KR850001880B1 - 트란스-4-[n-(3', 4'-메틸렌디옥시벤질리덴)아미노메틸] 사이클로헥산-1-카복실산 및 이의 유도체의 제조방법 - Google Patents

트란스-4-[n-(3', 4'-메틸렌디옥시벤질리덴)아미노메틸] 사이클로헥산-1-카복실산 및 이의 유도체의 제조방법 Download PDF

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노다 사꾸오
무까이다 유다까
고바야시 히데또시
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구레하 가가꾸 고교 가부시끼 가이샤
요리쯔구 수가노
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Description

트란스-4-[N-(3', 4'-메틸렌디옥시벤질리덴)아미노메틸] 사이클로헥산-1-카복실산 및 이의 유도체의 제조방법
제1도는 KBr 정제중 나트륨 트란스-4-[N-(3', 4'-메틸렌디옥시벤질리덴) 아미노메틸] 사이클로헥산-1-카복실레이트의 적외선 흡수 스펙트럼.
제2도는 KBr 정제중 메틸 트란스-4-[N-(3', 4'-메틸렌디옥시벤질리덴) 아미노메틸] 사이클로헥산-1-카복실레이트의 적외선 흡수 스펙트럼.
제3도는 KBr 정제중 에틸 트란스-4-[N-(3', 4'-메틸렌디옥시벤질리덴) 아미노메틸] 사이클로헥산-1-카복실레이트의 적외선 흡수 스펙트럼.
본 발명은 소염제로 유용한 하기 일반식(I)의 트란스-4-[N-(3', 4'-메틸렌디옥시벤질리덴) 아미노메틸] 사이클로헥산-1-카복실산, 이의 C1-C4알킬 에스테르 및 약학적으로 무독한 이의 염(나트륨염 또는 암모늄염)을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서
X는 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬기이다.
본 발명의 목적은 신극의 트란스-4-[N-(3', 4'-메틸렌디옥시벤질리덴) 아미노메틸] 사이클로헥산-1-카복실산, 이의 C1-C4알킬 에스테르 및 약학적으로 무독한 이의 염을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 활성 성분으로 상기 산, 이의 에스테르 또는 이의 염을 함유하는 약학적 조성물을 제공하는데 있다.
상기 일반식(I)에서 사이클로헥산환은 트란스-형을 취한다.
본 발명의 화합물, 이의 C1-C4에스테르 및 약학적으로 무독한 이의 염은 포유동물에 대해 독성이 적고 여러가지 질병에 대한 소염제 및 치료제로 유용하며, 약물 제조의 중간체로도 유용하다.
본 발명의 화합물은 하기한 탈수-축합 방법으로 제조하는 것이 바람직하다. 즉, 일반식(Ⅱ)
Figure kpo00002
(Ⅱ)의 피페론알(3,4-메틸렌디옥시벤즈알데히드)을 일반식(Ⅲ)
Figure kpo00003
사이클로헥산환은 트란스-형을 취하고, X는 상기한 바와 같다)의 트란스-4-아미노메틸사이클로헥산-1-카복실산과, 어떤 부반응도 야기시키지 않는 유기용매중에서 상기 유기용매의 환류온도 이하의 온도에서 반응시켜 일반식(I)의 화합물을 제조한다. 유기 용매로는 메탄올, 에탄올, 벤젠, 톨루엔, 디메틸포름아미드 및 아세토니트릴을 사용할 수 있다. 상기 반응을 수행함에 있어서, 탈수제를 사용할 수 있고, 이와 관련하여 탈수제로도 작용하는 무수 메탄올 또는 무수 에탄올을 용매로 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 출발물질, 즉 일반식(Ⅲ)의 트란스-4-아미노메틸사이클로헥산-1-카복실산(X=H)은 "트라넥삼산(tranexamic acid)"이란 일반명하의 공지 화합물이다[참조 : "The Merck Index "IX-Ed. (1976), page 1230, NO. 9259].
본 발명에 따른 화합물의 C1-C4알킬 에스테르는 바람직하게는 피페론알을 일반식(Ⅲ)의 화합물 C1-C4알킬 에스테르와 반응시켜 상기 양 반응물을 탈수시킴으로써 제조된다. 반응은 탈수반응을 방해하지 않는 유기용매중에서 유기용매의 환류온도 이하의 온도에서 수행한다.
