DE3530718A1 - Methylendioxyphenanthren- und -stilbenderivate, verfahren zur herstellung derselben und arzneimittel, die diese enthalten - Google Patents
Methylendioxyphenanthren- und -stilbenderivate, verfahren zur herstellung derselben und arzneimittel, die diese enthaltenInfo
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Description
Als immunostimulierende Mittel bei Prophylaxe und
Therapie von Infektionskrankheiten sind Aristolochiasäuren
der Formel (II)
R=H, OCH3
bekannt, die eine phagozytosesteigernde und antivirale Wirkung entfalten und die Heilerfolge bei Allgemeininfektionen erhöhen und auch erfolgreich zur Behandlung von Eiterungen und Geschwüren appliziert werden können.
bekannt, die eine phagozytosesteigernde und antivirale Wirkung entfalten und die Heilerfolge bei Allgemeininfektionen erhöhen und auch erfolgreich zur Behandlung von Eiterungen und Geschwüren appliziert werden können.
Bei pharmakologischen Untersuchungen in höheren Dosisbereichen
wurde jedoch kürzlich eine zelluläre Entartung
am Vormagen bei der Ratte festgestellt, so daß in der
Verabreichung dieser für die Behandlung an sich sehr
wertvollen Wirkstoffe Zurückhaltung notwendig erscheint.
Überrraschenderweise wurde nun jedoch gefunden, daß die
Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
worin R1 ein H-Atom, Methoxy oder Ethoxy bedeutet
und R2 und R3 für je ein H-Atom stehen oder zusammen eine
aromatische C-C-Bindung symbolisieren, wobei in diesem
Falle R1 auch Hydroxyl bedeuten kann,
selbst bei sehr hoher Dosierung (gegenüber der in der Humantherapie üblichen Dosis von 1-10 µg/kg) bei Ratten (10 mg/kg) weder makroskopisch noch histologisch Anzeichen einer Plattenepithelhyperplasie ergaben. Desgleichen wurden keine mutagenen Effekte festgestellt.
selbst bei sehr hoher Dosierung (gegenüber der in der Humantherapie üblichen Dosis von 1-10 µg/kg) bei Ratten (10 mg/kg) weder makroskopisch noch histologisch Anzeichen einer Plattenepithelhyperplasie ergaben. Desgleichen wurden keine mutagenen Effekte festgestellt.
Sie eignen sich sehr gut zur Prophylaxe und Therapie
von Infektionskrankheiten, da sie eine phagozytosesteigernde
und antivirale Wirkung entfalten.
Von diesen Verbindungen ist zwar das 1-Carboxy-3,4-methylendioxy-
8-methoxy-phenanthren aus J. Nat. Products 46 (1983)
507 ff., bekannt, von dem berichtet wird, daß es in
Dosen von 90 mg/kg (beim Kaninchen) abortiv und von
60 mg/kg (bei der Maus) implantationshemmend wirkt. Eine
immunstimulierende Wirkung desselben war danach nicht zu
vermuten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können hergestellt
werden, indem man
6-Brom-piperonylbromid der Formel mit Triphenylphosphin in einem wasserfreien Lösungsmittel zu einem Phosphoniumsalz der Formel umsetzt,
letztere Verbindung mit Benzaldehyd, O-Methoxy-benzaldehyd oder ortho-Ethoxybenzaldehyd in Anwesenheit einer starken Base zu einem Stilben der Formel umsetzt,
worin R1 für H, OCH3 oder OC2H5 steht,
dieses Stilbenbromid entweder mit einem Metallcyanid, insbesondere Kupfercyanid, in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, insbesondere in Dimethylformamid, in das entsprechende Nitril umwandelt und dieses durch Hydrolyse in eine Säure der Formel (I) überführt
oder obiges Stilbenbromid mit n-Butyllithium und Kohlendioxid in eine Säure der Formel (I) überführt oder
obiges Stilbenbromid durch UV-Bestrahlung in das Phenanthrenderivat der Formel überführt und diese Verbindung mit einem Metallcyanid oder mit n-Butyllithium und Kohlensäure in der oben erwähnten Weise in eine Säure der Formel (I) überführt, und gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (I), bei der R1 eine OCH3-Gruppe bedeutet durch Ether-Spaltung in eine Verbindung umwandelt, bei der R1 Hydroxyl bedeutet
oder
eine Nitroverbindung der Formel: worin
R1 für H oder OCH3 steht, mit einem Polysulfid zu einer Verbindung der Formel (I) denitriert und falls R1 für OCH3 steht, die OCH3-Gruppe gewünschtenfalls durch Ether-Spaltung in eine OH-Gruppe umwandelt.
6-Brom-piperonylbromid der Formel mit Triphenylphosphin in einem wasserfreien Lösungsmittel zu einem Phosphoniumsalz der Formel umsetzt,
letztere Verbindung mit Benzaldehyd, O-Methoxy-benzaldehyd oder ortho-Ethoxybenzaldehyd in Anwesenheit einer starken Base zu einem Stilben der Formel umsetzt,
worin R1 für H, OCH3 oder OC2H5 steht,
dieses Stilbenbromid entweder mit einem Metallcyanid, insbesondere Kupfercyanid, in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, insbesondere in Dimethylformamid, in das entsprechende Nitril umwandelt und dieses durch Hydrolyse in eine Säure der Formel (I) überführt
oder obiges Stilbenbromid mit n-Butyllithium und Kohlendioxid in eine Säure der Formel (I) überführt oder
obiges Stilbenbromid durch UV-Bestrahlung in das Phenanthrenderivat der Formel überführt und diese Verbindung mit einem Metallcyanid oder mit n-Butyllithium und Kohlensäure in der oben erwähnten Weise in eine Säure der Formel (I) überführt, und gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (I), bei der R1 eine OCH3-Gruppe bedeutet durch Ether-Spaltung in eine Verbindung umwandelt, bei der R1 Hydroxyl bedeutet
oder
eine Nitroverbindung der Formel: worin
R1 für H oder OCH3 steht, mit einem Polysulfid zu einer Verbindung der Formel (I) denitriert und falls R1 für OCH3 steht, die OCH3-Gruppe gewünschtenfalls durch Ether-Spaltung in eine OH-Gruppe umwandelt.
Bei der Bromierung des Piperonylalkohols verwendet man als
Niedrigalkylcarbonsäure vorzugsweise Essigsäure.
Bei der Herstellung des Phosphoniumsalzes verwendet man als
wasserfreies Lösungsmittel z. B. Benzol oder ein Alkylbenzol,
vorzugsweise Toluol oder Xylol.
Bei der Kondensation des Phosphoniumsalzes verwendet man als
starke Base z. B. ein Alkalimetallalkoholat, vorzugsweise
Lithium-Methylat. Das dadurch erhältliche Stilben liegt zu
85% in der Z-Form und zu 15% in der E-Form vor. Die beiden
Isomeren sind durch Behandlung mit Diethylether zu trennen.
