KR100429668B1 - 2-아미노벤젠술폰산및염화2-아미노벤젠술포닐의유도체와그제조법및합성중간체로서의사용 - Google Patents

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Abstract

유리형태 또는 알칼리금속 또는 삼급아민과의 염 형태의 다음 식(1) 의 화합물 및 합성중합체.
[상기 식에서, R4는 수소원자, 할로겐원자 또는 니트로기를 나타내고, R6은 수소원자 또는 직쇄 또는 분지(C1-C6) 알킬기를 나타내고, R7은 염소원자 또는 히드록실기를 나타내고, Z는 R7이 염소원자일때 요오드원자를 나타내거나, R7이 염소원자 또는 히드록실기일때 할로겐원자 및 직쇄 또는 분지(C1-C4) 알킬, 직쇄 또는 분지(C1-C4)알콕시, 트리플루오로메틸, 포르밀, -CH2OR, -CH2OCOR, -CH2CONRR', -CH2ONCOR, -COOR, 니트로, -NHR, -NRR' 또는 -NHCOR 기 (여기서 R 및 R' 는 각각 서로 독립적으로 수소원자 또는 (C1-C7) 알킬기이다) 로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐기, 이와같이 임의로 치환된, 피리딜, 티에닐, 푸릴, 티아졸일 및 피리미딜기와 같은 헤테로 고리, 또는 시클로(C5-C8) 알킬기를 나타낸다.]

Description

2-아미노벤젠술폰산 및 염화 2-아미노벤젠술포닐의 유도체와 그 제조법 및 합성중간체로서의 사용
본 발명은 2-아미노벤젠술폰산 및 염화 2- 아미노벤젠술포닐의 유도체와 그 제조법 및 합성중간체로서의 사용에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 유리형태 또는 알칼리금속 또는 삼급아민과의 염 형태의 다음 식(1) 에 해당한다.
[상기 식에서,
R4는 수소원자, 할로겐원자 또는 니트로기를 나타내고,
R6은 수소원자 또는 직쇄 또는 분지(C1-46) 알킬기를 나타내고,
R7은 염소원자 또는 히드록실기를 나타내고,
Z는 R7이 염소원자일때 요오드원자를 나타내거나, R7이 염소원자 또는 히드록실기일때 할로겐원자 및 직쇄 또는 분지(C1-C4) 알킬, 직쇄 또는 분지(C1-C4) 알콕시, 트리플루오로메틸, 포르밀, -CH2OR, -CH2OCOR, -CH2CONRR', -CH2ONCOR, -COOR, 니트로, -NHR, -NRR' 또는 -NHCOR 기 (여기서 R 및 R' 는 각각 서로 독립적으로 수소원자 또는 (C1-C7) 알킬기이다) 로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐기, 이와같이 임의로 치환된, 피리딜, 티에닐, 푸릴, 티아졸일 및 피리미딜기와 같은 헤테로고리, 또는 시클로(C5-C8) 알킬기를 나타낸다.]
본 발명에 따르면 Z가 요오드원자를 나타내고, R7이 염소원자를 나타내는 식(1) 의 화합물은 대응하는 술폰산으로부터 합성할수 있는데, 이 술폰산을 트리페닐포스핀의 존재하에 염화술푸릴과 반응시키거나 또는 예컨대 디클로로메탄과 같은 비양성자성 용매중에서 트리부틸아민과 같은 염기의 존재하에 디클로로트리페닐포스포란과 반응시킨다.
Z 가 할로겐원자 및 직쇄 또는 분지(C1-C4) 알킬, 직쇄 또는 분지(C1-C4) 알콕시, 트리플루오로메틸, 포르밀, -CH2OR, -CH2OCOR, -CH2CONRR', -CH2ONCOR, -COOR, 니트로, -NHR, -NRR' 또는 -NHCOR 기 (여기서 R 및 R'는 각각 서로 독립적으로 수소원자 또는 (C1-C7) 알킬기이다) 로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐기 또는 이와 같이 임의로 치환된 피리딜, 티에닐, 푸릴, 티라졸일 및 피리미딜기로부터 선택된 헤테로고리를 나타내고, R7이 염소원자이고, R4및 R6이 위에정의한 바와같은 본 발명에 따른 화합물은 식(1a)( 식에서 A는 Z와 같다) 에 해당한다.
그것들은 반응도1 에 따라 합성할 수 있다.