트란스-4-아미노메틸사이클로헥산-1-카복실산의 C1-C4알킬 에스테르중, 메틸-, 에틸- 및 이소프로필 에스테르는 다음 문헌에서 알 수 있는 바와 같이 공지되어 있다[참조 : Chemical Abstracts Vol. 81, Index numbers of 81 : 135540U and 81 : 151644m and ibid., Vol. 91, Index number of 91 : 20131a]. 이의 n-프로필-, n-부틸-및 이소부틸 에스테르는 일본국 특허공보 제43-4338/1968호에 기재된 방법에 따라서 쉽게 제조할 수 있다.
본 발명 화합물의 약학적으로 무독한 염은 카복실산을 알카리 또는 알카리 토류금속(예를들면 나트륨, 칼륨, 칼슘, 및 마그네슘) 또는 암모니아의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염, 1급-, 2급- 및 3급 아민, 및 4급 암모늄염과 같은 염기로 중화시키는 통상의 방법으로 쉽게 제조한다. 예를 들어 본 발명 화합물의 나트륨염은 본 발명의 화합물을 수산화나트륨의, 수용액, 에탄올성 수용액 또는 메탄올성 수용액중에서 불활성가스(예 : 질소가스)하에 0 내지 50℃의 온도에서 중화시켜 제조한다.
상기한 본 발명의 화합물, 이의 에스테르 및 이의 염을 제조하는 방법은 단지 본 발명의 실시양태일 뿐이고, 이로써 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
본 발명의 화합물, 이의 C1-C4에스테르 및 약학적으로 무독한 이의 염은 혈소판응집 및/ 또는 다핵성 백혈구의 이전을 억제하는 효과를 가지고 있으며 실시예 5에서 보는 바와 같이 실제로 낮은 독성을 가지고 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 여러가지 질병(예를들면 염증, 혈전증, 고혈압, 천식 또는 종양), 특히 만성적 질병(예를들면 류마티즘 또는 전신성의 흥반성 낭창)등을 치료하는데 유효하다.
본 발명 화합물, 이의 C1-C4알킬에스테르 및 약학적으로 무독한 이의 염은 각기 상술한 질병 치료의 약학조성물의 활성성분으로 사용할 수 있다.
또한 본 발명의 화합물, 이의 C1-C4알킬 에스테르 및 약학적으로 무독한 이의 염은 약학적으로 무독한 담체(들) 및 또는 보조제(들)과의 조성물로서 경구, 직장 또는 주사로 투여할 수 있다. 이러한 경우에, 본 발명의 화합물, 이의 1종 이상의 C1-C4알킬 에스테르 또는 1종 이상의 약학적으로 무독한 이의 염의 혼합물, 또는 기타의 약학적 활성물질(들)과의 혼합물을 약학적 조성물의 활성성분으로 사용할 수 있다.
상기 조성물의 용량 형태는 정제, 설하정제, 분말, 캅셀, 트로키, 수용액, 오일상 용액, 현탁액, 유제, 시럽, 수용성 또는 오일상 주사 등일 수 있다. 상술한 담체의 예로는 물, 젤라틴, 락토즈, 전분, 펙틴, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 탈크, 식물성 오일, 아라비아고무, 폴리알킬렌 글리콜, 바셀린, 솔비탄트리올레에이트, 폴리옥시에틸렌-솔비탄 모노올레에이트, 알킬페놀, 지방족알콜, 폴리비닐 피롤리돈 등이다. 필요시, 조성물에 감미제, 향료, 착색제, 보존제, 삼투압조절염 또는 완충제 등을 통상적인 약학적 보조제로 상기 활성 성분과 함께 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물중의, 본 발명 화합물, 이의 C1-C4알킬 에스테르 또는 약학적으로 무독한 이의 염의 함량은 0.01 내지 100중량%, 바람직하게는 0.05 내지 80중량%이다.
본 발명의 약학적 조성물은 인체 또는 동물에 비경구투여(예를들면 직장투여, 또는 피하, 근육내, 정맥내 또는 참지와 같은 주입투여)하거나 바람직하게는 경구투여 (예를들면 설하투여)시킬 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 일일 용량은 인체에 경구 투여시 체중 kg당 1일에 0.1 내지 500mg, 바람ㅁ직하게는 0.5 내지 200mg이고, 비경구투여시 0.01 내지 200mg, 바람직하게는 0.1 내지 100mg이며, 일일용량을 1 내지 4개로 나누어 1일에 1 내지 4회 투여한다.
