NL7905996A - Werkwijze ter bereiding van benzoxazolylpropionzuur- derivaten. - Google Patents
Werkwijze ter bereiding van benzoxazolylpropionzuur- derivaten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL7905996A NL7905996A NL7905996A NL7905996A NL7905996A NL 7905996 A NL7905996 A NL 7905996A NL 7905996 A NL7905996 A NL 7905996A NL 7905996 A NL7905996 A NL 7905996A NL 7905996 A NL7905996 A NL 7905996A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- hydroxyphenyl
- nitro
- acid
- formula
- process according
- Prior art date
Links
- NGFBZTMAKWKGLF-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzoxazol-2-yl)propanoic acid Chemical class C1=CC=C2OC(C(C(O)=O)C)=NC2=C1 NGFBZTMAKWKGLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 25
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Substances CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- -1 p-substituted benzyl chloride Chemical class 0.000 claims description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- KUDAHRYCHLQKHX-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-(3-nitrophenyl)propanenitrile Chemical compound N#CC(O)(C)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 KUDAHRYCHLQKHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- FOBWIPGSNZOTNJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxy-3-nitrophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 FOBWIPGSNZOTNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDXXYRATSQVFOR-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-(3-nitrophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(O)(C)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZDXXYRATSQVFOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXOCBAQYEAJUNH-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-2-phenylpropanenitrile Chemical compound CC(C#N)(C1=CC=CC=C1)[N+]([O-])=O UXOCBAQYEAJUNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical class N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
- C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D263/57—Aryl or substituted aryl radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
- C07C201/06—Preparation of nitro compounds
- C07C201/12—Preparation of nitro compounds by reactions not involving the formation of nitro groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/04—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
4 Λ VO 8218
Havizza S.p.A.
Muggio (Milaan), Italië.
Werkwijze ter bereiding van benzoxazolylpropicnzuurderivaten.
De uitvinding heeft betrekking op een nieuwe werkwijze ter bereiding van benzoxazolylpropionzuurderivaten met formule 1 van het formuleblad, waarin X E, Cl, Br, F of een rechte of vertakte alkylgroep met 1 - 6 koolstofatomen is. Het met een sterretje aan-5 geduide koolstofatoom is asymmetrisch zodat alle verbindingen volgens formule 1 in links- of rechtsdraaiende vom bestaan alsmede in de vorm van een racemisch mengsel. De verbindingen volgens de algemene formule 1 zijn bekend (j. Medic. Chem. 1975, vol. 18, F.l - blz.
53 - 58) en zij staan tevens goed bekend als anti-ontstekingsmidde-10 len, die aanzienlijk krachtiger zijn dan fenyibutazon en een lagere giftigheid hebben.
De voormoemde referentie beschrijft tevens een werkwijze ter bereiding van de verbindingen volgens formule 1.
Deze werkwijze waarbij als uitgangsstof ^-hydroxy-3-15 nitrofenyl-a-methylacetonitrile wordt toegepast, omvat in wezen de in het reactieschema A van het formuleblad aangeduide uitvoeringstrappen.
In trao (a) wordt het U-hydroxy-3-ni trofenyl-a-me- i thyiscetonitrile door Eg bij omgevingstemperatuur gereduceerd tot de overeenkomstige aminoverbinding onder toepassing van 1θ5 Pd-op-kool-20 stof als katalysator.
Men noemt voor deze trap een opbrengst van 1QQ%.
Trap (b) wordt uitgevoerd door verhitting van hen mengsel van de twee reactiecomponenten in pyridine, eerst gedurende een uur bij 100°C en daarna bij 200°C. De voor deze trap opgegeven 25 opbrengst is ongeveer 635. Tenslotte wordt de hydrolyse van het nitrile in het zuur (c) beschreven onder toepassing van geconcentreerd chloorwaterstofzuur onder terugvloeikosling, met een opbrengst van 895. Aldus wordt vermeld dat de bekende werkwijze een totale opbrengst heeft van ongeveer 585. Bij het uitvoeren van een groot aantal proeven 790599c 7* ί 2 met derivaten van benzoylchloride, waarin X verschillende "betekenissen heeft, werden echter regelmatig opbrengsten verkregen die lager ( waren.