반응도 1
식(II) (식에서 A 는 상기 정의한 바와같다) 의 붕소 유도체를 양성자성 또는 비양성자성 용매( 예를들면 1,2- 디매톡시에탄) 중에서 테트라키스( 트리페닐포스핀) 팔라듐(0)과 같은 촉매 및 예컨대 탄산나트륨 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 식(III)(식에서 R4는 할로겐원자를 나타낸다) 의 유도체와 축합시켜, R6이 수소원자이고 R7이 히드록실기인 식(1) 의 화합물에 해당하는 식(1b)의 화합물을 생성한다. 다음에,
-경로 A:
식(1b)의 화합물을 트리페닐포스핀의 존재하에 염화술푸릴과 반응시키거나 또는 트리부틸아민과 같은 염기의 존재하에 예컨대 디클로로메탄과 같은 비양성자성 용매중에서 디클로로트리페닐포스포란과 반응시켜, 식(1a)( 식에서 R6은 수소원자이고 R4는 할로겐원자이다) 의 화합물을 얻거나,
-경로 B:
또는 식(1b)의 화합물을 수소분해시켜, R4및 R6이 각각 수소원자를 나타내고 R7이 히드록실기를 나타내는 식(1) 의 화합물에 해당하는 식(1c)의 화합물을 얻고, 이어서 상기한 방법에 따라 식(1c)의 화합물을 처리하여 식(1a)( 식에서 R4및 R6은 각각 수소원자를 나타낸다) 의 화합물을 얻거나, 또는 식(1c)의 화합물을 나트륨 시아노보로히드리드의 존재하에 산성 매체중에서 알데히드 R6CHO (여기서 R6은 직쇄 또는 분지(C1-C6) 알킬기를 나타낸다) 와 반응시켜 (경로 C), R4가 수소원자를 나타내고 R6이 직쇄 또는 분지(C1-C6) 알킬기를 나타내고 R7이 히드록실기를 나타내는 식(1) 의 화합물에 해당하는 식(1d)의 화합물을 얻은 다음 식(1d)의 화합물로 출발하여 상기한 방법에 따라 디클로로트리페닐포스포란을 사용해서 식(1a)( 식에서 R4는 수소원자를 나타내고 R6은 직쇄 또는 분지(C1-C6) 알킬기를 나타낸다) 의 화합물을 제조하거나,
-경로 D:
또는 식(1b)의 화합물을 나트륨 시아노보로히드리드의 존재하에 산성매체중에서 알데히드 R6CHO (여기서 R6은 직쇄 또는 분지(C1-C6) 알킬기를 나타낸다) 와 반응시켜, R4가 할로겐원자를 나타내고 R6이 직쇄 또는 분지(C1-C6) 알킬기를 나타내고 R7이 히드록실기를 나타내는 식(1) 의 화합물에 해당하는 식(1e)의 화합물을 얻고, 이것으로부터 상기한 방법에 따라 디클로로트리페닐포스포란을 사용하여 식(1a)(식에서 R6은 직쇄 또는 분지(C1-C6) 알킬기를 나타내고 R4는 할로겐원자를 나타낸다) 의 화합물을 제조한다.
방법의 변형으로, 식(1b)의 화합물은 R이 (C1-C4) 알킬기인 식 A-Sn(R)3(II')의 유도체로부터 제조할 수도 있는데, 이것을 예컨대 디메틸포름아미드와 같은 비양성자성 또는 양성자성 용매중에서 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) 과 같은 촉매의 존재하에 트리에틸아민염 형태의 식(III) 의 화합물과 반응시킨다.
R4가 니트로기를 나타내는 식(1) 의 화합물은 2-아미노-3-요오도-5- 니트로벤젠술폰산으로 출발하여 반응도 1 (경로 A) 에 따라 합성한다.
Z 가 아미노기로 치환된 헤테로고리 또는 페닐기를 나타내는 식(1) 의 화합물은 Z가 니트로기로 치환된 헤테로고리 또는 페닐기인 대응하는 화합물의 환원에 의해 제조한다.
Z가 기 -COOH 로 치환된 헤테로고리 또는 페닐기를 나타내는 식(1) 의 화합물은 Z가 포르밀기로 치환된 헤테로고리 또는 페닐기인 대응하는 화합물의 산화에 의해 제조한다.
Z가 히드록시메틸기로 치환된 헤테로고리 또는 페닐기를 나타내는 식(1) 의 화합물은 Z가 포르밀기로 치환된 헤테로고리 또는 페닐기인 대응하는 화합물의 환원에 의해 제조한다.
Z가 친전자성 기로 치환된 헤테로고리 또는 페닐기를 나타내는 식(1) 의 화합물은 Z가 페닐기 또는 비치환 헤테로고리인 대응하는 화합물로부터 제조할 수 있다.
Z가 시클로(C5-C8) 알킬기를 나타내고 R4가 수소원자를 나타내는 본발명에 따른 화합물은 식(1f)에 해당하며 반응도2 에 따라 합성할 수 있다.
반응도 2
식(X)(식에서 n 은 1,2,3 또는 4 이다) 의 시클로(C5-C8) 알켄일을 식(III)(식에서 R4는 할로겐원자를 나타낸다) 의 화합물과 [디메틸포름아미드와 같은 비양성자성 용매중에서 아세트산나트륨 또는 아세트산칼륨과 같은 염기의 존재하에] 반응시켜 식(XI)의 화합물을 생성하고, 이것을 촉매 수소화하여 R4및 R6이 수소원자를 나타내고 R7이 히드록실기를 나타내는 식(1) 의 화합물에 해당하는 식(1g)의 화합물을 얻고; 다음에 식(1g)의 화합물을 상기한 방법에 따라 디클로로트리페닐포스포란으로 처리하여 식(1f)(식에서 R6은 수소원자를 나타내고 n 은 1,2,3 또는 4이다) 의 화합물을 얻거나, 또는 식(1g)의 화합물을 나트륨 시아노보로히드리드의 존재하에 산성 매체중에서 알데히드 R6CHO (여기서 R6은 직쇄 또는 분지(C1-C6) 알킬기를 나타낸다) 와 반응시켜, R4가 수소원자를 나타내고, R6이 직쇄 또는 분지(C1-C6) 알킬기를 나타내고, R7이 히드록실기를 나타내는 식(1) 의 화합물에 해당하는 식(1h)의 화합물을 얻고, 이것으로부터 상기한 방법에 따라 디클로로트리페닐포스포란을 사용해서 식(1f)(식에서 R6, 직쇄 또는 분지(C1-C6) 알킬기를 나타내고 n 은 1,2,3 또는 4 이다)의 화합물을 제조한다.
