하다.
정의
본 발명에서, 용어 "카복실산 보호 그룹"은 문헌[참조: "Protective groups in organic synthesis", T.W. Greene, P.G.M. Wats 3aEd. (1999), page 369]에 기재되어 있는 임의로 치환된 메틸 또는 에틸 에스테르 유형의 카복실산의 보호 그룹을 의미한다. 메틸 또는 에틸 그룹은 바람직하게는 기재된 보호 그룹들 중에서 선택된다.
용어 "이탈 그룹"은 중간체 III 및 VIII에서 아민 그룹으로 치환될 수 있는 그룹을 의미한다. 기재된 이탈 그룹들 중에서, 할로겐, 특히 브롬, 또는 -SO3R(여기서, R은 CF3, 토실, 메실 또는 F이다)이 바람직하게 선택된다.
용어 "유기 염기"는 치환된 아민형 화합물을 의미한다. 바람직하게는, 치환된 아민형 화합물은 트리알킬아민, 특히 디이소프로필에틸아민(DIPEA)으로부터 선택된다.
용어 "비양성자성 유기 용매"는 양성자를 시약과 교환할 수 없는 용매를 의미한다. 바람직하게는, 비양성자성 유기 용매는 방법의 단계에 따라서 테트라하이드로푸란(THF) 또는 디메틸포름아미드(DMF)로부터 선택된다.
용어 "팔라듐 촉매"는 반응 매질 속에서 균질하고 가용성일 수 있는 팔라듐 화합물]예: Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)4, Pd(AcO)2] 또는 반응 매질 속에서 불균질하고 불용성인 팔라듐 화합물(예: Pd/C)을 의미한다.
용어 "리간드"는 포스핀 또는 카르벤형 화합물을 의미한다. 바람직하게는, 당해 리간드는 트리아릴포스핀형이다.
용어 "후처리"는 반응 후 분리 및/또는 정제의 후속 처리(여기서, 추출 또는 침전이 수성 매질 속에서 일어날 수 있다)를 의미한다.
용어 "원 포트(one-pot)"는 각각의 중간체의 분리 없이 수행되는 일련의 연속 반응을 의미한다.
본 발명의 목적은 화학식 I의 발사르탄을 우수한 수율로 수득할 수 있고 문제가 있는 안전성 또는 환경 양태를 나타내지 않는, 화학식 I의 발사르탄의 신규 제조방법을 제공하는 것이다.
화학식 I
Figure 112006084840925-PCT00003
본 발명의 제1 양태에 따르는 발사르탄의 제조방법은 25 내지 150℃, 바람직하게는 40 내지 100℃에서 비양성자성 유기 용매, 바람직하게는 디메틸포름아미드(DMF) 및 유기 염기, 바람직하게는 트리알킬아민, 보다 바람직하게는 DIPEA 또는 무기 염기, 바람직하게는 치환시 방출되는 HY 산을 포착할 수 있는 무기 염기의 존재하에 화학식 II의 화합물의 Y 그룹을 화학식 III의 보호된 L-발린으로 치환시켜 화학식 IV의 화합물을 제공하는 단계(a),
Figure 112006084840925-PCT00004
[여기서, X는 할로겐 또는 -OSO3R 그룹(여기서, R은 CF3, 토실, 메실 또는 F이다)이고, Y는 화학식 III의 화합물의 아민으로 치환될 수 있는 이탈 그룹이고, R1은 카복실산의 보호 그룹이다]
Figure 112006084840925-PCT00005
(여기서, X 및 R1은 위에서 정의한 바와 같은데, 단 X가 Cl인 경우, R1은 메틸이 아니다)
바람직하게는 산 또는 염기 매질 속에서 가수분해시켜 화학식 IV의 화합물의 R1 그룹을 탈보호시켜 화학식 V의 화합물을 제공하는 단계(b),
Figure 112006084840925-PCT00006
비양성자성 유기 용매 매질, 바람직하게는 테트라하이드로푸란(THF) 속에서 유기 또는 무기 염기, 바람직하게는 NaHCO3의 존재하에 -20 내지 40℃, 바람직하게는 -10 내지 10℃에서 화학식 V의 화합물을 발레로일 클로라이드로 N-아실화하여 화학식 VI의 화합물을 제공하는 단계(c) 및
Figure 112006084840925-PCT00007
화학식 VI의 화합물과 화학식 VII의 2-(1H-테트라졸-5-일)페닐보론산(독일 특허 제4313737호에 기재되어 있는 방법에 따라서 수득)을 수성 또는 극성 유기 용매 또는 물과 수혼화성 용매와의 혼합물로부터 선택된 용매 매질 속에서, 화학식 VII의 화합물의 테트라졸 환과 염을 형성할 수 있는 유기 또는 무기 염기의 존재하에, 25 내지 150℃에서 팔라듐 촉매 및, 필요한 경우, 리간드를 사용하여 커플링시켜 화학식 I의 발사르탄 및, 최종적으로 경우에 따라서는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공하는 단계(d)(반응식 I)를 포함함을 특징으로 한다.
Figure 112006084840925-PCT00008
반응식 I은 단계들의 완전한 순서를 보여준다.
Figure 112006084840925-PCT00009
본 발명의 제2 양태는 화학식 IV의 합성 중간체이다.
화학식 IV
Figure 112006084840925-PCT00010
위의 화학식 IV에서,
X는 할로겐 또는 -OSO3R 그룹(여기서, R은 CF3, 토실, 메실 또는 F이다)이고,
R1은 카복실산의 보호 그룹인데,
단 X가 Cl인 경우, R1은 메틸이 아니다.
본 발명의 제3 양태는 화학식 V의 합성 중간체이다.