Die trans-Verbindung geht in das Ether über; die gewünschte
cis-Verbindung bleibt ungelöst.
Bei der UV-Bestrahlung des Stilbenbromids arbeitet man z. B.
in einem Lösungsmittelgemisch aus absolutem THF und absolutem
Cyclohexan im Mischungsverhältnis z. B. 1:12 unter Zusatz von
Jod und Zufuhr von Stickstoff.
Für die Denitrierung verwendet man als Polysulfid vorzugsweise
Ammoniumpolysulfid in schwach alkalischer wäßriger Lösung.
Die 8-Methoxy- bzw. 8-Ethoxyphenanthrenverbindung (R2 und R3
bilden zusammen eine aromatische C-C-Bindung; R1 steht für
Methoxy oder Ethoxy) können durch Ether-Spaltung in die entsprechenden
8-Hydroxyverbindungen überführt werden, beispielsweise
durch Hydrolyse mit Pyridinhydrochlorid.
Die erfindungsgemäßen Mittel dienen zur Steigerung der Infektabwehr.
So bewirken sie eine signifikante Aktivierung der Phagozytose
von Leukozyten. Die erfindungsgemäßen Mittel sind deshalb
zur Behandlung von Allgemeininfektionen, z. B. durch Mykobakterien
oder Pneumokokken, und zur Behandlung von lokalen Infektionen
brauchbar. Die erfindungsgemäßen Mittel sind auch anwendbar, wenn
eine Depression der Phagozytose vorliegt, beispielsweise nach Anwendung
von Corticosteroiden oder Zytostatika. Durch Anwendung
der erfindungsgemäßen Mittel ist die Phagozytosedepression wieder
normalisierbar.
Darüber hinaus wurde eine antivirale Wirkung der erfindungsgemäßen
Mittel gefunden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden u. a. hinsichtlich ihrer
makrophagenaktivierenden Wirkung untersucht. Als Parameter wurde
die Stimulation von Monozyten und Makrophagen in der Bauchhöhle
von Mäusen herangezogen.
Zur Darstellung einer gesteigerten chemotaktischen Einwanderung
von Monozyten in die Bauchhöhle und die Differenzierung der Monozyten
zu Makrophagen mit gesteigerter Fähigkeit zur Phagozytose
ist eine intraperitoneale Applikation der Testsubstanz zweckmäßig.
Die Stimulation ist ein Prozeß, der eine bestimmte Zeit erfordert.
Die Prüfung der Phagozytoseaktivität wurde daher als übliches
pharmakologisches Modell nach einer dreitägigen Vorbehandlung der
Mäuse mit den erfindungsgemäßen Verbindungen vorgenommen. In
einigen Testgruppen wurde unmittelbar nach Substanzgabe die
intraperitoneale Zellpopulation entnommen, um zu zeigen, daß die
beobachtete Stimulation erst nach einer gewissen Inkubationszeit
auftrat.
Die zu prüfenden Substanzen wurden wäßrig gelöst
0,5 mg/ml und nach Bedarf verdünnt
NH4Cl: 8,3 g/l
Tris [Tris-(hydroximethyl)-aminomethan]: 4,119 g/200 ml pH = 7,65
Mischung: 1 Teil Tris + 9 Teile NH4Cl, auf pH 7,2 einstellen mit 2 N HCl
Tris [Tris-(hydroximethyl)-aminomethan]: 4,119 g/200 ml pH = 7,65
Mischung: 1 Teil Tris + 9 Teile NH4Cl, auf pH 7,2 einstellen mit 2 N HCl
40,0 g NaCl
1,0 g KCl auf 51 mit H2O auffüllen,
7,2 g Na2HPO4 × 2H2O pH = 7,4
1,0 g KH2PO4
+ 0,2 g BSA = Albumin, Bovine (Sigma, No. A-9647) auf 100 ml PBS
1,0 g KCl auf 51 mit H2O auffüllen,
7,2 g Na2HPO4 × 2H2O pH = 7,4
1,0 g KH2PO4
+ 0,2 g BSA = Albumin, Bovine (Sigma, No. A-9647) auf 100 ml PBS
= Dulbecco's modified Eagle medium with L-Glutamine
ohne Phenolrot (Gibco, Cat No. 041-1885)
+ 5% FCS
bzw. + 5% FCS + 0.2% Heparin
+ 5% FCS
bzw. + 5% FCS + 0.2% Heparin
= Foetales Kälberserum (Gibco, Cat No. 011-6290)
modifiziert (Merck, Art. 1424)
Nr. 5, 30.08.84, MPI Freiburg
Anti-Hammelerythozyten-Serum von Kaninchen Nr. 308,
IKA 468/6-11 Tage; 18.07.78, MPI Freiburg
Die Untersuchungen wurden mit 18 Wochen alten weiblichen Hybridmäusen
(Balb/c × C57B16) F1 durchgeführt. Die Tiere wurden vor
Beginn der Experimente 5 Tage lang an die Laborbedingungen angepaßt.
Sie erhielten pelletiertes Standardfutter für Ratten und
Mäuse (Altromin Nr. 1324) und Leitungswasser ad libitum. Sie
wurden mit einem Thioglycolat-Standard auf drei Makrophagenstimulierbarkeit
geprüft und zeigten dabei gute Positiv-Reaktionen.
Die Substanzen wurden in wäßriger Lösung (0,5 mg/ml) in den
folgenden Dosen appliziert:
intraperitoneal:
20 mcg/kg
500 mcg/kg
5 mg/kg
intraperitoneal:
20 mcg/kg
500 mcg/kg
5 mg/kg
Die Verdünnung der Mutterlösung für die Applikation der verschiedenen
Dosen betrug bei
20 mcg/kg 1 mcg/ml
500 mcg/kg 25 mcg/ml
5 mg/kg 250 mcg/ml
davon jeweils 0,4 ml
20 mcg/kg 1 mcg/ml
500 mcg/kg 25 mcg/ml
5 mg/kg 250 mcg/ml
davon jeweils 0,4 ml
1 Gruppe = 5 Mäuse
Vorbehandlung:
a) 3 Applikationen an 3 aufeinanderfolgenden Tagen; am 4. Tag Gewinnung der Makrophagen.
b) Eine Applikation unmittelbar vor der Makrophagengewinnung.
Vorbehandlung:
a) 3 Applikationen an 3 aufeinanderfolgenden Tagen; am 4. Tag Gewinnung der Makrophagen.
b) Eine Applikation unmittelbar vor der Makrophagengewinnung.
Nach Applikation von immunologisch aktivierenden Substanzen
werden in den Versuchstieren Makrophagen stimuliert und Monozyten
zur Differenzierung in Makrophagen veranlaßt. Die ausdifferenzierten,
stimulierten Makrophagen sind auch nach Isolierung
in der Lage, mit entsprechenden Antikörpern opsonierte
Antigenstrukturen, in diesem Fall Hammelerythrozyten,
in vitro zu phagozytieren. Die phagozytierten Erythrozyten sind
mikroskopisch erkennbar.