출발화합물은 시중에서 입수가능하거나, 문헌에 기재되어 있거나, 거기에 기재되어 있거나 또는 당업계에 숙련된 자들에게 알려져 있는 방법에 따라 제조할수 있다.
따라서 2-아미노-5-니트로-3- 요오도벤젠술폰산은 Boyle et al., J. Chem. Soc., (1919), 119, 1505 에 기재된 방법에 따라 2-아미노-5- 니트로-3- 벤젠술폰산으로부터 제조된다.
다음 실시예1 내지 18 은 본 발명에 따른 일정 화합물들의 제조법을 예시한다.
실시예A는 합성 중간체로서의 식(1) 의 화합물의 사용을 예시한다.
미량분석과 IR 및 NMR 스펙트럼에 의해 얻어진 화합물의 구조를 확인한다.
실시예중의 화합물 번호는 이후에 주어진 표에 있는 것을 지시하는데, 표는 본발명에 따른 몇 화합물의 화학구조 및 물리적 성질을 예시한다.
실시예1(화합물 No. 1)
2-아미노-5-브로모 [1,1'- 비페닐]-3-술폰산
1.1. 2-아미노-5- 브로모-3- 요오도벤젠술폰산
1.1.1. 2-아미노-5- 브로모벤젠술폰산
1,2-디클로로벤젠 200㎖ 중에 4-브로모아닐린 31g (180 mmoℓ) 및 황산 9.7 ㎖ (220mmoℓ)를 함유하는 혼합물을 180℃에서 6시간동안 가열한다. 반응매체를 실온으로 냉각시킨 다음 여과한다. 잔류물을 디클로로메탄으로 세척한다.
생성물 45g이 얻어지는데, 이 생성물은 다음 단계에 추가의 정제없이 사용된다.
융점 = > 240℃
수율 = 97%
1.1.2. 2-아미노-5- 브로모-3- 요오도벤젠술폰산
2-아미노-5- 브로모벤젠술폰산 45g (176mmoℓ) 에 염화요오드 46g (282mmoℓ), 1N 염산 수용액 400㎖ 및 메탄올 400㎖ 를 가한다. 혼합물을 90 ℃에서 18 시간동안 가열한 다음 감압하에 농축하고, 잔류물을 에탄올로부터 결정화한다.
생성물 41g이 얻어지는데, 이 생성물은 다음 단계에 추가의 정제없이 사용된다.
융점 = 240℃ (분해)
수율 = 62%
1.2. 2-아미노-5- 브로모[1,1'-비페닐]-3-술폰산
1,2-디메톡시에탄 300㎖ 및 물 150㎖ 중의 2-아미노-5- 브로모-3- 요오도벤젠술폰산 37.8g (100 mmoℓ) 과 탄산나트륨 32g (300 mmoℓ) 의 혼합물에 질소분위기하에 테트라키스( 트리페닐포스핀) 팔라듐(0) 5.8g (5 mmoℓ) 및 벤젠보론산 19.5g (160 mmoℓ) 을 연속적으로 가한다. 혼합물을 환류온도에서 4시간동안 가열한 다음 반응매체를 감압하에 농축한다. 다음에 이와같이 얻어진 잔류물을 메탄올 300㎖, 0.1N 염산 300㎖ 및 95% 황산 16 ㎖ 를 함유하는 혼합물에 용해한다. 혼합물을 감압하에 100㎖ 로 농축하고 0 ℃ 로 냉각하여 여과한다. 잔류물을 아세토니트릴: 물 혼합물(2:8) 로 용출시키면서 RP 18 역상 컬럼상에서 크로마토그래피로 정제한다.
에탄올/ 에테르 혼합물로부터의 재결정후 생성물 20g이 얻어진다.
수율 = 60%
융점 = 197.5℃
실시예2(화합물 No. 2)
2-아미노[1,1'-비페닐]-3-술폰산
경로 B
2-아미노-5- 브로모[1,1'-비페닐]-3-술폰산 20g (61 mmoℓ) 을 10% 팔라듐-목탄 3g 의 존재하매 파르(Parr) 장치내의 에탄올 40 ㎖ 및 아세트산 100㎖ 를 함유하는 혼합물에 넣는다. 반응매체를 0.35 MPa (50 psi)의 압력하에 50 ℃까지 가열하고 그것을 셀라이트를 통해 여과하여 여액을 감압하에 농축한다.
잔류물을 에탄올/ 에테르 혼합물로부터 재결정한다.
생성물 10g이 얻어진다.
수율 = 66%
융점 = 241.5℃
실시예3(화합물 No. 3)
염화 2- 아미노[1,1'-비페닐]-3-술포닐
경로 B
디클로로메탄 20 ㎖ 중의 트리페닐포스핀 4.95g (18.9 mmoℓ) 의 용액에 염화술푸릴 1.44㎖ (18mmoℓ)를 질소분위기하에 0℃에서 적가한다.
반응매체를 0℃ 에서 10 분동안 교반상태로 둔 다음, 디클로로메탄 9㎖ 중에 2- 아미노[1,1'-비페닐]-3-술폰산 2.24g (9mmoℓ) 및 트리부틸아민 2.14 ㎖ (9mmoℓ) 을 함유하는 용액을 5분에 걸쳐 가한다. 혼합물을 실온이 되게하여 이 온도에서 3시간 동안 교반상태로 두고 펜탄: 디클로로메탄 혼합물(8:2) 로 용출시키면서 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그래피로 정제한다.
생성물 1.9 g이 얻어진다.
