DD210042A5 - Verfahren zur herstellung von (plus + minus)-zyanidan-3-ol-abkoemmlingen - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von (+)-Zyaniden-3-ol-Abkoemmlingen fuer die Anwendung als Arzneimittel. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen, die z.B. fuer die Behandlung von Leberkrankheiten sowie zur Anregung des Abwehrmechanismus geeignet sind. Erfindungsgemaess werden Verbindungen der Formel I hergestellt, in welcher beispielsweise bedeuten: R und R' Wasserstoff oder ein wahlweise substituiertes Kohlenwasserstoff-Radikal oder Azyl-Radikal, R tief 1 Wasserstoffoder ein wahlweise substituiertes Kohlenwasserstoff-Radikal von aliphatischem Charakter, R tief 2 Wasserstoff oder ein wahlweise Kohlenwasserstoff-Radikal von hoeherem aliphatischem oder aromatischem Charakter.

Description

A? G 07 D/251 544 (62 489/12)

Verfahren zur Herstellung von (-h)-Zyaniden~3-ol-Abkö'mmlingen

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung besieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuartiger ( + )-Zyaniden-3-ol-Abkötnmlinge, speziell 3*,4*-Ο,Ο-substituierte MetJaylen-(+)-Zyaniden-3-ol-Abkömmlinge, derartige Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate wie auch auf deren Verwendung bei- der Herstellung von pharmazeutischen Präparaten oder deren Verwendung als pharmakologisch aktive Verbindungen.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel, beispielsweise für die Behandlung von Leberkrankheiten sowie von Erkrankungen, bei denen eine Anregung der Abwehrmechanismen des Organismus eine Heilung oder Besserung des Patientenzustandes herbeifuhren kann, wie z. B, bei viralen, bakteriellen oder parasitären Infektionen, bei Krebserkrankungen, Autoimmun-Srkrankungen wie. der rheumatoiden Polyarthritis·

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Ss sind keine Angaben über Verfahren zur Herstellung von (+) -Zyaniden-3-ol-Abkömmlingen bekannt.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften die beispielsweise für die Behandlung von Leberkrankheiten sowie zur Enregung des Abwehrmechanisrnus geeignet sind*

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden*

AP C 07 D/251 544 (62 489/12)

Erfindungsgeniäß werden R¹O

OR

(D

OR'

hergestellt, in welcher

R und R^! Wasserstoff oder einem wahlweise substituierten Kohlenwasserstoff-Radikal oder Azyl-Radikal entsprechen,

R. Wasserstoff oder einem wahlweise substituierten Koh-

lenwasserstoff-Radikal von aliphatischen] oder aromatischem Charakter entspricht,

R₁-. Wasserstoff oder einem wahlweise substituierten Kohlenwasserstoff-Radikal von höherem aliphatischen oder aromatischen Charakter entspricht,

wobei möglich ist, daß

R und Rp gemeinsam auch einem wahlweise substituierten Alkylen· Radikal oder einem wahlweise substituierten Biphenyl-2.,2' -ylen-Sadikal entsprechen,

wobei jedoch für den Fall,: daß R^ und R_ für Wasserstoff stehen,R* nicht für Methyl und Salze jener Verbindungen stehen kann, die eine salzbildende Gruppierung enthalten,- Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, derartige Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate sowie auf deren Verwendung zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten wie auch auf deren Verwendung als phannakologisch aktive Verbindungen,

Sei einem mit R und R' bezeichneten wahlweise substituierten Kohlenwasserstoff-Radikal handelt es sich beispielsweise um ein aliphatisches, zykloalipha.tisches, zykloaliphatisch-aliphatisches, aromatisches, aromatisch-aliphatisches oder heterozyklisch-aliphatisches Radikal»

Ein aliphatisches Kohlenwasserstoff-Radikal, welches wahlweise substituiert sein kann, ist speziell ein Alkyl-, Alkenyl- oder Alkynyl-Ra.dikal, insbesondere aber ein niederes Alkyl-, niederes Alkenyl- oder niederes Alkynyl-Radikal« Substituenten von aliphatischen Kohlenwa.sserstoff-Radikalen sind beispielsweise freie, veresterte oder veretherte Hydroxy-Gruppen, freie oder veretherte Mercaoto-Gruppen wie etwa niedere Alkanoyloxy-, niedere Alkoxy- oder niedere Alkenyloxy-Gruppen,: niedere Alkylthio-, niedere Alkylsulfinyl-Gruppen;· Halogen-oder Nitro- sowie wahlweise veresterte Carboxy-Gruppen wie etwa niederes Alkoxycarbonyl»

Niedere Alkyl-Gruppen sin beispielsweise Methyl-, Ethyl-;' n-Propyl-, Isopropyl-, n-3utyl—, Isobutyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, n-Hexyl~,^!: Isohexyl- oder n-Heptyl-Gruppen; niedere Alkenyl-Gruppen sind beispielsweise Vinyl-y Allyl-, n-Propenyl-,: Isopropenyl-, 2- oder 3-Methallyl- oder 3—3utenyl-Gruppen, und niedere Alkynyl-Gruppen sind beispielsweise Propargyl- oder 2.-3utynyl-G ruppen. Substituierte niedere Alkyl-Gruppen sind beispielsweise nitroniedere-Alkyl-Gruppen, hydroxy-niedere Alkyl-Gruppen, die Trifluoromethyl-Gruppe, hydroxyzyano-niedere Alkyl-Gruppen,^: hydroxyamino-niedere Alkyl-Gruppen, niedere Alkylthio-niedere Alkyl-Gruppen, die Äcetyl-Gruppe oder wahlweise vereste-rte carboxy-niadere Alkyl-Gruppenvvie etwa: beispielsweise eine niedere Alkoxycarbonylethyl-Gruppe wie z.3. die Hethoxycarbonylethyl-Gruppe, eine wahlweise substituierte imino-niedere Alkyl-Gruppe wie etwa beispielsweise eine wahlweise veresterte hydroxyimino-niedere Alkyl-Gruppe, eine ^lkyl- oder wahlweise substituierte Phenyl-iniino-niedere Alkyl-Gruppe; eine acetoxyiraino-niedere Alkyl-Gruppe, eine amino-niedere Alkyl-Gruppe, eine hydroxyamino-niedere Alkyl-Gruppe, eine di-niedere alkylaraino-niedere Alkyl-Gruppe oder eine niedere alkylenaraino-niedere Alkyl-Gruppe wie beispielsweise eine 1-Pyrrolidinyl- oder piperidino-niedere Alkyl-Gruppe. Als eine weitere substituierte niedere Alkyl-Gruppe kommt eine niedere Alkyl-Gruppe in Betracht,¹ die durch eine 2,2-di-niedere Aikyl-4,5-dioxo-:L.,3-dioxan-5-yliden-Gruppe substituiert ist, wie beispielsweise |(2,2-0i_i'nethyl· 4,5-dioxo-I.,3-dioxan-5-yliden)methylJ. Substituierte niedere Alkenyl-Gruppen sind beispielsweise wahlweise veresterte ca.rboxyniedere Alkenyl-Gruppen, nitro-niedere Alkenyl-Gruppen, methylsulfinyl-niedere Alkenyl-Grupoen, methylsulfinyl-niedere Alkenyl-Gruppen, methylsulfonyl-niedere Alkenyl-Gruppen oder (acetoxymethylthio)-niedere Alkenyl-Gruppen.

Ein wahlweise substituiertes zykloaliphatisches oder zyklosliphatisch-aliphatisches Radikal ist beispielsweise' ein mono-, bi- oder polyzyklisches Sycloalkyl- oder cycloalkenyl-niederes Alkyl- oder -niederes Alkenyl-Radikal, in dem das Cycloalkyl-Radikal bis zu 12;: beispielsweise von 3.. »8, speziell jedoch 3...6 Ringkohlenstoffatome enthält, während eins Cycloalkenyl-Radikal beispielsweise bis zu 12.., vorzugsweise jedoch 5 oder Kohlenstoffatome und eine oder zwei Doppelbindungen aufweist» Die aliphatische Komponente eines zykloaliphatischsn-aliphatischen Radikals kann bis zu 7, vorzugsweise jedoch bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten. Wenn gewünscht, können die erwähnten zyklischen Radikale analog zu den weiter unten genannten aromatischen Radikalen mono-, di- oder polysubstituiert sein.

Ein wahlweise substituiertes aromatisches Kohlenwasserstoff-Radikal ist beispielsweise ein monozyklisches," bizyklisches oder polyzyklisches aromatisches Radikal wie etwa das mono-, di- oder polysubstituierte Phenyl- oder Naphthyl-Radikal«. Diese Radikale können vorzugsweise durch Hydroxy, durch Halogen wie beispielsweise Brom oder Fluor oder durch niederes Alkyl wie beispielsweise Methyl oder durch niederes Alkoxy wie beispielsweise Methoxy oder aber durch eine Nitro-Gruppe oder auch durch eine niedere Alkoxycarbonyl-Gruppe wie beispielsweise Hthoxycarbonyl, oder durch eine niedere Alkanoyloxy-Gruppe wie beispielsweise eine Acetoxy-Gruppe oder auch durch eine wahlweise substituierte Ämino-Gruppe wie beispielsweise die Dimethylamino-Gruppe substituiert sein.'

Ein wahlweise, substituiertes aromatisch-aliphatisches Kohlenwasserstoff-Radikal ist beispielsweise ein aliphatisches Kohlenwasserstoff-Radikal , welches bis zu 3 mono-, bi- oder polyzyklische aromatische Radikale tragt, welche ihrerseits auch substituiert sein können. Soeziell handelt es sich dabei ura

phenyl-niederes Alkyl sowie um phenyl-niederes Alkenyl oder phenyl-niederes Alkynyl. Diese Radikale können - wenn gewünscht · in der oben genannten Weise in ihrer aromatischen oder aliphatischen Komponente mono-, di- oder polysubstituiert sein.

Ein heterozyklisches Radikal in einer heterozyklisch-aliphatischen Gruppe ist spezielle ein monozyklisches Radikal. Es kann aber auch bizyklisch oder polyzyklisch sein - speziell ist es ein gesättigtes oder ungesättigtes Aza-y Thia-, Qxa-,⁵ Thiaza-y O-xaza- oder Diaza-zyklisches Radikal beispielsweise von aromatischem Charakter, welches vorzugsweise 2...7 Kohlenstoffatome enthält. Diese Radikale können in der zyklischen Komponente mono-, di- oder polysubstituiert sein.: Die aliphatischen Radikale in einem heterozyklisch-aliphatischen Radikal können die oben gaRz^ifiSaHxaaMaaSsäKaa^ für die aliphatische Komponente der zykloaliphatisch-aliphatischen oder aromatisch-aliphatischen Radikale genannten Bedeutungen tragen»

Ein wahlweise substituiertes Kohlenwasserstoff-Radikal R₁- von aliphatischen*- oder aromatischen Charakter entspricht den weiter oben für R und R¹ gegebenen Definitionen von aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff-Radikalen,

Ein wahlweise substituiertes Kohlenwasserstoff-Radikal R„ von höherem aliphatischen oder aromatischen Charakter ist beispielsweise ein höheres aliphatisches oder homozyklisches oder heterözyklisches aromatisches Radikal.

Bei einem höheren aliphatischen Kohlenwasserstoff-Radikal handelt as sich insbesondere um ein wahlweise substituiertes Alkyl- oder A-ii<enyl-Radikal ßit mindestens 9 Kohlenstoffatomen, speziell um ein höheres Alkyl- oder höheres Alkenyl-Radikal.

Substituenten derartiger' aliphatischer Kohlenwasserstoff-Radikalesind beispielsweise freie,- veresterte oder veretherte Hydroxy-Gruppeny freie oder veretherte Mercapto-Grupoen wie etwa niedere Alkanoyloxy-, niedere Alkoxy- oder niedere Alke-

nyloxy-Gruppen, niedere Alkylthio- oder niedere Alkylsulfinyl-Gruppen/ Halogen oder Nitro sowie wahlweise veresterte Carboxy-Gruppen wie etwa nieder Alkoxycarbonyl-Gruppen..