Het is tevens bekend dat tot dusver geen werkwijze 5 is gevonden voor het splitsen van racemische produkten van formule 1 in de optische antipoden waaruit zij zijn samengesteld.
Er wordt nu voorzien in een nieuwe werkwijze waarmee het mogelijk is zowel de racemische verbindingen, van formule 1 als de indivuduele optische antipoden direct te bereiden, en veel hogere 10 opbrengsten te bereiken dan in de bekende methode, waarbij wordt uitgegaan van hetzelfde uitgangsmateriaal. Dit betekent een duidelijk direct economisch voordeel op industriële schaal. Het is tevens belangrijk, hetgeen niet kon worden voorzien, dat terwijl de bekende werkwijze op geen enkele wijze tot de zuivere optische antipoden 15 leidt, met de nieuwe werkwijze elk van de twee optisch actieve verbindingen rechtstreeks en selectief in een bijna 100# zuiverheid kan worden verkregen.
De nieuwe werkwijze van de uitvinding omvat de reactietrappen als schematisch weergegeven in reactieschema B van 20 het formuleblad, waarin X elk van de eerder gegeven betekenissen heeft.
Volgens trap (c) van de nieuwe werkwijze van de uitvinding wordt 3-nitro-^-hydroxyfenyl-a-methylacetonitrile gehydroly-seerd tot het overeenkomstige zuur door verhitting onder terugvloei -. koeling met geconcentreerd chloorwaterstofzuur. Deze hydrolyse vindt 25 plaats in een opbrengst van 85 - 90#.
Het 3-nit ro-^-hydroxyfenyl-a-methylazijnzuur wordt volgens trap (B) in het overeenkomstige 3-aminozuurderivaat gereduceerd door reductie van de nitrogroep met waterstof in aanwezigheid van een katalysator, bestaande uit Pd-op-kool, bij een temperatuur van 20 -30 50°C. De hydrogeneringstrap geeft een opbrengst van 90 - 95#*
Hoewel de laatste trap (C), waarin de heterocyclische ring wordt gevormd, een enkele trap in de werkwijze is, in die zin, dat henzoxazolylpropionzuurderivaat rechtstreeks wordt verkregen uitgaande van 3-amino-U-hydroxyfenyl-a-methylazijnzuur zonder afscheiding 35 van tussenprodukten, dient deze echter in twee achtereenvolgende perio- 7905996 3 * den te -worden uitgevoerd. Hierbij wordt net 3-anino-h-hydroxyfenyl-a-methylazijnzuur eerst omgezet met benzoylchloride, of een van de p-gesubstitueerde derivaten daarvan, in aanwezigheid van een sterke base in anhydrisehe eth^rlether, onder aanvankelijke koeling met ijs, 5 waarna 4 uren bij omgevingstemperatuur wordt geroerd. De base wordt in een molaire hoeveelheid van bij benadering 1 : 1 toegevoegd.
Ha deze neriode wordt 85$r s H-PQj, toegevoegd, bij voorkeur in een volume-hoeveelheid van 1 : 10, waarna het mengsel gedurende 2 uren op 100 - 150°C wordt verhit.
10 Men laat het mengsel dan afkoelen, waarna de kristal- iijne geeycliseerde verbinding wordt neergeslagen door toevoeging van koud water. De totale opbrengst van deze trap (c) is constant rond 90/2. De benzoxazolylpropionzuur wordt gezuiverd door het wateroplosbare ammoniums out te bereiden en het zuur opnieuw met azijnzuur neer 15 te slaan.
Zoals uit -de beschrijving blijkt is de nieuwe werkwijze volgens de uitvinding, hoewel men uitgaat van hetzelfde uitgangsmateriaal als in de stand van de techniek en een gelijk aantal trappen toepast, industrieel aantrekkelijker omdat totale opbrengsten 20 van 73 - 82;1 worden verkregen, afhankelijk van de betekenis van X in het p-gesubstitueerde benzoylchloride.
Zoals in het begin gesteld, is een bijzonder belangrijk en verrassend aspect van de uitvinding het gemak waarmee de individuele optische antipoden, die de raeemische verbinding van for-25 mule 1 samenstellen, rechtstreeks worden bereid.