그러나 약학적 조성물의 구체적 용량은 사람 또는 동물의 연령, 개인별차이 및 질병상태에 따라 좌우되므로 상술한 범위의 일일용량 범위(및 투여시간)을 벗어날 수도 있다.
본 발명의 화합물, 이의 C1-C4에스테르 및 약학적으로 무독한 이의 염의 제조방법 및 약리학적 효과를 하기 실시예로 더욱 상세히 설명하고자 한다.
[실시예 1]
트란스-4-[N-(3', 4'-메틸렌디옥시벤질리덴)아미노메틸] 사이클로헥산-1-카복실산의 제조
30㎖의 탈수 정제된 메탄올에 1.91g(12.72밀리몰)의 3,4-메틸렌디옥시벤즈알데히드(피페론알)을 용해시키고, 생성된 용액을 질소 기류하에 2.00g (12.72밀리몰)의 트란스-4-아미노메틸사이클로헥산-1-카복실산에 가하여 생성된 혼합용액을 3시간동앙ㄴ 교반 환류시킨다. 이어서 소량의 불용성 물질을 여과 제거하고 여액을 농축시키고 실온에서 밤새 방치시킨다. 생성된 침전 결정을 여과하여 모으고 메탄올로 세척하고 진공 건조시켜, 윽점이 146 내지 147℃ (열판 방법에 의함)인 1.22g의 트란스-4-[N-(3', 4'-메틸렌디옥시벤질리덴)아미노메틸] 사이클로헥산-1-카복실산을 수득한다(수율 33.2%).
수득된 본 발명 화합물의 특성은 하기와 같다.
(1) 원소분석치 C16H19O4N
실측치(%) C : 66.30, H : 6.70, N : 4.90
계산치(%) C : 66.42, H : 6.62, N : 4.84
(2) NMR : δ=1.03-1.90(9H,m), 1.99-2.13 (1H), 3.36(2H, d), 6.06(2H,s), 6.95(1H, d), 7.19(1H,d), 7.28(1H,s)8.15(1H,s).
[실시예 2]
나트륨 트란스-4-[N-(3', 4'-메틸렌디옥시벤질리덴) 아미노메틸] 사이클로헥산-1-카복실레이트의 제조
100㎖ (10.0 밀리몰)의 0.1N 수산화나트륨 수용액에, 실시예 1에서 수득한 2.893g (10.0밀리몰)의 트란스-4-[N-(3', 4'-메틸렌디옥시벤질리덴)아미노메틸] 사이클로헥산-1-카복실산을 질소기류하에 가하고 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 교반하여 황색용액을 수득한다. 황색용액을 여과한 후 여액을 동결건조하여 3.472g의 나트륨 트란스-4-[N-(3', 4'-메틸렌디옥시벤질리덴)아미노메틸]사이클로헥산-1-카복실레이트를 100% 수율로 수득한다.
상기 수득된 나트륨염의 특성은 하기와 같다.
(1) 융점(모세관법에 의함) : 270.0 내지 273.0℃ (분해)
(2) 원소분석치 C16H18NO4·Na·2H2O
실측치(%) C : 55.60, H : 6.20, N : 4.10
계산치(%) C : 55.32, H : 6.38, N : 4.03
(3) 적외선 흡수 스펙트럼(KBr 정제) : 제1도 참조.
[실시예 3]
메틸 트란스-4-[N-(3', 4'-메틸렌디옥시벤질리덴)아미노메틸] 사이클로헥산-1-카복실레이트의 제조
(a) 12.5g의 티오닐 클로라이드를 82㎖의 빙냉 메탄올에 잘 교반하면서 적가한 후 빙욕을 제거하고 11.0g의 트란스-4-아미노메틸사이클로헥산-1-카복실산을 혼합물에 가한후 형성된 혼합물을 50 내지 60℃에서 5시간 가열한다. 이어서, 반응혼합물을 따뜻한 채로 여과하고 여액을 감압하에 농축시켜 약 25㎖로 만든다. 농축물에 140㎖의 에테르를 가하여 생성된 결정을 빙냉시켜 여과로 모으고 메탄올 및 에테르의 혼합물로 재결정시켜 13.4g의 무색판상의 결정으로 메틸 트란스-아미노메틸사이클로헥산-1-카복실레이트 염산염을 수득한다(수율 92.1%).
원소분석은 다음과 같다.