수율 = 80%
실시예4(화합물 No. 4)
2-(프로필아미노)[1,1'- 비페닐]-3-술폰산
경로 D
물 60 ㎖ 및 아세트산 15㎖ 중에 2- 아미노[1,1'-비페닐]-3-술폰산 5g, (0.02 moℓ), 프로판알데히드 3.6㎖ (0.05 moℓ) 및 아세트산나트륨 3.28g (0.02 moℓ) 을 함유하는 용액에 물 15 ㎖ 중의 나트륨 시아노보로히드리드 1.9g (0.03 moℓ) 의 용액을 적가한다. 반응매체를 실온에서 3시간 동안 교반상태로 두고 농축하여 1N 염산 용액 80 ㎖ 및 95% 황산용액 2 ㎖ 로 산성화한다.
혼합물을 0℃로 냉각하고 여과한다.
에탄올/ 에테르 혼합물로부터의 재결정후 생성물 5g 이 얻어진다.
수율 = 85%
융점 = 213.5℃
실시예5(화합물 No. 5)
염화 2-(프로필아미노)[1,1'- 비페닐]-3-술포닐
경로 D
디클로로메탄 14 ㎖ 중의 2-(프로필아미노) [1,1'-비페닐]-3-술폰산 8.2g (28 mmoℓ) 및 트리부틸아민 6.7㎖ (28mmoℓ)의 용액에 디클로로메탄 75 ㎖ 중의 디클로로트리페닐포스포란 16.95g (42mmoℓ) 의 용액을 질소분위기하에 0℃ 에서 적가한다.
반응매체를 실온이 되게하고 이 온도에서 6시간 동안 계속 교반한다.
그것을 에테르로 용출시키면서 florisil컬럼상에서 크로마토그래피로 정제한다.
생성물 4.35g이 황색 유상물의 형태로 얻어진다.
수율 = 50%
실시예6(화합물 No.14)
2-아미노-5- 브로모-3'-포르밀[1,1'-비페닐]-3-술폰산나트륨
디메틸포름아미드 40 ㎖ 및 물 20 ㎖ 중의 2- 아미노-5- 브로모-3- 요오도벤젠술폰산 11.34g(30mmoℓ), 3-포르밀벤젠보론산 4.5g (30mmoℓ), 탄산나트륨 10.5g (99mmoℓ) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) 1.73g (1.5 mmoℓ) 의 혼합물을 70 ℃에서 아르곤하에 5 시간동안 가열한다. 다음에 반응매체를 감압하에 농축하고 잔류물을 물- 아세토니트릴 혼합물(8:2) 로 용출시키면서 RP 18 컬럼상에서 크로마토그래피로 정제한다.
생성물 7.4g이 백색분말의 형태로 얻어진다.
수율 = 65%
융점 = 164-168℃
실시예7(화합물 No.15)
2-아미노-3'-포르밀[1,1'-비페닐]-3-술폰산의 N,N- 디에틸에탄아민염
디메틸포름아미드 20 ㎖ 중의 2- 아미노-5- 브로모-3'-포르밀[1,1'-비페닐]-3-술폰산나트륨 3.5g (9.3mmoℓ), 포름산암모늄 4.7g (74.4mmoℓ), 아세트산칼륨 1.1g (11.2mmoℓ) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) 0.75g (0.65 mmoℓ) 의 혼합물을 75 ℃에서 7시간 동안 가열한다. 다음에 반응매체를 감압하에 농축하고 잔류물을 물/ 아세토니트릴 혼합물(8:2) 로 용출시키면서 RP 18 컬럼상에서 크로마토그래피로 정제한다.
생성물을 에탄올/ 에테르 혼합물로부터 재결정한다.
생성물 1.2g 이 백색분말 형태의 나트륨 염 형태로 얻어진다.
수율 = 43%
N,N-디에틸에탄아민염을 당업계에 숙련된 자들에게 알려진 방법에 따라 제조한다.
융점 = 70-76℃
실시예8(화합물 No. 16)
2-아미노-5- 브로모-3'-니트로[1,1'-비페닐]-3-술폰산
디메틸포름아미드 25 ㎖ 및 물 12.5 ㎖ 중의 2-아미노-5-브로모-3- 요오도벤젠술폰산 1.9g(5 mmoℓ) 및 탄산나트륨 1.6 g (15 mmoℓ) 의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) 0.231g (0.2 mmoℓ) 및 3- 니트로벤젠보론산 1.42g (8.5 mmoℓ) 을 질소분위기하에 연속적으로 가한다. 반응매체를 70 ℃에서 2시간동안 가열하고 감압하에 농축한다.
이와같이 얻어진 잔류물을 아세토니트릴/ 물 혼합물(1:9) 로 용출시키면서 RP 18 역상 컬럼상에서 크로마토그래피로 정제한다. 화합물 1.5g 이 술폰산나트륨 형태로 얻어진다.
술폰산나트륨 1.5g 을 메탄올 80 ㎖ 로부터 결정화하여 산을 유리시키고 그것에 1N 염산 5 ㎖ 및 황산 0.267㎕를 가한다. 혼합물을 농축하여 0℃로 냉각하고 여과하고 세척하여 감압하에 농축한다. 생성물을 에탄올/에테르 혼합물로부터 재결정한다.
생성물 1.3g 이 황색 분말의 형태로 얻어진다.
