KR850000427B1 - 피롤 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

피롤 유도체의 제조방법
본 발명은 항부정맥 작용 및 혈소판 응집억제 작용을 갖는 피를 유도체, 보다 상세하게는 하기 일반식(I)로 표시되는 피를 유도체의 공업적 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
(식중, R1은 저급알킬기를 나타내며, R2는 수소원자 또는 저급알킬기를 나타내며, R3와 R4는 동일 또는 상이한 것으로서, 각각 저급알킬기 또는 시클로알킬기를 나타내거나, 기
Figure kpo00002
는 1또는 2개의 환으로 구성되며, 제2의 복소원자 또는 치환제를 가질 수 있는 환식아민기이며, n는 2또는 3임)
기
Figure kpo00003
기가 환식아민라디칼일 경우에는 상기 아민류중에서도 피롤리딘, 피페리딘, 디메틸ㅡ2,6피페리딘,모르폴린, 피페라진 및 일반식
Figure kpo00004
로 표시되는 기를 열거할 수가 있다.
본 명세서 상에 있어서 저급알킬기라는 용어는 1내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분기상의 알킬기를 의미한다. 본 화합물(I)은 무기산 또는 유기산과 함께 가용성 염류를 형성하는데, 약학적으로 무해한산류에 의해 형성되는 이들 염류 또한 본 발명의 범위내에 포함된다. 본 발명에 따른 유도체의 제조 방법은 하기와 같다. 본 화합물(I)은 여러가지의 합성 공정에 의한 하기의 반응 공정식으로 나타낼 수 있다.
Figure kpo00005
원료 생성물11은 αㅡ이소시아노에스테르로서, 이러한 종류의 화합물은 공지되어 있는데, 공지의 방법, 보다 상세하게는 상당하는 αㅡ포르밀아미노 화합물을 포스겐으로 작용시킴으로서 제조할 수가 있다.
화합물 12는 화합물 11을 알카리제 존재하의 적당한 용매 중에서 일반식
Figure kpo00006
에 의해 알킬화하여 얻어지는데 이것을 유기 용액중에서 산으로 처리하면 하면 아민 13으로 되며, 아민 13은 일반식
Figure kpo00007
의 디케톤 또는 디메톡시 ㅡ2,5테트라히드로푸란의 작용에 의해 피롤 유도체 14로 전환된다. 결국 에스테르 관능기는 암모니아의 작용으로 바람직하게는 테트라히드로푸란중에서 리튬ㅡ알루미늄의 수소화물과 암모니아에 의해 생성되는 착염의 작용으로 아미드로 전환된다.
하기에 실시예들을 열거하여 본 발명에 따른 화합물의 제조 방법에 대하여 기술하겠으며, 본 발명은 이들 실시예들 만으로 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
메틸ㅡ 2(피롤릴ㅡ1ㅡ)ㅡ2 디아소프로필아미노ㅡ 4부티르아미드(CM 40019 )
Figure kpo00008
1) 에틸이소시아노－2 메틸－2 디이소프로필아미노－4 부티레이트
무수에테르 300㎖와 디메틸술폭시드 120㎖중에 에틸이소시아노－2프로피오네이트 14.54g과 클로로－1디이소프로필아미노－2에탄 19.75g과를 용해시키고, 빙욕으로 냉각을 행한 후, 무수에테르 90㎖중에 55내지
Figure kpo00009
수소화나트륨 5.73g을 용해시킨 현탁액을 분할 첨가하였다. 첨가 종료후에 혼합물을 2시간 환류 시키고 냉각을 행한후 반응혼합물을 빙수 300㎖중에 주가하였다. 유기층을 경사 분리시키고, 수층을 에테르로 3 회 추출하였다. 유기 추출액을 합하고 수세한 다음, 황산 나트륨상에서 건조시켜 용매를 증발 건고 시켰다.B.p/0.7mmHg :102내지 106。의 감압하에 잔사를 증류시켰다. 중량 16g.
2) 에틸아미노－2 메틸－2디이소프로필아미노－4 부티레이트