화학식 V
Figure 112006084840925-PCT00011
위의 화학식 V에서,
X는 할로겐 또는 -OSO3R 그룹(여기서, R은 CF3, 토실, 메실 또는 F이다)이다.
본 발명의 제4 양태는 화학식 VI의 합성 중간체이다.
화학식 VI
Figure 112006084840925-PCT00012
위의 화학식 VI에서,
X는 할로겐 또는 -OSO3R 그룹(여기서, R은 CF3, 토실, 메실 또는 F이다)이 다.
본 발명의 제5 양태는 25 내지 150℃에서 비양성자성 유기 용매 및 치환시 방출되는 HY 산을 포착할 수 있는 유기 또는 무기 염기의 존재하에 화학식 II의 화합물의 Y 그룹을 화학식 VIII의 트리메틸실릴 그룹(TMS)에 의해 보호된 L-발린으로 치환하여 화학식 IX의 화합물을 제공하는 단계(a) 및
Figure 112006084840925-PCT00013
[여기서, X는 할로겐 또는 -OSO3R 그룹(여기서, R은 CF3, 토실, 메실 또는 F이다)이고, Y는 화학식 VIII의 화합물의 아민으로 치환될 수 있는 이탈 그룹이고, R1은 수소 또는 트리메틸실릴(TMS) 그룹이다]
Figure 112006084840925-PCT00014
(여기서, X 및 R1은 위에서 정의한 바와 같다)
화학식 IX의 화합물의 TMS 그룹을 수성 "후처리"시 탈보호시켜 최종적으로 화학식 V의 화합물을 제공하는 단계(b)를 포함함을 특징으로 하는, 화학식 V의 합성 중간체의 또 다른 제조방법을 제공하는 것이다.
화학식 V
Figure 112006084840925-PCT00015
유리하게는, 단계(a) 및 단계(b)는 "원 포트" 반응으로 수행된다. 당해 방법은 선택된 실릴화제에 따라서 상이하게 수행된다.
따라서, 실릴화제가 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔(HMDS)인 경우, "원 포트" 반응은 극성 용매 속에서 L-발린의 p-톨루엔설포네이트를 형성시키는 단계(a), 무수 조건하에 비양성자성 유기 용매의 존재하에 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔(HMDS)[참조: A. Arrieta; Syn. Commun. 1050-52 (1982)] 1당량으로 L-발린의 p-톨루엔설포네이트를 "동일 반응계내에서" 보호하는 단계(b), 25 내지 150℃에서 유기 염기의 존재하에 화학식 II의 화합물의 Y 그룹을 치환시키는 단계(c) 및 수성 "후처리"시 트리메틸실릴 그룹을 가수분해시켜 화학식 V의 화합물을 제조하는 단계(d)(반응식 II)를 포함한다.
다음 반응식 II는 단계들의 완전한 순서를 보여준다.
Figure 112006084840925-PCT00016
당해 합성시, 단계(a)에서, L-발린의 p-톨루엔설포네이트의 형성은 극성 용매, 바람직하게는 알콜 또는 물 속에서 수행된다. 단계(b)에서, 무수 조건하에 비양성자성 유기 용매 속에서 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 1당량에 의해 반응되어 분리되지 않는 약간 안정한 실릴화 화합물을 제공한다. 단계(c)에서, 단계(b)에서와 동일한 비양성자성 유기 용매가 25 내지 150℃, 바람직하게는 40 내지 100℃에서 트리알킬아민형의 유기 염기, 바람직하게는 DIPEA의 존재하에 사용된다. 최종적으로, 단계(d)에서, 트리메틸실릴 그룹의 가수분해는 수성 "후처리"시 일어난다.
또한, N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드(BSA)를 실릴화제로서 선택하는 경우, "원 포트" 반응은 무수 조건 하에 비양성자성 유기 용매의 존재하에 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드(BSA)[참조: J.F. Klebe; J. Am. Chem. Soc. 88, 3390-95 (1966)]으로 L-발린의 카복실산을 "동일 반응계 내에서" 보호하는 단계(a), 25 내지 150℃에서 유기 염기의 존재하에 화학식 II의 화합물의 Y 그룹을 치환시키는 단계(b) 및 수성 "후처리"시 트리메틸실릴 그룹을 가수분해하여 화학식 V의 화합물을 제공하는 단계(c)(반응식 III)를 포함한다.
다음 반응식 III은 단계들의 완전한 순서를 보여준다.
Figure 112006084840925-PCT00017
당해 합성시, 단계(a)에서, L-발린의 반응은 무수 조건하에 비양성자성 유기 용매, 바람직하게는 DMF 속에서 N,O-비스(트리메틸-실릴)아세트아미드 1당량을 사용하여 수행된다. 단계(b)에서, 25 내지 150℃, 바람직하게는 40 내지 100℃에서 트리알킬아민형의 유기 염기, 바람직하게는 DIPEA의 존재하에 단계(a)에서와 동일한 비양성자성 유기 용매를 사용한다. 최종적으로, 단계(c)에서, 트리메틸실릴 그룹의 가수분해가 중성 내지 산 수성 매질 속에서 수행된다.
본 발명의 제6 양태는 비양성자성 유기 용매 및 유기 또는 무기 염기의 존재하에 -20 내지 40℃에서 화학식 V의 화합물의 카복실산의 보호없이 발레로일 클로라이드로 N-아실화하여 화학식 VI의 화합물을 제공함을 특징으로 하는, 화학식 VI의 합성 중간체의 제조방법을 제공하는 것이다.
Figure 112006084840925-PCT00018
화학식 VI
Figure 112006084840925-PCT00019
유리하게는, 비양성자성 유기 용매는 테트라하이드로푸란(THF)이고 무기 염기는 NaHCO3이다.