원소분석치 C9H18NO2Cl
실측치(%) C : 51.70, H : 9.00, N : 6.80
계산치(%) C : 52.04, H : 8.74, N : 6.74
(b) 상기 수득한 4.43g의 메틸 트란스-4-아미노메틸 사이클로헥산-1-카복실레이트 염산염을 20㎖의 1N 수산화나트륨용액으로 중화시킨후, 용액을 매회 30㎖의 에틸아세테이트로 3회 추출한다. 물로 세척한후, 추출물을 무수 황산 나트륨상에서 건조하고 건조추출물의 여과로 수득된 여액중의 용매를 온수욕중 감압하에 증발제거시켜, 2.70g의 무색 액체로서 메틸 트란스-4-아미노메틸사이클로헥산-1-카복실레이트를 수득한다(수율 78.9%).
원소분석치 C9H17NO2
실측치(%) C : 62.90, 5H : 10.10, N : 7.90
계산치(%) C : 63.12, H : 10.01, N : 8.18
(C) 상기 수득한 1.60g (9.34밀리몰)의 메틸에스테르 및 1.40g (9.34밀리몰)의 3,4-메틸렌디옥시벤즈알데히드(피페론알)을 40㎖의 메탄올에 용해시켜 16시간 환류시킨후, 온수욕중 감압하에 상기 용액으로부터 용매를 제거하고 잔사를 40㎖의 n-헥산에 용해시킨다. 따뜻한 채로 용액을 여과한 후 여액을 재결정시켜 2.68g의 무색 침상 결정으로 메틸 트란스-4-[N-(3', 4'-메틸렌디옥시벤질리덴)아미노메틸] 사이클로헥산-1-카복실레이트를 수득한다[융점 55.0 내지 58.0℃ (모세관법에 의함), 수율 94.7%]
(1) 원소분석치 C17H21NO4
실측치(%) C : 67.20, H : 7.10, N : 4.60
계산치(%) C : 67.31, H : 6.98, N : 4.62
(2) 적외선 흡수 스펙트럼(KBr 정제) : 제2도 참조
[실시예 4]
에틸 트란스-4-[N-(3', 4'-메틸렌디옥시벤질리덴)아미노메틸] 사이클로헥산-1-카복실레이트의 제조
실시예 3에서 메탄올 대신에 에탄올을 사용하는 것 이외에는 동일한 방법에 따라서, 에틸 트란스-4-아미노메틸 사이클로헥산-1-카복실레이트 염산염, 에틸 트란스-4-아미노메틸 사이클로헥산-1-카복실레이트 및 에틸 트란스-4-[N-(3', 4'-메틸렌디옥시벤질리덴)아미노메틸] 사이클로헥산-1-카복실산을 합성한다.
상기 생성물 각각의 물리적 특성은 다음과 같다 :
(a) 에틸 트란스-4-아미노메틸사이클로헥산-1-카복실레이트 염산염
수율 : 14.2g (91.6%)
융점 : 187 내지 188℃ (모세관법에 의함)
원소분석치 C10H20NO2Cl
실측치(%) C : 54.20, H : 9.10, N : 6.40
계산치(%) C : 54.16, H : 9.09, N : 6.32
(b) 에틸 트란스-4-아미노메틸사이클로헥산-1-카복실레이트
수율 : 3.10g (83.8%)
원소분석치 C10H19NO2
실측치(%) C : 64.80, H : 10.00, N : 7.80
계산치(%) C : 64.83, H : 10.34, N : 7.56
(C) 에틸 트란스-4-[N-(3', 4'-메틸렌디옥시벤질리덴)아미노메틸] 사이클로헥산-1-카복실레이트
수율 : 2.63g (83.0%)
융점 : 72.5 내지 73.5℃
원소분석치 C18H23NO4
실측치(%) C : 68.20, H : 7.30, N : 4.40
계산치(%) C : 68.12, H : 7.30, N : 4.41
적외선흡수스펙트럼(KBr 정제) : 제3도 참조
[실시예 5]
혈소판응집 억제와 나트륨 트란스-4-[N-(3', 4'-메틸렌디옥시벤질리덴)아미노메틸]사이클로헥산-1-카복실레이트의 급성독성에 대한 시험
5-1) 혈소판응집 억제에 대한 시험은 시험장치로서 혈소판응집 추적자 PAT 4A (일본 Niko Bioscience Company에서 제작)를 사용하고 응집제로서 나트륨 아라키도네이트 400마이크로몰과 나트륨 트란스-4-[N-(3', 4'-메틸렌디옥시벤질리덴)아미노메틸]사이클로헥산-1-카복실레이트의 생리식염수용액을 사용하고 토끼의 혈소판을 사용하여 수행한다.
