SU1200849A3

SU1200849A3 - Способ получени производных пиррола

Info

Publication number: SU1200849A3
Application number: SU823409920A
Authority: SU
Inventors: Бернар Клод; Ганьоль Жан-Пьер; Готье Патрик
Original assignee: Санофи (Фирма)
Priority date: 1982-03-23
Filing date: 1982-03-23
Publication date: 1985-12-23

Abstract

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРРОЛА общей формулы СНз RIСН ОЧ- снЛ-/ , .{ где А группа ; R I фенил или 2-пиридш1; R - водород или низший- алкил; отличающийс тем, что соединение общей формулы R,-CH-A И Шу , где А - нитрил CN или остаток сложного эфира СОО-алкил, подвергают взаимодействию с 2,5-диметокситетрагидрофураном , на полученное при этом соединение воздействзпот галоидал- киламинопроизводным формулы СН СНз/ СН )2-Hal.iif (Л сн СНз/ и образовавшеес соединение общей формулы (I), где А - нитрил CN или остаток сложного эфира СОО-аЛ- кил, перевод т в амид.

Description

Изобретение относитс к области получени новых производных пиррола общей формулы

9г RI Vc-icHih,

А

где Л - группа -CONH,

1 j - фенил или 2 пиридил;

R- - водород или низший алкил, обладающих противоаритмическим действием .

Цель изобретени - создание на основе известньк методов способа получени новых соединений пиррольного р да, обладаюпщх ценными фармакологическими свойствами.

Пример 1 . 2-Фенш1-2( 1-пиррол ил)-4-диизопр опил аминбутирамид (СМ-7611),

1,2-Фенил-2-(1-пирролил)-ацетонитрил ,

При. в течение 2 ч нагревают смесь 16,85 г хлоргидрата 2-амин-2-фенилацетонитрила, 8,2 г ацетата натри расплавленного и 26,4 г 2,5-диметокситетрагидрофурана в 200 мл уксусной кислоты. Затем уксусную кислоту выпаривают в вакууме досуха и раствор ют остаток в простом эфире. Выпавший твердый осадок сушат, затем промывают в дфирсодержащем растворе, содержащем также воду, Эфирсодержащий раствор высушивают на сульфате натри , после чего выпаривают досуха простой эфир.

Остаток дистиллируют в глубоком вакууме; Е./0,03 мм рт.ст., 108N2 С , Дистилл т кристаллизуетс , кристаллизаци осуществл етс в гек сане, вес 8 г, т.пл. .

2,2-Фенил-2-(1-пирролил)-4-ди- изопропиламинбутиронитрил.

В течение 2 ч нагревают при ре- флюксе смесь 5,16 г полученного на предыдущей стадии нитрила, 1,3 г амидюра натри и 5,1 г 1-хлор-2-диизопропиламинзтана в 150 мл толуола. После охлтаждени органический раствор подвергают экстракции с разбавленным раствором сол ной КИСЛОТЬ.

Отдел ют водно-кислотную фазу, провод т подщелачилаиие с помощью едко008492

го натри и экстрагируют простым эфиром. Эфирсодержащий раствор высушивают , выпаривают растворитель досуха. Провод т хроматографию ос-

5 татка, использу колонку с двуокисью кремни , промыва смесью гексан - этилацетат 8:2 (объем/объем).

Получают 6,35 г ожидаемого соединени , использу его в том виде,

10 как он получен на следующей стадии. 3. 2-Фенил-2-(1-пирролил)-4-диизопропиламинбутирамид (СМ-7611).

При температуре кипени реакционной смеси в течение 5 ч нагревают

15 раствор 6,07 г полученного на прв дыдущей стадии нитрила и 22,5 г гидроокиси кали в 180 мл этанола 96%- ного и 45 мл воды.

После выпаривани спирта остаток

20 раствор ют в воде и хлороформе. Отдел ют органическую фазу, высушивают на сульфате натри и выпаривают растворитель досуха. Осуществл ют хроматографию остатка на колонке гид

25 роокиси алюмини . Промывание провод т смесью гексан - этилацетат 8:2 (объем/объем), удал ют примеси, после чего промывают целевой продукт смесью гексан - этилацетат :1

3Q (объем/объем).

Путем рекристаллизации в простом изопропиловом эфире получают бесцветные кристаллы (4,5 г), т.пл. 103104°С .

Пример 2. 2-(2-Пиридил ) (1-пирролил)-4-диизопропиламинбутир амид (СМ-7954).

1. 2-(2-Пиридил)-2-(пирролил)этилацетат .

,,, В течение 3 ч при рефлюксе нагревают смесь 22 г 2-амин-2-(2-пиридил}этилацетата и 32,3 г 2,5-диметокси- тетрагидрофурана в 300 мл абсолютно- го этанола и 150 мл уксусной кислоты.