또한 유리하게는, 아실화는 -10 내지 10℃에서 수행된다.
본 발명의 제6 양태에 따르는 방법을 사용하는 경우, 화학식 VI의 화합물은 간단하고 시판되는 원료로부터 소수의 반응 단계("원 포트" 반응을 수행하여 화학 식 V의 화합물을 얻는 경우에 2개의 단계)에 의해 우수한 수율로 수득된다.
놀랍고 예기치 않게도, 본 발명은 N-아실화 전에 카복실산을 보호(이 경우, 산 또는 염기 가수분해를 통한 최종 탈보호는 20 내지 35%의 바람직하지 않은 라세미화를 갖는 화학식 VI의 생성물을 제공한다)할 필요가 없는, 화학식 V의 화합물로부터 라세미화없이 화학식 VI의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
유리하게는, 광학 순도가 99.5 내지 100%인 화학식 VI의 화합물이 수득되는데, 이는 결국에는 매우 양호한 양의 발사르탄이 수득되도록 하여 활성 물질의 후속 정제 공정을 상당히 간소화한다.
본 발명의 제7 양태는 화학식 VI의 중간체를 화학식 VII의 화합물과 커플링시켜 화학식 I의 발사르탄을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
Figure 112006084840925-PCT00020
유리하게는, 당해 커플링은 화학식 VII의 화합물의 테트라졸 환 또는 화학식 VI의 중간체의 카복실산 그룹에 대한 보호 그룹을 사용할 필요없이 일어난다. 당해 반응은 테트라졸 환과 염을 형성할 수 있는 유기 또는 무기 염기 및 촉매량의 팔라듐 화합물의 존재하에 수행된다. 반응은 극성 또는 수성 무기 용매 속에서 또 는 물과 수혼화성 용매와의 혼합물 속에서 25 내지 150℃, 바람직하게는 50 내지 100℃에서 수행될 수 있다. 당해 커플링은 팔라듐 화합물이 Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)4 또는 Pd(AcO)2와 같이 반응 매질에 가용성인 경우에는 균질 상으로 수행될 수 있고, 팔라듐 화합물이 Pd/C와 같이 반응 매질에 불용성인 경우에는 비균질 상으로 수행될 수 있다. Pd/C를 사용하는 경우, 커플링 반응은 촉매량의 리간드, 바람직하게는 촉매량의 포스핀 형, 특히 트리페닐포스핀 또는 수용성 포스핀(예: 3,3',3"-포스피니딘아트리스(벤젠설포네이트)의 삼나트륨염)의 존재를 필요로 할 수 있다. 수용성 포스핀은 물을 용매로서 사용하여 반응을 수행할 수 있는 이점이 있다.
본 발명에서, 발사르탄은 유리하게는 산업적 규모로 응용 가능한 방법을 사용하여 시판되는 간단한 생성물로부터 출발하여, L-발린 잔기의 카복실산 또는 테트라졸 환을 보호할 필요가 없고 나트륨 아지드 또는 트리부틸 탄닌 아지드를 사용하지 않아서 공정 안전성 및 환경면에서 개선된 합성 중간체를 통해 우수한 화학적 수율 및 높은 광학 순도로 수득된다.
본 발명의 각종 양상의 바람직한 양태를 비제한적으로 보여주는 몇몇 실시예를 기재한다.
실시예 1: N-(4-브로모벤질)-L-발린의 메틸 에스테르의 수득
디메틸포름아미드 4.75ml 속의 4-브로모벤질로 브로마이드 5g(20mmol), L-발린의 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 4.02g(24mmol) 및 디이소프로필에틸아민 7.7ml(44.2mmol)로 이루어진 혼합물을 90℃로 가열한다. 90℃에서 1시간 후, 혼합물을 20 내지 25℃로 냉각시키고, 톨루엔 20ml를 가한 후, 물 10ml로 2회 세척한다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 중에서 농축 건조시켜 N-(4-브로모벤질)-L-발린의 메틸 에스테르 5.7g(95%)을 오일의 형태로 얻는다.
IR (필름, cm-1) : 3350, 2980, 1740, 1490, 1200, 1180, 1150, 1010.
NMR 1H(CDC13), δ(ppm): 0.93 (dd, 6H, -CH(CH3)2), 1.8-2.0 (m, 1H, -CH(CH3)2), 2.95 (d, 1H, -CH-COOCH3), 3.4-3.9 (dd, 2H, Ar-CH2-), 3.75 (s, 3H, -COOCH3), 7.25 (d, 2H, ArH), 7.45 (d, 2H, ArH).
실시예 2: N-(4-요오도벤질)-L-발린의 메틸 에스테르의 수득
실시예 1과 유사한 방식으로, N-(4-요오도벤질)-L-발린의 메틸 에스테르 2.3g(98.3%)을 4-요오도벤질로 브로마이드 2g(6.74mmol)으로부터 제조한다.
IR (필름, cm-1): 3330, 2980, 1740, 1480, 1200, 1180, 1150, 1010.
NMR 1H(CDC13) , δ(ppm): 0.93 (dd, 6H, -CH(CH3)2), 1.8-2.0 (m, 1H, -CH(CH3)2), 2.95 (d, 1H,-CH-COOCH3), 3.4-3.9 (dd, 2H, Ar-CH2-), 3.7 (s, 3H, -COOCH3), 7.1 (d, 2H, ArH), 7.6 (d, 2H, ArH).