Nach entsprechender Vorbehandlung werden die Mäuse durch Halswirbelfraktur
getötet. Das Peritoneum wird freigelegt und 4 ml
DMEM (5% foetales Kälberserum, 0,2% Heparin) werden intraperitoneal
appliziert. Nach ca. 30 sec. Massage werden 3 ml
Zellsuspension mit einer Spritze abgezogen und in einem Polypropylenröhrchen
in ein Kältebad (0°C) gebracht. Aus jeder Testgruppe
wurde eine Maus zur Ermittlung der Zellkonzentration
im Exsudat herangezogen; es wurde näherungsweise eine Konzentration
um 4 × 105 Zellen/ml eingestellt.
Isolierung adhärenter Makrophagen:
Makrophagen und Monozyten werden aus der isolierten Zellpopulation
dadurch selektiert, daß man sie auf Deckgläschen inkubiert;
Makrophagen und Monozyten adhärieren hierbei, andere Zellen
nicht. In Gewebekulturschalen mit 24 Näpfchen (Polystyrol, Fa.
Costar) werden runde Deckgläschen gelegt und mit 0,25 ml DMEM
(mit 5% foetalem Kälberserum) überschichtet. Zur gleichmäßigen
Verteilung der Zellen werden die Schalen auf einen Schüttler gebracht,
und in jeden Einsatz werden unter Schütteln (5 min, ca.
200 UPM) 0,25 ml Zellsuspension pipettiert. Anschließend werden
die Gewebekulturschalen 1 Stunde bei 37°C und 8% CO2 im Brutschrank
inkubiert. Nach der Inkubation werden die nicht adhärenten
Zellen abgesaugt, danach zweimal mit 0,25 ml DMEM (plus
5% foetales Kälberserum) gewaschen.
Opsonieren der Hammelerythrozyten:
1 ml Hammelblut wird zweimal mit 4 ml PBS/BSA gewaschen (Zentrifugieren,
10 min, bei ca. 500 xg). Das gewaschene Blut wird 1:50
mit PBS/BSA verdünnt. Das Antiserum gegen Hammelerythrozyten wird
mit PBS/BSA 1:200 verdünnt. Verdünntes Hammelblut und verdünntes
Antiserum wird 1:1 zusammengegeben und 1,5 Stunden
unter schonendem Schütteln (ca. 80 UPM) inkubiert.
Phagozytose:
In jedes Näpfchen der Gewebekulturschalen mit adhärenten Makrophagen
auf den Deckgläschen wird 0,5 ml opsonierte Erythrozytensuspension
pipettiert. Die Schalen werden 20 min bei 37°C
und 8% CU2 inkubiert. Danach werden die überschüssigen Erythrozyten
abgesaugt und die Deckgläschen zweimal mit DMEM (0,5% FCS)
gewaschen.
Zur Lyse nicht phagozytierter Erythrozyten werden diese mit jeweils
1 ml NH4Cl-Tris-Puffer behandelt (es wurde eine Einwirkzeit
von 3,75 min als geeignet ermittelt). Nach Absaugen des
Puffers wurden die Deckgläschen zweimal mit PBS/BSA gewaschen.
Nach Phagozytose werden Makrophagen nach Pappenheim nach einer
kombinierten May-Grünwald-Giemsa-Methode angefärbt. Die Färbung
wird in den Näpfchen der Gewebekulturschalen ausgeführt.
- 5 min May-Grünwald konz., absaugen
- 3 min H2O bidest., mit H3PO4 min 85% auf pH 7,0 eingestellt; absaugen
- 9 min Giemsa-Lösung 1:40 verdünnt und vor Gebrauch filtriert; absaugen
- mit H2O dest. aus der Spritzflasche nachspülen
- 5 min May-Grünwald konz., absaugen
- 3 min H2O bidest., mit H3PO4 min 85% auf pH 7,0 eingestellt; absaugen
- 9 min Giemsa-Lösung 1:40 verdünnt und vor Gebrauch filtriert; absaugen
- mit H2O dest. aus der Spritzflasche nachspülen
Die Zellkerne sind nach der Färbung rotviolett, das Zytoplasma
hellblau. Die phagozytierten Erythrozyten sind blaßrosa erkennbar.
Nach Lufttrocknung werden die Mikroskop-Präparate mit "Eukitt"
auf Objektträgern festgeklebt (3 Präparate/Maus).
Von den drei Mikroskop-Präparaten einer Maus wurden zwei ausgezählt.
Es wurde ein Zeiss-Mikroskop bei 1000facher Vergrößerung
und Ölimmersion verwendet. Das dritte Präparat wurde herangezogen,
wenn das Ergebnis aus zwei Präparaten nicht eindeutig war.
Pro Präparat wurden 300 Zellen gezählt und in Abhängigkeit von
der Phagozytoseaktivität unterteilt in Klassen mit steigender
Anzahl Erythrozyten/Makrophage.
⁺Für Berechnungen wurde angenommen, daß bei ≦λτ11 Erythrozyten/MPH
die Verteilung in der Klasse 12 einen Schwerpunkt um 12 Erythrozyten/
Makrophage aufweist. Makrophagen der 12. Klasse traten
relativ selten auf.
Die Auszählung der mikroskopischen Präparate wurde an einer
Rechenanlage WANG LVP 2200 mit einem speziellen Eingabeprogramm
ausgeführt, das die separate Erfassung der Zählklassen
erlaubte. Die Mittelung von Einzeldateien wurde mit dem Programm
"MA 1", die graphischen Darstellungen mit dem Programm
"NPL" ausgeführt.
Der Stimulationseffekt wurde für jede Testsubstanz und Dosis
auf zwei Arten dargestellt:
1. Verteilung der Makrophagen auf die Klassen (Erythrozyten/ Makrophage) in %, bezogen auf 300 Zellen als 100%. Hierbei geht auch die Anzahl der Makrophagen in die graphische Darstellung ein, die keinen Erythrozyten phagozytiert hatten.
2. Verteilung der phagozytierten Erythrozyten (Anzahl der NPH in einer Klasse × Anzahl der Erythrozyten/MPH) auf die Klassen in %, bezogen auf die Gesamtzahl der phagozytierten Erythrozyten als 100%. Hierbei bleibt die Zahl der Makrophagen, die keinen Erythrozyten phagozytiert hatten, unberücksicht.
1. Verteilung der Makrophagen auf die Klassen (Erythrozyten/ Makrophage) in %, bezogen auf 300 Zellen als 100%. Hierbei geht auch die Anzahl der Makrophagen in die graphische Darstellung ein, die keinen Erythrozyten phagozytiert hatten.