Indien de rechtsdraaiende verbindingen volgens formule 1a bereid moeten worden dient als uitgangsstof het linksdraaiende 3-nitro-i^hydrosyfenyl-a-methylacetonitrile volgens formule 2b te worden toegepast omdat in de zuur-hydrolysetrap (A) een omkering van 30 de draaiing optreedt onder vorming van het rechtsdraaiende 3-nitro-^-hydroxyfenyl-a-methylazijnzuur met formule 3a van het formuleblad.
In de aansluitende trappen (3) en (c) verandert het type optische activiteit niet zodat aldus het rechtsdraaiende aminozuur wordt verkregen er. tenslotte het benzoxazolylpropionzuurderi-35 vaat. Evenzo dient wanneer men de linksdraaiende verbindingen volgens 7 9 0 5 9 9 § b formule 1¾ wenst te verkrijgen het uitgangsmateriaal het rechtsdraai-ende nitrile met de formule 2a te zijn omdat deze stof, wanneer onderworpen aan zure hydrolyse cm het overeenkomstige zuur te verkrijgen, een omkering van de optische activiteit ondergaat. De linksdraaiende 5 optische activiteit blijft echter gedurende de aansluitende trappen van de werkwijze tot aan het eindprodukt onveranderd. De gedurende de individuele passages verkregen produkten hebben een optische zuiverheid van 100$. Het feit dat de werkwijze van de uitvinding op zodanige wijze kan worden uitgevoerd is verrassend omdat men in ver-10 band met de vele chemische trappen en de strenge temperatuur, zure en basische omstandigheden, waarbij deze worden uitgevoerd, niet kon voorzien dat de verschillende tussenprodukten en/of eindprodukten niet gedurende het verloop van de werkwijze zouden worden geracemi-seerd of tenminste gedeeltelijk aanleiding zouden geven tot de vor-15 ming van aanzienlijke hoeveelheden van het andere antipode, dat niet zou kunnen worden geëlimineerd.
Het 3-nitro-il-hydroxyfenyl-a-methylacetonitrile volgens formule 2 wordt gesplitst in zijn optische antipoden door dit onder verhitting te behandelen met L-efedrine en de twee enantiome-20 ren te scheiden door gefractioneerde destillatie uit 99% ethanol, chloroform of ethylacetaat. De toegepaste hoeveelheid L-efedrine kan variëren tussen de stoechiometrische hoeveelheid en 50$ daarvan zonder dat er grote opbrengstvariaties ontstaan. Het optisch actieve nitrile wordt als het efedrinezout daarvan door zure hydrolyse gewonnen, bij 25 voorkeur met azijnzuur bij 50 - 70°C.
Voor een beter "begrip van de uitvoeringsbijzonderheden van de werkwijze van de uitvinding volgen hierna enige niet-be-perkende voorbeelden.
Voorbeeld I
30 De bereiding van (+) 3-nitro-4-hydroxyfenyl-a-methylazi.jnzuur 25 g (-)3-nitri-ii-hydroxyfenyl-a-methylacetonitrile 3 (0,13 M) werden geschonken in 210 cm geconcentreerd chloorwaterstof-zuur. Het mengsel werd onder terugvloeikoeling gedurende 2,5 uren gekookt, daarna gekoeld en in ijs geschonken. Er werden 2b g van een 35 kristallijn geel produkt afgescheiden .dat de volgende eigenschappen 7905996
V
5 heeft: smeltpunt 113 - 1lk°C, [a]^ = +1(-0° (c - 25 in methanol).
Opbrengst 37,35.
De bereiding van het (+)-3-amino-4-'nydroxyfenyl-a-methylazi.jnzuur 2h g (+)3-Hitro-1(-hydroxyienyl-a-methylazijnzuur Ό 5 (0,111; M) werden opgelost in 500 cri anhydrische methanol, waarna 1 g 55 Pd-op-kool werd toegevcegd en het mengsel onder atmosferische druk bij 35 - h0°C werd gehydrogeneerd. De theoretisch gebruikte hoeveel-
O
heid waterstof (ongeveer 7,5 dra ) werd opgenomen, de katalysator werd afgefiltreerd en het filtraat onder vacuum ingedampt. Het residu 10 werd opgelost in ethylether. Sr werden 19 g (+) 3-smino-U-hydroxyfe-nyl-a-methylazijnzuur verkregen gelijk aan een opbrengst van 92,2.5.