실시예 3: N-(4-브로모벤질)-L-발린의 수득
(1) 메탄올 15ml와 물 1ml에 용해된, 실시예 1에서 얻은 N-(4-브로모벤질)-L-발린의 메틸 에스테르 1.34g(4.45mmol)과 85% KOH 0.62g(9.39mmol)으로 이루어진 혼합물을 환류하에 가열한다. 반응을 3시간 동안 환류하에 유지시킨 후, 20 내지 25℃로 냉각시키고, 1N HCl을 사용하여 pH 4 내지 5로 산성화시킨다. 현탁액을 1시간 동안 20 내지 25℃에서 교반한 후, 여과하고, 물로 세척하여 N-(4-브로모벤질)-L-발린 1g(78.3%)을 얻는다. 융점 = 239 내지 241℃
에난티오머 순도를 키랄 HPLC로 측정하고, e.e.=98.56%를 얻는다.
IR(KBr, cm-1) : 2950, 1610, 1490, 1470, 1390, 1210, 1030, 840.
NMR 1H (D20), N-(4-브로모벤질)-L-발린의 나트륨염, δ(ppm): 0.90 (t, 6H, -CH(CH3)2), 1.7-1.9 (m, 1H, -CH(CH3)2), 2.83 (d, 1H, -CH-COONa), 3.4-3.8 (dd, 2H, Ar-CH2-), 7.27 (d, 2H, ArH), 7.55 (d, 2H, ArH).
(2) 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 8.0ml(38mmol)를 CH2C12 100ml 속의 L-발린의 p-톨루엔설포네이트의 10g(34.6mmol) 현탁액에 20 내지 25℃에서 질소 대기 하에 가한다. 혼합물을 20 내지 25℃에서 1시간 동안 진탕시킨 후, 디이소프로필에틸아민 13.2ml(76mmol)와 4-브로모벤질로 브로마이드 8.64g(34.6mmol)을 가하고 환류하에 가열한다. 4-브로모벤질로 브라마이드가 모두 소모되는 경우, 용매를 낮은 압력에서 증발시키고, 물 100ml를 가하고, 0℃에서 1시간 후, 고체를 여과하여 40℃ 공기 오븐 속에서 건조시켜 N-(4-브로모벤질)-L-발린을 8.8g(89%) 제공한다.
에난티오머 순도를 키랄 HPLC로 측정하고, e.e.=100%를 얻는다.
(3) N,O-비스트리메틸실릴아세트아미드 52ml(0.21mol)를 DMF 12.5ml 속의 L-발린 23.5g(0.20mol)과 디이소프로필에틸아민 38.5ml(0.22mol)로 이루어진 혼합물에 질소 대기하에 가한다. 80℃에서 1시간 후, 현탁액은 투명한 용액으로 바뀐다. 그 다음, 부분적으로 제어 발열시, 4-브로모벤질로 브로마이드 50g(0.20mol)을 가하고, 80℃에서 2시간 동안 반응하도록 방치한다. 혼합물을 20 내지 25℃로 냉각시키고, 물 250ml와 40% NaOH 80ml로 이루어진 용액과 톨루엔 250ml를 가한다. 생성된 수성 상을 AcOEt 100ml로 2회 세척하고, 용매 잔류물을 증류시키고, 3N HCl을 사용하여 pH 6 내지 7로 되도록 한다. 수득한 고형물을 IPA 250ml로 여과하여 N-(4-브로모벤질)-L-발린을 43.9g(76.5%) 제공한다.
에난티오머 순도를 키랄 HPLC로 측정하고, e.e. = 100%를 얻는다.
실시예 4: N-(4-요오도벤질)-L-발린의 수득
(1) 메탄올 23ml와 물 2ml에 용해된, 실시예 2에서 수득한 N-(4-요오도벤질)-L-발린의 메틸 에스테르 2.3g(6.62mmol)과 85% KOH 0.92g(13.94 mmol)으로 이루어진 혼합물을 환류하에 가열한다. 환류하에 5시간 동안 반응을 유지시킨 후, 20 내지 25℃로 냉각시키고, 1N HCl로 pH 7로 산성화시킨다. 현탁액을 1시간 동안 20 내지 25℃에서 교반시킨 후, 물로 여과하여 N-(4-요오도벤질)-L-발린을 1.8g (82.2%) 제공한다. 융점 = 256 내지 258℃
에난티오머 순도를 키랄 HPLC로 측정하고, e.e. = 99.38%를 얻는다.
IR (KBr, cm-1) : 2960, 1610, 1490, 1460, 1410, 1210, 1005, 830.
NMR 1H (D20), N-(4-요오도벤질)-L-발린의 나트륨염, δ(ppm): 0.90 (t, 6H, -CH(CH3)2), 1.7-1.9 (m, 1H, -CH(CH3)2), 2.84 (d, 1H, -CH-COONa), 3.4-3.8 (dd, 2H, Ar-CH2-), 7.15 (d, 2H, ArH), 7.75 (d, 2H, ArH).
(2) CH2C12 120ml 속의 L-발린의 p-톨루엔설포네이트 12g(41.5mmol)에 20 내지 25℃에서 질소 대기하에 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 9.6ml(45.5mmol)를 가한다. 20 내지 25℃에서 2시간 동안 혼합물을 진탕시킨 후, 디이소프로필에틸아민 15.9ml(91.3mmol)와 4-요오도벤질로 브로마이드 12.3g(41.5mmol)을 가하고, 환류하에 가열한다. 4-요오도벤질로 브로마이드가 모두 소모되었을 때, 용매를 낮은 압력에서 증발시키고, 물 120ml를 가하고, 0℃에서 1시간 후 고체를 여과하고, 40℃ 공기 오븐 속에서 건조시켜 N-(4-요오도벤질)-L-발린을 11.6g(84%) 제공한다.
에난티오머 순도를 키랄 HPLC로 측정하고, e.e. = 100%를 얻는다.