Höhere Alkyl-Gruppen sind beispielsweise jene mit 9»..24 Kohlenstoffatomen wie etwa Decyl, Dodecyl, Tetradecyl, Hexadecyl; Octadecyl, Eicosyl, Docosyl, Tetracoeyl, aber auch jene mit verzweigten Kohlenstoffketten. Höhere Alkenyl-Gruppen sind beispielsweise Decenyl-Gruppen usw. und dabei insbesondere Octadecenyl» Substituierte Alkyl-Gruppen sind beispielsweise Nitroalkyl-Gruppen, Hydroxyalkyl-Gruppen/ Hydroxycyanoalkyl-Gruppen, Hydroxyaminoalkyl-Gruppen, niedere Alkylthioalkyl-Gruppen; Acetyl alkyl-Gruppen oder eine wahlweise veresterte Carboxyalkyl-Gruppe wie beispielsweise etwa eine niedere Alkoxycarbonyldecyl-Gruope; b ispielsseise eine Methoxycarbonyldecyl-Gruppe, eine wahlweise substituierte Iminoalkyl-Gruppe wie etwa beispielsweise eine wahlweise veresterte Hydroxyiminoalkyl-Gruppe_# eine alkyl- oder wahlweise substituierte Phenyl-iminoalkyl-Gruppe, eine AcetoxyiminoaIkyl-Gruppe, eine Aminoalkyl-Gruppe, eine Hydroxyaminoalkyl-Gruppe, eine di-niedere Alkylaminoa.lkyl-Gruppe oder eine niedere Alkenylarainoalkyl-Gruppe wie beispielsweise eine Pyrrolidin-1'.-yl- oder Piperidinoalkyl-Gruppe.. Als eine weitere substituierte Alkyl-Gruppe kommt eine durch eine 2,2-di-niedera Alkyl-4,6-dioxo-l.,3-dioxan-5-yliden-Gruppe substituierte Alkyl-Gruppe wie etwa beispielsweise (2,2-Dimethyl-4,6-dioxo-l,3-dioxan-5-yl.idan)rnethyl in Betracht. Substituierte Alkenyl-Gruppen sind beispielsweise wahlweise veresterte Carboxyalkenyl-Gruppen,-Nitroalkenyl-Gruppeη , Methylsulf inylalkenyl-Gruppeη, Methylsulfοnylalkenyl-Gruppeη oder'Acetoxymethylthioalkenyl-Gruppen,

Ein wahlweise substituiertes Kohlenwasserstoff-Radikal R_p von aromatischem Charakter entspricht den Definitionen, wie sie für R und R' weiter oben in bezug auf aromatische Kohlenwasserstoffe gegeben wurden«

R und R_ können geraeinsam auch ein wahlweise substituiertes Alkylen-Radikal mit 2. bis 7 Kohlenstoffatomen darstellen, so etwa das Ethylen-;· Propylen-,: Butylen-/ Pentylen-, Hexylen- oder aeptylen-Radikal, R^ und R_? können beispielsweise für den Fall eines wahlweise substituierten Biphenyl-2,2¹-ylen-Radikals zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom durch das 9,9-Fluorenylen-Radikal repräsentiert sein.

Bei den Äcyl-Radiklaen einer aliphatischen Karbonsäure handelt es sich speziell um Acyl-Radikale von Alkankarbonsäuren,· insbesondere niederen Alkankarbonsäuren oder niederen Alkandikarbonsäuren wie etwa Sukzinsäure, aber auch von Alkenkarbonsäuren, darunter speziell niede ren A-lkenkarbonsäuren ider niederen Alkendikarbonsäuren, wie aber auch substituierten niederen Alkankarbonsäuren wie beispielsweise etwa Trifluoressigsäure.

Die Acyl-Radikale R* und R** von zykloaliphatischen, zykloali— phatisch-aüphatischen, aromatischen und aromatisch-aliphatischen Ka.rbonsäuren haben sowohl im Falle des Ringesl als. auch im Falle der vorhanden sein könnenden aliphatischen Komponente die Bedeutungen,- wie sie weiter oben für die entsprechenden Kohlenwasserstoff-Radikale angegeben wurden. Sie können aber auch Substituenten wie beispielsweise Hydroxy-,' Halogen-, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxy-Gruppen tragen. Als aromatisches Acyl'-Radikal kommt beispielsweise das Benzoyl-Radikal in Betracht.

Die Verbindungen der erfindun§sgemäßen pharmazeutischen Präparate besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Speziell zeigen sie eine Aktivität, die für die Verhinderung von Nekrose und heptischer Fibrosis von Interesse ist j darüber hinaus hemmen sie die Lipeperox^dation. Zusätzlich besitzen sie imraunomoduiierende und entziindungsbekämpfende Eigenschaften, und sie können die Freisetzung von lysosomalen Enzymen durch Steigerung der Stabilität der lysosomalen Membranen hemmen. Sie können sogar die Gef äiSdurchlässigke it und den Tonus beeinflussen.

Die Verbindungen eignen sich zur Behandlung von Leberkrankheiten wie etwa, der akuten Hepatitis (viral, alkoholisch, toxisch), der Steatose, der chronischen Hepatitis und Zirrhose, speziell jener alkoholischen Ursprungs;.

Eine Modifikation von durch Galaktosarain, Tetrachlorkohlenstoff oder Ethylalkohol induzierter experimenteller Hepatitis kann bei Ratten demonstriert werden, die mit derartigen Verbindungen entweder oral oder int raperitoneal unter Einsatz von Dosierungen zwischen 25 und 200 mg/kg bei skxiäsx akuter oder chronischer Verabreichung entweder im Rahmen einer präventiven oder kurativen Therapie vorbehandelt wurden. In Akut-Untersuchungen wer- dseH den die Tiere 24 oder 48 h nach Verabreichung der toxischen Substanz geopfert, und die Leberfunktion wird anhand der folgenden Untersuchungen gemessen:

- BSP-Clearance

- Bilirubin-Plasmapegel

- Transaminase-Plasmapegel

- Triglycerid-Pegel

- Gesamt-Leberlipide.

In den chronisch angelegten Untersuchungen wird zusätzlich zu den obenerwähnten Parametern noch der Leber-Kollagenpegel gemessen.

So kann beispielsweise unter Anwendung der Technik von Berry ä Friend Γϋ. Coll. Biol· 43, 506-520 (1969)] die Wirkung auf den normalen oder pathologischen Metabolismus der Hepatozyten von am Leben gelassenen Ratten an isolierten Ratten-Hepatozyten demonstriert werden/ indem diese in Anwesenheit von einer der Verbindungen - bei Anwendung von Quantitäten im Bereich von 0,1..«I. mg/ml - sowie unter Zusatz verschiedener hepatotoxischer Substanzen in 2ml physiologische ^rebs-.Ringer-Lcsung eingeimpft werden. Andererseits kann die Inhibition der Lipoperoxydation durch Tetrachlorkohlenstoff unter Anwendung der Methode von Comporti, Sacconi und Danzani ΓEnzymologia., 28/

185-203^: (1365)7 nachgewiesen werden,' wobei die Intensität der Lipoperoxydation in Anwesenheit dieser neuen Substanzen in Konzentrationen zwischen 5 und 50 /ug pro 4 ml gemessen wird, indem die >^v'enge des sich bildenden Malonsäuredialdehyds quantifiziert wird.

Diese Verbindungen eigenen sich auch zur Behandlung von Krankheiten, die eine Veränderung der immunologischen Reaktionslage des Organismus beinhalten - so etwa sämtliche wiederkehrenden oder langanhaltenden viralen Infektionen wie beispielsweise Hepatitis infolge sowohl Virus B als auch Nicht-A-Nicht-B oder auch der wiederkehrenden ^rte.rpes-£rkrankung; desweiteren eignen sie sich zur Behandlung von Erkrankungen," bei denen eine Anregung der Abwehrmechanismen des Organismus eine Heilung oder Besserung des Patientenzustandes herbeiführen kann.

Dies ist insbesondere der Fall bei viralen, bakteriellen oder parasitären Infektionen,' bei Krebserkrankungen sowie im Falle der gesamten Gruppe der Autoimmun-Erkrankungen wie beispielsweise im Fallender rheuraa.toiden Polyarthritis,

Die iraraunomodulierenden Eigenschaften dieser Verbindungen werden nicht nur in neoplastischen Modellen, sondern auch mit Hilfe laufender immunologischer Untersuchungen demonstriert. So ist der Nachweis dieser wertvollen iramunotnodulierenden Eigenschaften unter Einsatz des Leukämie-L121O-Ha-Modells in drei Typen von Experimenten bei Mäusen möglich. Beispielsweise werden isogene CD2Fl-Mäuse am Tag 0 mit 10 bestrahlten L12lO-Ha-Zelien behandelt und am Tag 14 mit unterschiedlichen Mengen lebender Zellen inokuliert, welche die gleiche isogene Leukämie besitzen« Die Wirkung dieser vor und nach der Inokulation verabreichten Verbindungen, wird durch eine gesteigerte lebensdauer und eine höhere Anzahl an überlebenden Tieren am 30. Tag veranschaulicht. Zusätzlich werden CD2Fl-Mäuse mit 1O⁵ L12ID-Ha-Zellen inokuliert und am folgenden Tag tnit 10 bestrahlten Tumorzel-

len injiziert. Die fraglichen Verbindungen werden vor und nach der Inokulation verabreicht. Die Wirkung dieser in der obigen Weise verabreichten Verbindungen ist in hohem Maße positiv/ da sie sowohl die Lebensdauer steigern als auch die Anzahl der am 60. Tag überlegenden Tiere erhöhen. Diese Resultate werden darüber hinaus durch zusätzliche Effekte bestätigt, welche bei Tierenjbeobachtet werden/ die zuvor durch Dosierungen von 150 rig"! Cyclophosp^hamid einer ÜJmmunodepression unterzogen worden waren. Es zeigte sich, daß die Reaktivität dieser Tiere intakt war. Schließlich wurden CD2F1-Mäusen 10 LlSlQ-Ha-ZeI-len transplantiert, und am folgenden Tag wurden die Tiere mit Adriamycin behandelt. Eine tägliche orale Verabreichung von 20...1000 mg/kg — genauer von IDO...300 mg/kg für jedweden Warmblüter von durchschnittlich 70 kg Körpermasse - erbrachte hier den gleichen Nachweis der heilsamen Wirkung dieser Verbindungen.

Diese Verbindungen besitzen eine heilsjrfame Wirkung nicht nur auf aszitische Tumoren und auf Leukämie/ sondern auch gegen-.über einem festen Tumor wie etwa dem Lewis-Lungen-(3LL)-Karzinom bei Mäusen. In der Tat wird dieses neoplastische Modell durch die E.O.R.T.C. als jenes erachtet, welches humanen Tumoren am meisten ähnelt. Die Verbindungen zeigen in drei Untersuchungsreihen positive Ergebnisse in eindrucksvoller Weise. Die Verbindungen werden 10 Tage lang c57 3L/6 - Mäusen verabreicht, die mit isogenem Tumor 3LL infiziert worden^ waren. Sie werden desgleichen nach Behandlung mit Methyl-CCNU (Methyl-Loraustin) in einer ^cosis von 10 mg/kg an Tiere mit Tumor verabreicht. Die Verbindungen wirken darüber hinaus im Sinne der Begrenzung von Metastasenbildungen, wenn der Primärtumor chirurgisch entfernt worden ist.

Diese Verbindungen besitzen darüber hinaus eine immunostimulierende Wirkung. So hat sich ihr pharmazeutisches Leistungs-

-22T-

vermögen in in-vivo-Untersuchungen erwiesen, in denen sich ihre Fähigkeit zeigte, die zytotoxische Leistung von gereinigten Makropha.gen gegenüber Krebszellen zu steigern. In der Tat wird von diesen Makrophagen - deren Leistungsfähigkeiten durch diese Verbindungen beträchtlich gesteigert worden sind - angenommen, daß sie eine wichtige Rolle sowohl hinsichtlich der antitumoralsn Widerstandskraft als auch in bezug auf die Steuerung der immunologischen Reaktivität spielen«

Diese Verbindungen haben darüber hinaus ihr therapeutisches '"eistungsverraögen deutl'cih demonstriert, indem sie ohne jeden Zweifel ihre positive Wirkung auf die Antikörper-Produktion bei nicht-neoplastischen Zuständen ausweisen, welche ein unwiderieglicherBeweis dafür sind, daS deren Wirkung tatsächlich auf die Reaktivität des Wirtes zurückzuführen ist.¹ Werden CD2F1-Mäuse mit IO Schaf-crythrozyten (SR3C) oder mit 0,.5^g Polysaccharid von Pneumoco-cci S. III injiziert, dann ist die Anzahl von spezifische Antikörper bildenden Milzzellen signifikant erhöht, wie dies in der häraolytischen Plaque-Untersuchung nach Oerne & Nordin gezeigt werden kann. Die Antikörper werden durch Pik-Reaktionen entweder nach Einzelinjektionen oder nach wiederholten Injektionen von einer dieser Verbindungen gemessen.

