DE1670625B2 - 7-alpha-Aminobenzyl-3-methylcephalosporinanaloge und ihre Herstellung - Google Patents
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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-
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Description
NH-,
O = C N C-CH3 ίο
C COOH
(D
worin R eine Phenylgruppe, eine 3-Chlorphenylgruppe,
eine 3-Hydroxyphenylgruppe oder eine 3-Alkoxyphenylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoifatomen
in der Alkylgruppe bedeutet, und deren Salze
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel,
dadurch gekennzeichnet, daß man entweder eine Verbindung der allgemeinen Formel
/ \
R—NH-CH-CH CH2
R—NH-CH-CH CH2
30·
O=C — N
\
\
C-CH2-O-C-CH3
35
COOH
(H)
Gegenstand der Erfindung sind neue, antibiotisch wirksame Verbindungen der allgemeinen Formel
R-CH-CO-NH-CH-CH CH,
NH2 O = C—N C-CH3
NH2 O = C—N C-CH3
C
COOH
COOH
worin R eine Phenylgruppe, eine 3-Chlorphenylgruppe,
3-Hydroxyphenyl- oder 3-Alkoxyphenylgruppe
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe bedeutet, und deren Salze.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen
Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man entweder eine Verbindung der allgemeinen Formel
/ \
R'—NH—CH-CH CH2
R'—NH—CH-CH CH2
I I I
O=C — N C-CH2-O-C-CH,
\ f
Il
c ο
worin R' ein Wasserstoffatom oder die Gruppe der allgemeinen Formel R — CHNH2 — C:O,
worin R wie im Anspruch 1 definiert ist, bedeutet, in an sich bekannter Weise in Gegenwart eines
Edelmetallhydrierungskatalysators einer Hydrogenolyse unterwirft und wenn R' ein Wasserstoffatom
bedeutet, die so erhaltene 7-Arnino-3-methylzl3-cephem-4-carbonsäure
in an sich bekannter Weise mit einem die Gruppe der allgemeinen Formel R-CHNH2-C: O—enthaltenden Acylierungsmitte!
acyliert, oder ein Penicillinsulfoxid der allgemeinen Formel
Il
R S CH,
CH-C —NH-CH-CH C
COOH
(H)
worin R' ein Wasserstoffatom oder die Gruppe der allgemeinen Formel R-CHNH2-C: O, worin R
wie im Anspruch 1 definiert ist, bedeutet, in an sich bekannter Weise in Gegenwart eines Edelmetallhydrierungskatalysators
einer Hydrogenolyse unterwirft und wenn R' ein Wasserstoffatom bedeutet, die so erhaltene 7-Amino - 3 - methyl - Δ3 -cephem -4-carbonsäure
in an sich bekannter Weise mit einem die Gruppe der allgemeinen Formel R-CHNH2-C: O-enthaltenden
Acylierungsmittel acyliert, oder ein Penicillinsulfoxid der allgemeinen Formel
NH, Ö O = C N CH
CH3
COOH
te
(HD
worin R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und die NH2-Gruppe und die Carboxylgruppe
in 3-Stellung in an sich bekannter Weise geschützt sind, in an sich bekannter
Weise unter sauren Bedingungen erwärmt und anschließend die Schutzgruppen entfernt und
S CH3
CH-C —NH-CH-CH C
CH3
NH2 O O = C N CH
COOH
(IH)
worin R die in Anspruch I angegebene Bedeutung
worin R die in Anspruch I angegebene Bedeutung
bat und die NH2-Gruppe und die Carboxylgruppe in
3-Stellung in an sich bekannter Weise geschützt sind,
in an sich bekannter Weise unter sauren Bedingungen erwärmt und anschließend die Schutzgruppen entfernt
md gegebenenfalls das erhaltene Produkt mit einer
Base oder einem basischen Salz oder mit einer Säure in ein Salz überführt.
Wie ersichtlich, kann das Produkt in Form des inneren Salzes oder als ein Salz einer pharmazeutisch
annehmbaren Säure oder als ein Salz mit einem pharmazeutisch
annehmbaren Kation vorliegen. Zu geeigneten Kationen gehören Natrium, Kalium, Ammonium
und substituiertes Ammonium, z. B. Procain und Trimethylammonium. Zu geeigneten Säuren
gehören Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoflsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure,
Zitronensäure, Trichloressigsäure und Thiocyansäure. Wie weiter ersichtlich, kann das Produkt
in optisch aktiven Formen vorliegen, und solche Formen gehören genauso wie racemische oder andere
Gemische daraus zum Gegenstand der Erfindung.