시험 결과로서, 나트륨 아라키도네이트에 의한 혈소판 응집 억제비율(%)은 나트륨 트란스-4-[N-(3', 4'-메틸렌디옥시벤질리덴)아미노메틸] 사이클로헥산-1-카복실레이트의 각 농도 500, 1000 및 1500마이크로몰에서 간기 30,75 및 100이다.
5-2) 경구 급성독성시험은 생후 5주의 JCL-ICR 암쥐(mouse) 그룹에 나트륨 트란스-4-[N-(3', 4'-메틸렌디옥시벤질리덴)아미노메틸] 사이클로헥산-1-카복실레이트 수용액을 경구투여하여 수행한다. 시험결과, 시험 화합물 300mg/ kg을 투여한 쥐에서 어떤 비정상적인 것도 나타나지 않았다.
[실시예 6]
다형핵 백혈구의 염증부위로의 이전 억제에 대한 시험
나트륨 트란스-4-[N-(3', 4'-메틸렌디옥시벤질리덴)아미노메틸] 사이클로헥산-1-카복실레이트에 의한 다형핵 백혈구의 염증부위로의 이전억제에 대한 시험은 그라눌로마(Granuloma)-CMC-파우치(Pouch)방법에 따라 수행한다(참조 : Ishikawa 등, J. Pharmaceut. Soc. Jap., Vol. 88, page 1472, 1968).
즉, 숫쥐(rat. Donryu, 체중 : 150g)의 등에 있는 털을 깍은 후 털이 깎인 부위에 공기 5㎖를 피하주사하고, 37℃에서 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈의 2%(W/V) 수용액 5㎖를 더 주사한다.
2% CMC 용액주사 3, 6 및 24시간후에 파우치로 유출된 시료액(각기 0.5㎖)을 모은다. 시료액을 염색한 후 시료중 다형핵 백혈구수를 헤아려서, 공기 주사후 CMC 수용액을 주사한 대조동물로부터 모은 시료중 다형핵 백혈구수와 비교하여 다형핵 백혈구의 이전 억제율을 측정한다.
상기 시험에서 나트륨 트란스-4-[N-(3', 4'-메틸렌디옥시벤질리덴)아미노메틸] 사이클로헥산-1-카복실레이트는 CMC의 용액 주사시에 100mg/kg 용량의 생리식염수 용액중 용액으로 하여 경구 투여한다. 대조군으로서 CMC의 용액주사시에 털이 깎인 다른 쥐(rat)에 인도메타신 1mg/kg을 경구 투여한다. 이 시험에 대한 결과는 하기표에 나타나 있다.
[표 1]
Figure kpo00004
주 : R.I. (%)* : 대조화합물과 비교시 다형핵 백혈구의 파우치로의 이전억제율. 본 발명 화합물의 약학적으로 무독한 염** : 나트륨 CMC 주사시, 나트륨 트란스-4-[N-(3', 4'-메틸렌디옥시벤질리덴)아미노메틸] 사이클로헥산-1-카복실레이트 100mg/kg을 한번에 경구투여.
인도메타신 : 나트륨 CMC 주사시, 한번에 10mg/kg을 경구 투여.

Claims (2)

  1. 일반식(Ⅱ)의 3,4-메틸렌디옥시벤즈알데히드를 일반식(Ⅲ)의 트란스-4-아미노메틸사이클로헥산-1-카복실산 또는 트란스-4-아미노메틸사이클로헥산-1-카복실산의 C1-C4알킬 에스테르와, 무수 에탄올 또는 무수 에탄올중에서 상기 메탄올 또는 에탄올의 환류 온도 이하의 온도에서 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 트란스-4-[N-(3', 4'-메틸렌디옥시벤질리덴)아미노메틸] 사이클로헥산-1-카복실산, 이의 C1-C4알킬 에스테르 또는 약학적으로 무독한 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00005
    상기식에서
    X는 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬기이다.
  2. 제1항에 있어서, 반응을 불활성 대기하에 수행하는 방법.
KR1019810005059D 1980-12-22 1981-12-22 트란스-4-[n-(3', 4'-메틸렌디옥시벤질리덴)아미노메틸] 사이클로헥산-1-카복실산 및 이의 유도체의 제조방법 KR850001880B1 (ko)

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