수율 = 70%
융점 = 205℃
실시예9(화합물 No. 17)
2-아미노-3'-니트로[1,1'-비페닐]-3-술폰산
디메틸포름아미드중의 2-아미노-5- 브로모-3'-니트로[1,1'-비페닐]-3-술폰산나트륨 8g(20mmoℓ), 포름산암모늄 7.6g (120mmoℓ), 아세트산칼륨 2.35g (24mmoℓ) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) 1.38g (1.2 mmoℓ) 의 혼합물을 75 ℃에서 8시간동안 가열한다. 다음에 반응매체를 감압하에 농축하고 잔류물을 물/ 아세토니트릴 혼합물(8:2) 로 용출시키면서 RP 18 컬럼상에서 크로마토그래피로 정제한다.
생성물을 에탄올/ 에테르 혼합물로부터 재결정한다.
생성물 2.2g 이 백색분말형태의 나트륨염 형태로 얻어진다.
산을 당업계에 숙련된 자들에게 알려진 방법에 따라 제조한다.
수율 = 35%
융점 = 228-234℃
실시예10(화합물 No. 19)
2-아미노-5- 브로모-3-(2-티에닐) 벤젠술폰산 나트륨
테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) 5.5g 및 탄산나트륨 30.3g 의 존재하에 1,2-디메톡시에탄 140㎖ 중의 2-아미노-5- 브로모-3- 요오도벤젠술폰산 36g (95.3 mmoℓ) 및 2-티에닐보론산 12.2g (95.3 mmoℓ) 의 혼합물을 70-75℃에서 8.5시간동안 가열한다. 용매를 진공하에 증발제거하고 혼합물을 0℃로 냉각하여 물로 pH = 7 까지 세척한 다음 잔류물을 에테르/ 애탄올 혼합물(95:5)에 용해한다.
생성물 21g이 얻어진다.
수율 = 72%
융점 = 208-214℃
실시예11(화합물 No. 20)
2-아미노-3-(2-티에닐) 벤젠술폰산 나트륨
2-아미노-5- 브로모-3-(2-티에닐) 벤젠술폰산 나트륨 21g (59mmoℓ) 을 10% 수산화나트륨 용액 350㎖ , 에탄올 15 ㎖ 및 아연 7.4g 의 존재하에 100℃에서 1시간동안 가열한다. 반응매체의 온도를 실온으로 되돌아가게 하고 메탄올 300㎖ 를 가한다.
혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 농축하고 잔류물을 1N 수산화나트륨 용액에 0 ℃에서 용해하여 진공하에 건조한다.
생성물 13g이 얻어진다.
수율 = 75%
융점 = 224℃
실시예12(화합물 No. 22)
2-아미노-3-(5-클로로-2- 티에닐) 밴젠술폰산의 N,N- 디에틸에탄아민염
디클로로메탄 10 ㎖중의 염화 2- 아미노-3-(2-티에닐) 벤젠술포닐 2.57g (9.4 mmoℓ) 의 용액에 염화술푸릴 0.824 ㎖ (10.3mmoℓ) 를 적가하고 혼합물을 0℃에서 5시간동안 교반상태로 둔다. 다음에 반응매체를 감압하에 농축하고 잔류물을 디옥산 40 ㎖에 용해하고 1N 수산화나트륨수용액 20 ㎖를 0℃에서 가하고나서 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반상태로 둔다. 반응매체를 농축하여 여과하고 침전물을 세척하여 감압하에 건조한다.
생성물 2.5g 이 나트륨염 형태로 얻어진다.
수율 = 86%
메탄올 50 ㎖중의 2.1g (6.7mmoℓ) 의 용액에 염산 7㎖ 및 농황산 0.36 ㎖를 0℃에서 가한다. 혼합물을 감압하에 농축하고 0℃로 냉각한다.
잔류물을 여과하여 세척하고 감압하에 건조한다.
다음에 산을 당업계에 숙련된 자들에게 알려진 방법에 따라 N,N-디에틸에탄아민염으로 전환한다.
아세트산에틸/ 에테르 혼합물로부터의 결정화후 생성물 1.99g이 얻어진다.
융점 = 139.4℃
실시예13(화합물 No. 27)
2-아미노-5- 브로모-3-(2-푸릴) 밴젠술폰산의 N,N- 디에틸에탄아민염
디메틸포름아미드 30 ㎖중의 2- 아미노-5- 브로모-3- 요오도벤젠술폰산의 N,N-디에틸에탄아민염 14.4g (30mmoℓ), 2-(트리부틸스탄닐) 푸란 9.92 ㎖ (31.5 mmoℓ), 요오드화구리 0.29g (1.5 mmoℓ) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) 1.73g (1.5 mmoℓ) 의 혼합물을 95 ℃에서 7시간동안 가열한다. 다음에 반응매체를 감압하에 농축하고 잔류물을 메탄올/ 디클로로메탄/ 트리에틸아민 혼합물(2:98:0.005)로 용출시키면서 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그래피로 정제하고 생성물을 아세트산메틸로부터 재결정한다.
생성물 6.8g 이 오렌지색 결정 형태의 트리에틸아민 형태로 얻어진다.
수율 = 54%
융점 = 93-98℃
실시예14(화합물 No. 28)
2-아미노-5- 브로모-3-(2-푸릴) 벤젠술폰산
메탄올 100㎖중의 2- 아미노-5- 브로모-3-(2-푸릴) 벤젠술폰산의 N,N- 디에틸에탄아민염 10g (23.8mmoℓ) 의 용액에 1N 염산수용액 24 ㎖ 및 농황산 1.3㎖ 를 0℃에서 가한다.
혼합물을 감압하에 약 20 ㎖로 농축하고 0℃까지 냉각한다.
침전물을 여과제거하고 물로 세척하여 감압하에 건조한다.
생성물을 에탄올/ 에테르 혼합물로부터 재결정한다.