(3) N,O-비스트리메틸실릴아세트아미드 45.8ml(0.185mol)을 질소 대기하에 DMF 12.5ml 속의 L-발린 21.7g(0.185mol)과 디이소프로필에틸아민 32.3ml(0.185mol)로 이루어진 혼합물에 가하다. 80℃에서 1시간 후, 현탁액은 투 명한 용액으로 변한다. 그 다음, 4-요오도벤질로 브로마이드 50g(0.168mol)을 50℃에서 부분적으로 발열을 제어하면서 가하고, 80℃에서 2시간 동안 반응하도록 방치한다. 혼합물을 20 내지 25℃로 냉각시키고, 물 250ml와 40% NaOH 80ml로 이루어진 용액과 톨루엔 250ml를 가한다. 생성된 수성 상을 AcOEt 100ml로 2회 세척하고, 용매 잔류물을 증류시킨 후, 3N HCl을 사용하여 pH 6 내지 7로 되도록 한다. 수득한 고형물을 IPA 250ml로 여과하여 N-(4-요오도벤질)-L-발린을 47.9g(85.3%) 제공한다.
에난티오머 순도를 키랄 HPLC로 측정하고, e.e. = 100%를 얻는다.
실시예 5: N-(4-브로모벤질)-N-발레릴-L-발린의 수득
무수 THF 50ml 속의 N-(4-브로모벤질)-L-발린 5g(17.47mmol)과 중탄산나트륨 5.9g(70.24mmol)으로 이루어진 혼합물을 교반 하에 질소 대기하에 1시간 동안 방치한다. 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 발레로일 클로라이드 4.2ml(35.41mmol)를 15분에 걸쳐 가한다. 그 다음, 혼합물을 3시간 동안 20 내지 25℃에서 반응하도록 방치하고, 물 50ml를 가한 후, THF를 낮은 압력에서 증류시킨다. 생성된 용액을 35% HCl을 사용하여 pH 2로 되도록 하고, THF 잔류물을 완전히 증류시킨다. 수득한 고체를 여과하고, 물 50ml로 세척한 후, 진공 중에서 건조시켜 N-(4-브로모벤질)-N-발레릴-L-발린을 5.9g(91.2%) 제공한다. 고체를 EtOH/H20 2:1의 혼합물로 재결정화한다. 융점 = 123℃
에난티오머 순도를 키랄 HPLC로 측정하고, e.e. > 98%를 얻는다.
IR (KBr,cm-1) : 2960, 1720, 1590, 1480, 1420, 1250.
NMR 1H (CDC13), δ(ppm): 0.8-1.1 (m, 9H, -CH(CH3)2 + -CH2CH3), 1.2-1.5 (m, 2H, -CH2CH3), 1.5-1.8 (m, 2H, -CH2CH2CH3), 2.4 (m, 2H, -CH2CO-), 2.7 (m, 1H, -CH(CH3)2) 3.7 (d, 1H,-CH-COOH), 4.3-4.8 (dd, 2H, Ar-CH2-), 7.1 (d, 2H, ArH), 7.5 (d, 2H, ArH).
실시예 6: N-(4-요오도벤질)-N-발레릴-L-발린의 수득
실시예 5와 유사한 방식으로 N-(4-요오도벤질)-N-발린 10g(30.01mmol)과 발레로일 클로라이드 7.12ml(60.03mmol)로부터 N-(4-요오도벤질)-N-발레릴-L-발린을 11.5g(91.8%) 수득한다. 고체를 EtOH/H20 2:1의 혼합물로부터 재결정화한다. 융점 = 126 내지 127℃
에난티오머 순도를 키랄 HPLC로 측정하고, e.e. > 99%를 얻는다.
IR (KBr, cm-1): 2960, 1725, 1595, 1480, 1405, 1255.
NMR 1H (CDC13), δ(ppm): 0.8-1.1 (m, 9H, -CH(CH3)2 + -CH2CH3), 1.2-1.5 (m, 2H, -CH2CH3), 1.5-1.8 (m, 2H, -CH2CH2CH3), 2.4 (m, 2H, -CH2CO-), 2.7 (m, 1H, -CH(CH3)2), 3.7 (d, 1H, -CH-COOH), 4.3-4.8 (dd, 2H, Ar-CH2-), 6.9 (d, 2H, ArH), 7.7 (d, 2H, ArH).
실시예 7: (S)-N-(1-카복시-2-메틸-프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(lH-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일 메틸]아민(발사르탄)의 수득
균질 촉매
(1) 에탄올 1.35ml, 1,2-디메톡시에탄 13.5ml 및 물 4ml로 이루어진 혼합물에 N-(4-브로모벤질)-N-발레릴-L-발린 0.50g(1.35mmol), 2-(1H-테트라졸-5-일)페닐보론산 0.308g(1.62mmol), 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀 0.156g(0.135mmol) 및 NaOH 0.324g(8.1mmol)을 가한다. 5분 동안 온화한 질소 버블링으로 스카우링(scouring)한 후, 혼합물을 12시간 동안 환류하에 가열한다. 반응물을 20 내지 25℃로 냉각시킨 후, AcOEt 25ml와 물 25ml를 가한다. 웃물을 따른 수성 상을 37% HCl을 사용하여 pH 1 내지 2로 되도록 하고 AcOEt 25ml로 추출한다. AcOEt 상을 증발 건조시키고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제(용출액 AcOEt/헵탄/AcOH 15:5:0.2)하여 발사르탄 0.356g(60.5%)을 수득한다.