Dad/ diese · Verbindungen schließlich die lysosomalen Membranen stabilisieren, die zytotoxische Leistung von Makrophagen steigern und die vaskuläre Permeabilität verringern, eignen sie sich auch zur Behandlung von Krankheitszuständen wie etwa der akuten und chronischen Bronchitis, in denen die bestehende Pathologie der Hypersekretion sowohl durch chronische ^cntzündungsreaktionen als auch wiederkehrende Infektionen kompliziert wird·

Diese Verbindungen eignen sich auch zur Behandlung von venösen oder arteriellen Kr^eislauferkrankungen,

Die antientzundlichen,' vaskulotropen und schützenden Eigenschaften der Verbindungen gegenüber dem Bindegewebe können durch die folgenden Untersuchungen demonstriert werden:

/J

1) Bei pa.renteraler oder oraler Verabreichung von Dosierungen zwischen IDO und 500 rag/kg vermögen die Verbindungen Ödeme zu reduzieren,: die durch Galaktosamin, durch Hitze und durch Stasis hervorgerufen wurden. Wichtiger noch ist, daß diese Heilwirkungen bei Fehlen jedweder zentraler hämodynamischer Aktivität beobachtet werden. Die Verbindungen modifizieren die vaskulare Reaktivität vorteilhafterweise sowohl hinsichtlich der Mikro- als auch der Makrozirkulation. Die Verbindungen vermögen darüber hinaus auch die periphere 31utzirkulation (Beine) zu verbessern. Schließlich wirken diese Substanzen auch den toxischen Effekten von Histamin in Kulturen endothelialer Zellen entgegen.

Pharmakologische Aktivitäten von 3',4'-Q,O-igethylen-substituierten Derivaten von (+)-Cyanidan-3-ol auf das Modell einer venösen Erkrankung:- D-Galaktosamin-Ödem.

Die Ergebnisse werden als prozentuale Inhibition des ödenis in bezug auf ein unbehandeltes, aber in der gleichen Weise wie das behand^elte Tier sta.ndardgemäS vergiftetes Tier dargestellt. Die Dosis wird in rag/kg angegeben, die Vsrabreichungsweise ist intraperitoneal (i.p.).

Substanz Dosis Inhibition

rag/kg %

3 ' ,4' -O ,Q-Diphenylmethylen-( + ).-

cya;nidan-3-ol *

3' ,4'-0,0-rDi-(4^I>1-fluorophenyl)-

1 ¹O 22 1

methylen -(+)-cyanidan-3-ol ^w '

2) "In vitro"-Messung sowohl der Hemmung der Aktivität von lysosomalen Enzymen als auch der Steigerung dar Stabilität von lyaosofiialen Membranen bei O,05...2 mg/ml nach P. Niebes & Pona.rd (Biochem. Pharmacol. 24., 905 (1975)).

3) "In vit ro "'-Messung der Inhibition anderer Akutphasen-Reaktanten wie etwa von Kininen, Prostagiandinen und Thromboxanen.

Bevorzugte neuartige Verbindungen der Formel I sind jene, in denen R und R*' für Wasserstoff, ein wahlweise substituiertes aliphatisches, zykloaliphatisches, zykloaliphatisch-aliphatisches, aromatasches oder aromatisch-aliphatisches Radikal oder ein Acyl-Radikal einer aliphatischen oder aromatischen Karbonsäure stehen; R~ entspricht Wasserstoff oder einem wahlweise substituierten aliphatischen oder homozyklischen oder heterozyklisch aromatischen Radikal, und R„ steht für Wasserstoff oder ein wahlweise substituiertes höheres aliphatisches oder homozyklisches oder heterozyiLlisches aromatisches Radikal, wobei es auch möglich ist, daß. R., und R„ gemeinsam ein wahlweise substituiertes Alkylen-Radika.l oder ein 3iphenyl-2,2.*-ylen-Radikal darstellen, wobei jedoch —wenn R, R und R_ für Wasserstoff stehen,— R* nicht für Methyl stehen kann, - sowie therapeutisch annehmbare Salze dieser Verbindungen.

Speziell bevorzugte neuartige Verbindungen der Formel I sind jene, in denen R und R* für Wasserstoff,' ein wahlweise substituiertes Alkyl-, Alkenyl- oder Alkynyl-Radikal, ein wahlweise substituiertes Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-Radikal "oder ein Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-niederes-Alkyl- oder -niederes Alkenyl-Radikal oder ein wahlweise substituiertes mono-,: bi- oder polyzyklisches Aryl- oder Aryl-niedere's Alkyl-Radikal oder Aroyl stehen- R entspricht Wasserstoff oder einem wahlweise substituierten Alkyl-, Alkenyl- oder Alkynyl-Ra.dikal oder einetn wahlweise substituierten Phenyl-Radikal, und R_ entspricht Wasserstoff, einem wahlweise substituierten Alkyl- oder Alkenyl-Radikal mit mindestens 9 Kohlenstoffatomen oder einem wahlweise substituierten Phenyl-Radikal, wobei es auch möglich ist, daE R₁- und R_ gemeinsam ein wahlweise substituiertes Alkylen-Radikal oder ein 3iphenyl-2,2*-ylen-Radikal darstellen, wobei jedoch - wenn R, R und R_ für Wasserstoff stehen - R¹ nicht für Methyl stehen kann, und therapeutisch annehmbare Salze dieser Verbindungen.

Besonders speziell bevorzugte neuartige Verbindungen der Formel I sind jene, in denen R und R' für Wasserstoff, ein wahlweise durch Hydroxy, Oxo, Amino, Imino, di-niederes Alkylamino, Halogen, Hydroxylamino, Phenylirnino, Nit rophenylimino, Acetylimino, Cyano, Carboxy oder durch niederes Alkylsulfinyl substituiertes Alkyl-Radikal, ein wahlweise durch Carboxy, niederes Alkylcarboxy, Nitro, Methylsulfinyl oder durch Acetoxymethylthio substituiertes Alkenyl-Radikal oder ein Alkynyl-Radikal, ein Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-niederes Alkyl- oder -niederes Alkenyl-Radikal,stehen oder auch ein durch Halogen wie etwa beispielsweise durch Brom oder Fluor wahlweise substituiertes Phenyl- oder Phenyl-niederes Alkyl-Radikal oder aber auch ein wahlweise durch ein£ niederes Alkyl wie beispielsweise Methyl oder durch eine niedere Alkoxy-Gruppe wie beispielsweiseMethoxy oder durch eine Nitro-Gruppe oder durch eine diniedere Alkylaraino-Gruppe oder Benzoyl wahlweise substituiertes Phenyl- oder Phenyl-niederes Alkyl-Radikal darstellen; R steht für Wasserstoff oder niederes Alkyl, niederes Alkenyl oder wahlweise durch Halogen,- Nitro, niederes Alkoxy oder durch niederes Alkanoyloxy substituiertes Phenyl; R_. steht für Wasserstoff, ein Alkyl- oder Alkenyl-Radikal - wobei ein derartiges Radikal mindestens 9 Kohlenstoffatome enthalten muß - oder ein wahlweise durch Halogen, Nitro, niederes Alkoxy oder durch niederes Alkanoyloxy substituiertes Phenyl-Radikal, wobei es auch möglich ist, daß R ' und R_ gemeinsam ein wahlweise substituiertes Alkylen-Radikal oder ein 3iphenyl-2,2*-ylen-Radikal darstellen, wobei jedoch - wenn R, R und R- Wasserstoff sind R' nicht einem Methyl-2,2-' -ylen-Radikal entsprechen kann, und therapeutisch annehmbare Salze dieser Verbindungen«

Die spezifi/sch bevorzugten neuartigen Verbindungen der ^orvnel I sind jene, in denen R und R' Wasserstoff oder niederes Alkylbenzyl darstellen, und in denen R und R^ wahlweise durch Halogen, Nitro,- niederes Alkoxy oder durch niederes Alka.noyloxy substituiertes Phenyl darstellen, - sowie therapeutisch annehmbare Salze dieser Verbindungen,

-χτ-

Die speziell am meisten bevorzugten Verbindungen sindr 3*, 4*-O,0-(Diphenylmethylen)-{+)-cyanidan-3-ol.

3' ,4-0 ,θΓϋί-(4' *-fluorophenyl)-methylenl -(+ }-cyanidan-3-ol 3-(3-Carboxypropionyl)-3',4'-0,0-(diphenylmethylen)-( + )-cyanidan· 3-ol - Natriumsalz.

Verbindungen der allgemeinen Formel I können in einer an und für sich bekannten We^ise. hergestellt werden»

So können Verbindungen der Formel I beispielsweise hergestellt werden, indem (+)-Cyanidan-3-oi oder einer seiner Abkömmlinge mit der Formel II

R Ό

OR'

in welcher R und R* die bereits in? Zusammenhang mit der Formel I genannten Bedeutungen haben, mit einer Oxo-Verbindung der Formel III

(III) R,_: - C - R-

vorzugsweise in Anwesenheit einer Sä.ure als Katalysator zur Reaktion gebracht wird,

^Als Katalysatoren können hierbei Säuren nach Sr^nsted verwendet werden, d.h. Protonen freisetzende Substanzen wie beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Calciumchlorid , Eisen(III )chlorid,. Zinkchlorid, Pyridinhydrochlorid und Natriumbisulfat. Desgleichen ist es möglich, organische Säuren wie etwa p-Toluensulfonsäure zu verwenden.

-IST-

Verbindungen der Formel I können auch nach einer anderen Vorgehensweise hergestellt werden, indem (+)-Cyanidan-3-ol oder eines seiner Derivate mit der Formel Ua

(Ha)

OR

in welcher R^. und/oder R . einer freien, metallisierten oder durch eine Halogenwasserstoffsäure veresterten Hydroxy-Gruppe entsprechen, mit einer Verbindung der Formel IV

(IV)

zur Reaktion gebracht werden, in welcher jeweils X₁ und X« - unabhängig voneinander - einer freien, metallisierten oder reaktiv veresterten Hydroxy-Gruppe entsprechen, wobei jedoch X., und/oder X~ nicht für eine reaktiv veresterte Hydroxy-Gruppe stehen können, wenn R_ und/oder R. einer durch eine Halogenwasserstoff säure veresterten Hydroxy-Gruppe entsprechen*

Wenn R_ und/oder R. als eine freie oder metallisierte Hydroxy-Gruppe vorliegen - vorzugsweise in Gestalt einer durch ein Sc hwenr.e ta Ilatom wie etwa ein Kuoferatora oder aber ein^lkali-

SS

oder Erdalkalimetallatom wie etwa ein Natrium- oder Magnesiumatom metallisierten Hydroxy-Gruppe --, dann iiegen X_f und/oder X_ beispielsweise in Form einer reaktiv veresterten Hydroxy-Gruppe vor. Umgekehrt, wenn X^ und/oder X„ als freie oder metallisierte Hydroxy-Grupoen vorliegen, dann können R und/oder R. in Gestalt einer Halogenid-Gruppe vorliegen»

Bei einer reaktiv veresterten Hydroxy-Gruppe X_f und/oder X„ handelt es sich vorzugsweise um eine Hydroxy-Gruppe, die durch eine starke mineralische S§ure oder Sulfonsäure wie etwa, durch eine Halogenwasserstoff säure, Schwefelsäure,: niedere Alkansulfonsäure oder Benzensulfonsäure wie beispielsweise durch Salzsäure/ Bromwasserstoff saure , Methansulfonsäure ," Trifluormethansulfonsäure, Benzensuifonsäure oder £-Toluensulfonsäure verestert ist. Derartige Ester sind unter anderem niedere Alkylhalogenide, di-niedere Alkylsuifate wie etwa Dimethylsulfat,, aber auch Fluorsulfonsäure-Ester wie etwa, niedere Alkyl-Ester wie beispielsweise Fluorosulfonsäure-Methylester oder wahlweise halogensubstituierte Methansulfonsäure-niedere Alkylester wie beispielsweise Trifluoromethansulfonsäure-Methylester.

