KR850000431B1 - 피롤 유도체의 제조방법 - Google Patents

피롤 유도체의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR850000431B1
KR850000431B1 KR1019840004379A KR840004379A KR850000431B1 KR 850000431 B1 KR850000431 B1 KR 850000431B1 KR 1019840004379 A KR1019840004379 A KR 1019840004379A KR 840004379 A KR840004379 A KR 840004379A KR 850000431 B1 KR850000431 B1 KR 850000431B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
compound
alkyl
solution
pyridyl
Prior art date
Application number
KR1019840004379A
Other languages
English (en)
Other versions
KR850001458A (ko
Inventor
베른하르트 클라우드
피에르 개그놀 장
고티어 패트릭
Original Assignee
사노피 에스. 에이.
쟝코마르
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 사노피 에스. 에이., 쟝코마르 filed Critical 사노피 에스. 에이.
Priority to KR1019840004379A priority Critical patent/KR850000431B1/ko
Publication of KR850001458A publication Critical patent/KR850001458A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR850000431B1 publication Critical patent/KR850000431B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/327—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Abstract

내용 없음.

Description

피롤 유도체의 제조방법
본 발명은 항부 정맥 작용 및 혈소판 응집 억제 작용을 갖는 피롤 유도체, 보다 상세하게는 하기 일반식 (I)로 표시되는 피롤 유도체의 공업적 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
(식중, R1은 페닐기 또는 피리딜-2 라디칼을 나타내고, R2는 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타내며, R3와 R4는 동일 또는 상이한 것으로서, 각각 저급 알킬기 또는 시클로알킬기를 나타내거나, 기
Figure kpo00002
는 1 또는 2개의 환으로 구성되며, 제2의 복소원자 또는 치환체를 가질수 있는 환식아민기이며, n는 2 또는 3임)
기
Figure kpo00003
환식 아민 라디칼일 경우에는 상기아민류 중에서도 피롤리딘, 피페리딘, 디메틸-2, 6피페리딘, 모르폴린, 피페라진 및 일반식
Figure kpo00004
으로 표시되는 기를 열거할 수가 있다.
본 명세서 상에 있어서 저급 알킬기라는 용어는 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬기를 의미한다.
본 화합물(I)은 무기산 또는 유기산과 함께 가용성 염류를 형성하는데, 약학적으로 무해한 산류에 의해 형성되는 이들 염류 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명에 따른 유도체의 제조방법은 하기와 같다.
본 발명의 화합물(I)은 하기 반응 공정식에 의해 생성물 8,
Figure kpo00005
[단, R1은 페닐 또는 피리딜-2기를 나타내고, A는 산관능기로부터 유도되는 기, 이를들면 니트릴기-C≡N 또는 에스테르기-COO-Alk(Alk는 메틸 또는 에틸기임)를 나타낸다] 으로부터 얻어진다.
Figure kpo00006
아미노 화합물 8을 일반식