Smeltpunt 1c2°C.
[a]j^ = +50 - 55° (c =25 in methanol).
De bereiding van het (+)2(p-fluorfenyl)-ct-methyl-5-benzoxazool-azi,in-15 zuur 19 g (+)3-Amino-lf-hyöroxyfenyl-c£-methylazijnzuur (0,105 3 3 M) werden opgelost in 211 cm IT/2 HaQE (0,105 M). Er werden 190 cm ethylether toegevoegd en het mengsel gekoeld met ijs. Een etheroplos- sing van p-fiuorbenzoylchlaride bestaande uit 16,65 g (0,105 M) van 3 20 de verbinding in 35 cm anhydnsch ethylether werd onder roeren aan deze oplossing toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 4 uren bij omgevingstemperatuur geroerd waarna het neerslag werd af gefiltreerd.
3
De verkregen vaste stof werd onder roeren toegevoegd aan 220 cm 355's H^PO^. Het mengsel werd gedurende 2 uren op 120°C verhit, 25 daarna gekoeld en water langzaam toegeveegd tot zich een kristallijne massa afscheidde. Het produkt werd gefiltreerd en gedroogd. Er werden 27 g van het produkt verkregen met een opbrengst van 905.
Smeltpunt 1 h6 - 150°C. [a]^ = +50° (c = 25 in DM?).
Ha verdere zuivering onder bereiding van het ammoniun-30 zout in waterige oplossing, filtreren door Celite, en opnieuw neerslaan met azijnzuur, had het gedroogde produkt de volgende eigenschappen: ΛΛ
Smeltpunt 162 - l6+°C; Γα]^ = +50 (e = 25 in DMF).
4J
Percentage analyse: C K H
35 berekend 67,37 1(-,21 gevonden 67,25 i,23 1(-,85 790598® k 6
Voorbeeld II
De bereiding van het racemische 3-nitro-U-hydroxyfenyl-a-methylazijn-zu.ur 35 g 3-Nitro-it—hydroxyfenyl-a-methylacetonitrile 5 (0,182 M) werden geschonken in 300 cm geconcentreerd ehloorwater- st of zuur. Het mengsel werd onder terugvloeikoeling gedurende 3 uren verhit, gekoeld en in water en ijs geschonken. Er zetten zich 3^,5 g kristallijn-produkt af. Smeltpunt 111 - 113°C. Opbrengst 90%.
De bereiding van het racemische 3-amino-^-hydroxyfenyl-a-m.ethylazi.in-10 zuur· 30 g 3-Wit r o-4-hydroxyfenyl-α-methylazijnzuur werden o opgelost in 500 cm anhydrische ethanol, 1,5 g 5% Pd-op-kool werden toegevoegd en de hydrogenering werd bij atmosferische druk en omgevingstemperatuur uitgevoerd. De katalysator werd afgefiltreerd en het 15 filtraat tot een klein volume geconcentreerd. Dit werd gefiltreerd en gekristalliseerd uit methanol. Er werden 2k,-5 g racemisch 3-amino-U-hydroxyfenyl-a-methylazijnzuur verkregen met een opbrengst van 95% . Smeltpunt 167 - 169°C.
De bereiding van het racemische Pip-fluorfenyl^a-methyl^-benzoxazool-20 azijnzuur 18,1 g Racemisch 3-amino-^-hydroxyfenyl-a-methyl- .3 azijnzuur (0,1 M) werden opgelost in 200 cm ΪΓ/2 NaOH onder stikstof, 3 150 cm ethylether toegevoegd en de oplossing werd gekoeld met water en ijs. Op dit punt werd een oplossing van 15,85 g p-fluorbenzoyl-3 25 chloride m 30 cm anhydrische ether druppelsgewijze toegevoegd waarna men het mengsel gedurende h uren bij omgevingstemperatuur in beweging hield. Men liet het 15 uren staan waarna het werd gefiltreerd. Men verkreeg 28 g produkt, gelijk aan een opbrengst van 92,5$. Het smeltpunt was 188 - 189°C.