Die Hydroxy-Gruppen im Ausgangsmaterial der Forniel IV können indes andererseits auch beispielsweise durch eine niedere Alkansäure wie etwa Essigsäure oder Propionsäure verestert sein. Entspricht eine der Gruppen R_ und/oder R. in den Verbindungen der Formel Ha bzw; X und X_ in den Verbindungen der Formel IV einer freien Hydroxy-Gruppe, dann wird die Veretherung in Anwesenheit von basischen Kondensationsmitteln durchgeführt, welche die gebildeten Säuren binden. Derartige Agenzien sind Erdalkali- oder ^lkalimetallkarbonate oder -bikarbonate oder tertiäre Amine wie beispielsweise tri-niedere Alkylamine oder heterozyklische tertiäre Amine oder sekundäre Amine wie beispielsweise di-niedere Alkylamins, Pyridine oder niedrig alkylierte Pyridine. Wird das eine oder andere der Ausgangsraateri-

-J2&-

alien der Formel Ha und IV in Gestalt der metallisierten Verbindung verwendet (beispielsweise R₃ und/oder R. oder X₁ und X„ = ONa), dann wird die Operation unter neutralen Reaktionsbedingungen durchgeführt. Liegen schließlich X^, und X₀ in Form einer durch eine niedere Alkansäure veresterte· Hydroxy-Gruppe vor - beispielsweise eine durch Essigsäure veresterte Hydroxy-Gruppe - dann kann die Reaktion mx%.x&x?iB.%.xa?i%s&KS.s.h&.nä3.yixJiXHkahai der Verbindung der Formel II, in welcher R_ und R. einer freien Hydroxy-Gruppe entsprechen, mit einem entsprechenden Alkohol in einem sauren Medium, vorzugsweise in Anwesenheit einer Mineralsäure wie beispielsweise einer Halogenwasserstoffsäure wie etwa Salzsäure durchgeführt werden«

Die Reaktionen werden erforderlichenfalls unter Zusetzen eines inerten Lösungsmittels durchgeführt. Dabei kann es sich um einen wahlweise halogenierten - etwa chlorierten - aliphatischen, zykloaliphatischen; oder aromatischen Kohlenwasserstoff wie beispielsweise Methylenchlorid, einen Ether wie etwa Dioxan oder Tetrahydrofuran, ein Nitril wie beispielsweise Acetonitril, einen Alkohol wie beispielsweise Isopropylalkohol, ein Amin wie beispielsweise Pyridin oder eine Mischung aus diesen Lösungsmitteln handeln»

Die oben beschriebene Veretherungsreaktion kann durch Anwendung der Phasenübergangs-Katalyse beträchtlich beschleunigt werden (siehe Dehmlow, Angewandte Chemie, Vol. 5, Seite IS7 (1974)). Als Phasenu.bergangs-Katalysatoren können quaternäre Phosphoniumsalze und speziell quaternäre Ammoniumsalze wie etwa wahlweise substituierte Tetraalkylasmoniumhalogenide wie beispielsweise Tetrabutylammoniumchlorid, -bromid oder -iodid oder Senzyltriethylarnmoniumchlorid in katalytischen bis hin zu squimolaren Mengen eingesetzt werden. Als organische Phase kann dabei irgendein mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel benutzt werden, so beispielsweise einer der wahlweise halogenierten - wie etwa chlorierten - niederen aliphatischen, zykloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffe wie etwa

10 -ZZ-

Trichlorethylen oder Tetrachlorethylen, Tetrachlorethane Tetrachlorkohlenstoff, Chlorobenzen, Toluen oder Xylen. Geeignete Kondensationsmittel sind Alkaliraetallkarbonate oder -bikarbonate wie beispielsweise Kalium— oder Natriumkarbonat oder -bikarbonat, Alkalimetallphosphate wie beispielsweise Kaliumphosphat sowie Alkalimetallhydroxide vvia beispielsweise Natriumhydroxid«

Die resultierenden Verbindungen der Formel 1, in denen eines der Symbole OR oder OR* einer freien Hydroxy-Gruppe entspricht,, können analog dem vorgenannten Prozeß verethert werden, indem eine Verbindung der Formel I/ in welcher mindestens eines der obenerwähnten Symbole eine freie öder metallisierte Hydroxy-Gruppe repräsentiert, mit einer Ferbindung der Formel V

X₃ - R ^f' (V)

in welcher X_ einer freien, metallisierten oder reaktiv veresterten Hydroxy-Gruppe entspricht und in welcher R'' zusammen mit dem Sauerstoffatom zumindest einer der oben definierten Ether-Gruppen OR" oder OR entspricht oder in welcher X_-R·' einer Verbindung entspricht, welche das Ether-Radikai R** einführt,' bei dem mindestens eines der Symbole OR oder OR* einer Hydroxy-Gruppe entspricht - zur Reaktion gebracht wird;

Wenn mindestens eines der Symbole OR¹' und OR eine freie Hydroxy-Gruppe darstellt, dann handelt es sich bei weiteren verethernden Substanzen um entsprechende tri-substituierte Oxonium-Salze (sogenannte Meenvein-Salze) oder di-substituierte Carbenium- oder HaIoηium-Salze, in denen die Substituenten die verethernden Radikale R sind; beispielsweise also tri-niedere Alkyloxonium-Salze sowie di-niedere Alkoxyca.rbar.ium- oder di-niedere Aikoxyhalonium-Salze,: dabei speziell die entsprechenden Salze niit komplexen fluorhaltigen Säuren wie etwa die entsprechenden Tetra.f luorborate , Hexaf luorphospnate , Hexafluorantimonate oder Hexachloroantimonate. Derartige Reagenten sind

beispielsweise Trimethyloxonium- oder ιriethyloxonium-hexafluoroantimonat, Hexachlorantimonat,. Hexaf luorophosphat oder Tetrafluoroborat, Dimethoxycarbenium-hexafluorophosphat oder Dimethylbrom-hexafliioroan/tinionat. Diese versthernden Substanzen werden vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel wie einem Ether oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie etwa Diethylether, Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid oder in einem Gemisch derselben erforderlichenfalls in Anwesenheit einer 3ase wie etwa einer organischen Base wie etwa vorzugsweise eines sterisch gestörten tri-nie/deren Alkylamins - beispielsweise N,N-Oiisopropyl-N-ethylamin sowie unter Kühlung, bei Raumtemperatur oder bei allmählichem Erhitzen beispielsweise von ungefähr -20 C bis zu ungefähr 50°C erforderlichenfalls in einem geschlossenen Behälter und/oder in einer inerten Gasatmosphäre wie beispielsweise in einer Stickstoffatmosphäre eingesetzt.

Handelt es sich bei einem der Substituenten OR oder OR' in der Verbindung.der Formel I um eine freie Hydroxy-Gruppe, dann kann es sich scrriieSlich bei weiteren verethernden Agenzien um entsprechende 1-substituierte 3-Aryltriazen-Verbindungen handeln, bei denen der Substituent das verethernde Radikal R repräsentiert, und bei denen Aryl vorzugsweise, ein wahlweise substituiertes Phenyl wie etwa niederes Alkylphenyl wie beispielsweise 4-Hethylphenyl darstellt. Derartige Triazen-Verbindungen sind 3-Aryl-li-niedere-Alkylt riazene , beispielsweise 3-(4-Methylphenyl)-1-methyltriazen, 3-{4-Methylphenyl)-1-ethyltriazen oder 3-(4-Methylphenyl)-l-isopropyltriazen. Diese Reagenten werden üblicherweise in Anwesenheit von inerten Lösungsmitteln angewendet; so etwa in Anwesenheit von wahlweise halogenierten Kohlenwasserstoffen oder Ethern wie beispielsweise Benzen, oder in Anwesenheit von Losungsrnit te !gemischen bei Kühlung, bei Raumtemperatur oder - vorzugsweise - bei erhöhten Temperatur - beispielsweise zwischen ungefähr 20°C und ungefähr 100 C - erforderlichenfalls in einem geschlossenen Sehälter und/oder in einer inerten Gasatmosphäre wie beispielsweise einer Stickstoffatmosphäre.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen mindestens eines der Symbole OR und OR* für Acyloxy steht, können darüber hinaus gewonnen werden, indem in einer Verbindung der formel I/ in welcher mindestens eines der Symbole OR und OR¹ einer freien Hydroxy-Gruppe entspricht, diese Gruppe mit Hilfe .einer acylierenden Substanz, welche das gewünschte Acyl-Radikal einer organischen Karbonsäure einführt, in eine Acyloxy-Gruppe umgewandelt wird. Derartige Agenzien sind beispielsweise entsprechende ^Carbonsäuren oder deren funktioneile Derivate wie etwa. Anhydride oder Säurehalogenide wie beispielsweise Chloride oder Bromide. Die Reaktionen können wahlweise in Anwesenheit von Kondensierungsraitteln durchgeführt werden - im Falle von freien Karbonsä.uren beispielsweise in"Anwesenheit von Carbodiimid-Verbindungen wie etwa Dicyclohexyl-carbodiiraid, oder Carbonyl-Verbindungen wie etwa Diiraidazolylcarbonyl. Bei Verwendung von Säureabkömmlingen wie beispielsweise von Säurehalogeniden wird die Operation yorteilhaf terweise in Anwesenheit eines basischen Stoffes wie beispielsweise· eines tri-niederen Aikylamins wie etwa Triethylamin oder einer heterozyklischen Base wie beispielsweise Pyridin durchgeführt«

Verbindungen der allgemeinen- Formel I, in denen mindestens eines der Symbole R und R' für Wasserstoff steht und die übrigen Symbole den oben unter Formel I gegebenen Definitionen entsprechen, können desweiteren gewonnen werden, indem ix eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in welcher mindestens eines der Symbole OR und OR' einer leicht zu solvolysierenden oder durch Reduktion zu entferndnden oder - speziell - zu hydrogenolysierenden Ether-Gruppe oder aber einer leicht zu solvolysierenden oder alternativ zu hydrogenolysierenden Acyloxy-Gruppe entspricht und in welcher die übrigen Symbole die für OR oder OR¹ unter ,ormel I gegebenen Bedeutungen tragen, einer Solvolyse oder Reduktion oder - speziell - Hydrogenolyse unterzogen wird.

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leicht zu solvolysierende oder zu hydrogenolysisrende Ether- oder Acyloxy-Gruppe ist beispielsweise eine Ether- oder Acyloxy-Gruppe, die durch Solvolyse einschließlich Hydrolyse, Azidolyse oder Alkoholyse oder aber vermittels Reduktion einschließlich Hydrogenolyse beseitigt werden kann.

Eine durch Solvolyse zu beseitigende Acyloxy-Gruppe ist beispielsweise eine Acyloxy-Gruppe, in welcher es sich bei der Acyl-Komponente um das Radikal einer organischen Karbonsäure wie beispielsweise eines niederen Alkanoyls wie etwa. Acetyl,, halogen-niederes Alkanoyl wie etwa Haloacetyl wie beispielsweise Chloroacetyl oder Carbamoyl, oder A.royl wie etwa Benz^oyl handelt; die Acyl-Komponente kann auch das Radikal eines Kohlensäure-Hemiesters sein, so etwa niederes Aiko xyca, rbogyl wie beispielsweise Methoxycarbonyl, Ξthoxycarbonyl oder tert..-Butoxycarbonyl, 2-rialo-niederes Alkoxycarbonyl, beispielsweise 2,2,2-Trichloroethoxycarbonyl oder 2-Iodoethoxycarbonyl, wahlweise substituiertes 1-Phenyl-niederes Alkoxycarbonyl wie beispielsweise Benzyloxycarbonyl oder Diphenyl.-ne thoxyca rbonyl, oder Aroylmethoxycarbonyl wie beispielsweise Phenacyloxycarbonyl, und auch eine wahlweise substituierte L-Polyphenyl-niedere Alkyl-Gruppe, in welcher es sich bei den Substituenten der Phenyl-Komponente beispielsweise um niederes Alkyl oder niederes Alkoxy - beispielsweise Methyl oder Methoxy - sowie speziell Trityl oder ein Organosilyl-Rqdikal wie speziell Trimethylsilyl handeln kann.