Die ersten Antibiotica, die entdeckt wurden, waren die Penicilline, die das Penamgerüst, einen Thiazolidinring
mit einem ankondensierten /i-Lactam, enthalten. In neuerer Zeit wurden die Cephalosporine
gefunden, die das J3-Cephemgerüst, einen Dihydrothiazinring
mit ankondensiertem /3-Lactam, enthalten.
Diese beiden Gruppen von Antibiotica zeigen eine gewisse Verwandtschaft ihrer Strukturen, wie aus den
folgenden allgemeinen Formeln zu ersehen ist:
/\/CHl
Q—CO—NH- CH-CH C
CH3
O = C N CH
O = C N CH
COOM
Penicilline
Penicilline
/ X
Q—CO—NH- CH-CH CH2
Q—CO—NH- CH-CH CH2
COOM
Cephalosporine
Cephalosporine
beziehen sich Penam und Cepham auf die folgenden gesättigten Ringstrukturen.
1
S
S
6 s/ X2
CH2-CH CH2
CH2-CH CH2
35
40
O = C N C-CH2-O-Ac
55
In diesen Formeln bedeutet Q einen beliebigen organischen Rest, für den es hunderte von bekannten
Beispielen gibt, und M ein pharmazeutisch annehmbares Kation. Die Penam-Nomenklatur für Penicilline
ist von Sheehan, Henery-Logan und Johnson in J. Am. Chem. Soc, 75, 3293,
Fußnote 2 (1953), beschrieben und von Morin,
Jackson, Flynn und Roeske in J. Am.
Chem. Soc, 84, 3400 (1962), an die Cephalosporine angepaßt worden. Nach diesen Nomenklatursystemen
O=C-
N—
Penam
CH3
1
S
S
7 «/ X2
CH2-CH CH2
O=C-
CH1
κ3
CH2
Cepham
Cephem bezieht sich auf das Cephamgerüst, das eine Doppelbindung enthält, deren Stellung durch ein
vorgestelltes » 1« mit einer hochgestellten Zahl bezeichnet wird, die das Kohlenstoffatom mit der niedrigsten
Nummer angibt, von dem die Doppelbindung ausgeht.
Die den erfindungsgemäßen Verbindungen am nächsten stehende Verbindung des Standes der Technik
ist die in der britischen Patentschrift 985 747 beschriebene 7-(a-Aminophenylacetamido)-cephalosporansäure,
die unter der Bezeichnung Cephaloglycin bekanntgeworden ist. Cephaloglycin zeigt nicht
nur eine beachtliche antibiotische Aktivität, sondern hat gegenüber anderen bekannten Cephalosporinantibiotica,
wie Cephalotin und Cephaloridin, den Vorteil, daß es nicht injiziert zu werden braucht, da
es nach orater Verabreichung resorbiert wird. Andererseits
hat es den Nachteil, daß es im Organismus einen teilweisen Abbau zu Desacetylcephaloglycin
erleidet und nicht unverändert mit dem Urin ausgeschieden wird. Es besteht daher weiterhin ein Bedarf
an anderen und verbesserten Antibiotika.