NMR 1H (CDC13), δ(ppm): 0.8-1.1 (m, 9H, -CH(CH3)2 + -CH2CH3), 1.3-1.5 (m, 2H, -CH2CH3), 1.5-1.8 (m, 2H, -CH2CH2CH3), 2.6 (t, 2H, -CH2CO-), 2.7 (m, 1H, -CH(CH3)2), 3.5 (d, 1H, -CH-COOH), 4.3-5.0 (dd, 2H, Ar-CH2-), 7.0-7.7 (m, 7H, ArH), 8.0-8.1 (d, 1H, 테트라졸 환에 대한 오르토 위치의 ArH).
(2) 메탄올 3ml, 물 0.9ml 및 NaOH 0.096g(2.4mmol)으로 이루어진 혼합물에 N-(4-요오도벤질)-N-발레릴-L-발린 0.250g(0.60mmol), 2-(1H-테트라졸-5-일)페닐보론산 0.137g(0.72mmol) 및 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀 0.035g(0.030mmol)을 가한다. 5분 동안 온화한 질소 버블링으로 스카우링한 후, 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열한다. 반응물을 20 내지 25℃로 냉각시킨 후, AcOEt 25ml와 물 25ml를 가한다. 웃물을 따른 수성 상을 37% HCl을 사용하여 pH 1 내지 2로 되도록 하고 AcOEt 25ml로 추출한다. AcOEt 상을 증발 건조시키고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제(용출액 AcOEt/헵탄/AcOH 15:5:0.2)하여 발사르탄 0.230g(88%)을 수득한다.
(3) 5분 동안 질소를 버블링시킨다. 30% 메탄올 속의 나트륨 메톡사이드 2.06ml(13.0mmol) 및 메탄올 5ml의 용액 속의 N-(4-브로모벤질)-N-발레릴-L-발린 0.50g(1.35mmol), 2-(1H-테트라졸-5-일)페닐보론산 0.308g(1.62mmol), 팔라듐 클로라이드 0.0028g(0.016mmol) 및 트리페닐포스핀 0.0084g(0.032mmol)으로 이루어진 혼합물에 가한다. 70℃에서 질소 대기하에 5시간 동안 가열하고, 활성탄 0.050g을 가한 후, 동일 온도에서 추가로 15분 동안 교반한다. 20 내지 25℃로 냉각시킨 후, 여과하고, 메탄올을 증발시킨 후, 1N HCl 25ml와 AcOEt 25ml로 처리한다. AcOEt 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증류시킨 후, 수득한 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제(용출액 AcOEt/헵탄/AcOH 15:5:0.2)하여 발사르탄을 0.327g(55.6%) 제공한다.
(4) 5분 동안 질소를 버블링시킨다. 메탄올 24ml와 물 0.7ml 속의 N-(4-요오도벤질)-N-발레릴-L-발린 0.20g(0.48mmol), 2-(1H-테트라졸-5-일)페닐보론산 0.115g(0.61mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 클로라이드 0.017g(0.024mmol) 및 NaOH 0.115g(2.87mmol)으로 이루어진 혼합물에 가한다. 반응물을 질소 대기하에 70℃로 가열한다. 3시간이 경과하면, 반응이 완료된 것으로 간주하고, 메탄올을 증류시킨다. 조 생성물을 1N HCl 25ml와 AcOEt 25ml로 처리한다. AcOEt 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증류시킨 후, 수득한 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제(용출액 AcOEt/헵탄/AcOH 15:5:0.2)하여 발사르탄을 0.178g(85%) 제공한다.
비균질 촉매
(5) 30% 메탄올 속의 나트륨 메톡사이드 4.1ml(21.5mmol)와 메탄올 10ml의 용액 속의 N-(4-브로모벤질)-N-발레릴-L-발린 1g(2.70mmol), 2-(1H-테트라졸-5-일)페닐보론산 0.513g(2.70mmol), 5% Pd/C 페이스트 0.120g(팔라듐 0.028mmol) 및 트리페닐포스핀 0.0084g(0.032mmol)로 이루어진 혼합물을 70℃에서 10시간 동안 가열한다. 반응물을 20 내지 25℃로 냉각시키고, 촉매를 여과한 후, 메탄올을 진공 중에서 증류시킨다. 생성된 잔류물을 물 25ml에 용해시키고, AcOEt 25ml로 세척한 후, 3N HCl을 사용하여 pH 3으로 산성화한 후, AcOEt 20ml로 2회 추출한다. AcOEt의 합한 상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 증류시킨 후, 수득한 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제(용출액 AcOEt/헵탄/AcOH 15:5:0.2)하여 발사르탄을 0.683g(58%) 제공한다.
유사한 방식으로, 30% 메탄올 속의 나트륨 메톡사이드 3.7ml(19.4mol)와 메탄올 10ml의 용액 속의 N-(4-요오도벤질)-N-발레릴-L-발린 1g(2.4mmol), 2-(1H-테 트라졸-5-일)페닐보론산 0.546g(2.88mmol), 5% Pd/C 페이스트 0.120g(팔라듐 0.028mmol) 및 트리페닐포스핀 0.0074g(0.028mmol)으로 이루어진 혼합물로부터 발사르탄 0.745g(71.4%)을 수득한다.
(6) 물 1ml 속의 N-(4-요오도벤질)-N-발레릴-L-발린 0.1g(0.24mmol), 2-(1H-테트라졸-5-일)페닐보론산 0.055g(0.29mmol), NaOH 0.038g(0.95mmol), 5% Pd/C 페이스트 0.0102g(팔라듐 0.0024mmol) 및 3,3',3"-포스피니디나트리스(벤젠설포네이트)의 삼나트륨 염 0.0020g(0.0035mmol)으로 이루어진 혼합물을 2시간 동안 70℃에서 가열한다. 혼합물을 20 내지 25℃로 냉각시킨 후, 촉매를 여과하고 빙초산 0.1g을 가한 후, 1회 여과하고 45℃ 공기 오븐 속에서 건조시켜 조 발사르탄 0.086g을 제공한다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제(용출액 AcOEt/헵탄/AcOH 15:5:0.2)하여 발사르탄 0.072g(68%)을 얻는다.