Eine durch Solvolyse zu beseitigende Ether-Grupoe ist beispielsweise eine niedere Alkoxy-Gruppe wie etwa iMethoxy oder Ethoxy, oder eine 1-Phenyl-niedere Alkoxy-Gruppe wie etwa Benzyloxy. Diese Radikale können durch eine niedere Alkoxy-Gruppe wie beispielsweise Methoxy- oder Ethoxy oder durch niedere Alkoxyethoxy-Gruppen wie beispielsweise Methoxyethoxy substituiert werden.

tv

Benzyloxy-Radikale als entfernbare Ether-Gruppen können wahlweise durch einen oder mehrere Substituenten substituiert werden, so beispielsweise durch niederes Alkyl wie etwa Methyl, Ethyl, Isopropyl oder n-Propyl, durch Halogen wie beispielsweise Chlor oder Brom, oder durch niederes Alkoxy wie etwa Methoxy oder Ethoxy,. Diese Substituenten befinden sich vorzugsweise in der Ortho- oder in der Para-Stellung»

Ähnlicherweise durch Solvolyse - speziell Hydrolyse oder Alkoholyse - in einem sauren Medium entfernbar? sind aliphatische Ether-Gruppen, die für ihren Teil in der (^--Stellung durch eine Ether-Gruppe substituiert, sindt so etwa Ethoxymethoxy, Butoxymethoxy oder IL-Sthoxymethoxy sowie insbesondere analoge zyklische Radikale wie beispielsweise l-Oxocycloalkan-Z-yloxy-Gruppen - speziell Tetra.hydropyran-2-yloxy - sowie beispielsweise auch 4-Methoxytet ra.hyd ropy ran-4-yloxy,

Wird die Solvolyse der Ether- oder Acyloxy-Gruppen durch Hydrolyse vorgenommen, so erfolgt dies in Abhängigkeit von der Natur der entfernbaren Gruppen in Anwesenheit einer organischen Säure wie etwa £-7oiuensulfonsäure, oder aber in Anwesaeheet einer Mineralsäure wie etwa Salzsäure oder Schwefelsäure, oder auch in Anwesenheit eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxids oder -ka:rbona:tes, oder aber in Anwesenheit von Ammoniak oder eines Amins wie etwa. Isopropylarain, oder auch in .Anwesenheit von Hydrazlnhydrat, Wird die Solvolyse vermittels einer der obengenannten Säuren in einem Alkohol vorgenommen, so beispielsweise vermittels p-Toluensulfonsäure in Ethylaikohol, so erfolgt die Solvolyse durch Alkoholyse.

Ether-Gruppen wie beispielsweise niedere Alkoxy-Grupoen -speziell Methoxy oder Ethoxy - können in Lösung oder in einer Schmelze unter Einsatz eines Metallhalogenids wie etwa beispiels weise eines Aluminium- oder Borhalogenide wie etwa Aluminium-

Z5- -26-

Chlorid, Aluminiumtribromid, Bortrichlorid oder Bort ribromid entfernt werden. Als Lösungsmittel eignen sich dabei beispielsweise Benzen, Nitrobenzen oder Ethylenchlorid.rVgl. Jour. Chem. Soc. (196I-), 1008; Ber. (1943), 763 90Or Dour. Org. Chern. (1962$, 27, 2037; Ber. (1960), £3, 2761; Jour. Ära. Che. Soc. (1968), 24, 2289; Tetr. Lett. (1966), 4155~[ .

Durch Azidolyse zu beseitigen sind Acyloxy-Gruppen, in denen die Acyl-Komponente das Acyl-Radikal eines Kohlensäure-Semiesters darstellt, so etwa beispielsweise tert.-niederes Aikoxycarbonyl oder wahlweise substituiertes Diphenylmethoxycarbonyl.. Desgleichen ist es möglich, Ether-Gruppen wie beispielsweise tert.-niedere Alkoxy-Gruppen durch Azidolyse zu beseitigen. Die Beseitigung vermittels Azidolyse kann durch Behandlung mit geeigneten starken organischen Karbonsäuren vorgenommen werden, so etwa, mit wahlweise durch Halogen - speziell Fluor - substituierten niederen Alkankarbonsauren wie insbesondere Trifluoressigsaure (erforderlichenfalls in Anwesenheit eines aktivierenden Stoffes wie etwa Anisol), oder mit Ameisensäure* Die obigen Reaktionen werden - sollte noch nicht darauf hingewiesen worden sein - in Anwesenheit eines Lösungsmittels oder eines Lösungsmittelgemisches durchgeführt, wobei es möglich ist, da.ß. geeignete Reaktanten gleichzeitig als solches wirken.

Eine durch Reduktion - speziell durch Hydrogenolyse - zu entfernende Ether-Gruppe ist insbesondere eine QC -Aryl-niedere Alkyl-Gruppe wie etwa eine wahlweise substituierte 1-Phenylniedere Alkyl-Gruppe, in welcher das niedere Alkyl bis zu 7 Kohlenstoffatome aufweist und in welcher es sich bei den Substituenten - speziell, denen der Phenyl-Komponente - beispielsweise um niedere Alkyl- oder niedere ^ikoxy-Gruppen mit js bis zu 7 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise um Methyl oder Methoxy, spezieller jedoch um Benzyl handeln kann.

Die reduktive Entfernung von Ether-Gruppen OR und OR' kann

-zr-

insbesondere beispielsweise durch Behandlung mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff wie etwa Wasserstoff in Anwesenheit eines geeigneten Hydrierungskataäysators wie etwa, eines Nickel-, Platin— oder Palladium-Katalysators oder auch eines Rhodiumoder Ruthenium-Katalysators vorgenommen werden, oder aber die Operation wird unter Einsatz eines Hydrid reduzierenden Stoffes wie beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt.

Unter Acyloxy-Radikalen,: die durch Reduktion beseitigt werden können, seien jene Gruppen verstanden, die durch Behandlung mit einem chemischen Reduktionsmittel entfernt werden (speziell mit einem reduzierenden Metall oder einer reduzierenden '''etallverbindung). Solche Radikale sind insbesondere 2-Halo-niedere Alkoxycarbonyloxy-Radikale wie etwa 2,2,2-Trichloroethoxycarbonyloxy, die beispielsweise mit einem reduzierenden Schwermetall wie etwa. Zink oder mit einem reduzierenden Schwerrnetailsalz wie etwa, einem Chrora(ll)Salz - beispielsweise einem C-hlorid oder Acetat - üblicherweise in Anwesenheit einer organischen Karbonsäure wie etwa Ameisensäure oder Essigsäure beseitigt werden,

Die obigen Reaktionen werde in xn einer an und für sich bekannten Weise durchgeführt, üblicherweise in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels sowie erforderlichenfalls unter Kühlen oder Erhitzen - beispielsweise in einem Temperaturbereich von ungefähr -20⁰C bis ungefähr 150°C - und/oder in einem geschlossenen Behälter unter Druck.

Oe nach der vorliegenden Ether- oder Acyloxy-Gruppe empfiehlt es sich, die mildeste der beschriebenen Solvolyse- oder Hydrogenolyse-Methoden zu wählen, um Modifikationen der Flavanol-Struktur und/oder Solvolyse oder Hydrogenolyse der nichtsubstituierten oder substituierten Methylendioxo-Grupoe zu vermeiden. ' - .

In den resultieredden Verbindungen können die Sucstituentsn im Rahmen des Geltungsbereiches der Definition der Endprodukte

-abwerden. So kann in einem Produkt der Formel I ein Substituent OR oder OR* durch Behandlung mit einem unterschiedlichen Alkohol der Formel R**-OH - in welchem R¹¹' die oben angegebene Bedeutung trägt - wahlweise in Anwesenheit einer Säure gegen einen andersartigen Substituenten 0R'^f ausgetauscht werden. So kann beispielsweise in bekannter Manier eine niedere Alkoxy-Gruppe in eine andere niedere Alkoxy-Gruppe umgewandelt werden,- beispielsweise durch Reaktion mit einem diazo-niederen Alkan oder durch Reaktion mit einem niederen Alkylhalogenid wie etwa einem Iodid oder Broraid - beispielsweise in Anwesenheit von Silberoxid oder Silberkarbonat.

Die obenerwähnten Reaktionen werden nach an und für sich bekannten Methoden in Anwesenheit oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln - vorzugsweise jener Verdünnungsmittel, die gegenüber den Reaktanten inert sind und diese auflösen - , Katalysatoren, Kondensations- oder Neutralisierungsmitteln und/oder in einer inerten Atmosphäre bei Kühlung, bei Raumtemperatur oder bei erhöhten Temperaturen vorzugsweise am Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels bei normalem oder erhöhtem Druck durchgeführt.

Die i1usgangss£<ai5scverbindungen der allgemeinen Formel II sind bekannt und werden beispielsweise in der Europäischen Patentanmeldung Nr. 3274 beschrieben.

Die Ausgangsverbindungen der Formel III sind ebenfalls bekannt oder können nach bekannten Verfahren wie beispielsweise unter Anwendung von Verfahren nach Friedel-Crafts durch Acylierung eines Kohlenwasserstoffes der Formel R.H mit einem Säurehalogenid der Formel

Hai - C - R

in welcher Hai für Halogen - speziell Chlor oder Brom - steht, gewonnen werden. Auch einige der Ausgangsverbindungen der Formel IV sind bekannt und können beispielsweise aus den Verbin-

XS -2S-

dungen der Formel III hergestellt werden. So werden beispielsweise Verbindungen der ^ormel IV, in denen X und X jeweils für Chlor oder Brom stehen, aus den entsprechenden Ketonen der Formel III oder deren Hydraten mit Phosphorpentachlorid oder Phosphorpentabromid vorzugsweise in einem gegenüber den letzteren inerten Lösungsmittel wie etwa Tetrachlormethan, 3enzen oder Petroleumether erforderlichenfalls unter Erhitzen wie beispielsweise Sieden gewonnen. Durch die Wirkung von Brom oder Chlor vorzugsweise unter Lichtzutritt bei erhöhter Temperatur in einem inerten Lösungsmittel wie etwa Tetrachlormethan - können speziell Verbindungen der formel IV, in denen X und X_ für Brom stehen, aber auch einige der Verbindungen, in denen X.. und X_ für Chlor steheny aus den entsprechenden Verbindungen hergestellt werden, in denen X^ und X„ für Wasserstoff stehen. Säurezusatzsalze von Verbindungen der Formel I werden in der üblichen Weise gewonnen, so zum Beispiel durch Behandeln mit einer Säure oder einem geeigneten Anionenaustauscher. Die resultierenden Salze können in einer an und für sich bekannten Weise in die freien Verbindungen umgewandelt werden, beispielsweise durch Behandlung mit einem geeigneten basischen Agens, zum Beispiel einem Hetallhydroxid,-" A-nmoniak oder einem Hydroxyl-Ionenaustauscher. Andererseits können Verbindungen mit einer phenolischen Hydroxy-Grupoe in einer an und für sich bekannten Weise in ein Alkalimetallsalz umgewandelt werden, beispielsweise durch Behandlung mit einem Alkalimetallhydroxid. Die freien Verbindungen können durch Behandlung mit einer Säure gewonnen werden.

Die obenerwähnten therapeutisch annehmbaren Salze werden bevorzugt. Diese oder andere Salze wie beispielsweise die Pikrate können desweiteren in der Reinigung von freien Basen verwendet werden. Die Basen werden in ihre Salze umgewandelt, die Salze werden separiert,, und die Basen werden von den Salzen freigesetzt. Auf Grund der engen Beziehungen zwischen den neuartigen

as

-,perverbindungen in freier Form sowie in ihrer Salzform seien im vorliegenden Text unter den Begriffen ""freie Verbindungen" und "Salze"¹ an den hinsichtlich Ziaeck und Bedeutung zutreffenden Stellen auch die entsprechenden Salze und freien Verbindungen verstanden.

Ausgangsstoffe und Endprodukte, bei denen es sich um isomere Gemische hand^elt, können durch an und für sich bekannte Methoden in die einzelnenisomere getrennt werden, so beispielsweise durch fraktionierte Destillation, Kristallisation und/oder Chromatografie. Razemische Produkte können in die optischen Antipoden getrennt werden, dies beispielsweise durch Chromatografie und/oder Separierung ihrer diastereoisomeren Salze beispielsweise durch fraktionierte ^ristallisa.tion der d- oder !.-Kampfersulfonate, -mandelate, -tartrate oder -dibenzoyltartrate.

Die Erfindung bezieht sich auch auf Kodifikationen des vorliegenden Verfahrens, denenzufolge ein an irgendeiner Stufe des Verfahrens gewinnbares Zwischenprodukt als Ausgangsstoff verwendet und dann die übrigen Verfahrensschritte vollzogen werden, oder denezufolge das Verfahren an irgendeiner Stufe unterbrochen wird, oder denenzufolge unter den Reaktionsbedingungen ein Ausgangsstoff gebildet wird oder denezufolge ein Ausgangsstoff in Gestalt eines Salzes oder eines reaktiven Abkömmlings verwendet wird. Die Erfindung beinhaltet auch die daher resultierenden neuartigen Intermediärprodukte·

Im erfindungsgemäSen Verfahren handelt es sich kaüiäs^ bei den Ausgangsstoffen vorzugsweise um jene, welche die Verbindungen erbringen, welche eingangs als besonders wertvoll beschrieben wurden.