Figure kpo00007
의 γ-디케톤이나 또는 디메톡시-2,5-테트라히드로푸란으로 작용 시키면 상당하는 피롤 화합물 9로 전환된다.
화합물 9를 수소화나트륨과 같은 염기존재하에 톨루엔과 같은 불활성 용매와의 공존하에
Figure kpo00008
(Hal은 할로겐을 가리킴)으로 알킬화하면 화합물 10이 얻어진다. 화합물 10에 있어서 기 A를 아미드기로 전환시킨다. A가 니트릴기를 나타낼 경우에 화합물 10은 이를테면 묽은 알콜 용액중에서 수산화나트륨과 함께 가열을 행하여 가수분해를 행하며, A가 에스테르를 나타낼 경우에는 암모니아를 작용 시키거나 또는 다량의 아민 경우에는 테트라히드로푸란 중에서 수소화알루미늄과 암모니아에 의하여 생성되는 착염을 작용시킴으로서 아미드로 전환시킨다.
하기에 실시예들을 열거하여 본 발명에 따른 화합물의 제조방법에 대하여 기술하겠으며, 본 발명은 이들 실시예들 만으로 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
페닐-2(피롤릴-1)-2 디이소프로필아미노-4 부티르아미드(CM 7611)
Figure kpo00009
1) 페닐-2(피롤릴-1)-2-아세토니트릴
초산 200ml 중에 아미노-2 페닐-2 아세토니트릴 16.85g, 용융 초산나트륨 8.2g 및 디메톡시-2,5-테트라히드로푸란 26.4g과의 혼합물을 용해시키고, 100℃에서 2시간 가열을 행하였다. 다음에, 초산을 진공중에서 증발건고시키고 잔사를 에테르 중에 용해시켜 석출되는 고상물을 가열을 행하지 않고 건조 시켰다. 다음에, 에테르 용액을 수세하고, 황산나트륨상에서 건조를 행하여 에테르를 증발 건고시켰다.
잔사를 b.p/0.03mm 수은, 108 내지 112℃의 고진공하에 증류시키고, 유출액을 결정화하고 헥산중에서 재결정하였다. 무게 : 8g,융점 : 51℃.
2) 페닐-2(피롤릴-1)-2 디이소프로필아미노-4 부티로니트릴
톨루엔 150ml 중에 상기에서 얻은 니트릴 5.16g, 나트륨아미드 1.3g 및 클로로-1-디이소프로필아미노-2 에탄 5.1g과의 혼합물을 용해시키고, 2시간 동안 가열 환류 시켰다. 냉각후 유기용액을 묽은 염산 용액으로 추출하고 수층(산)을 분리시켜 수산화나트륨으로 알카리화한 다음 에테르로 추출하였다. 에테르 용액을 건조시키고, 용매를 증발건고시켜 얻어지는 잔사를 실리카 칼럼상에서 크로마토그래피를 행하였다. 헥산-초산에틸 혼합물(8 : 2 용적비)로 전개를 행하여 목적 생성물 6.35g을 얻었다.
이것을 다음 조작에 사용하였다.
3) CM 7611
96°에탄올 180ml과 물 45ml 중에 상기에서 얻은 니트릴 6.07g과 탄산칼륨 22.5g을 용해시킨 용액을 5시간 동안 가열 환류 시켰다.
알콜을 증발시킨 후 잔사를 물과 클로로포름 중에 용해시키고, 유기층을 분리시켜 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 용매를 증발 건고시켰다. 잔사를 알루미나 칼럼상에서 크로마토그래피를 행하고, 헥산-초산에틸 혼합물(8 : 2 용적비)로 전개시켜 불순물을 전개시킨 다음, 헥산-초산에틸 혼합물(1 : 1 용적비)로 전개를 시켜 목적 생성물을 용출시켰다. 다음에, 이소프로필에테르 중에서 재결정하여 무색결정 4.5g을 얻었다.
융점 103 내지 104℃.
[실시예 2]
(피리딜-2)-2(피롤릴-1)-2 디이소프로필아미노-4-부티르아미드(CM 7954)
Figure kpo00010
1) 에틸(피리딜-2)-2(피롤릴-1)-2 아세테이트
무수에탄올 300ml와 초산 150ml 중에 아미노-2(피리딜-2)-2초산에틸 22g과 디메톡시-2,5 데트라히드로푸란 32.3g과의 혼합물을 용해시키고, 3시간 동안 가열환류시켰다.
용매를 진공중에서 증발건고 시키고, 잔사를 중탄산나트륨 수용액 중에 용해시켰다. 용액을 에테르로 추출하고 황산 나트륨상에서 건조를 행한다음 용매를 증발 건고시켰다. b.p/0.01mmHg, 115 내지 122℃의 감압하에 잔사를 증류하여 융점이 75 내지 76℃인 유출액 결정 11.3g을 얻었다.
2) 에틸(피리딜-2)-2(피롤릴-1)-2디이소프로필아미노-4 부티레이트