2. Verteilung der phagozytierten Erythrozyten (Anzahl der NPH in einer Klasse × Anzahl der Erythrozyten/MPH) auf die Klassen in %, bezogen auf die Gesamtzahl der phagozytierten Erythrozyten als 100%. Hierbei bleibt die Zahl der Makrophagen, die keinen Erythrozyten phagozytiert hatten, unberücksicht.
Als Parameter der Makrophagenstimulation wurde die Steigerung
der Phagozytoseaktivität, ausgedrückt als Anzahl phagozytierter
Erythrozyten pro Makrophage (= Klasse), betrachtet. Eine Stimulation
zeigt sich in einer Abnahme der Makrophagen, die keine
oder wenige Erythrozyten phagozytiert hatten und in einer Zunahme
der Makrophagen mit mehreren Erythrozyten.
MPH-Stimulation durch 1-Carboxy-3,4-methylendioxy-8-methoxy-
phenanthren (i. p.):
Abb. 1: 3 × 20 mcg/kg i. p.
MPH-Stimulation nach 3 Tagen ( ± SEM)
MPH-Stimulation nach 3 Tagen ( ± SEM)
a) Verteilung von 300 Zellen auf die Klassen 1 bis 12 in %
b) Verteilung der phagozytierten Erythrozyten auf die Klassen
1 bis 12 in %
Tabelle: 3 × 20 mcg/kg i. p.
MPH-Stimulation nach 3 Tagen
MPH-Stimulation nach 3 Tagen
a) Verteilung von 300 Zellen auf die Klassen 1 bis 12 in %
b) Verteilung der phagozytierten Erythrozyten auf die Klassen
1 bis 12 in %
Abb. 2: 3 × 500 mcg/kg i. p.
MPH-Stimulation nach 3 Tagen ( ± SEM)
MPH-Stimulation nach 3 Tagen ( ± SEM)
a) Verteilung von 300 Zellen auf die Klassen 1 bis 12 in %
b) Verteilung der phagozytierten Erythrozyten auf die Klassen
1 bis 12 in %
Tabelle: 3 × 500 mcg/kg i. p.
MPH-Stimulation nach 3 Tagen
MPH-Stimulation nach 3 Tagen
a) Verteilung von 300 Zellen auf die Klassen 1 bis 12 in %
b) Verteilung der phagozytierten Erythrozyten auf die Klassen
1 bis 12 in %
Abb. 3: 3 × 5 mg/kg i. p.
MPH-Stimulation nach 3 Tagen ( ± SEM)
MPH-Stimulation nach 3 Tagen ( ± SEM)
a) Verteilung von 300 Zellen auf die Klassen 1 bis 12 in %
b) Verteilung der phagozytierten Erythrozyten auf die Klassen
1 bis 12 in %
Tabelle: 3 × 5 mg/kg i. p.
MPH-Stimulation nach 3 Tagen
MPH-Stimulation nach 3 Tagen
a) Verteilung von 300 Zellen auf die Klassen 1 bis 12 in %
b) Verteilung der phagozytierten Erythrozyten auf die Klassen
1 bis 12 in %
Die Kontrollgruppen nach i. p. bzw. p. o. Gabe von phys.
NaCl-Lösung zeigen, daß die i. p. Applikation selbst bereits
eine schwache Makrophagenaktivierung bewirkt. Ein
hoher Anteil Makrophagen hat zwei Erythrozyten phagozytiert.
Ein Ansteigen der Makrophagen mit mehr als zwei Erythrozyten
ist demnach als Substanzeffekt zu interpretieren. Die %-Summe
der Erythrozyten ab der 4. Klasse (Makrophagen mit 3 Erythrozyten
und mehr) wurde daher zur Dosis in Relation gesetzt.
Abb. 4: Abhängigkeit der %-Summe der Erythrozyten ab der
4. Klasse und darüber von der Dosis nach i. p. Gabe
von 20 mcg/kg, 500 mcg/kg und 5 mg/kg. Die Kontrolle
liegt bei 45% ± 6% ( ± SEM). In der Abb. ist
der Bereich ±SEM um den Mittelwert durch die unterbrochene
Linie angegeben.
Tabelle:Dosisabhängigkeit der Makrophagen-Stimulation nach
i. p. Gabe
x = Dosis (mcg/kg)
y= %-Summe der phagozytierten Erythrozyten
SEM = Standarderror of the means
x = Dosis (mcg/kg)
y= %-Summe der phagozytierten Erythrozyten
SEM = Standarderror of the means
Die Substanz bewirkt eine Steigerung der Makrophagenaktivierung
von 38% bei 20 mcg/kg auf 64% bei 500 mcg/kg. Eine
weitere Steigerung der Dosis auf 5 mg/kg führt zu einer geringfügigen
Abschwächung der Stimulation. Die Makrophagenaktivierung
verläuft im gewählten Dosisbereich nicht linear.
Die Testgruppe, die unmittelbar vor Makrophagengewinnung einmalig
intraperitoneal appliziert wurde, demonstrierte, daß die
beobachteten Effekte nur nach einer Inkubationszeit auftreten.
Dieser Befund deutet darauf hin, daß die Substanz in vivo die
für die Phagozytosesteigerung verantwortlichen Mechanismen in
Makrophagen induzierte.
Dieses deutet auf die folgenden Effekte:
1. Stimulation der Membraninternalisierungsrate
2. Steigerung der Fc-Rezeptorendichte und/oder
3. Erhöhung der Mobilität der C3b-Rezeptoren.
1. Stimulation der Membraninternalisierungsrate
2. Steigerung der Fc-Rezeptorendichte und/oder
3. Erhöhung der Mobilität der C3b-Rezeptoren.
Die anderen erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine vergleichbare
pharmakologische Wirkung. Die Wirkung konnte mit
anderen pharmakologischen Modellen und klinisch bestätigt
werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der
erfindungsgemäßen Verbindungen.
Chemikalien:
Piperonylalkohol (EGA-Chemie bzw. Aldrich) = 120 g
Brom 48 ml in 120 ml Essigsäure
Essigsäure 240 ml
Piperonylalkohol (EGA-Chemie bzw. Aldrich) = 120 g
Brom 48 ml in 120 ml Essigsäure
Essigsäure 240 ml
In einem 1 l 3-Halsrundkolben, versehen mit Tropftrichter, Trockenrohr
und Innenthermometer, wird Piperonylalkohol in Essigsäure vorgelegt
und im Eisbad gekühlt. Zu dieser Lösung tropft man unter Rühren Brom,
gelöst in Essigsäure, langsam zu, so daß die Temperatur zwischen 15-
25°C bleibt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht stehengelassen, und
die ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht, mit Wasser gewaschen und
aus Methanol umkristallisiert.