Die im Verfahren zur Herstellung der efindungsgemäßen Verbindungen verwendetetn Ausgangsstoffe sind bekannt, oder können nach an und für sich bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise analog der in den Ausführungsbeispielen beschrie-

-JSl.-

benen Weise. Die Erfindung bezieht sich auch auf neuartige Ausgangsstoffe.

Die erfindungsgeiiiäSen pharmazeutischen Präparate enthalten mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein daraus abgeleitetes Salz als Wirkstoff gemeinsam mit einem üblichen pharmazeutischen Trägerstoff« Der Trägerstofftyp hängt in breitem Ma.ße vom Einsatzgebiet ab. Die erfindungsgemäSen pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche als Wirkstoffe Verbindungen der Formel I enthalten^ können oral, parenteral oder rektal verabreicht werden..

Für die orale Behandlung kommen speziell feste Dosierungsformen wie etwa. Tabletten, Dragees oder Kapseln in Betracht, welche vorzugsweise zu" 10..,90 % aus einem Wirkstoff der allgemeinen Formel I oder einem entsprechenden Salz bestehen, um so eine Verabreichung von Tagesdosen von i*..5O mg/kg an Warmblüter zu ermöglichen. Zur Herstellung von Tabletten und Dragee-Fernen werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit festen pulverförmigen Trägerstoffen kombiniert, so etwa, mit Laktose, Saccharose, Sorbitol, Maisstärke, Kartoffelstärke oder Amylopektin, Zelluloseabkömmlinge oder Gelatine - vorzugsweise unter Zusatz von Gleitmitteln wie etwa Magnesium- oder Calciumstearat oder von Polyethylenglykolen einer geeigneten relativen MoIekfilmasse. Dragee-^erne werden anschließend ummantelt, beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche zusätzlich Gummiarabikum, Talkum und/oder Titaniumdioxid enthalten können; oder sie werden mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen aufgelösten Lack ummantelt. Diesen Umraantelungen können Farbstoffe zugesetzt werden, beispielsweise zur Kennzeichnung unterschiedlicher Wirkstoff dosierungen. Weichgelatine-Kapseln und andere geschlossene kapseln bestehen beispielsweise aus einem Gemisch aus Gelatine und Glycerol und ksgasii können beispielsweise Gemische aus einer

Verbindung der Formel I und Polyethylenglykol enthalten. Trokkengefüllte Kapseln enthalten beispielsweise Granalien.eines Wirkstoffes mit festen pulverförmigen Trägerstoffen wie beispielsweise Laktose, Saccharose, Sorbitol, Mannitol; Stärken wie etwa. Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, Zellulosederivate und Gelatine und auch Magnesiumst^earat oder Stearinsäure.

Einheitsdosierungsformen, die für die raktale Verabreichung in Betracht kommen, sind zum Seispiel Suppositorien, die aus einer Kombination von "'irkstoff und einem Suppesitorien-Grundstoff auf der Basis von natürlichen oder synthetischen Triglyceriden (beispielsweise Kakaobutter), Polyethylenglykolen oder geeigneten höheren Fettalkoholen bestehen, oder es sind Gelatine-Raktalkapseln, die eine Kombination aus Wirkstoff und Polyethylenglykolen enthalten.

Ampullen-Lösungen für die pa rente r^tle Verabreichung, insbesondere für die intramuskuläre oder intravenöse Verabreichung, enthalten eine Verbindung der ^hormel I oder ein^ daraus hergeleitetes Salz in einer Konzentration von vorzugsweise 0,5...5 % als wäßrige Dispersion, hergestellt mit Hilfe von üblichen Lösungsbeschleunigern und/oder Emulgatoren sowie - wahlweise Stabilisatoren; oder sie bestehen vorzugsweise aus einer wäßrigen Lösung eines pharmazeutisch annehmbaren wasserlöslichen Salzes einer Verbindung der allgemeinen ^ormel I.

Die --'irkstof fkonzentration für oral einzunehmende Flüssigkeiten wie etwa von Sirupen oder Elixieren wird so gewählt, da3 eine Einzeldosis leicht abgemessen werden kann, beispielsweise als Inhalt eines Teelöffels oder eines Me31ö£fels von zum Seispiel 5 ml oder auch als ein ielfaches dieses Volumens.

Die folgenden Ausführungsbeispiele a) bis c) sollen die Herstellung einiger typischer Verabreichungsformen illustrieren, ohne dabei in irgendeiner '.'/eise die alleinigen Verkörperungen derartiger Vsra'oreichungsforrnen darzustellen.

3t -33- AP C 07 D/251 544

(62 439/12)

a) 250 g Wirkstoff werden mit 550 g Laktose und 292 g Kartoffelstärke, vermischt, das Gemisch, wird mit einer alkoholischen Lösung von 8 g Gelatine befeuchtet sowie durch Passieren durch ein Sieb granuliert, STach dem. Trocknen werden 60 g Talkum, 10g Magnesiumstearat und 20 g kolloidales Silikamaterial zugesetzt, und die Mischung wird zu 10 000 Tabletten von je 119 rag mit je 25 mg Wirkstoff gepreßt, wobei die Tabletten auf Wunsch mit Teilkerben zum Zwecke einer genaueren Dosierung versehen werden können,

b) Sin Granulat.wird aus 100 g Wirkstoff, 379 g Laktose und der alkoholischen Lösung von 6 g Gelatine hergestellt, wobei dieses nach dem Trocknen mit 10 g kolloidalem Silikarnaterial, 40 g Talkum, 60 g Kartoffelstärke und 5 g Magnesiumstearat vermischt und su 10 000 Dragee-Kernen gepreßt wird« Diese wer-', den anschließend mit einem konzentrierten Sirup aus 533,5 g kristalliner Saccharose, 20 g Schellack, 75 g Gummiarabikum, 250 g Talkum, 20 g kolloidalem Silikamaterial und 1,5g Farbstoff ummantelt und getrocknet. Die resultierenden Dragees wiegen je 150 mg und enthalten je 10 mg Wirkstoff,

c) 25 g Wirkstoff und 1975 g feinvermahlener Suppositorien-Grundstoff (beispielsweise Kakaobutter) werden innig vermischt und dann gescLomolzen., Aus die-ser durch Verrühren homogen gehaltenen Schmelze werden 1000 Suppositorien gegossen. Jedes Suppositorium enthält 25 mg Wirkstoff»

Ausführungsbeispiel

Die folgenden Ausführungsbeiapieie dienen zur Illustration der Erfindung, sollen diese jedoch in keinerlei Weise in ihrem Geltungsbereich eingrenzen, Temperaturen werden in Grad Gelsius angegeben, die auf Teilmengen bezogenen Angaben sind Masseanteile. Sofern nicht anderweitig angegeben, wird die Svapora-

33 -33er- AP C 07 D/251

(62 489/12)

tion der Lösungsmittel unter verringertem Druck vorgenommen, beispielsweise zwischen ungefähr 0,1 und 15 mm Hg.

Ausführungsbeispiel JL

252 g i<upfer(II)a.cetoacetat werden langsam einer Lösung von 290 g ( + )-Cyanidan-3-ol in 2 1 wasserfreiem Pyridin zugesetzt-. Nach 10-minütigem Verrühren bei Raumtemperatur werden 242 g Diphenylchloromethan in kleinen Portionen zugesetzt. Dieses Gemisch wird 3 h lang bei Raumtemperatur verrührt, sod.ann wird der entstandene Niederschlag abgefiltert. Das Lösungsmittel wird vollständig evaporiert, und der Rückstand wird in 1,5 | Ether aufgelöst. Diese Lösung wird viermal mit'einer Lösung von 30 g EDTA in Z 1 Wasser gewaschen; bei jeder Wäsche wird die Lösung 1 h lang gerührt* Nach Trocknen auf Magnesiumsulfat und Evaporation des Ethers wird der resultierende ölige Rückstand bis zur Verfestigung in Aceton gewaschen. Der Feststoff wird abgefiltert und zu 500 ml Chloroform zugesetzt, worauf die. Suspension 1. h lang verrührt und dann gefiltert wird. Der Niederschlag wird in einer Mischung aus rlethylalkohol und Wasser rekristallisiert» Mach Trocknen bei 90 C _in_ vacuo erhält man 3" ,4'-O ,Q-(.Diphenylrnethylen) -(+ ) -cyaniden-3-öl ;.· Schmelzpunkt = 215,..217⁰C.

Ausfuhrungsbeispiel 2

Bei kräftigem Verrühren unter Stickstoff bei Raumtemperatur wird eine Suspension von 4,5 g feinverteiltem Kaliumhydroxid in 15 ml Dimethylsulfoxid hergestellt. Dieser Suspension werden gleichzeitig 3,OS g (+)-Cyanidan-3-ol in 10 ml Dimethylsulfoxid sowie 2,6 g Dichlorodiphenylmethan in 5 ml Dimethylsulfoxid zugesetzt. Die Lösung verdunkelt sich schnell, wobei 3 h lang bei einer nicht über .35⁰C hinausgehenden Temperatur verrührt wird. Das Gemisch wird dann auf verrührtes gestoßenes Eis geschüttet, mit einer 10 feigen wäßrigen Schwefelsäurelösung auf pH 7 neutralisiert und dann mit Ethylacetat asMSx extrahiert. Vor der Evaporation des Lösungsmittals wird die organische Schicht mehrmals mit Wasser gewaschen. Der feste Rückstand wird in einer Mischung aus Methanol und Wasser kristallisiert. Auf diese Weise wird 3',4'-Q.,Q-{Diphenylmethylen)-(+)-cyanida:n-3-ol gewonnen; Schmelzpunkt = 215... 217°C

Ausführungsbeispiel 3

4,5 g 3',4'—Q,0-(Diphenylmethylen)-(+)-cyanidan-3-ol werden in 60 ml trockenem Pyridin aufgelöst und verrührt und sodann tropfenweise mit 4,9 g Benzoylchlorid versetzt. Eine Stunde nach dem Zusetzen der Reagenten wird die Lösung unter kräftigem Serrühren auf zerkleinertes His geschüttet χ. die ausgefällte Verbindung wird gefiltert und mit einer wäßrigen Natriumbikarbonat-Lösung so©ie anschließend mit Wasser gewaschen. Dieses

rodukt wird getrocknet und in einem Gemisch aus Aceton und Hexan kristallisiert. Auf diese Weise TiiJiia* 3,5,7-Tri-öbenzoyl-3',4'-0,Q-(diphenylmethylen)-(+J-cyanidan-3-ol gewonnen; Schmelzpunkt = 153.,.164⁰C.

Ausfuhrungsbeispiel 4

9 g 3 ' ,4* -0 ,Q-(Diphenylmethylen) -( + ) -cyanidan-3-ol, welches in 100 ml Dimethylformamid aufgelöst wurde, werden tropfenweise einer verrührten Mischung von 3,5 g Natriumhydrid-Dispersion in Paraffän-öl (55 Masseprozent Natriumhydrid enthaltend) in 40 ml trockenem Dimethylformamid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf -5 C gekühlt, und das Verrühren wird über 30 min nach Vollendung des Zusetzens hinweg fortgesetzt. Anschließend werden 14 g in 30 ml Dimethylformamid aufgelöstes Methyliodid tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wird 1 h lang bei Raumtemperatur verrührt. Der Niederschlag wird durch Filtration entfernt und mit Chloroform gewaschen. Das Filtrat wird in vacup evaporiert, und der verbleibende Rückstand wird in Chloroform aufgelöst. Die kombinierten Chloroform-Lösungen werden mit Wasser gewä scherend auf Magnesiumsulfat getrocknet» Die Lösung wird eine halbe Stunde lang unter Rückfiußbedingung.en mit Aktivkohle erhitzt. Nach Filtration und Evaporation des Lösungsmittels wird der Rückstand in vacuo getrocknet. Auf diese V/eise wird 3,5,7-Tri-0-methyl-3',4'-0/O-(diphenylmethylen)-(+)-cyanidan-3-ol in Gestalt eines weißen Feststoffes gewonnen; Schmelzpunkt = 133...139⁰C,

Ausfuhrungsbeispiel 5

5 g 3* ,4.'-O ,0-(Diphenylmethylen)-( + )-cyanidan-3-ol werden in 25 ml Pyridin aufgelöst und mit 25 ml Essigsäursanhydrid versetzt. Die Lösung wird bei Raumtemperatur 16 h lang verrührt und in 500 ml Eiswasser geschüttet„ Unter zweistündigem Verrühren des resultierenden Gemisches bildet sich ein Feststoff. Dieser wird gefiltert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und anschließend aus einem Gemisch aus Isopropanol und Wasser kristallisiert, um 3,5,7-Tri-O-acetyl-3*,4*-0,O-(diphenylraethylen)-(+)-cyanidan-3-ol zu ergeben; Schmelzpunkt =139... 1.40⁰C.