생성물 6.3g 이 백색분말형태의 산 형태로 얻어진다.
수율 = 83%
융점 = 252℃ (분해와 함께 용융)
실시예15(화합물 No. 29)
2-아미노-3-(2-푸릴) 벤젠술폰산의 N,N- 디에틸에탄아민염
디메틸포름아미드 20 ㎖중의 2- 아미노-5- 브로모-3-(2-푸릴) 벤잰술폰산 5.6g (18 mmoℓ), 포름산암모늄 5.6g (90 mmoℓ), 아세트산칼륨 3.5g (36 mmoℓ) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) 1.04g (0.9 mmoℓ) 의 혼합물을 85 ℃로 가열한다.
혼합물을 이 온도에서 1시간동안 교반상태로 둔 다음 반응매체를 감압하에 농축한다.
잔류물을 물/ 아세토니트릴 혼합물(8:2) 로 용출시키면서 RP 18 컬럼상에서크로마토그래피로 정제한다.
생성물 3g 이 오렌지색 분말 형태의 칼륨염 형태로 얻어진다.
수율 = 62%
메탄올 100㎖중의 칼륨염 4.4g (16 mmoℓ) 의 용액에 1N 염산용액 20 ㎖ 및 농황산 용액 0.85 ㎖를 0℃에서 연속적으로 가하고 혼합물을 감압하에 농축한다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 여과하여 세척하고 감압하에 건조한다.
생성물 3.4g 이 얻어진다.
수율 = 90%
N,N'- 디에틸에탄아민염을 당업계에 숙련된 자들에게 알려진 방법으로 제조한다.
실시예16(화합물 No. 32)
2-아미노-3- 시클로펜틸벤젠술폰산
16. 1. 2-아미노-5- 브로모-3- 시클로펜트-2- 엔-1- 일벤젠술폰산
N,N-디메틸포름아미드 160㎖중에 2- 아미노-5- 브로모-3- 요오도벤젠술폰산 30g (79.4 mmoℓ), 시클로펜텐 35 ㎖ (397 mmoℓ), 아세트산칼륨 19.5g (199mmoℓ), 트리페닐포스핀 6.24g(23.8mmoℓ) 및 아세트산팔라듐(II) 2.67g (11.9mmoℓ) 을 함유하는 혼합물을 질소분위하에 80℃에서 48 시간동안 가열한다. 다음에 반응매체를 감압하애 농축하고 잔류물을 메탄올 200㎖, 1N 염산 200㎖ 및 95% 황산용액 10 ㎖ 를 함유하는 혼합물에 용해한다. 혼합물을 다시 감압하에 증발시키고 여과하여 얻어진 침전물을 아세토니트릴/ 물 혼합물(3:7) 로 용출시키면서 RP 18 역상 컬럼상에서 크로마토그래피로 정제한다.
잔류물을 메탄올/ 펜탄 혼합물로부터 재결정한다.
생성물 14.9g 이 얻어지는데, 이 생성물은 다음 단계에 추가의 정제없이 사용된다.
수율= 60%
16.2. 2-아미노-3- 시클로펜틸벤젠술폰산
2-아미노-5- 브로모-3- 시클로펜트-2- 엔-1- 일벤젠술폰산 9.6g (30.3 mmoℓ) 을 파르장치에 넣고 10% 팔라듐- 목탄 1g, 메탄올 80 ㎖, 아세트산 10 ㎖ 및 물 50 ㎖ 를 가한다.
반응매체를 0.35 MPa (50 psi)의 압력하에 50 ℃까지 가열한다.
그것을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 감압하에 농축하여 얻어진 잔류물을 메탄올/펜탄 혼합물로부터 결정화한다.
생성물 4.9g 이 얻어진다.
수율 = 67%
융점 = > 250℃
실시예17(화합물 No. 33)
염화 2- 아미노-3- 시클로펜틸벤젠술포닐
디클로로메탄 5 ㎖ 중의 트리페닐포스핀 2.42g (9.2 mmoℓ) 의 용액에 염화술푸릴 0.70㎖ (8.8mmoℓ) 를 질소분위기하에 0℃에서 적가한다. 반응매체를 0℃에서 10분동안 교반상태로 둔 다음, 디클로로메탄 3㎖ 중에 2- 아미노-3- 시클로펜틸벤젠술폰산 1.06g(4.4mmoℓ) 및 트리부틸아민 1.04 ㎖ 를 함유하는 용액을 5분에 걸쳐 가한다.
혼합물을 실온이 되게하여 이 온도에서 2시간 동안 방치한 다음 디클로로메탄/ 펜탄 혼합물(1:1) 로 용출시키면서 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그래피로 정제한다.
생성물 0.8g 이 점성의 황색 유상물 형태로 얻어진다.
수율 = 80%
실시예18(화합물 No. 34)
염화 2- 아미노-5- 브로모-3- 요오도벤젠술포닐
디클로로메탄 20 ㎖ 중에 2-아미노-5- 브로모-3- 요오도벤젠술폰산 7.6g (20mmoℓ) 및 트리부틸아민 4.8㎖ (20 mmoℓ) 을 함유하는 용액에 디클로로트리페닐포스포란 (디클로로메탄 45 ㎖ 중의 9.7g (37.5mmoℓ))의 용액을 질소분위기하에0℃에서 적가한다.
혼합물을 실온이 되게하고 18 시간동안 교반을 계속하고 생성물을 디클로로메탄/ 펜탄 혼합물(2:8) 로 용출시키면서 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그래피로 정제한다.
생성물 6g 이 황색결정의 형태로 얻어진다.