Fp.: 92-93°C
Ausb.: 174 g, 75%
Fp.: 92-93°C
Ausb.: 174 g, 75%
Chemikalien:
6-Brompiperonylbromid 294 g
Triphenylphosphin 262 g
Toluol
6-Brompiperonylbromid 294 g
Triphenylphosphin 262 g
Toluol
In einem 3 l 3-Halsrundkolben, versehen mit Rückflußkühler und KPG-
Rührer, werden 6-Brompiperonylbromid und Triphenylphosphin vorgelegt
und in absolutem Toluol unter Rühren gelöst. Das Reaktionsgemisch wird
unter Rühren 2 Stunden erhitzt und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Das gebildete Triphenylphosphoniumsalz wird abgenutscht, mit wenig
Toluol gewaschen und im Exsikkator getrocknet.
Ausbeute: 500 g, 95%
Ausbeute: 500 g, 95%
Chemikalien:
Lithium (Draht)
Methanol (absolut)
Triphenylphosphoniumsalz
o-Anisaldehyd
Dimethylformamid (absolut)
Lithium (Draht)
Methanol (absolut)
Triphenylphosphoniumsalz
o-Anisaldehyd
Dimethylformamid (absolut)
Reaktionsvorschrift:
Kleingeschnittenes Lithium (0,98 g, 0,14 g atom) wird zu unter
Stickstoff vorgelegtem absoluten Methanol (30 ml) zugegeben. Nach
Beendigung der Reaktion tropft man diese Lösung innerhalb von
2,5 Stunden in eine bei 90°C gerührte Lösung aus Triphenylphosphoniumsalz
(76,96 g, 0,14 mol) und o-Anisaldehyd (17,68 g, 0,13
mol), gelöst in absolutem Dimethylformamid (200 ml). Die Reaktionslösung
wird eine weitere Stunde bei 90°C gerührt. Nach
Abkühlung auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch in Wasser
(700 ml) eingegossen und der Niederschlag abfiltriert und getrocknet.
Das getrocknete Produkt wird im Soxhlett mit Petrolether (30 bis
50°C) extrahiert, bis der Rückstand in der Hülse kein Stilben
mehr enthält (DC; Kieselgel; CH2Cl2). Der Petrolether wird unter
Vakuum eingeengt und der Rückstand (64,82 g Gemisch) aus Ethanol
umkristallisiert (hierdurch wird der größte Teil der Verunreinigung
bzw. des nicht umgesetzten Produktes abgetrennt). Der ausgefallene
Niederschlag (31,13 g) wird in Ether (300 ml) aufgeschlämmt
und 2 Stunden gekocht (= Trennung des cis- und trans-
Gemisches). Nach Abkühlung wird der Feststoff abfiltriert und
getrocknet.
Ausbeute:
23,87 g (52%)
reine Cis-Verbindung - geprüft durch DC, NMR
Schmelzpunkt: 112°C
Ausbeute:
23,87 g (52%)
reine Cis-Verbindung - geprüft durch DC, NMR
Schmelzpunkt: 112°C
Chemikalien:
Kupfer(II)cyanid
N,N-Dimethylformamid
Kupfer(II)cyanid
N,N-Dimethylformamid
Eine Mischung aus dem vorgetrockneten Stilbenbromid (3 g), Kupfer(II)-
cyanid (4 g) und Dimethylformamid (30 ml) wird für 8-12 h unter Rückfluß
gekocht, bis kein Bromid in DC (Dichlormethan-Petrolether (1:2)) mehr nachweisbar
ist. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch in eine Lösung von Eisen
(III)chlorid (4 g), HCl (1 ml) und Wasser (10 ml) gegeben und das Reaktionsgemisch
auf 70°C für 20 Minuten gehalten. (Abzug: HCN-Entwicklung!).
Danach wird das abgekühlte Reaktionsgemisch mit Chloroform (5 × 40 ml) extrahiert,
mit Wasser (2 × 20 ml) gewaschen und über Calciumchlorid getrocknet.
Nach Entfernung des Lösungsmittels wird der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute: 2,0 g (70%)
Ausbeute: 2,0 g (70%)
Chemikalien:
Stilbensäurenitril gemäß Formel
NaOH
Stilbensäurenitril gemäß Formel
NaOH
Stilbensäurenitril (1 g) wird in möglichst wenig Ethanol (30 bis 50 ml)
unter Erwärmen gelöst und mit Natriumhydroxidlösung versetzt (10 g in 15 ml
H2O). Das Reaktionsgemisch wird unter kräftigem Rückfluß gekocht, bis
das DC (Ether) kein Cyanid mehr nachweist (18-20 h). Das Ethanol wird
unter Vakuum abgezogen und zu dem Rückstand Wasser (50-100 ml) zugegeben.
Die wäßrige Phase wird mit Ether (2 × 30 ml) extrahiert und mit 6 N
HCl neutralisiert. Der ausfallende flockige Niederschlag bleibt meist als
Kolloid in der Lösung. Die Lösung wird kurz erwärmt und 24 Stunden stehengelassen.
Der koagulierte Niederschlag wird abgenutscht und aus Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute: 0,53 g (50%)
Ausbeute: 0,53 g (50%)
Chemikalien:
Stilbenbromid gemäß Formel 17,44 g (0,05 mol)
n-Buli (1,55 molar) 40 ml (0,061 mol)
Ether 180 ml
Stilbenbromid gemäß Formel 17,44 g (0,05 mol)
n-Buli (1,55 molar) 40 ml (0,061 mol)
Ether 180 ml
Das Stilbenbromid wird in absolutem Ether gelöst und unter Stickstoff
auf -72°C gekühlt. In diese Reaktionslösung wird vorsichtig n-Buli eingespritzt
und nach Zugabe innerhalb von 1 h auf Raumtemperatur erwärmt.
Die Lösung wird dann sofort auf festes CO2 gegeben, über Nacht reagieren
lassen. Nach Zugabe von Wasser und unter Phasentrennung wird die
wäßrige Phase mit Ether (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten wäßrigen
Phasen werden im Eisbad gekühlt und mit konzentrierter HCl angesäuert.
Der ausgefallene Niederschlag wird abgenutscht und mit Wasser neutralgewaschen.
Nach 2- bis 3-maligem Aufkochen mit Wasser (zur Entfernung von Buttersäure,
die aus n-Buli stammt) wird das Rohprodukt aus EtOH/H2O umkristallisiert.
Ausbeute:9,16 g (58,7%)
Fp.: 199,5°C
Ausbeute:9,16 g (58,7%)
Fp.: 199,5°C
Das entsprechende Stilbenbromid kann gemäß Beispiel 1, Stufen a bis c, erhalten
werden.
Chemikalien:
Stilbenbromid (cis-Verbindung)
1,2,3,4-Tetrahydro-9-fluorenon
Cyclohexan
Jod
Stilbenbromid (cis-Verbindung)
1,2,3,4-Tetrahydro-9-fluorenon
Cyclohexan
Jod
cis-Stilbenbromid (3,3 g, 0,01 mol) wird in absolutem 1,2,3,4-Tetrahydro-
9-fluorenon (100 ml) gelöst. Diese Lösung wird mit absolutem
Cyclohexan (l 200 ml) verdünnt und mit Jod (1,7 g) versetzt. Die
Lösung wird unter Stickstoffeinleitung mit einer Labortauchlampe
mit Kühlrohr des Typs TQ 150 (Hanau) 12 bis 14 Tage beleuchtet.