30 Het totaal verkregen produkt. als beschreven, werd
O
geschonken in 250 cm 85$'s fosforzuur onder roeren. Het mengsel werd gedurende 2 uren op 120°C verhit waarna men het liet afkoelen. Water werd toegevoegd en 2b,3 g racemisch 2-(p-fluorfenyl)-a-methyl-5-benzoxazool-azijnzuur werd neergeslagen, dat door filtratie werd af-35 gescheiden.
7905996 7 <£
Opbrengst: 52,5.¾. Smeltpunt: 150 - 156°C. ITa zuivering onder vorming van het ammoniunsout en opnieuw neerslaan met azijnzuur werd 21,4 g zuur verkregen met een smeltpunt van 1o2 - 164°C.
Percentage analyse C Η ΪΓ 5 berekend 67,37 4,21 4,94 gevonden 67,30 4,11 5,02.
7905990
Claims (7)
1. Werkwijze voor het bereiden van 2-fenylderivaten van benzoxazolylpropionzuur volgens formule 1, waarin X H, Cl, Br, F of een al of niet vertakte alkylgroep met T - 6 koolstofatomen is, met het kenmerk, dat 3-nitro-^-hydroxyfenyl-a-methyl-acetonitrile in 5· aanwezigheid van een sterk zuur wordt gehydrolyseerd» het aldus verkregen 3-nitro-k-hydroxyfenyl-a-methylazijnzuur wordt gehydroge-neerd in aanwezigheid van Pd-op-kool, en het daarbij verkregen 3-amino-. U-hydroxyfenyl-α-methylazijnzuur eerst in reactie wordt gebracht met . benzoylchloride of met p-gesubstitueerd benzylchloride bij aanwezig-10 heid van een base en daarna met 85$ ’ s fosforzunr ter voltooiing van de vorming van de oxazolinische ring.
2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de racemische verbindingen volgens formule 1, waarin X H, Cl, Br, F, of een al of niet vertakte alkylgroep met 1-6 koolstofatomen is, 15 worden bereid, uitgaande van 3-nitro-U-hydroxyfenyl-a-methylaeeto-nitrile.
3. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de rechtsdraaiende verbindingen volgens formule 1a worden bereid uitgaande van het linksdraaiende 3-nitro-U-hydroxyfeayl-a-methylaceto- 20 nitrile. k. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de linksdraaiende verbindingen volgens formule 1b worden bereid uitgaande van het rechtsdraaiende 3-nitro-U-hydroxyfenyl-a-methylaceto-nitrile. 25 5· Werkwijze volgens conclusies 1 - bt met het kenmerk, dat het 3-nitro-hydroxyfenyl-a-methyl-acetonitrile wordt gehydrolyseerd met geconcentreerd chloorwaterstofzuur onder verhitting onder terugvloeikoeling.
6. Werkwijze volgens conclusies 1 - met. het kenmerk, 30 dat de hydrogenering van het 3-nitro-l-hydroxyfenyl-a-methylazijnzuur wordt uitgevoerd onder atmosferische druk bij een temperatuur van 35 - i+0OC.
7· Werkwijze volgens conclusies 1 - met het kenmerk, 7905996 Q dat de reactie tussen het 3-amino-^-hydro:xyfenyl-a-methylasijnzuur en het henzoylchloride wordt uit gevoerd in aanwezigheid van iTaOH in ether hij een temperatuur van 0 - 25°C.
