JP5033933B2 - N−置換−2−アミノ−4−(ヒドロキシメチルホスフィニル)−2−ブテン酸の製造法 - Google Patents
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Description
本発明は、日本国特許出願:特願2010−136373号(2010年6月15日出願)のパリ条約に基づく優先権主張に基づくものであり、同出願の全記載内容は引用をもって本書に組み込み記載されているものとする。
本発明は、除草剤L−2−アミノ−4−(ヒドロキシメチルホスフィニル)−ブタン酸(以下L−AMPBと略記する)の有用な製造中間体であるN−置換−2−アミノ−4−(ヒドロキシメチルホスフィニル)−2−ブテン酸誘導体の製造に関するものである。
また、ホスホリルグリシン誘導体とホスフィニルアセトアルデヒド誘導体のHorner-Emmonsタイプの反応により合成する方法が報告されている(特許文献3)。
しかし、特許文献1に記載の2−オキソ−4−(ヒドロキシメチルホスフィニル)−ブタン酸とアセトアミドを縮合する方法は、減圧下に基質を無溶媒で加熱するものであり、大量に扱うことは困難である。一方、特許文献2および非特許文献1に記載のアセトアミドと縮合する方法は、中程度の収率であるが、基質および反応生成物の溶媒への溶解性または分散性が悪く、スケールアップに伴う収率低下や操作性において問題がある。さらに、WO 2008/029754に記載されているように、L−AMPBの合成中間体として特に有用である幾何異性体は(Z)−N−置換−2−アミノ−4−(ヒドロキシメチルホスフィニル)−2−ブテン酸誘導体(以下Z体と略記する)であるが、反応条件とZ体生成比率についての相関が特許文献2および非特許文献1には何ら記載されていない。
一方、特許文献3に記載のHorner-Emmonsタイプの反応により合成する方法は、2−オキソ−4−(ヒドロキシメチルホスフィニル)−ブタン酸を原料として用いる本発明の方法とは反応基質が異なっている。非特許文献1に記載のホスフィニルアセトアルデヒド誘導体とイソシアノアセテートを縮合させる方法も同様の点で異なることに加え、試薬が高価であることやホスフィニルアセトアルデヒド誘導体の調製方法の難しさに問題があり、工業的生産を実現し得る製造方法の開発が望まれている。
[式中、R1は水素原子、またはC1−4アルキル基を表す]で表される化合物と、次式(2)
[式中、R2はC1−4アルキル基、C1−4アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、またはベンジルオキシ基を表す] で表される化合物を、酸触媒の存在下または非存在下に所望の幾何異性体へ変換させながら脱水縮合することにより、次式(3)
[式中、R1およびR2は、前記で定義したことと同一の意味を表す]で表される化合物を製造する方法であって、反応に使用する有機溶媒が、トルエン、キシレン、およびクロロベンゼンからなる群より選択される溶媒と酢酸との混合溶媒であり、その混合比率が酢酸1容量に対して他の溶媒が3〜5容量である条件下、加熱還流することにより実施する方法を提供するものである。
2−オキソ−4−(ヒドロキシメチルホスフィニル)−ブタン酸、
2−オキソ−4−(ヒドロキシメチルホスフィニル)−ブタン酸メチル、
2−オキソ−4−(ヒドロキシメチルホスフィニル)−ブタン酸エチルが挙げられ、
好ましくは2−オキソ−4−(ヒドロキシメチルホスフィニル)−ブタン酸である。
アセトアミド、
ベンズアミド、
メチルカルバメート、
エチルカルバメート、
ベンジルカルバメートが挙げられ、
好ましくは、メチルカルバメートまたはエチルカルバメートである。
(Z)−2−アセトアミド−4−(ヒドロキシメチルホスフィニル)−2−ブテン酸、
(Z)−2−アセトアミド−4−(ヒドロキシメチルホスフィニル) −2−ブテン酸メチル、
(Z)−2−アセトアミド−4−(ヒドロキシメチルホスフィニル) −2−ブテン酸エチル、
(Z)−2−プロピオニルアミノ−4−(ヒドロキシメチルホスフィニル) −2−ブテン酸、
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(Z)−2−メトキシカルボニルアミノ−4−(ヒドロキシメチルホスフィニル) −2−ブテン酸メチル、