무수 톨루엔 500ml중에 상기에서 얻은 에스테르 15.65g, 수소화나트륨 3.57g 및 클로로-1디이소프로필아미노-2에탄 12.4g과를 용해시키고 질소 분위기하의 100℃에서 1시간 30분동안 가열을 행하였다.
냉각후 용액을 수세하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 용매를 증발건고시켰다. 알루미나 칼럼상에서 크로마토그래피를 행하고, 펜탄-초산에틸 혼합물(95 : 5 용적비)로 전개를 행하여 융점이 45 내지 47℃인 목적 생성물 17.8g을 억었다.
3) CM 7954
무수테트라히드로푸란 60ml 중에 수소화리튬-알루미늄 1.14g을 현탁시킨 용액중에 착염의 석출이 종료될 때까지 건조 암모니아 가스를 통과시켜 기포를 일으켰다. 테트라히드로푸란 40ml중에 상기에서 얻은 에스테르 7.14g을 용해시킨 용액을 첨가하고 실온에서 24시간동안 교반 방치하였다.
40% 수산화나트륨 용액을 첨가하고 가수분해를 행하여 불용물을 여거하고 테트라히드로푸란을 증발건고시켰다. 잔사를 에테르 중에 용해시키고, 용액을 수세, 황산나트륨상에서 건조 및 증발 건고를 행한후, 잔사를 이소프로필에테르에서 재결정하여 융점이 128 내지 129℃인 무색 결정 3.35g을 얻었다.
[실시예 3]
반응물질을 변화시킨 것을 제외하고는 실시예 1또는 2의 조작을 반복 행하여 피롤화합물류, 특히 하기표의 생성물 CM 7640을 수득한다.
[표]
Figure kpo00011
본 발명에 따른 생성물에 대하여 동물 약리학을 조사하고 이들의 특성을 기술하였다.
항부정맥 작용
병상기록
심실성부정맥을 갖고 있는 개에 대하여 이들 생성물의 항부정맥 작용을 행하였다.
관상의 나선형 금속을 사용하여 역행성 카테테르 도뇨법(導尿法)에 의해 잡종개를 태향(胎向)까지 마취시킴과 동시에 마이크로 이미터 주파수 변조기를 개의 등에 고정시키고 상복부 전극에 연결시켰다. 이 상자로 돌려보낸 개는 복측의 심실 증격 동맥의 진행성 혈전증을 나타내었다. 이와같은 국부의 심근벽 내 경색이 비정상적으로 나타났으나, 반복 전기 활성은 심실성 빈박이었다.
이 상태에서 약을 경구 투여하고 원격 측정한 결과가 재때에 부정맥의 발현이 병발하였다.
전자 방법으로 정맥 심장 수축 콤플렉스와 병상태를 계속 측정하였다.
이와같이 하여 생성물의 품질과 약효의 지속성을 측정할 수가 있었다.
결 과
하기표에 여러가지의 생성물에 대한 결과를 기재하였다. 심실성 빈박에 대한 공시 생성물의 활성은 동성리듬의 회복이나 또는 비정상 콤플렉스의 수효/ 정맥 콤플렉스의 수효 비율이 상당히 개선되어 나타났다.
[표]
Figure kpo00012
혈소판 응집 억제작용
시험기록
본의 혼탁이뇨 방법에 의해 생체외 및 생체내의 응집 억제작용의 조사를 행하였다.
생체외 조사는 인체의 정맥혈에서 얻은 혈소판이 풍부한 혈장(PRP)에 대해서 행하였다.
즉석에서 CM 7611, 7640, 7954을 아세톤중에 2×10-2M 농도로 용해시켜 여러가지의 생성물 용액을 제조하였다. 또, 혈소판 응집 분석용 피 시료로서는 생성물을 투여하기 전, 제1일째 50mg/kg 투여 2시간 후 및 제5일째 마지막 투여 2시간 후에 것을 취하였다.
혈소판응집은 응집의 초대폭(MA)을 도해분석하여 정하고, 그 결과를 대조(100% 응집)에 대하여 산출한 억제용 %로서 나타내었다.
결 과
생체외 조사
조사를 행한 생성물 중에서 교원질에 의해 혈소판 응집 억제 작용이 특히 입증된 것은 CM 7640과 CM 7611이었다. (IC 50은 대량 30μM에서 나타남).
또, CM 7954는 거의 100μM 농도에서 50%의 혈소판 응집 억제율을 나타낸다.
전술한 결과들로 부터 본 발명에 따른 생성물은 항부정맥 작용 및 혈소판 응집 억제작용이 강함을 알 수가 있다. 따라서 생성물(I)은 국소의 심실성 빈박 장애 및 혈소판응집 장애 치료용의 심근 보호제로서 인체에 사용할 수가 있다.
본 생성물은 생약제로하여 경구(정제, 캡슐 제등)또는 비경구(주사제 앰풀) 투여할 수가 있다.
사람의 경우 혈소판 응집 억제나 또는 심실성 빈박의 회복에 필요한 투여량은 정맥내 투여시 1일 약 50 내지 150mg, 경구 투여시 1일 약 400 내지 800mg이다.