8. Werkwijze volgens conclusies 1 - h, met het kenmerk, 5 dat de eindcyclisering met 85/j's Ξ^ΡΟ^ wordt uitgevoerd door verhitting op 120°C. 7905993 x-Q- s~-^^L-cH_C00H ch3 Ja lb. «>O<=0-r™ « CH3 ch3 2 HO —^ VCH-CN / CHo no2 3 A _2b_ (+) H°—\_y~CH“CN (-) HO—^ N02 Cfl3 N02 Cfl3 3a_ (+) HO—^ y—CH—COOH noj 79 0 5 9 9 6 HATtms.p.A. REACTIESCHEMA A a] HD--^y--CH-CN^-»HO—CH-CH N02 CH3 NH2 ch3 M "“hQ-CH-CH * fSw"X-O"\0:O-CK-CN HHj C«3 T C"3 COCl -KKOr^^KO*- ' C"3 CH3 REACTIESCHEMA B A) HO—^Y~CH—H JLCt conc· » HQ —^ ^— p—COQH NO2 CH3 nq2 CH3
8. HO y-CH-COOH HO —CH—COQH ho2 c% nh2 CH3 X Cl „o-hQ-ch-cooh * A — t-Q-KiXXu-m C c»3 V , CHj z COCl 7905996 RA.VIZZA S.p.A.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2649878 | 1978-08-04 | ||
| IT26498/78A IT1099589B (it) | 1978-08-04 | 1978-08-04 | Processo per la preparazione di derivati dell'acido benzoxazolil propionico |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL7905996A true NL7905996A (nl) | 1980-02-06 |
| NL191059B NL191059B (nl) | 1994-08-01 |
| NL191059C NL191059C (nl) | 1995-01-02 |
Family
ID=11219649
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL7905996A NL191059C (nl) | 1978-08-04 | 1979-08-03 | Werkwijze ter bereiding van 2-(p-fluorfenyl)-alfa-methyl-5-benzoxazolazijnzuur. |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4304918A (nl) |
| JP (1) | JPS5543079A (nl) |
| AT (1) | AT364355B (nl) |
| BE (1) | BE877887A (nl) |
| CH (1) | CH641791A5 (nl) |
| DE (1) | DE2931255A1 (nl) |
| FR (1) | FR2432512A1 (nl) |
| GB (1) | GB2029826B (nl) |
| GR (1) | GR71866B (nl) |
| IT (1) | IT1099589B (nl) |
| LU (1) | LU81552A1 (nl) |
| NL (1) | NL191059C (nl) |
| PT (1) | PT70015A (nl) |
| YU (1) | YU40848B (nl) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GR75153B (nl) * | 1981-03-27 | 1984-07-13 | Lilly Co Eli | |
| IT1157295B (it) * | 1982-07-19 | 1987-02-11 | Ravizza Spa | Processo perfezionato per la preparazione di derivati dell'acido benzoxazolil propionico |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL242891A (nl) * | 1958-09-02 | |||
| US3471508A (en) * | 1963-11-06 | 1969-10-07 | Merck & Co Inc | 5-aryl (or heteroaromatic) benzazoles |
| IL22369A (en) * | 1963-11-19 | 1968-10-24 | Merck & Co Inc | 2-heteroaryl-5 and/or 6-substituted benzazoles |
| IL37633A (en) * | 1970-09-10 | 1975-08-31 | Merck & Co Inc | 2-(4-(2-benzoxazolyl)phenyl)alkanoic acid derivatives |
| GB1435721A (en) * | 1972-05-18 | 1976-05-12 | Lilly Industries Ltd | Benzoxazole derivatives |
| GB1491863A (en) * | 1973-10-23 | 1977-11-16 | Lilly Industries Ltd | 2,5-or 2,6-disubstituted benzoxazoles |
| US4100168A (en) * | 1974-09-20 | 1978-07-11 | Lilly Industries Ltd. | 2,5 OR 2,6-Disubstituted benzoxazoles |
| GB1495488A (en) * | 1976-06-23 | 1977-12-21 | Ippco Int Pharma Patents Co Es | Optically active 2-(2-phenyl-5-benzoxazolyl)propionic acids |
| GB1590587A (en) * | 1977-06-28 | 1981-06-03 | Lilly Industries Ltd | Benoxaprofen |
-
1978
- 1978-08-04 IT IT26498/78A patent/IT1099589B/it active
-
1979
- 1979-07-25 BE BE0/196447A patent/BE877887A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-07-26 US US06/060,756 patent/US4304918A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-07-26 LU LU81552A patent/LU81552A1/xx unknown