Ausführungsbeispiel 5

29,0 g (+)-Cyanidan-3-ol werden unter einer Stickstof fa.tmosphäre in 200 ml 1L,2-Dimethoxyethan aufgelöst. Dieser Lösung werden 16,0 g Pyridin und anschließend 20,0 g Kupfer(II)acetatmonohydrat zugesetzt. Das Gemisch wird 15 min lang verrührt und dann mit 32,5 g Dichlor-di-(4-fluorophenyl)-methan über eine Zeitspanne von^: 30 min hinweg in einer Rate zugesetzt, daß durchweg eine Temperatur von 20...25⁰C aufrechterhalten wird. Nach Beendigung des Zusetzens wird das Verrühren bei 20...25⁰C über weitere 3 h hinweg fortgesetzt. Daran anschließend werden die Kupdjersalze abgefiltert, und das FiItrat wird in vacuo evaporiert, um ein dunkelbraunes öl zu ergeben. Unmittelbar darauf werden 400 ml Biethylether zugesetzt, und die unlöslichen; Verunreinigungen werden durch Filtration entfernt. Die Ether-Lösung wird mit einer Lösung von Natriumbikarbonat in Wasser und anschließend mit einer Lösung von Ethylendiamintetraessigsäure in Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet und evaporiert. Das verbleibende braune 'Öl wird mit Tetrachlorkohlenstoff aufgeschlämmt und dann filtriert. Das Rohprodukt wird in Aceton aufgelöst, mit einem Impfkristall versetzt, und dann wird die Lösung auf O⁰C heruntergekühlt und zwei *age lang bei dieser Temperatur belassen. Das kristallisierte Material wird gefiltert und in vacuo

getrocknet, um 3',4'-0,Ο-Γθχ-(4**-fluorophenyl)-methylen7~(+) cyanidan-3-ol zu ergeben; Schmelzpunkt = 110...111.⁰C.

Ausfuhrungsbeispiel 7

Vorgehensweise wie in Ausführungsbeispiel 6, wobei 25,0 g 9 ,9-Dichlorof luo ren in 100 ml 31,2-Dimethoxyethan verwendet werden. Das Rohmaterial wird gefiltert und zum Trocknen aufgestellt, um einen gelbbraunen Feststoff zu ergeben, der aus einer Mischung aus Chloroform und Methanol kristallisiert wird Nach Filtration und Lufttrocknung des ausgefällten Niederschlages wird destilliertes Wasser zugesetzt.. Ungefähr die Hälfte des Wasservolumens wird durch Evaporation entfernt, und der resultierende Schlamm wird dann gefiltert. Das gereinigte Material wird jLn vacυο über Phosphorpantoxid getrocknet, um 3^f,4*-0,0-(9'',9''-Fluorenyliden)-(+)-cyanidan-3-ol zu ergeben; Schmelzpunkt = > 30O⁰C.

Ausführungsbeispiel 8

Vorgehensweise wie in Ausführungsbeispiel 5, wobei eine Lösung von 49,5 g Dichlor-di-(4-acetoxyphenyl)-methan in 40 ml 1'.,2-Dimethoxyethan verwendet, wird. Das Eluiersn des resultierenden braunen Feststoffes auf einer Kieselgel-Säule· mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol bei einem Druck von 70 ρ si erb ringt 3 ' ,4' -O ,Ο-Γθΐ-(4' *-acetoxyphenyl)methylen/-(.+ ) cyanidan-3-ol; Schmelzpunkt = 129...132⁰C»

Ausführungsbeispiel 9

^orgehensweise wie in Ausführungsbaispiel S, wobei eine Lösung von 32,0 g Dichlor-(4-nitrophenyl)phenylniethan in ICO ml 1.,2-Dimethoxyethan verwendet wird. Das ^luieren des resultierenden braunen Feststoffes auf einer Kieselgsl-Säule mit einem Gemisch aus Cyclohexan und diethylether bei einem Druck von 40 psi erbringt 3',4'-O,0-|(4''-Nitrophenyl)phenylmethylen7-

L Q ^i

(+)-cyanidan-3-ol; Schmelzpunkt = 99..,10O C_#

Ausführungsbelspiel ID

22,7 g 3¹,4*-G,Q-(Diphenylmethyien)-(+)-cyanidan-3-ol werden in 150 ml Triethylamin aufgelöst und mit einer Lösung von 17,5 g Sukzinsäureanhydrid in 150 ml Pyridin versetzt. Die Lösung wird 1 h lang bei 5O⁰G verrührt, wobei die ^aIfte der Lösungsmittel evaporiert wird» Der Rückstand wird in Ethylacetat aufgelöst und mit einer 10 ^igen wäßrigen Natriumkarbonat-Lösung extrahiert;; die wäßrige Schicht wird separiert,- mit Salzsäure gesäuert und ihrerseits mit Ethylacetat extrahiert. Nach Evaporation der organischen Phase wird die Verbindung durch Eluieren durch eine trockene Woelm-AlII-Kieselgelsä.ule mit einer Mischung aus Dichlormethan und Ethylacetat gereinigt. Auf diese Weise wird 3-Q-(3-Carboxypropionyl)-3',4'-O,O-(diphenyliiiethylen) -(+)-cyanidan-3-ol gewonnen; Scnmelapunkt = ⁰

Ausführungsbeispiel 11.

4,7 g 3-(3-Carboxypropionyl) -3 ' ,4'-O ,Q-( diphenylmethylen)-(+)-cyanidan-3-ol werden in 100 ml Wasser behandelt, welches 715 mg Natriumbikarbonat enthält; das Gemisch wird verrührt, bis vollständige Auflösung erreicht ist. Nach Filtration und Gefriertrocknung der Lösung erhält man das Natriumsalz von 3-C-(3-Carboxypropionyl)-3',4' -O ,Q-(diphenylmethylen)-( + )-cyanidan-3-ol.

Ausführungsbeispiel 12.

Vo rg ehe η svve i se wie in Ausführungsbeispiel 6, wobei eine Lösung von 34,0 g Di-Chlor-(4-ethoxycarbonylph8nyl)phenylmethan in 100 ml 1.,2-Oirnethoxyethan verwendet wird. Das Hluieren des resultierenden braunen Feststoffes auf einer Kieselgel-Säule mit einer Mischung aus Chloroform und Methanol bei einem Druck von 70 psi erbringt 3 ' ,4'*-0 ,0-f(4' '-Ethoxycarbonylphenyl)phenylrnethylenj-( + ) -cyanidan-3-ol.

Ausfü'nrungsbeispiel 13

Vorgehensweise wie in AusfUhrungsbeispiel 3, wenn das resultierende Material in einem Gemisch aus Methanol und Wasser leicht sauren Bedingungen ausgesetzt wird. Das Präzipitat, welches nach dem Zusetzen von ausreichend Wasser gewonnen wird/ wird gründlich mit Wasser gewaschen und anschließend getrocknet, um 3',4'-O,0-jDi-{4''-hydroxyphenyl)methylen7-(+)-cyanidan-3-ol zu erbringen,

Ausführungsbeispiel 14:

3ei kräftigem Verrühren unter Stickstoff sowie bei Raumtemperatur wird eine Suspension von 138 g wasserfreiem Kaliumkarbonat in 20 ^w ml Diethylketon zubereitet. Dieser S_USp_enSion wird eine Lösung von 29,0 g (+)-Cyanidan-3-ol in 300 ml Dimethylformamid zugesetzt, worauf die Temperatur auf 100⁰C gesteigert wird und 69,9 g Methylenbromid tropfenweise zugesetzt werden. Das Verrühren wird 2. h lang bei 100⁰C aufrechterhalten. Nach dem Kühlen des Gemisches wird das Kaliumkaxbonat gefiltert und mit dimethylformamid gewaschen. Die gemischten Filtrate erden mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Lösung wird ihrerseits mit Wasser gewaschen und anschließend evaporiert. Der Rückstand wird auf einer trockenen Kieselgel-Säule mit einem Gemisch aus Ethanol.und Methylenchlorid eluiert. Man erhält auf diese Weise 3' ,4*-Q ,O-('^viethylen)-{ + )-cya.nidan-3-ol;. Schmelzpunkt = 113⁰C.

Ausführungsbeispiel 1.5

Unter Stickstoffatmosphäre bei 40 C wird eine Lösung von 29 g (+)-Cyanidan-3-ol in 570 ml Pyridin hergestellt, worauf S 110 g wasserfreies Kaliumkarbonat und anschließend 36,8 g ätishiaxsifiS&ijii Dichlorodiphenylmetha.n zugesetzt werden. Das resultierende-Gemisch wird kräftig verrührt und 9 h lang bei 40⁰C gehalten. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird 1 1 Wasser zugesetzt, und das Rohprodukt 'wird mit Chloroform extrahiert. Der organische Extrakt wird mit 5M Salzsäure und

Wasser gewaschen, sodann getrocknet und in vacuo evaporiert. Der Rückstand wird in 300 ml Aceton aufgelöst und verrührt, bis sich ein feiner Niederschlag bildet* diese Suspension wird dann auf -1O⁰C gekühlt.und über Nacht stehengelassen. Das Rohprodukt wird gefiltert, in 120 ml Aceton suspendiert und 30 min lang unter Rückflußbedingungen erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur über Nacht wird der Feststoff gefiltert und mit Aceton gewaschen. Das Feuchtgut wird durch eine zweimalige kristallisation aus einem Gemisch aus Wasser und Methanol gereinigt. Dem gereinigten Produkt werden dann 200 ml destilliertes Wasser zugesetzt, worauf die Hälfte des Wasservoluniens bei atmosphärische«! Druck evaporiert wird. Der Feststoff wird gefiltert und bei 50⁰C getrocknet, um 3' ,4'-0 _J0-Diphenylü!ethylen-(-i-)-cyanidan-3-ol zu ergeben. Schmelzpunkt = 215...217⁰C.

Aus f ühru ng sbeis pieI 16

Vorgehensweise wie in Ausführungsbeispiel 15, wobei anstelle der 110 g wasserfreien Kaliumkarbonat 110 ml Triethylamin verwendet und 25 ml Wasser zugesetzt werden. Das nach der Aceton-Behandlung gewonnene Feuchtgut wird zweimal aus Methanol anstelle aus einem Methano/Wasser-Gemisch kristallisiert; sodann werden dem gereinigten Produkt SSxS 300 ml destilliertes Wasser zugesetzt, worauf ungefähr 75 ml Wasser bei atmosphärischem Druck über 4 h hinweg evaporiert werden. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird . der Feststoff gefiltert und bei 50⁰C getrocknet, um 3',4"-O,Q-Diphenyimethyien-(+)-syanidan-3-ol zu ergeben;. Schmelzpunkt = 216...217⁰C.

Ausführungsbeispiel 17

Vorgehensweise wie in Äusführungsbeispiel 15, wobei 650 ml Acetonitril, 150 ml Pyridin anstelle von 670 ml Pyridin sowie Sl g N-'^Viethylmorpholin anstelle von 110 g wasserfreiem Kaliumkarbonat verwendet werden. Man erhalt auf diese Weise 3*,4'-Diphenylmethylen-(+)-cyanidan-3-ol;. Schmelzpunkt = 215... 217⁰C.

Ausführungsbeispiel 18

Vorgehensweise wie in Ausführungsbeispiel 15, wobei 650 ml Isopropanol, 150 ml Pyridin anstelle von 670 ml Pyridin sowie 92,3 g N,N,N¹ ,N'-Tetramethylethyiendiamin anstelle von 110 g wasserfreiem Kaliumkarbonat verwendet werden. Das nach der Aceton-3ehandlung gewonnene Feuchtgut wird aus Methanol anstelle eines Methanol/Wasser-Gemisches kristallisiert, sodann werden dem gereinigten Produkt 500 ral destilliertes Wasser zugesetzt, worauf ungefähr 200 ml Wasser bei a.tmosphätischem Druck über 4 h hinweg evaporiert werden» Die resultierende Suspension wird auf Umgebungstemperatur gekühlt, der Feststoff.wird gefiltert und ga&xaKXHSCä bei 50⁰C getrocknet, um 3' ,3' -O ,O-Ddphehylmethylen-{+)-cyanidan-3-ol zu ergeben;- Schmelzpunkt = 215... 217⁰C.