수율 = 75%
융점 = 78 ℃
표의 약어
"염" 란에서 'N(C2H5)3' 는 N,N- 디에틸에탄아민염을 나타내고, 'Na'는 나트륨염을 나타내며, 어떠한 언급도 없는 것은 화합물이 유리형태인 것을 의미한다.
"융점 또는 NMR" 란에서 'a' NMR은 메틸-d6술폭시드(DMSO- d6) 에서이며,'(d)' 는 분해가 있는 용융에 해당한다.
식(1) 의 화합물은 다음 식(I) 의, 항혈전 활성을 갖는 화합물의 합성에서의 중간체로서 특히 유용하다.
[식에서,
R1은 수소원자 또는 (C1-C4) 알킬기를 나타내고,
R2는 수소원자 또는 직쇄 또는 분지(C1-C4) 알킬기를 나타내고,
R3은 수소원자 또는 직쇄 또는 분지(C1-C6) 알킬기를 나타내고,
R4는 수소원자, 할로겐원자 또는 니트로기를 나타내고,
R5는 수소원자 또는 직쇄 또는 분지(C1-C4) 알킬기를 나타내고,
A 는 플루오르원자 또는 직쇄 또는 분지(C1-C4) 알킬, 아미노 또는 트리플루오로메틸기로부터 선택된 기로 임의로 치환된 페닐기, 시클로(C5-C8) 알킬기 또는 헤테로 고리를 나타낸다.]
다음의 실시예A는 본 발명의 화합물로 출발하는 식(I) 의 화합물의 합성을 한정함이 없이 예시한다.
실시예 A
에틸 [2R-[1(S), 2α,4β]]-1-[2-[[2-아미노[1,1'-비페닐]-3-일) 술포닐] 아미노]-5-(1H-이미다졸-4(5)-일)-1-옥소펜틸]-4-메틸피페리딘-2- 카르복실레이트 염산염
A.1. 에틸 [2R-[1(S), 2α,4β]]-1-[2-[[2-아미노[1,1'-비페닐]-3-일) 술포닐] 아미노]-1-옥소-5- [1-(트리페닐메틸)-1H- 이미다졸-4- 일) 펜틸]-4-메틸피페리딘-2- 카르복실레이트
디클로로메탄 12 ㎖중의 에틸 [2R-[1(S), 2α,4β]]-1-[2-아미노-1-옥소-5-[1-(트리페닐메틸)-1H- 이미다졸-4- 일] 펜틸-4- 메틸피페리딘-2- 카르복실레이트 염산염 1.8g (3 mmoℓ) 및 트리에틸아민 9.2㎖ (6.6 mmoℓ) 의 현탁액에 디클로로메탄 3㎖중에 용해된 염화 2-아미노[1,1'-비페닐]-3-술포닐 0.88g (3.3mmoℓ) 을 질소분위기하에 0℃에서 적가한다.
반응매체를 이 온도에서 6시간동안 교반상태로 둔 다음 감압하에 농축한다.
이렇게하여 얻어진 잔류물을 메탄올/디클로로메탄 혼합물(1: 99) 로 용출시키면서 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그래피로 정제한다.
생성물 2g 이 얻어진다.
수율 = 83%
융점 = 66 ℃
A.2. 에틸 [2R-[1(S), 2α,4β]]-1-[2-[[(2-아미노[1,1'-비페닐]-3-일) 술포닐] 아미노]-5-(1H- 이미다졸- 4(5)- 일)-1-옥소펜틸]-4-메틸피페리딘-2- 카르복실레이트 염산염
디클로로메탄 15.5㎖중의 에틸 [2R-[1(S), 2α,4β]]-1-[2-[[(2- 아미노[1,1'-비페닐]-3-일) 술포닐] 아미노]-1-옥소-5-[1-(트리페닐메틸)-1H- 이미다졸-4- 일] 펜틸]-4-메틸피페리딘-2- 카르복실레이트 0.398g (0.5 mmoℓ) 및 아니솔 0.16g (1.5 mmoℓ) 의 용액에 트리플루오로아세트산 1.5㎖를 0℃에서 적가한다. 다음에 혼합물의 온도를 실온으로 되돌아게 하고 혼합물을 이 온도에서 7시간 동안 교반하여 감압하에 농축한다.
잔류물을 아세트산에틸 50 ㎖에 용해하고 포화 탄산수소나트륨 용액 50 ㎖로 처리하여 황산마그네슘상에서 건조하고 감압하에 농축한다.
최종 생성물을 메탄올/ 디클로로메탄 혼합물(5:95)로 용출시키면서 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그래피로 정제한다.
생성물 0.24g이 염기형태로 얻어진다.
수율 = 80%
염기 0.24g (0.3mmoℓ) 을 0.1N 염산중의 이소프로판올의 용액 5㎖에 넣고 감압하에 증발시킴으로써 염산염을 제조한다. 생성물 0.24g이 염산염 형태로 얻어진다.
융점 = 108℃
식(I) 의 화합물은 항혈전 활성을 나타내며 프랑스 특허출원 94/14130 호에기재되어 있다.