- 1979-07-27 AT AT0521179A patent/AT364355B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-07-30 FR FR7919511A patent/FR2432512A1/fr active Granted
- 1979-07-31 YU YU1867/79A patent/YU40848B/xx unknown
- 1979-07-31 GB GB7926654A patent/GB2029826B/en not_active Expired
- 1979-08-01 DE DE19792931255 patent/DE2931255A1/de active Granted
- 1979-08-02 GR GR59758A patent/GR71866B/el unknown
- 1979-08-02 PT PT70015A patent/PT70015A/pt unknown
- 1979-08-03 NL NL7905996A patent/NL191059C/nl not_active IP Right Cessation
- 1979-08-03 CH CH716279A patent/CH641791A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-08-03 JP JP9935979A patent/JPS5543079A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2029826A (en) | 1980-03-26 |
| AT364355B (de) | 1981-10-12 |
| YU40848B (en) | 1986-06-30 |
| GR71866B (nl) | 1983-07-07 |
| US4304918A (en) | 1981-12-08 |
| IT1099589B (it) | 1985-09-18 |
| BE877887A (fr) | 1979-11-16 |
| IT7826498A0 (it) | 1978-08-04 |
| LU81552A1 (fr) | 1979-10-31 |
| JPS5543079A (en) | 1980-03-26 |
| CH641791A5 (de) | 1984-03-15 |
| DE2931255A1 (de) | 1980-02-28 |
| PT70015A (en) | 1979-09-01 |
| ATA521179A (de) | 1981-03-15 |
| JPS6159628B2 (nl) | 1986-12-17 |
| GB2029826B (en) | 1982-12-22 |
| YU186779A (en) | 1983-01-21 |
| FR2432512B1 (nl) | 1983-04-22 |
| NL191059C (nl) | 1995-01-02 |
| NL191059B (nl) | 1994-08-01 |
| DE2931255C2 (nl) | 1993-05-13 |
| FR2432512A1 (fr) | 1980-02-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6647268B2 (ja) | ハロゲン化環式化合物の合成方法 | |
| DK1723156T3 (en) | Process for Preparation of Pyridine Derivatives | |
| JPH069536A (ja) | ビフェニル誘導体の製造方法 | |
| JP2004518737A (ja) | ２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−［２（１ｈ）−キノールリノン−４−イル］プロピオン酸の製造方法 | |
| KR20060121768A (ko) | 테트라플루오로벤질 아닐린 유도체 및 이의 약학적으로허용가능한 염 화합물의 제조방법 | |
| SK285037B6 (sk) | Spôsob výroby 2-aryl-3-aryl-5-halogénpyridínov | |
| NL7905996A (nl) | Werkwijze ter bereiding van benzoxazolylpropionzuur- derivaten. | |
| JP3563643B2 (ja) | イミダゾリン化合物、その中間体、およびそれらの製造方法、並びにアゼピン化合物およびその塩の製造方法 | |
| JP5033933B2 (ja) | Ｎ−置換−２−アミノ−４−（ヒドロキシメチルホスフィニル）−２−ブテン酸の製造法 | |
| JP4140066B2 (ja) | 場合により２−置換されている５−クロロイミダゾール−４−カルボアルデヒドの製造方法 | |
| SU683614A3 (ru) | Способ получени 2-оксиметил-3-окси6-(1-окси-2-трет.бутиламиноэтил)-пиридина или его солей | |
| KR100429668B1 (ko) | 2-아미노벤젠술폰산및염화2-아미노벤젠술포닐의유도체와그제조법및합성중간체로서의사용 | |
| CA2649506C (en) | 2-alkenyl-3-aminothiophene derivative and process for producing thereof | |
| KR100594339B1 (ko) | 2-아미노벤조페논의 제조 방법 | |
| JPH0733374B2 (ja) | フエニルイミダゾ−ル誘導体 | |
| CA1316179C (en) | Process for producing -(benzylidene)acetonylphosphonates | |
| EP1314727B1 (fr) | Synthèse directe de sels quaternaires de phenanthridinium | |
| JP2004503544A (ja) | 置換された５−アミノ−ｎ−フェニル−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド類を製造する方法 | |
| US5719317A (en) | Process for the preparation of nitrobenzene derivatives | |
| KR100971646B1 (ko) | 페녹시-치환 2-피리돈 화합물의 제조 방법 | |
| JP2536000B2 (ja) | α−ベンジリデン−アセトニルホスホネ―ト類の製法 | |
| CA1110271A (en) | Process for the manufacturing of optically active amino acids | |
| KR810000815B1 (ko) | 4-벤조일피라졸 유도체 및 그의 알루미늄염의 제조법 | |
| JPH08143536A (ja) | 置換ベンゼンカルボン酸誘導体およびその製造法 | |
| JPH1029989A (ja) | ４−オキソ−３−クロマニリデン酢酸誘導体の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| V4 | Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent |
Free format text: 19990803 |