Ausführungsbeispiel 19

Vorgehensweise wie in Ausführungsbeispiel 17, wobei anstelle von N-^'ethylmorpholin 31. g Diisopropylamin.verwendet" werden» Man erhält 3',4'-0,0-Diphenylmethylen-(+)-cyanidan-3-oir Schraelzpunkt = 216...217⁰C.

Ausführungsbeispiel 20

Vorgehensweise wie in Ausführungsbeispiel 1, wobei anstelle der 252 g Kupfer(II)acetoacetat 200 g Kupfer(II)acetat-monohydrat verwendet werden. Man erhält 3' ,4*-0,0-Diphenylinethylen-( + )-cyanidan-3-ol; Schmelzpunkt = 216...217⁰C.

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(+)-Zyanidan-3-ol - Abkömmlinge, Verfahren ihrer Herstellung, derartige Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Anwendung

Claims (14)

PATENTANSPRÜCHE: l.„ Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel lv2 OR in weicner R und R* a± Wasserstoff oder einem wahlweise substituierten Kohlenwasserstoff-Radikal oder Azyl-Radikal entsprechen, "2 Wasserstoff oder einem wahlweise substituierten Kohlenwasserstoff-Radikal von aliphatischen oder aromatischem Charakter entspricht, Wasserstoff oder einem wahlweise substituierten Kohlenwasserstoff-Radikal von höherem aliphatischen oder, aromatischen Charakter entsprichtt wobei möglich ist, daß R und R_ gemeinsam auch einem wahlweise substituierten Alkylen-Radika.l oder einem wahlweise substituierten Biphenyl-

1.

AP C 07 3 /251 544 5 62 489 12

zur Reaktion gebracht wird, wobei in der letztgenannten Formel sowohl X₁ als auch Xp -unabhängig voneinandereine freie, metallisierte oder reaktiv veresterte Hydroxygruppe darstellen, wobei allerdings X₁ und/oder X- nicht für eine reaktiv veresterte Hydroxy—Gruppe stehen können, wenn R- und/oder R. einer durch eine Halogenwasserstoffsäure veresterten Hydroxygruppe entsprechen.

2,2' -ylen-Radikal entsprechen,

und R_ für Wasserstoff

wobei jedoch für den Fall, da.3 R,

stehen, R'' nicht für Methyl und Sa.lze jener Verbindungen stehen kann, die eine salzbildende Gruppierung enthalten -

gekennzeichnet^} dadurch, daS (+)-Zyanidan-3-ol oder einer seiner Abkömmlinge der Formel II

OH

(II)

OR¹

mit einer Oxo-Verbindung der Formel III

S - ^R

(III)

zur Reaktion gebracht wird und weiter gekennzeichnet dadurch, da.3 - sofern gewünscht - eine resultierende Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß obiger Definition in eine anderweitige Verbindung der Formel I gemäß obiger Definition umgewandelt wird und/oder daß - sofern gewünscht - eine gewonnene freie Verbindung in ein Salz oder ein Salz in eine freie Verbindung oder in ein anderes Salz umgewandelt wird.

«Η

Z« Verfahren na.ch Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, bei denen R und R* für Wasserstoff,- ein wahlweise substituiertes aliphatisches/ cvcloaliphatisches, cycloaliphatischaliphatisches, aromatisches oder aroma.tisch-aliphatisches Radikal oder ein Azyl-Radikal einer aliphatischen oder aroma.tischen Karbonsäure stehen,: dai3 R für Wasserstoff oder ein wahlweise substituiertes aliphatisches oder homocyclisches oder heterocycj^lisches aromatisches Radikal steht und daß. R„ für Wasserstoff oder ein wahlweise substituiertes höheres alipha.tisches oder homocyclisches oder heterocyclisches aromatisches Radikal steht, wobei es auch möglich ist ,. da.S R- und R„ gemeinsam ein wahlweise substituiertes Alkylen-Radikal oder ein 3iphenyl-2,2'-ylen-Radikal darstellen -.
sowie therapeutisch annehmbare Salze dieser Verbindungen.

3',4"-O,Ο-Γθχ-(4'*-fluorophenyl)raethylen1 -( + )-zyanidan-3-ol hergestellt wird.

3 *,4^Is-O ,G-(Diphenylmethylen) -( + ) -zyanidan-3-ol hergestellt wird.

3. Verfahren nach Punkt i, gekennzeichnet dadurch,. daS. Verbindungen der Formel I hergestellt werden, bei denen R und R' für Wasserstoff, ein wahlweise substituiertes Alkyl-, Alkenyl- oder Alkynyl-Radikal, ein wahlweise substituiertes Cycioalkyl- oder Cycloalkenyl-Radikal oder ein Cycloalkyl- oder Cycloalkenylniederes Alkyl-oder -niederes Alkenyl-Radikal oder ein wahlweise substituiertes mono-, bi— oder polycyclisches Aryl oder Aryl-niederes Alkyl-Radikal oder A.royl stehen, daß R, für Wasserstoff oder ein wahlweise substituiertes Alkyl-, Älkenyl- oder Alkynyl-Radikal oder ein wahlweise substituiertes Phenyl-Radikal steht und daß R^ für Wasserstoff, ein wahlweise substituiertes Alkyl- oder Alkenyl-Radikal mit mindestens. 9 Kohlenstoffatomen oder ein wahlweise substituiertes Phenyl-Radikal steht, wobei es auch möglich ist, daS R- und R^ gemeinsam ein wahlweise substituiertes Alkylen-Radikal oder ein 3iphenyl-2,2'-ylen-Radikal darstellen sowie therapeutisch annehmbare Salze dieser Verbindungen.

Hb"

4. Verfahren nach Punkt 1., gekennzeichnet dadurch, daS Verbindungen der Formel I hergestellt werden, bei denen R und R¹ für 'v'/asserstoff, ein wahlweise durch Hydroxy-, Oxo-, "Amino-, Imino-, di-niedere Alky!amino-. Halogen-, Hydroxyimino-, Phenylimino-, Nit rophenyliiiiino-, Azetylirnino-, Zya.no-, Karboxy- oder durch eine niedere Alkylsulfinyl-Gruppe substituierte Alkyi-Radikals stehen oder aber für ein wahlweise durch Karboxy-, niedere Alkylkarboxy-, Nitro-, Methylsulfinyl- oder durch Azetoxymethylthio-Gruppen substituiertes Alkenyl-Radikal stehen oder ein Alkynyl-Radikai, ein Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-nisderes Alkyl- oder -niederes Alkenyl-Radikal darstellen oder auch ein durch Halogen wie etwa beispielsweise durch 3rom oder Fluor wahlweise, substituiertes Phenyl- oder Phenyl-niederes Alkyl-Radikal oder aber auch ein wahlweise durch ein niederes Alkyl wie beispielsweise Methyl oder durch eine niedere Alkoxy-Gruppe wie eaispielsweise '^V|ethoxy oder durch eine Nit ro-^ruppe oder durch eine di-niedere Alkylamino-Gruppe oder Senzoyl wahlweise'substituiertes Phenyl- oder Phenyl-niederes Alkyl-Radikal stehen; R. steht für Wasserstoff oder niederes Alkyl, niederes Alkenyl oder wahlweise durch Halogen ssikaiiSiixsKSssxRha^^i:, Nitro, niederes Alkoxy oder durch niederes Alkanoyloxy substituiertes Phenyl; R^ stent für Wasserstoff, ein Alkyl- oder Alkenyl-Radikal - wobei ein derartiges Radikal mindestens 9 Kohlenstoffatorne enthalten muß - oder ein wahlweise durch Halogen, Nitro, niederes Alkoxy oder durch niedeses Alkanoyloxy substituiertes Phenyl-Radikal, wobei es auch möglich ist, daS R,, und R^ gemeinsam ein wahlweise substituiertes Alkylen-Radikal oder ein 3iphenyl-2,2^f-ylen-Radikal darstellen sowie therapeutisch annehmbare Salze dieser Verbindungen.

5. Verfahren nach Punkt £, gekennzeichnet dadurch, daS Verbindungen der Formel 1 hergestellt werden, bei denen R und Sx R* für Wasserstoff oder niederes Alkylbenzyl stehen sowie R₁. und R₂ ein wahlweise durch Halogen, Nitro, niederes Alkoxy oder niederes Alkanoyloxy substituiertes Phenyl-Radikal darstellen sowie therapeutisch annehmbare Salze dieser Verbindungen.

6. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, aaZ

7. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch _t daß

8. Verfahren na.ch Punkt* 1, gekennzeichnet dadurch, daß 3-(3-Ka.rboxypropionyl)-3 *,4"-O,O-(diphenylmethylen)-( + )-zyanidan-3-ol - Na.triumsalz hergestellt wird»

9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Punkt ±, gekennzeichnet dadurch, daß s±?r (+)-Zyanidan-3-ol oder ein (+)-Zyanidan-3-ol - Abkömmling der Formel Ha

(Ua)

in welcher R₃ und/oder R eine f reie ,aäaxjnä.iijc metallisierte oder durch eine Halogenwasserstoffsäure veresterte Hxdroxy-Gruppe darstellt mit einer Verbindung dar Formel IV

R₁.

/

Clv)

10. Verfahren nach Punkt 9, gekennzeichnet dadurch, daß (+)-Zyanidan-3-ol oder ein (+)—Zyanidan-3-ol -Abkömmling der Formel Ha, in welcher R- und R. freie oder metallisierte Hydroxygruppen darstellen, mit einer Verbindung der Formel IV zur Reaktion gebracht wird, in welcher X^ und I_p reaktiv veresterte Hydroxygruppen darstellen.

11» Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach, Punkt 1₅ in welcher mindestens eines der Symbole OR und OR* eine veretherte Hydroxygruppe darstellt, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel I, in welcher mindestens eines der Symbole OR oder OR' einer freien oder metallisierten Hydroxygruppe entspricht, mit einer Verbindung der Formel V

X₃ - R" (V)

zur Reaktion gebracht wird, wobei in der letztgenannten Formel X- einer freien, metallisierten oder reaktiv veresterten Hydroxygruppe entspricht und R¹' gemeinsam mit dem Sauerstoffatom zumindest eine der Ether—Gruppen OR' oder OR darstellt, oder aber in der X--R^t! einer Verbindung entspricht, welche das Ether—Radikal R'' einführt.

12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Punkt 1, in welcher mindestens eines der Symbole OR und OR' eine Azyloxy—Gruppe darstellt, gekennzeichnet

AP C 07 D/251 544 5

If 62 489 12 — ^-f —

dadurch, daß eine Verbindung der Formel I, in welcher zumindest eines der Symbole OE und OS^T eine freie Hydroxygruppe darstellt, mit einem azylierenden Agens zur Reaktion gebracht wird, welches das erwünschte Azyl—Radikal einer organischen Karbonsäure einführt.

•o

13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, nach Punkt 1, in welcher mindestens eines der Symbole R und R' für Wasserstoff steht und die übrigen Symbole die für die Formel I angegebenen Bedeutungen haben, gekennzeichnet dadurch, daß eine Solvolyse oder Reduktion —speziell eine Hydrogenolyse— bei einer Verbindung der Formel I durchgeführt wird, in welcher mindestens eines der Symbole 'OR und OR' einer Ether—Gruppe entspricht, welche leicht solvolysiert oder durch Reduktion beseitigt oder insbesondere_? hydrogenolysiert werden kann, oder aber daß mindestens eines der genannten Symbole einer Azyloxy—Gruppe entspricht, welche solvolysiert oder alternativ hydrogenolysiert werden kann, un daß die übrigen Symbole die unter Formel I für OR und OR¹ angegebenen Bedeutungen tragen,

14. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß in einer Verbindung der Formel I ein Substituent OR oder OR' gegen einen unterschiedlichen Substituenten OE¹' ausgetauscht wird, wobei dies durch Behandlung mit einem unterschiedlichen Alkohol der Formel R'^r-0H erfolgt, in welchem S^fT die in Punkt 11 angegebene Bedeutung hat.