Bei einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung der oben definierten Verbindungen
wird die entsprechende 7-(u-Amino-u-phenylacetamido)-cephalosporansäure-Verbindung
(mit einer Acetoxymethylgruppein 3-Stellung)einer Hydrogenolyse
unterworfen, indem man sie zweckmäßigerweise bei erhöhten Drücken in Gegenwart eines selektiv
wirkenden Platin- oder anderen Edelmetallhydrierungskatalysators mit Wasserstoff in Berührung
bringt. Für diesen Zweck ist ein Palladium auf Bariumsulfat enthaltender Katalysator bevorzugt. Der Ausgangsstoff
wird in Wasser, Äthanol, Dimethylformamid, Äthylenglykolmonomethyläther oder einem
anderen inerten organischen Lösungsmittel oder einem wäßrigen Gemisch davon gelöst,und nach Zugabe des
Katalysators wird Wasserstoff bei gewöhnlichen oder erhöhten Drücken, vorzugsweise 0,7 atü oder darüber,
bei gewöhnlichen oder erhöhten Temperaturen (z. B. etwa 20 bis 10O0C) in das Gemisch geleitet, bis die
WasserstofTabsorption aufhört. Die Hydrierungsdauer ändert sich selbstverständlich im umgekehrten Verhältnis
mit Temperatur und Druck. Diese Behandlung bewirkt die Hydrogenolyse der Acetoxygruppe unter
Hydrierung der Methylengruppe und Bildung einer Methylgruppe in 3-Stellung und damit die Bildung
der gewünschten Substanz, die in einfacher Weise aus der Lösung gewonnen werden kann. Im allgemeinen
werden die besten Ergebnisse unter schwachbasischen S Bedingungen (pH 7,5 bis 9) unter Verwendung eines
Überschusses an Katalysator ernalten. In sauren Lösungen neigt die /^-Doppelbindung zur Anlagerung
von Wasserstoff, wohingegen in schwach alkalischen Lösungen die Wasserstofiaufnahme aufhört wenn die
Hydrogenolyse beendet ist, mit dem Ergebnis, daß die !Doppelbindung erhalten bleibt
Bei einer anderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung der oben definierten Verbindungen wird das sogenannte Cephaio-
sporingerüst, 7-Aminocephalosporansäure, der Hydrogenolyse unter Bildung von 7-Amino-3-methyl-A3-cephem-A -carbonsäure unterworfen, die dann durch
Acylierung der 7-Aminogruppe in an sich bekannter Weise in die Produkte des erfindungsgemäßen Verfahrens übergeführt wird. Für die Acylierung verwendet man vorzugsweise ein carboxylaktiviertes, am
Stickstoff geschütztes Phenylglycin oder ein am Stickstoff geschütztes Phenylglycinsäurechloridhydrochlorid. Die Aktivierung der Carboxylgruppe wird über
ein gemischtes Anhydrid, Dicyclohexylcarbodiimid oder Woodwards Reagens erzielt. Die Schutzgruppe
am Stickstoff kann eine Carbo-tert.-butoxy-, Carbotert.-butylmercapto- oder Carbobenzoxy-Gruppe sein.
Bei einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung der oben definierten Verbindungen wird ein Penicillin mit einem
6-(<i-Amino-u-phenylacetamido)-Substituenlen, der
dem des gewünschten Cephalosporinprodukts entspricht, der folgenden Reaktionsfolge unterworfen:
(1) Die a-Aminogruppe des Penicillins wird mit einer geeigneten Gruppe, z. B. einer Carbo-2,2.2-trichloräthoxy-, Carbobenzhydryloxy- oder Trinl-Gruppe
geschützt. (2) Die Penicillincarboxygruppe wird mit einer geeigneten Schutzgruppe, z. B. einer Trichloräthyl-, Benzhydryl-, p-Methoxybenzyl- oder p-Methoxyphenyl-Gruppe verestert. (3) Das so geschützte
Penicillin wird dann in an sich bekannter Weise durch Umsetzung mit einem Oxydationsmittel, z. B. Wasserstoffperoxid in Essigsäure, Metaperjodsäure oder 4s
Perbenzoesäure in das Sulfoxid übergeführt. (4) Das geschützte Penicillinsulfoxid wird in Gegenwart einer
Säure (z. B. Schwefelsäure oder Phosphorsäure), vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen
Lösungsmittels, so kurz wie möglich zur Vermeidung von Nebenreaktionen (etwa 0,1 bis 1 Stunde oder weniger) auf erhöhte Temperatur (etwa 100 bis 175 C)
gebracht. Dadurch wird der Penicillimhiazolring zum Ccphalosporinthiazinring erweitert, der in 3-Stellung
eine Methylgruppe trägt. (5) Das Reaktionsprodukt wird dann für die Entfernung der Schutzgruppen von
der u-Aminogruppe und der Carboxylgruppe an sich bekannten Maßnahmen unterworfen. (6) Das erhaltene
Cephalosporin mit der gewünschten Struktur wird durch Chromatographie oder andere an sich bekannte te
Maßnahmen gereinigt.