Растворитель выпаривают досуха в вакууме, после чего остаток раствор ют в водном растворе бикарбоната натри . Затем осуществл ют выпаривание растворител досуха и провод т дистилл цию остатка при пониженном давлении; Е./0,01 мм рт.ст.; 115122°С .

Дистилл т кристаллизуетс , т.пл. 75-76°С, вес. 11,3г.

55 2. 2-(2-Пиридил)-2-(i-пиppoлил)-4-диизопроттиламинэтилбутират .

При 100 С в атмосфере азота нагревают в течение 1 ч 30 мин смесь 15,65 г полученного на предыдущей стадии сложного эфира, 3,57 г гидрида натри и 12,4 г I-хлор 2-ди изопропиламинэтана в 500 мл безводного толуола. После рекристаллизации промьгоают раствор водой, высушивают на сульфате натри и выпаривают растворитель досуха. Хроматографию осуществл ют на колонке гидроокиси алюмини Вымывание провод т смесью пентан этилацетат 95:5 (объем/объем), полу чают 17,8 г целевого продукта, т. л. 45-47°с. 3. 2-(2-Пиридил)-2-(l-пиppoлил)-4-диизопропиламинобутирамид {СМ-7954). Через суспензию 1,14 г двойного гидрида литий-алюминий в 60 мл безводного тетрагидрофурана барботиру- ют поток сухого аммиака до окончани выпадени комплекса. Раствор 7,14 г полученного сложного эфира ввод т в 40 мл тетрагидрофурана и оставл ют при перемешивании и температуре окружающей среды в течение 24 ч. Гидролизуют путем присоединени раствора 40%-ного едкого натри , от фильтровывают нерастворимую часть и выпаривают тетрагидрофуран досуха. Осадок раствор ют в простом эфире, промьшают органический раствор водой , сушат на сульфате натри и выпаривают досуха. Остаток рекристалл зуют в -простом изопропиловом эфире Получают бесцветные кристаллы (3,35 г), Т.Ш1. 128-129 С. Пример 3. Осуществл ют по примерам 1 и 2, измен реагенты, Можно получить соединение 7640, в формуле которого Rf представл ет собой фенил, R2 CHj,.температура 9 плавлени этого соединени . Аритмические свойства. Противоаритмическое действие полученных соединений было вы влено на животном, страдающем желудочковой аримией. Собаки нечистокровных пород были анестезированы, затем им дены зонды - металлические спирали в коронарную зону, В то же врем микроэмиттер - модул тор частоты закрепл ют на спине животного и соедин ют с двум околосердечными электродами. Животное, помещенное в бокс, испытывает таким образом прогрессирующий тромбоз передней межжелудочко- вой артерии. Развиваетс инфаркт миокарда локализированный и межстеноч- ный, генератор анормальной активности , однако подтверждает: желудочкова тахикарди . В этом состо нии ввод т лекарственные средства per os (P.O.), а телеметрическа система позвол ет определить действительное врем снижени аритмии. Расчет синусоидных систолических и патологических комплексов непрерывно обеспечиваетс электронными процессами. Таким образом возможно определить количество и продолжительность действи соединени . Результаты действи различных соединений приведены в табтаце. Действие исследуемых соединений на желудочковую тахикардию выражено либо восстановлением синусоидного ритма, либо значительным улучшением отношени ,. числа анормальных комплексой к числу синусоидных комплексов.

7611

50

7640

50Сйнусоидный ритм или улучшение 70-90% за 3 или 4 ч

Синусоидный ритм или улучшение до 90% в течение 90 мин

5 1200849ft

Были проведены испытани в тех жению по отношению к дизопирамиуслови х с дизопирамидом при дозеду.

50 мг/кг через рот на 4 собаках. ДваЧто касаетс токсичности, то опыта ничего не показали, а два опы предлагаемые соединени в форме оста показали восстановление синусо 5 новлин показывают летальную дозу идаЛьного ритма на период 30 мин.ЛДу выгае 1000 мг/кг после орапьно- Эти результаты доказывают превосход го введени мышам. Дл дизопирамида ство соединений согласно изобрете эта же доза составл ет 517 ммол/кг.

Claims

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРРОЛА общей формулы где А - группа -СОМН^;

R| - фенил или 2-пиридил;

R₂ - водород или низший- алкил; · отличающийся тем, что соединение общей формулы

R-CH-A' ’ I · И

NHz , /

где А - нитрил CN или остаток слож ного эфира COO-алкил, подвергают взаимодействию с 2,5—диметокситетрагидрофураном, на полученное при этом соединение воздействуют галоидал— киламинопроизводным формулы

СН_3х сн₃>_ч сна /N >сн . сн/ и образовавшееся соединение общей формулы (I), где А - нитрил CN или остаток сложного эфира СОО—аЛ— кил, переводят в амид.

ΒΗίΟΟΖΓ TlS >

I 200849