Claims (6)

  1. 유리형태 또는 알칼리금속 또는 삼급 아민과의 염 형태의 다음 식(1)의 화합물
    [상기 식에서,
    R4는 수소원자, 할로겐원자 또는 니트로기를 나타내고,
    R6은 수소원자 또는 직쇄 또는 분지(C1-C6) 알킬기를 나타내고,
    R7은 염소원자 또는 히드록실기를 나타내고,
    Z는 R7이 염소원자일때, 요오드원자를 나타내거나, R7이 염소원자 또는 히드록실기일때 할로겐원자 및 직쇄 또는 분지(C1-C4) 알킬, 직쇄 또는 분지(C1-C4) 알콕시, 트리플루오로메틸, 포르밀, -CH2OR, -CH2OCOR, -CH2CONRR', -CH2ONCOR, -COOR, 니트로, -NHR, -NRR' 또는 -NHCOR기(여기서 R 및 R'는 각각 서로 독립적으로 수소원자 또는 (C1-C7) 알킬기이다)로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐기, 이와같이 임의로 치환된, 피리딜, 티에닐, 푸릴, 티아졸일 및 피리미딜기와 같은 헤테로고리, 또는 시클로(C5-C8)알킬기를 나타낸다.]
  2. Z가 요오드원자를 나타내고, R7이 염소원자를 나타내는 제1항에 따른 화합물의 제조방법에 있어서, 대응하는 술폰산을 비양성자성 용매중에서 염기의 존재하에 염소화제와 반응시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 식(1a)
    [식에서 A는 할로겐원자 및 직쇄 또는 분지(C1-C4) 알킬, 직쇄 또는 분지(C1-C4)알콕시, 트리플루오로메틸, 포르밀, -CH2OR, -CH2OCOR, -CH2CONRR', -CH2ONCOR, -COOR, 니트로, -NHR, -NRR' 또는 -NHCOR기(여기서 R 및 R'는 각각 서로 독립적으로 수소원자 또는 (C1-C7) 알킬기이다)로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐기, 또는 이와 같이 임의로 치환된, 피리딜, 티에닐, 푸릴, 티아졸일 및 피리미딜기로부터 선택된 헤테로고리를 나타내고, R4및 R6은 제1항에 정의한 바와같다)의 화합물의 제조방법에 있어서, 식(II)
    의 붕소유도체를 식(III)
    (식에서 R4는 할로겐원자를 나타낸다)의 유도체와 축합시키거나 또는 식
    (식에서 R은 (C1-C4) 알킬기이다)의 유도체를 식(III)의 화합물의 트리에틸 아민염과 축합시켜 식(1b)
    의 화합물을 생성하고, 다음에
    - 식(1b)의 화합물을 염소화제와 반응시켜 식(1a) (식에서 R6은 수소원자이고 R4는 할로겐원자이다)의 화합물을 얻거나,
    - 또는 식(1b)의 화합물을 수소분해시켜 식(1c)
    의 화합물을 얻고 이것을 염소화제와 반응시켜 식(1a) (식에서 R4및 R6은각각 수소원자이다)의 화합물을 얻거나, 또는 알데히드 R6CHO식(여기서, R6은 직쇄 또는 분지(C1-C6) 알킬기이다)와 반응시켜 식 (1d)
    의 화합물을 얻고 이것을 염소화제와 반응시켜 식(1a) (식에서 R4는 수소원자이고 R6은 직쇄 또는 분지 (C1-C6) 알킬기이다)의 화합물을 얻거나,
    - 또는 식(1b)의 화합물을 알데히드 R6CHO식(여기서, R6은 직쇄 또는 분쇄(C1-C6)알킬기이다)와 반응시켜 식 (1e)
    의 화합물을 얻고 이것을 염소화제와 반응시켜 식(1a) (식에서 R4는 할로겐원자이고, R6은 직쇄 또는 분지 (C1-C6) 알킬기이다)의 화합물을 얻는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 식(1f)
    [식에서 R6은 수소원자 또는 직쇄 분지(C1-C6) 알킬기를 나타내고, n은 1,2,3 또는 4이다)의 화합물의 제조방법에 있어서, 식(X)
    의 시클로(C5-C8) 알켄일을 식(III)
    (식에서 R4는 할로겐원자를 나타낸다)의 화합물과 반응시켜 식(XI)
    의 화합물을 생성하고 이것을 촉매 수소화시켜 식(1g)
    의 화합물을 얻고 이것을 염소화제와 반응시켜 식(1f) (식에서 R6는 수소원자를 나타내고, n은 1,2,3 또는 4이다)의 화합물을 얻거나, 또는 알데히드 R6CHO식(여기서, R6은 직쇄 또는 분쇄(C1-C6) 알킬기이다)와 반응시켜 식 (1h)
    의 화합물을 얻고 이것을 염소화제와 반응시켜 식(1f) (식에서 R6는 직쇄 또는 분지(C1-C6) 알킬기이고 n은 1,2,3 또는 4이다)의 화합물을 얻는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 염소화제가 디클로로트리페닐포스포란인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 중간체로서 제1항에 따른 화합물을 사용하는 것을 포함하는 것을 특징으로하는 다음 식(I)의 화합물의 제조방법.
    식에서,
    R1은 수소원자 또는 (C1-C4) 알킬기를 나타내고,
    R2는 수소원자 또는 직쇄 또는 분지(C1-C4) 알킬기를 나타내고,
    R3은 수소원자 또는 직쇄 또는 분지(C1-C6) 알킬기를 나타내고,
    R4는 수소원자, 할로겐원자 또는 니트로기를 나타내고,
    R5는 수소원자 또는 직쇄 또는 분지(C1-C6) 알킬기를 나타내고,
    A는 플루오르원자 또는 직쇄 또는 분지(C1-C4) 알킬, 아미노 또는 트리플루오로메틸기로부터 선택된 기로 임의로 치환된 페닐기, 시클로(C5-C8) 알킬기 또는 헤테로고리를 나타낸다.]
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