(Z)−2−メトキシカルボニルアミノ−4−(ヒドロキシメチルホスフィニル) −2−ブテン酸エチル、
(Z)−2−エトキシカルボニルアミノ−4−(ヒドロキシメチルホスフィニル) −2−ブテン酸、
(Z)−2−エトキシカルボニルアミノ−4−(ヒドロキシメチルホスフィニル) −2−ブテン酸メチル、
(Z)−2−エトキシカルボニルアミノ−4−(ヒドロキシメチルホスフィニル) −2−ブテン酸エチル、
(Z)−2−ベンゾイルアミノ−4−(ヒドロキシメチルホスフィニル) −2−ブテン酸、
(Z)−2−ベンゾイルアミノ−4−(ヒドロキシメチルホスフィニル) −2−ブテン酸メチル、
(Z)−2−ベンゾイルアミノ−4−(ヒドロキシメチルホスフィニル) −2−ブテン酸エチル、
(Z)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4−(ヒドロキシメチルホスフィニル) −2−ブテン酸、
(Z)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4−(ヒドロキシメチルホスフィニル) −2−ブテン酸メチル、
または
(Z)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4−(ヒドロキシメチルホスフィニル) −2−ブテン酸エチルが挙げられ、
好ましくは、(Z)−2−メトキシカルボニルアミノ−4−(ヒドロキシメチルホスフィニル)−2−ブテン酸または(Z)−2−エトキシカルボニルアミノ−4−(ヒドロキシメチルホスフィニル) −2−ブテン酸である。
カラム:野村化学Develosil 5C30-U-G 4.6×250mm
カラム温度:室温付近の一定温度
移動相:A=0.1%リン酸水溶液、B=アセトニトリル
カルバミン酸メチル 7.085g、p-トルエンスルホン酸一水和物 0.275gおよび特開昭56−92897号公報に記載の方法で調製した2−オキソ−4−(ヒドロキシメチルホスフィニル)−ブタン酸10.000gを酢酸16 mLに加えて縣濁させた。加熱して溶解し、トルエン64 mLを加えて激しく攪拌しながら還流した。反応液の内部温度は106〜108℃であった。1時間30分後にトルエンをさらに8 mL加えて攪拌を続けた。 3時間後、HPLC測定により原料がほぼ消失したことを確認した。このとき、Z体とE体の面積比は94:6であった。減圧下、約60 mLの溶媒を留去して、酢酸を20 mL加えて80℃で1時間攪拌した。徐々に室温まで冷却して一晩攪拌して得られた沈殿物を濾過して、酢酸で洗浄した。次いで、アセトンで洗浄して、40〜50℃で減圧下5時間乾燥して、表題化合物を10.625g得た(収率80.7%、Z:E=99.6:0.4)。
mp 254 - 256 ℃
1H-NMR (D2O) δ 6.59 (dt, 1H, J = 6.8, 8.1 Hz), 3.55 (s, 3H), 2.68 (dd, 2H, J = 8.3, 18.8 Hz), 1.31 (d, 3H, J = 14.2 Hz)
MS (ES+) m/z 238 [M+H]+
アセトアミド 6.559g、p-トルエンスルホン酸一水和物 0.275gおよび2−オキソ−4−(ヒドロキシメチルホスフィニル)−ブタン酸10.000gを酢酸16 mLに加えて縣濁させた。加熱して溶解し、トルエン72 mLを加えて激しく攪拌しながら還流した。反応液の内部温度は106〜108℃であった。3時間後、HPLC測定により原料がほぼ消失したことを確認した。このとき、Z体とE体の面積比は92:8であった。減圧下、約60 mLの溶媒を留去して、酢酸を20 mL加えて80℃で30分攪拌した。徐々に室温まで冷却して一晩攪拌して得られた沈殿物を濾過して、酢酸で洗浄した。次いで、アセトンで洗浄して、40〜50℃で減圧下5時間乾燥して、表題化合物を8.138g得た(収率66.3%、Z:E=99.8:0.2)。
得られた化合物のスペクトルデータは、J. Org. Chem., 56, 1783-1788(1991)記載のそれと一致した。