Die Reaktion wird mit DC (CH2Cl2/PE 30 bis 50°C 1:2) kontrolliert.
Die organische Phase mit wäßriger Thiosulfat-Lösung (3 × 300 ml)
ausschütteln, um das überschüssige Jod zu entfernen. Nach dem
Trocknen über MgSO4 wird die organische Phase einrotiert. Das
Rohprodukt wird aus Petrolether bei 60 bis 90°C umkristallisiert.
Ausbeute:1,55 g (47% der Theorie)
Ausbeute:1,55 g (47% der Theorie)
Umwandlung des Phenanthrenbromids zum Nitril
Chemikalien:
Phenanthrenbromid gemäß Formel
Kupfer(II)cyanid
N,N-Dimethylformamid
Phenanthrenbromid gemäß Formel
Kupfer(II)cyanid
N,N-Dimethylformamid
Eine Mischung aus dem vorgetrockneten Phenanthrenbromid (3 g),
Kupfer(II)-cyanid (4 g) und Dimethylformamid (30 ml) wird für
8 bis 12 Stunden unter Rückfluß gekocht, bis kein Bromid im DC
(Dichlormethan-Petrolether (1:2)) nachweisbar ist. Nach Abkühlung
wird das Reaktionsgemisch in eine Lösung von Eisen(III)-
chlorid (4 g), HCl (1 ml) und Wasser (10 ml) gegeben und das
Reaktionsgemisch auf 70°C für 20 min gehalten (Abzug: HCN-Entwicklung!).
Danach wird das abgekühlte Reaktionsgemisch mit
Chloroform (5 × 40 ml) extrahiert, mit Wasser (2 × 20 ml) gewaschen
und über Calciumchlorid getrocknet. Nach Entfernung
des Lösungsmittels wird der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute:2,0 g (70%); Fp: 215°C
Ausbeute:2,0 g (70%); Fp: 215°C
Chemikalien:
Phenanthrensäurenitril gemäß Formel
NaOH
Phenanthrensäurenitril gemäß Formel
NaOH
Phenanthrensäurenitril (1 g) wird in möglichst wenig Ethanol
(30 bis 50 ml) unter Erwärmen gelöst und mit Natriumhydroxidlösung
versetzt (10 g in 15 ml H2O). Das Reaktionsgemisch wird
unter kräftigem Rückfluß gekocht, bis das DC (Ether) kein Cyanid
mehr nachweist (18 bis 20 Stunden). Das Ethanol wird unter Vakuum
abgezogen und zu dem Rückstand Wasser (50 bis 100 ml) zugegeben.
Die wäßrige Phase wird mit Ether (2 × 30 ml) extrahiert und mit
6 N HCl neutralisiert. Der ausfallende flockige Niederschlag
bleibt meist als Kolloid in der Lösung. Die Lösung wird kurz erwärmt
und 24 Stunden stehengelassen.
Der koagulierte Niederschlag wird abgenutscht und aus Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute:0,53 g (50%)
Ausbeute:0,53 g (50%)
1,0 g 1-Carboxy-3,4-methylendioxy-8-methoxy-phenanthren wurde
mit 2,0 g Pyridin-hydrochlorid im Ölbad bei 170°C zum Schmelzen
gebracht und unter Begasung mit Stickstoff 1 Stunde auf dieser
Temperatur gehalten. Nach dem Abkühlen wurde die erstarrte Masse
mit 10 l 5prozentiger HCl aufgenommen und 3× mit je 10 l Chloroform
extrahiert. Man vereinigte die Extrakte, wusch mit Wasser
neutral und filtrierte zur Trocknung über silanisiertes Filterpapier
(WHATMAN 1 PS). Nach Abdampfen des Lösungsmittels bei
30°C am Rotationsverdampfer wurde das Gemisch aus Ausgangsmaterial
und Hydrolysat zur Trennung verestert, indem mit einem
Gemisch aus 2,5 l Methanol und 0,1 l konzentrierter H2SO4 3 Stunden
unter Rückfluß destilliert wurde. Dann wurde in 10 l Wasser eingegossen
und die wäßrig-methanolische Phase 3× mit je 10 l Diisopropylether
ausgeschüttelt. Das organische Lösungsmittel wurde,
nachdem mehrfach mit Wasser gewaschen worden war, mit 10 l NaOH
extrahiert, wobei der Methylester der 8-Methoxy-Verbindung in der
organischen Schicht verblieb und die 8-Hydroxy-Verbindung unter
gleichzeitiger Esterhydrolyse in die wäßrige Phase überführt
wurde. Nach Auswaschen mit frischem Diisopropylether wurde die
alkalische Phase angesäuert und mehrfach mit Chloroform ausgeschüttelt,
über Phasentrennpapier WHATMAN 1 PS getrocknet und
das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgezogen. 1-Carboxy-
3,4-methylendioxy-8-hydroxy-phenanthren blieb als dünnschichtchromatographisch
einheitliche Verbindung in fester Form zurück.
Fluoreszenz: (MeOH; λ max , nm):
Anregung: 261, 302, 318, 329, 358, 377
Emission: 386, 402
Ausbeute: 0,714 g (75%)
Fluoreszenz: (MeOH; λ max , nm):
Anregung: 261, 302, 318, 329, 358, 377
Emission: 386, 402
Ausbeute: 0,714 g (75%)
5 g Aristolochiasäure I werden in
1500 ml 1prozentiger wäßriger Natriumcarbonat-Lösung gelöst und anschließend in einen 5 l-Kolben filtriert.
1500 ml 1prozentiger wäßriger Natriumcarbonat-Lösung gelöst und anschließend in einen 5 l-Kolben filtriert.
Zu dieser klaren Salzlösung fügt man
1500 ml käufliche Ammoniumpolysulfid-Lösung hinzu. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur (Abzug!) gerührt und verschlossen über Nacht aufbewahrt. Im Anschluß daran gibt man
1500 ml demin. Wasser hinzu und säuert tropfenweise unter Rühren mit ca.