Die Erweiterung des Penicillinthiazolidinrings zum
Cephalosporinthiazinring wurde erstmalig in J. Amer. ehem. Soc, 85 (1963), S. 1896 und 1897, beschrieben.
Die erfindungsgemäß erhältlichen neuen Verbindüngen sind chemisch und metabolisch stabiler als die
entsprechenden 3-Acetoxymethylanalogen. Die Säuren
und Salze vermögen zahlreiche Mikroorganismen,
unter anderen Staphylococci, Streptococci und Enterobacilli zu zerstören oder ihr Wachstum zu inhibieren
und eignen sich daher für die Behandlung einer großen Anzahl verschiedener Infektionskrankheiten.
Die Strukturen der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen sind durch Infrarot-, Ultraviolett- und
kernmagnetische Resonanzspektren bestätigt worden. Für ihre Analyse wendet man zweckmäßigerweise die
Methode von Ford, Analytical Chemistry, 19, 1004 (1946), an, die auf der quantitativen Bestimmung
des /Ϊ-Lactamteils des Moleküls durch Umsetzung mit
Hydroxylamin beruht. Die antibiotischen Wirkungsstärken werden in einfacher Weise gegen einen
Standardorganismus, wie Staphylococcus aureus 209 P, durch entsprechende Modifikation der Papierscheiben-Plattenmethoden von H i g g e η s et al..
Antibiotics Chemotherapy, 3, 40 bis 54 (1963), und L ο ο et al.. Journal of Bacteriology, 50, 701 bis
709 (1945), ermittelt.
Eine Lösung von 2 g 7-(D-«-Amino-a-phenylacetamido)-cephalosporansäure in 100 ml 2%iger Natriumbicarbonatlösung wird mit 5 g eines 5% Palladium auf Bariumsulfat enthaltenden Katalysators in
einei Parr-Schüttelvorrichtung 1 Stunde bei Zimmertemperatur und 3.5 siü Wasserstoffdruck geschüttelt.
Nach Abfiltrieren vom Katalysator wird das Filtrat mit Trifluoressigsaure angesäuert, und die Lösung
wird filtriert. Das farblose Filtrat wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 15 ml Wasser
gelöst, und die Lösung wird mit Trifluoressigsaure bis
zu einem pH-Wert von 1 angesäuert. Die Lösung wird dreimal mit Methylisobutylketon extrahiert,
und die vereinigten Extrakte werden zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther verrieben,
und die feste Substanz wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Das Produkt, das in einer Menge von
1.52 g erhalten wird, erweist sich auf Grund der Ergebnisse der Titration, der Ultraviolett-Analyse und der
Moore-Stein-Analyse als 7-(D-a-Amino-u-phenylacetamido)-3-methyl- 13-cephem-4-carbonsäure in Form
des Trifluoracetatsalzes.
Eine Lösung von 25 g (0,05 Mol) des Natriumsalzes der 7-(D-a-carbo-tert.-butoxyamido-a-phenylacetamido)-cephalosporansäure wird hergestellt, indem
man 5 g Natriumbicarbonat zu einer Suspension der freien Säure in 750 ml Wasser gibt und dam mit
Wasser auf einen Liter verdünnt Die Lösung wird dann bei 3,5 atü und Zimmertemperatur in einer
großen Parr-Flasche 1 Stunde in Gegenwart von 50 g eines 5% Palladium auf Bariumsulfat enthaltenden
Katalysators mit Wasserstoff behandelt. Nach Zugabe weiterer 25 g des Katalysators wird die Wasserstoffbchandlung noch 30 Minuten fortgesetzt. Der Katalysator wird abfiltriert. Das Filtrat wird mit Äthylacetat überschichtet, in einem Eisbad gekühlt und mit
konzentrierter Salzsäure auf pH 2,5 angesäuert. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur
Trockne eingedampft. Auf diese Weise erhält man 18,7 g Rückstand. Die Carbo-tert.-butoxyschutzgruppe
wird durch Zugabe von 100 g eiskalter Trifluoressigsaure abgespalten. Nach 15 Minuten wird die nichtumgesetzte Trifluoressigsaure im Vakuum entfernt.
Der Rückstand wird mit Äther verrieben und im Vakuum getrocknet. Man erhält 16,9 g des rohen
trifluoressigsauren Salzes der 7-(n-<i-Amino-«-phenylacetamido)
- 3 - methyl - I3 - cephem - 4 - carbonsäure.