조 발사르탄의 정제
AcOEt 160ml에 용해된, 실시예 7(2)에 따라서 수득한 조 발사르탄 20g으로 이루어진 용액을 45 내지 50℃에서 1시간 동안 중성 활성탄 1g으로 처리한다. 혼합물을 여과하고, 수득한 메틸사이클로헥산을 20 내지 25℃에서 침전물이 관찰될 때까지 투명한 용액에 서서히 가한다(대략 120ml). 혼합물은 처음에는 진하고 나중에는 유체 현탁액이 수득되는데, 이 때 추가로 메틸사이클로헥산 120ml를 서서히 가한다. 혼합물을 20 내지 25℃에서 3시간 동안 교반하면서 방치하고, 여과한 후, 45℃ 진공 오븐 속에서 건조시켜 발사르탄 14g을 백색 고체로서 제공한다.
에난티오머 순도를 키랄 HPLC로 측정하고, e.e. > 99.5%를 얻는다.

Claims (25)

  1. 25 내지 150℃에서 비양성자성 유기 용매 및 유기 염기 또는 무기 염기의 존재하에 화학식 II의 화합물의 Y 그룹을 화학식 III의 보호된 L-발린으로 치환시켜 화학식 IV의 화합물을 제공하는 단계(a),
    Figure 112006084840925-PCT00021
    [여기서, X는 할로겐 또는 -OSO3R 그룹(여기서, R은 CF3, 토실, 메실 또는 F이다)이고, Y는 화학식 III의 화합물의 아민으로 치환될 수 있는 이탈 그룹이고, R1은 카복실산의 보호 그룹이다]
    화학식 IV
    Figure 112006084840925-PCT00022
    (여기서, X 및 R1은 위에서 정의한 바와 같은데, 단 X가 Cl인 경우, R1은 메틸이 아니다)
    화학식 IV의 화합물의 R1 그룹을 탈보호시켜 화학식 V의 화합물을 제공하는 단계(b),
    화학식 V
    Figure 112006084840925-PCT00023
    비양성자성 유기 용매 매질 속에서 유기 또는 무기 염기의 존재하에 -20 내지 40℃에서 화학식 V의 화합물을 발레로일 클로라이드로 N-아실화하여 화학식 VI의 화합물을 제공하는 단계(c) 및
    화학식 VI
    Figure 112006084840925-PCT00024
    화학식 VI의 화합물과 화학식 VII의 2-(1H-테트라졸-5-일)페닐보론산을 수성 또는 극성 유기 용매 또는 물과 수혼화성 용매와의 혼합물로부터 선택된 용매 매질 속에서, 화학식 VII의 화합물의 테트라졸 환과 염을 형성할 수 있는 유기 또는 무기 염기의 존재하에, 25 내지 150℃에서 팔라듐 촉매 및, 필요한 경우, 리간드를 사용하여 커플링시켜 화학식 I의 발사르탄 및, 필요한 경우, 최종적으로 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공하는 단계(d)를 포함하는, 약제학적 활성 화합물인 발사르탄 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법.
    화학식 I
    Figure 112006084840925-PCT00025
  2. 제1항에 있어서, 단계(a)에서, 치환이 40 내지 100℃에서 디메틸포름아미드(DMF) 및, 트리알킬아민으로부터 선택된 유기 염기, 바람직하게는 DIPEA, 또는 치환시 방출되는 HY를 포착할 수 있는 무기 염기로부터 선택된 무기 염기의 존재하에 수행되는, 약제학적 활성 화합물인 발사르탄 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 단계(b)에서, 탈보호가 산 또는 염기 매질 속에서 가수분해를 통해 수행되는, 약제학적 활성 화합물인 발사르탄 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 단계(c)에서, N-아실화가 테트라하이드로푸란 속에서 NaHCO3의 존재하에 -10 내지 10℃에서 수행되는, 약제학적 활성 화합물인 발사르탄 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법.
  5. 화학식 IV의 합성 중간체.
    화학식 IV
    Figure 112006084840925-PCT00026
    위의 화학식 IV에서,
    X는 할로겐 또는 -OSO3R 그룹(여기서, R은 CF3, 토실, 메실 또는 F이다)이고,
    R1은 카복실산의 보호 그룹인데,
    단 X가 Cl인 경우, R1은 메틸이 아니다.
  6. 화학식 V의 합성 중간체.
    화학식 V
    Figure 112006084840925-PCT00027
    위의 화학식 V에서,
    X는 할로겐 또는 -OSO3R 그룹(여기서, R은 CF3, 토실, 메실 또는 F이다)이다.
  7. 화학식 VI의 합성 중간체.
    화학식 VI
    Figure 112006084840925-PCT00028
    위의 화학식 VI에서,
    X는 할로겐 또는 -OSO3R 그룹(여기서, R은 CF3, 토실, 메실 또는 F이다)이다.
  8. 25 내지 150℃에서 비양성자성 유기 용매 및 치환시 방출되는 HY 산을 포착할 수 있는 유기 또는 무기 염기의 존재하에 화학식 II의 화합물의 Y 그룹을 화학식 VIII의 트리메틸실릴 그룹(TMS)에 의해 보호된 L-발린으로 치환시켜 화학식 IX의 화합물을 제공하는 단계(a) 및
    Figure 112006084840925-PCT00029
    [여기서, X는 할로겐 또는 -OSO3R 그룹(여기서, R은 CF3, 토실, 메실 또는 F이다)이고, Y는 화학식 VIII의 화합물의 아민으로 치환될 수 있는 이탈 그룹이고, R1은 수소 또는 트리메틸실릴(TMS) 그룹이다]
    화학식 IX
    Figure 112006084840925-PCT00030
    (여기서, X 및 R1은 위에서 정의한 바와 같다)
    화학식 IX의 화합물의 TMS 그룹을 수성 "후처리"시 탈보호시켜 최종적으로 화학식 V의 화합물을 제공하는 단계(b)를 포함하는, 화학식 V의 합성 중간체의 제조방법.