カルバミン酸メチル 5.835g、および2−オキソ−4−(ヒドロキシメチルホスフィニル)−ブタン酸10.000gを酢酸17 mLに加えて縣濁させた。加熱して溶解し、トルエン68 mLを加えて激しく攪拌しながら還流した。反応液の内部温度は106〜108℃であった。4時間後、HPLC測定により原料がほぼ消失したことを確認した。このとき、Z体とE体の面積比は94:6であった。減圧下、約42 mLの溶媒を留去して、酢酸を23 mL加えて80℃で1時間攪拌した。徐々に室温まで冷却して一晩攪拌して得られた沈殿物を濾過して、酢酸で洗浄した。次いで、アセトンで洗浄して、40〜50℃で減圧下5時間乾燥して、表題化合物を9.931g得た(収率75.4%、Z:E=99.6:0.4)。
カルバミン酸メチル 5.835g、p-トルエンスルホン酸一水和物 0.275gおよび2−オキソ−4−(ヒドロキシメチルホスフィニル)−ブタン酸10.000gを酢酸16 mLに加えて縣濁させた。加熱して溶解し、クロロベンゼン80 mLを加えて激しく攪拌しながら還流した。微減圧にして反応液の内部温度を106〜110℃に維持しながら、適宜留液を抜いて、抜いた分の容量のクロロベンゼンを加えた。2時間後、HPLC測定により原料がほぼ消失したことを確認した。このとき、Z体とE体の面積比は93:7であった。減圧下、約50 mLの溶媒を留去して、酢酸を20 mL加えて80℃で1時間攪拌した。徐々に室温まで冷却して一晩攪拌して得られた沈殿物を濾過して、酢酸で洗浄した。次いで、アセトンで洗浄して、40〜50℃で減圧下6時間乾燥して、表題化合物を9.505g得た(収率72.2%、Z:E=99.5:0.5)。
カルバミン酸メチル 67.56g、p-トルエンスルホン酸一水和物 2.97gおよび2−オキソ−4−(ヒドロキシメチルホスフィニル)−ブタン酸108.06gを酢酸160 mLに加えて縣濁させた。加熱して溶解し、トルエン800 mLを加えて激しく攪拌しながら還流した。実施例1と同様の操作により、表題化合物を102.28g得た(収率71.9%、Z:E=99.8:0.2)。
カルバミン酸メチル 16.673g、p-トルエンスルホン酸一水和物 0.549gおよび2−オキソ−4−(ヒドロキシメチルホスフィニル)−ブタン酸20.000gを酢酸56 mLに加えて縣濁させた。加熱して溶解し、トルエン112 mLを加えて激しく攪拌しながら還流した。反応液の内部温度は106〜108℃であった。6時間後、HPLC測定により原料がほぼ消失したことを確認した。このとき、Z体とE体の面積比は81:19であった。析出した沈殿物を濾過して、酢酸で洗浄した。次いで、アセトンで洗浄して、40〜50℃で減圧下5時間乾燥して、表題化合物を14.966g得た(収率56.8%、Z:E=99.7:0.3)。
なお、本願における優先権主張の効果は、パリ条約の規定に基づくものと解すべきものであり、専ら優先権主張の基礎となった前記出願(特願2010−136373号)の記載事項に基づいて判断されるべきものである。
Claims (5)
- 次式(1)
[式中、R1は水素原子、またはC1−4アルキル基を表す]で表される化合物と、次式(2)
[式中、R2はC1−4アルキル基、C1−4アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、またはベンジルオキシ基を表す] で表される化合物を、酸触媒の存在下または非存在下に所望の幾何異性体へ変換させながら脱水縮合することにより、次式(3)
[式中、R1およびR2は、前記で定義したことと同一の意味を表す]で表される化合物を製造する方法であって、反応に使用する有機溶媒が、酢酸と、トルエン、キシレン、およびクロロベンゼンからなる群より選択される溶媒との混合溶媒であり、その混合比率が酢酸1容量に対して他の溶媒が3〜5容量である条件下、加熱還流することにより実施する方法。 - 反応に使用する有機溶媒が、酢酸とトルエンとの混合溶媒である、請求項1に記載の方法。
- 反応に使用する有機溶媒が、酢酸とトルエンの混合溶媒であって、その混合比率が酢酸1容量に対してトルエンが4〜5容量である、請求項1に記載の方法。
- R2がメトキシ基またはエトキシ基である、請求項1〜3に記載のいずれかの方法。
- (Z)−2−メトキシカルボニルアミノ−4−(ヒドロキシメチルホスフィニル)−2−ブテン酸である請求項1に記載の式(3)の化合物。
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