무수에탄올 60㎖중에 물 1.57g을 첨가하고 여기에 염화수소를 첨가하여 포화 시켰다. 용액을 －10℃이하로 냉각시킨 다음, 무수에탄올 18㎖중에 상기에서 얻은 이소시아네이트 16g을 용해시키고 이것을 첨가시켰다. 다음에 온도는 실온으로 상승시키고 20시간동안 방치하였다. 용매를 진공중에서 증발건고 시키고, 잔사를 에테르에 용해시켰다. 이 에테르 용액을 수중에 용해시킨 중탄산칼륨상에서 용해시킨 중탄산칼륨 포화용액으로 세정하고, 수층을 분리시켜 에테르로 추출하였다. 에테르 추출액을 합하고, 탄산칼륨상에서 건조시킨 다음 용매를 증발건고시켰다. 이와같이하여 얻어지는 유상물 14.75g을 하기의 조작에 사용하였다.
3) 에틸메틸－2(피롤릴－1)－2 디이소프필아미노 －4부티레이트
무수에탄올 30㎖와 초산 15㎖중에 상기에서 얻은 아미노에스테르 2g과 디메톡시 －2,5테트라히드로푸란 2.17g과의 혼합물을 용해시키고 18시간동안 가열 환류 시켰다. 용매를 진공중에서 증발건고시키고 잔사를 에테르에 용해시켰다. 에테르용액을 물, 중탄산나트륨 수용액 및 물의 순으로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시켜 용매를 증발건고시켰다. 다음에, 알루미나칼럼상에서 크로마토그래피를 행하여 펜탄－초산에틸 혼합물(98 : 2용적비)로 전개시켜 목적물 1.1g을 얻었다.
4) CM 40019
무수테트라히드로푸란 60㎖중에 수소화리튬－알루미늄 1.14g을 현탁시킨 용액중에 착염의 석출이 종료될 때까지 건조 암모니아가스를 통과시켜 기포를 일으켰다. 테트라히드로푸란 40㎖중에 상기에서 얻은 에스테르 7.14g을 용해시킨 용액을 첨가하고 실온에서 1시간동안 교반 방치하였다. 40%수산화나트륨용액을 첨가하고 가수 분해를 행하여 불용물을 여거하고 테트라히드로푸란을 증발건고시켰다. 잔사를 에테르중에 용해시키고, 용액을 수세, 황산나트륨상에서 건조 및 증발건고를 행한후 잔사를 이소프로필 에테르에서 재결정하여 용점이 79내지 80℃인 목적아미드를 60%수율로 얻었다(석유에테르 B.p 40내지 65℃).
[실시예 2]
반응 물질을 변화시킨 것을 제외하고는 실시예 1의 조작을 반복 행하여 피롤화합물류, 특히 생성물 CM 40021을 수득한다.
[ 표 ]
Figure kpo00010
본 발명에 따른 생성물에 대하여 동물 약리학을 조사하였다.
본 발명의 화합물은－항부정맥작용 및－혈소판 응집억제작용을 갖는 것으로 나타났다.

Claims (1)

  1. 일반식
    Figure kpo00011
    의 αㅡ이소시아노 에스테르를 용매중에서 알칼리제 존재하에 일반식
    Figure kpo00012
    의 화합물과 반응시켜 일반식
    Figure kpo00013
    의 화합물을 수득하고, 수득된 화합물을 유기용매에서 산으로 처리시켜 이소시아네이트 기를 아민기로 전화시킴으로서 일반식
    Figure kpo00014
    의 화합물을 수득한 후 이 생성물을 일반식
    Figure kpo00015
    의 디케톤 또는 디메톡시 ㅡ2,5테트라히드로푸란 중에서 선택된 화합물과 반응시켜
    일반식
    Figure kpo00016
    의 피롤 유도체로 전환시키고, 수득된 생성물의 에스테르기를 아민기로 전환시킴을 특징으로하는 하기 일반식(I)의 피롤 유도체 또는 이들유도체의 무기 또는 유기산의 염의 제조방법.
    Figure kpo00017
    (상기식들 중, R2은 저급알킬기를 나타내고, R2는 수소원자 또는 저급알킬기를 나타내며, R3및 R4는 각각 저급알킬기를 나타내고, n은 2또는 3이며, Hal은 할로겐을 나타낸다.)
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