Claims (1)

  1. 일반식
    Figure kpo00013
    의 화합물을 일반식
    Figure kpo00014
    디케톤 또는 디메톡시-2,5 테트라히드로푸란 중에서 선택된 화합물과 반응시켜 일반식
    Figure kpo00015
    의 화합물을 수득하고, 수득된 생성물을 일반식
    Figure kpo00016
    의 아민과 반응시켜 일반식
    Figure kpo00017
    의 화합물을 수득한 후, 생서물의 기 A를 아미드로 전환시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(I)의 피롤 유도체 또는 이들 유도체의 무기 또는 유기산과의 염의 제조방법.
    Figure kpo00018
    (상기식들 중, -R1은 페닐기 또는 피리딜-2기를 나타내고, -R2는 수소원자 또는 저급알킬기를 나타내며, -R3및 R4는 각각 저급알킬기를 나타내고, -n는 2이며,-A는 니트릴기 -C≡N 또는 에스테르기 -COO-알킬을 나타낸다.)
KR1019840004379A 1981-01-31 1984-07-24 피롤 유도체의 제조방법 KR850000431B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019840004379A KR850000431B1 (ko) 1981-01-31 1984-07-24 피롤 유도체의 제조방법

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019810000303A KR850000426B1 (ko) 1981-01-31 1981-01-31 피롤 유도체의 제조방법
KR1019840004379A KR850000431B1 (ko) 1981-01-31 1984-07-24 피롤 유도체의 제조방법

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019810000303A Division KR850000426B1 (ko) 1981-01-31 1981-01-31 피롤 유도체의 제조방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR850001458A KR850001458A (ko) 1985-03-18
KR850000431B1 true KR850000431B1 (ko) 1985-04-03

Family

ID=19220091

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019810000303A KR850000426B1 (ko) 1981-01-31 1981-01-31 피롤 유도체의 제조방법
KR1019840004379A KR850000431B1 (ko) 1981-01-31 1984-07-24 피롤 유도체의 제조방법
KR1019840004380A KR850000427B1 (ko) 1981-01-31 1984-07-24 피롤 유도체의 제조방법

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019810000303A KR850000426B1 (ko) 1981-01-31 1981-01-31 피롤 유도체의 제조방법

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019840004380A KR850000427B1 (ko) 1981-01-31 1984-07-24 피롤 유도체의 제조방법

Country Status (1)

Country Link
KR (3) KR850000426B1 (ko)

Also Published As

Publication number Publication date
KR850001459A (ko) 1985-03-18
KR850000427B1 (ko) 1985-04-03
KR850000426B1 (ko) 1985-04-03
KR850001458A (ko) 1985-03-18
KR830005134A (ko) 1983-08-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU599029B2 (en) Ascorbic acid derivatives, production and use thereof
IL49786A (en) Furo(orthieno)(3,2-c)pyridinium derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IE49701B1 (en) Amides of acyl-carnitines,process for preparing same and pharmaceutical compositions containing such amides
EP0630894A1 (en) Propenoic acid derivatives as adenosine A1 antagonists
JP3122792B2 (ja) 新規な活性化合物
JPH0987282A (ja) チアゾール誘導体
US4258033A (en) 2,6-Diaminonebularines
KR850000431B1 (ko) 피롤 유도체의 제조방법
RU2039051C1 (ru) Производные триазолилгидразида и их фармацевтически пригодные соли
US4609659A (en) 2,6-disubstituted derivatives of 3-nitropyrazines useful as adjuncts to radiation therapy
JP2834506B2 (ja) 新規チエニルオキシ‐アルキルアミン誘導体、その製法及びこの化合物を含有する医薬
KR850001880B1 (ko) 트란스-4-[n-(3', 4'-메틸렌디옥시벤질리덴)아미노메틸] 사이클로헥산-1-카복실산 및 이의 유도체의 제조방법
DE2221808C2 (de) Hydrazinopyridazin-Derivate, deren Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und Heilmittel
KR880001715B1 (ko) 1-푸릴-3,4-디하이드로이소퀴놀린의 제조방법
JPH0764844B2 (ja) ピリダジノピロロイソキノリン誘導体
JPH02196767A (ja) ヒドロキサム酸誘導体
US4086343A (en) Acylated hydrazinopyridazine antihypertensives
JP2790335B2 (ja) 共役γ―オキシブテノライド化合物およびこれを有効成分とする抗潰瘍剤
JPH0115501B2 (ko)
JPH0680041B2 (ja) ２−ピリジル酢酸誘導体、その製法およびそれを含む医薬
US4720501A (en) 2-(2-thienyl)-imidazo(4,5-c)pyridine derivatives and salts thereof useful in the treatment of myocardial insufficiency
CA1247623A (en) Derivatives of 2-(2-thienyl)-imidazo-¬4,5-b|- pyridines and their pharmaceutically acceptable salts and a process for the preparation thereof
SU1200849A3 (ru) Способ получени производных пиррола
KR840001106B1 (ko) 피리딘 유도체의 제조방법
JPH0687812A (ja) 生理活性を有するオキシム類およびそれらのｏ−アシル誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
E701 Decision to grant or registration of patent right