550 ml konzentrierter Salzsäure das Reaktionsgemisch an. Das dabei entstehende Fällprodukt wird abfiltriert und mit Wasser nachgewaschen. Die wäßrige Phase wird mit
1500 ml Ethylacetat extrahiert. Diese Ethylacetatphase setzt man zum Ausrühren des Fällproduktes ein und wiederholt anschließend zweimal die Ausrührung mit je
1500 ml Ethylacetat. Die organischen Phasen werden vereinigt und zweimal mit je
500 ml Wasser gewaschen. Anschließend extrahiert man die Ethylacetat- Lösung viermal mit je
750 ml 2prozentiger wäßriger Natronlauge. Die organische Phase wird verworfen, die alkalisch-wäßrige Lösung mit konzentrierter Salzsäure auf pH 4-3 eingestellt und dann wiederum viermal mit je
1000 ml Ethylacetat ausgeschüttelt. Die vereingten organischen Phasen werden dreimal mit je
750 ml Wasser gewaschen. Die gewaschene organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und anschließend nach Filtration im Vakuum zur Trockne gezogen (Badtemperatur ca. 30°C).
Ausbeute: 3,2 g
Fp.: 285°C (Zers.)
1500 ml käufliche Ammoniumpolysulfid-Lösung hinzu. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur (Abzug!) gerührt und verschlossen über Nacht aufbewahrt. Im Anschluß daran gibt man
1500 ml demin. Wasser hinzu und säuert tropfenweise unter Rühren mit ca.
550 ml konzentrierter Salzsäure das Reaktionsgemisch an. Das dabei entstehende Fällprodukt wird abfiltriert und mit Wasser nachgewaschen. Die wäßrige Phase wird mit
1500 ml Ethylacetat extrahiert. Diese Ethylacetatphase setzt man zum Ausrühren des Fällproduktes ein und wiederholt anschließend zweimal die Ausrührung mit je
1500 ml Ethylacetat. Die organischen Phasen werden vereinigt und zweimal mit je
500 ml Wasser gewaschen. Anschließend extrahiert man die Ethylacetat- Lösung viermal mit je
750 ml 2prozentiger wäßriger Natronlauge. Die organische Phase wird verworfen, die alkalisch-wäßrige Lösung mit konzentrierter Salzsäure auf pH 4-3 eingestellt und dann wiederum viermal mit je
1000 ml Ethylacetat ausgeschüttelt. Die vereingten organischen Phasen werden dreimal mit je
750 ml Wasser gewaschen. Die gewaschene organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und anschließend nach Filtration im Vakuum zur Trockne gezogen (Badtemperatur ca. 30°C).
Ausbeute: 3,2 g
Fp.: 285°C (Zers.)
Zur Reinigung wird die Substanz aus Ethylacetat umkristallisiert.
Claims (3)
1. Verbindungen der Formel (I):
worin
R1 ein H-Atom, Methoxy oder Ethoxy bedeuten und R2, R3 jeweils ein H-Atom bedeuten oder zusammen eine aromatische C-C-Bindung bilden und R1 dann für ein H-Atom, Hydroxyl oder Ethoxy steht, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
R1 ein H-Atom, Methoxy oder Ethoxy bedeuten und R2, R3 jeweils ein H-Atom bedeuten oder zusammen eine aromatische C-C-Bindung bilden und R1 dann für ein H-Atom, Hydroxyl oder Ethoxy steht, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen
Formel (I):
in der R1 ein H-Atom, Methoxy oder Ethoxy bedeutet und R2,
R3 für H-Atome stehen oder zusammen eine aromatische C-C-
Bindung bilden, wobei in diesem Falle R1 auch Hydroxyl bedeuten
kann, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze,
dadurch gekennzeichnet, daß man 6 Brompiperonylbromid
der Formel
mit Triphemylphosphin in einem wasserfreien Lösungsmittel zu
einem Phosphoniumsalz der Formel
umsetzt,
letztere Verbindung mit Benzaldehyd, O-Methoxy-benzaldehyd oder ortho-Ethoxybenzaldehyd in Anwesenheit einer starken Base zu einem Stilben der Formel umsetzt,
worin R1 für H, OCH3 oder OC2H5 steht, dieses Stilbenbromid entweder mit einem Metallcyanid, insbesondere Kupfercyanid, in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, insbesondere in Dimethylformamid, in das entsprechende Nitril umwandelt und dieses durch Hydrolyse in eine Säure der Formel (I) überführt
oder obiges Stilbenbromid mit n-Butyllithium und Kohlendioxid in eine Säure der Formel (I) überführt
oder
obiges Stilbenbromid durch UV-Bestrahlung in das Phenanthrenderivat der Formel überführt und diese Verbindung mit einem Metallcyanid oder mit n-Butyllithium und Kohlensäure in der oben erwähnten Weise in eine Säure der Formel (I) überführt und gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (I), bei der R1 eine OCH3- Gruppe bedeutet durch Ether-Spaltung in eine Verbindung umwandelt, bei der R1 Hydroxyl bedeutet
oder
eine Nitroverbindung der Formel: worin
R1 für H oder OCH3 steht, mit einem Polysulfid zu einer Verbindung der Formel (I) denitriert und falls R1 für OCH3 steht, die OCH3-Gruppe gewünschtenfalls durch Ether-Spaltung in eine OH-Gruppe umwandelt.
letztere Verbindung mit Benzaldehyd, O-Methoxy-benzaldehyd oder ortho-Ethoxybenzaldehyd in Anwesenheit einer starken Base zu einem Stilben der Formel umsetzt,
worin R1 für H, OCH3 oder OC2H5 steht, dieses Stilbenbromid entweder mit einem Metallcyanid, insbesondere Kupfercyanid, in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, insbesondere in Dimethylformamid, in das entsprechende Nitril umwandelt und dieses durch Hydrolyse in eine Säure der Formel (I) überführt
oder obiges Stilbenbromid mit n-Butyllithium und Kohlendioxid in eine Säure der Formel (I) überführt
oder
obiges Stilbenbromid durch UV-Bestrahlung in das Phenanthrenderivat der Formel überführt und diese Verbindung mit einem Metallcyanid oder mit n-Butyllithium und Kohlensäure in der oben erwähnten Weise in eine Säure der Formel (I) überführt und gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (I), bei der R1 eine OCH3- Gruppe bedeutet durch Ether-Spaltung in eine Verbindung umwandelt, bei der R1 Hydroxyl bedeutet
oder
eine Nitroverbindung der Formel: worin
R1 für H oder OCH3 steht, mit einem Polysulfid zu einer Verbindung der Formel (I) denitriert und falls R1 für OCH3 steht, die OCH3-Gruppe gewünschtenfalls durch Ether-Spaltung in eine OH-Gruppe umwandelt.
3. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung
der allgemeinen Formel (I)
in der R1 Wasserstoff, Methoxy oder Ethoxy bedeutet
und R2, R3 jeweils für ein H-Atom stehen oder
zusammen eine aromatische C-C-Bindung bilden, wobei
in diesem Fall R1 auch Hydroxyl bedeuten kann, oder
deren pharmazeutisch verträgliche Salze, gegebenenfalls
in einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
Priority Applications (35)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19853530718 DE3530718A1 (de) | 1985-08-28 | 1985-08-28 | Methylendioxyphenanthren- und -stilbenderivate, verfahren zur herstellung derselben und arzneimittel, die diese enthalten |
AT0215186A AT398568B (de) | 1985-08-28 | 1986-08-08 | Verfahren zur herstellung von methylendioxyphenanthren- und -stilbenderivaten |
GB8619644A GB2179347B (en) | 1985-08-28 | 1986-08-12 | Methylenedioxyphenanthrene and -stilbene derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
FI863282A FI92396C (fi) | 1985-08-28 | 1986-08-13 | Uusi menetelmä valmistaa metyleenidioksifenantreeniyhdisteitä |
AR86304988A AR242568A1 (es) | 1985-08-28 | 1986-08-20 | Un procedimiento para la preparacion de compuestos derivados del 1-carboxi-3,4-metilendioxi-fenantreno-8-sustituido. |
LU86556A LU86556A1 (fr) | 1985-08-28 | 1986-08-20 | Methylendioxyphenanthren- und stilbenderivate,verfahren zur herstellung derselben und arzneimittel,die diese enthalten |
NL8602127A NL8602127A (nl) | 1985-08-28 | 1986-08-21 | Methyleendioxyfenanthreen- en stilbeenderivaten, werkwijzen voor het bereiden van deze derivaten en geneesmiddelen die ze bevatten. |
YU1475/86A YU44061B (en) | 1985-08-28 | 1986-08-22 | Process for preparing derivatives of methylenedioxiphenantrene and stilbene |
CH3406/86A CH673457A5 (de) | 1985-08-28 | 1986-08-25 | |
MX003550A MX172917B (es) | 1985-08-28 | 1986-08-26 | Procedimiento para preparar compuestos de metilendioxifenantreno y producto obtenido |
SE8603589A SE465153B (sv) | 1985-08-28 | 1986-08-26 | Metylendioxifenantrenderivat, foerfarande foer framstaellning av detta och ett laekemedel |
IT8621526A IT1197467B (it) | 1985-08-28 | 1986-08-26 | Derivati di metilendiossifenantrene e stilbene, procedimento per la loro preparazione e medicinali che li contengono |
PT83258A PT83258B (pt) | 1985-08-28 | 1986-08-27 | Processo para a preparacao de derivados de metilenodioxi-fenantreno e de estilbeno e de composicoes farmaceuticas que os contem |
IE228886A IE59239B1 (en) | 1985-08-28 | 1986-08-27 | Methylenedioxyphenanthrene and -stilbene derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
DK407586A DK168705B1 (da) | 1985-08-28 | 1986-08-27 | Methylendioxyphenanthren- og stilbenderivater og farmaceutisk acceptable salte deraf, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater indeholdende methylendioxyphenanthren- og stilbenderivater eller farmaceutisk acceptable salte der af |
BE0/217092A BE905340A (fr) | 1985-08-28 | 1986-08-27 | Derives du methylene-dioxy-phenanthrene et du stilbene, procede pour leur preparation et medicaments les contenant. |
HU895304A HU202104B (en) | 1985-08-28 | 1986-08-27 | Process for producing immunstimulating pharmaceutical compositions containing 1-carboxy-3,4-methylenedioxi-8-methoxy-phenantrene |
FR868612129A FR2586681B1 (fr) | 1985-08-28 | 1986-08-27 | Derives du methylene-dioxy-phenanthrene et du stilbene, procede pour leur preparation et medicaments les contenant |
ZA866487A ZA866487B (en) | 1985-08-28 | 1986-08-27 | Methylendioxyphenanthren-and stilben derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing these compounds |
ES8601409A ES2001893A6 (es) | 1985-08-28 | 1986-08-27 | Procedimiento para la obtencion de derivados de metilendioxifenantreno |
SU864028078A SU1731053A3 (ru) | 1985-08-28 | 1986-08-27 | Способ получени производных метилендиоксифенантрена или их фармацевтически совместимых солей |
PL1986268178A PL154026B1 (en) | 1985-08-28 | 1986-08-27 | Method of obtaining derivativies of methylene dioxyphenanthrene |
PL1986261196A PL148757B1 (en) | 1985-08-28 | 1986-08-27 | Method of obtaining derivatives of methylenedioxyphenatrene |
HU863711A HU199446B (en) | 1985-08-28 | 1986-08-27 | Process for producing methylenedioxyphenanthrene and stilbene derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
HU895304A HU895304D0 (en) | 1985-08-28 | 1986-08-27 | Process for manufacturing of immune stimulant pharmaceutical compositions containing 1-carboxy-3,4-methylenedioxy-8-methoxy-phenantrene |
DD86293892A DD266800A5 (de) | 1985-08-28 | 1986-08-27 | Verfahren zur herstellung von methylendioxyphenanthren- und stilbenderivaten |
NO863434A NO863434L (no) | 1985-08-28 | 1986-08-27 | Fremgangsmaate for fremstilling av metylendioksyfenantren- og stilbenderivater. |
KR1019860007146A KR880000179B1 (ko) | 1985-08-28 | 1986-08-28 | 메틸렌디옥시페난트렌 및 스틸벤유도체의 제조방법 |
JP61200261A JPS62167776A (ja) | 1985-08-28 | 1986-08-28 | メチレンジオキシフェナントレン誘導体、その製法及びこれを含有する感染症予防‐治療剤 |
YU1149/87A YU43998B (en) | 1985-08-28 | 1987-06-19 | Process for preparing derivatives of methylenedioxiphenantrene and stilbene |
US07/171,695 US4835178A (en) | 1985-08-28 | 1988-03-22 | Methylendioxyphenathrene and stilben derivatives, process for the preparation thereof, pharmaceutical compositions using these, and therapeutic applications |
US07/457,353 US5024743A (en) | 1985-08-28 | 1989-12-27 | Methylendioxyphenathrene and stilben derivatives, process for the preparation thereof, pharmaceutical compositions using these, and therapeutic applications |
NO923942A NO174808B (no) | 1985-08-28 | 1992-10-09 | Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive metylendioksyfenantren-derivater |
MX9300436A MX9300436A (es) | 1985-08-28 | 1993-01-27 | Composicion farmaceutica para estimular el sistema inmune. |
NO931587A NO175635C (no) | 1985-08-28 | 1993-04-30 | Fremgangsmåte for fremstilling av et metylendioksyfenantrenderivat |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19853530718 DE3530718A1 (de) | 1985-08-28 | 1985-08-28 | Methylendioxyphenanthren- und -stilbenderivate, verfahren zur herstellung derselben und arzneimittel, die diese enthalten |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
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DE3530718A1 true DE3530718A1 (de) | 1987-03-12 |
DE3530718C2 DE3530718C2 (de) | 1992-07-09 |
Family
ID=6279566
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19853530718 Granted DE3530718A1 (de) | 1985-08-28 | 1985-08-28 | Methylendioxyphenanthren- und -stilbenderivate, verfahren zur herstellung derselben und arzneimittel, die diese enthalten |
Country Status (27)
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