    화학식 V
    Figure 112006084840925-PCT00031
  9. 제8항에 있어서, 단계(a) 및 단계(b)가 "원 포트(one pot)" 반응으로 수행되는, 화학식 V의 합성 중간체의 제조방법.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 실릴화제가 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔(HMDS)인 경우, "원 포트" 반응이
    극성 용매 속에서 L-발린의 p-톨루엔설포네이트를 형성하는 단계(a),
    무수 조건하에 비양성자성 유기 용매의 존재하에 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔(HMDS) 1당량으로 L-발린의 p-톨루엔설포네이트를 "동일 반응계내에서" 보호하 는 단계(b),
    비양성자성 용매 속에서 25 내지 150℃에서 유기 염기의 존재하에 화학식 II의 화합물의 Y 그룹을 치환시키는 단계(c) 및
    수성 "후처리"시 트리메틸실릴 그룹을 가수분해분해시키는 단계(d)를 포함하는, 화학식 V의 합성 중간체의 제조방법.
  11. 제10항에 있어서, 단계(a)에서, 극성 용매가 알콜 또는 물인, 화학식 V의 합성 중간체의 제조방법.
  12. 제10항에 있어서, 단계(c)에서, 치환이 40 내지 100℃에서 DIPEA로부터 선택된 트리알킬아민형의 유기 염기의 존재하에 일어나는, 화학식 V의 합성 중간체의 제조방법.
  13. 제8항 또는 제9항에 있어서, 실릴화제가 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드(BSA)인 경우, "원 포트" 반응이
    L-발린의 카복실산을 무수 조건 하에 비양성자성 유기 용매의 존재하에 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드(BSA) 1당량으로 "동일 반응계 내에서" 보호하는 단계(a),
    25 내지 150℃에서 유기 염기의 존재하에 화학식 II의 화합물의 Y 그룹을 치환시키는 단계(b) 및
    수성 "후처리"시 트리메틸실릴 그룹을 가수분해시켜 화학식 V의 화합물을 제공하는 단계(c)를 포함하는, 화학식 V의 합성 중간체의 제조방법.
  14. 제13항에 있어서, 단계(a)에서, 유기 용매가 DMF인, 화학식 V의 합성 중간체의 제조방법.
  15. 제13항에 있어서, 단계(b)에서, 치환이 40 내지 100℃에서 DIPEA로부터 선택된 트리알킬아민형의 유기 염기의 존재하에 일어나는, 화학식 V의 합성 중간체의 제조방법.
  16. 비양성자성 유기 용매 및 유기 또는 무기 염기의 존재하에 -20 내지 40℃에서, 화학식 V의 화합물의 카복실산의 보호없이 발레로일 클로라이드로 N-아실화하여 화학식 VI의 화합물을 제공함을 포함하는, 화학식 VI의 합성 중간체의 제조방법.
    Figure 112006084840925-PCT00032
    화학식 VI
    Figure 112006084840925-PCT00033
  17. 제16항에 있어서, 비양성자성 유기 용매가 테트라하이드로푸란(THF)이고 무기 염기가 NaHCO3인, 화학식 VI의 합성 중간체의 제조방법.
  18. 제16항에 있어서, 아실화가 -10 내지 10℃에서 수행되는, 화학식 VI의 합성 중간체의 제조방법.
  19. 화학식 VI의 중간체와 화학식 VII의 화합물을 수성 또는 극성 유기 용매 또는 물과 수 혼화성 용매와의 혼합물로부터 선택된 용매, 화학식 VII의 화합물의 테트라졸 환과 염을 형성할 수 있는 유기 또는 무기 염기, 및 촉매량의 팔라듐 화합물의 존재하에 25 내지 150℃에서 커플링시킴을 포함하는, 화학식 I의 발사르탄의 제조방법.
    Figure 112006084840925-PCT00034
  20. 제19항에 있어서, 반응이 50 내지 100℃에서 수행되는, 화학식 I의 발사르탄 의 제조방법.
  21. 제19항에 있어서, 커플링이, 팔라듐 화합물이 반응 매질에 가용성인 경우에는 균질 상으로 수행되고, 팔라듐 화합물이 반응 매질에 불용성인 경우에는 비균질 상으로 수행되는, 화학식 I의 발사르탄의 제조방법.
  22. 제21항에 있어서, 팔라듐 화합물이 반응 매질에 가용성인 경우, Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)4 및 Pd(AcO)2로부터 선택되는, 화학식 I의 발사르탄의 제조방법.
  23. 제21항에 있어서, 팔라듐 화합물이 반응 매질에 불용성인 경우, Pd/C가 사용되고 커플링 반응이 촉매량의 리간드의 존재하에 수행되는, 화학식 I의 발사르탄의 제조방법.
  24. 제23항에 있어서, 리간드가 포스핀형 리간드, 바람직하게는 트리페닐포스핀 또는 수용성 포스핀인, 화학식 I의 발사르탄의 제조방법.
  25. 제24항에 있어서, 수용성 포스핀이 3,3',3"-포스피니딘아트리스(벤젠설포네이트)의 삼나트륨염인, 화학식 I의 발사르탄의 제조방법.
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