Das so erhaltene Rohprodukt läßt sich leicht durch Auflösen in 150 ml Wasser und Versetzen mit 150 ml
einer 25%igen Lösung eines Flüssigphasenanionenaustauscherharzes (Acetatform) in Methylisobutylketon
in die freie Säure i[in der Form des inneren Salzes) überführen. Die so behandelte wäßrige Phase
wird mit 400 ml Acetonitril verdünnt und über Nacht in der Kälte stehengelassen. Die erhaltene feste Substanz
wird mit wäßrigem Acetonitril (1 :1) gewaschen und bei 45 C im Vakuum getrocknet. Man erhall
8,22 g der zu 99% reinen 7-(D-i-Amino-«-phenylacetamido)
- 3 - methyl - .13 - cephem - 4 - carbonsäure (Moore-Stein-Analyse).
UV λΜΧ 260 ηΐμ (f 7750).
pKa-Werte 5,2; 73.
Mittleres Molekulargewicht.... 365
Formelmolekulargewicht 365 (+ 1 H2O)
Formelmolekulargewicht 365 (+ 1 H2O)
Analyse C16H17N^O4S:
Berechnet ... C 55,31;
gefunden .... C 54,73.
Berechnet ... C 55,31;
gefunden .... C 54,73.
Eine Lösur-g von 22.7 g (15OmMoI) D-</-Phenylglycin
in 300 ml Wasser wird mit 160 ml 1-n wäßrigem Natriumhydroxyd und 150 ml Äther vermischt
und in einem Eis-Alkohol-Bad gekühlt. Unter Rühren werden gleichzeitig 42,5 g (200 mMol) 2,2,2-Trichloräthylchlorformiat
in 200 ml trockenem Dioxan und 200 ml 1-n wäßriger Natronlauge innerhalb von einer
Stunde tropfenweise zugegeben. Die Mischung wird noch eine weitere Stunde bei etwa 0 C stehengelassen.
Danach wird sie mit einem großen Volumen kalten Äthers gewaschen, mit kaltem Äthylacetat
überschichtet und auf pH 2,5 angesäuert. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit kaltem Wasser
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält
45 g eines kristallinen festen Rückstands, der in 150 ml Benzol gelöst wird. Die Lösung wird filtriert
und mit 40 ml Petroläther verdünnt. N-(2.2.2-Trichloräthylcarbonyl-D-a-phenylglycin
fällt aus und wird in einer Menge von 30,2 g gewonnen. F. = 142
bis 144 C.
11.6g (85 mMol) Isobutylchlorformiat werden in
420 ml Aceton, die einige Tropfen Dimethylbenzylamin enthalten, gelöst. Die Lösung wird in einem
Eis-Alkohol-Bad gekühlt uad dann tropfenweise unter Rühren mit 28,0 g (85 mMolJ N-(2^2-TrichloräthvicarbonyO-D-a-phenylglycra
and 8.7 g (86mMol) Triethylamin in 420 ml Aceton innerhalb von 30 Minuten
versetzt, worauf die Mischung noch weitere 16 Minuten in der Kälte gerührt wird. Die erhaltene
Lösung des gemischten Anhydrids wird auf einmal mit einer Lösung von 18,6 g (85 mMol) 6-Anünopenicillansäure
und 8,7 g (86 mMol) Triethylamin in 70 ml kaltem Wasser versetzt. Diese Mischung
wird in der Kälte 2 Stunden gerührt und dann im Vakuum zur Entfernung des Acetons eingeengt. Die
zurückbleibende wäßrige Lösung wird mit Wasser im Verhältnis 1:1 verdünnt, mit Äthylacetat überschichtet.
abgekühlt und mit 1-n wäßriger Salzsäure auf pH 2.5 angesäuert. Die Äthylacetatschicht wird
abgetrennt, mit kaltem Wasser gewaschen und mit 1-n wäßriger Natriumhydroxydlösung bis pH 6,7 in
Wasser rücktitriert. Die wäßrige Phase wird abgetrennt, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Nach Verreiben des Rückstands mit trockenem Aceton erhält man 24,6 g eines weißen amorphen
Pulvers, dessen Infrarot- und kernmagnetisches Resonanzspektrum mit der Struktur der erwarteten
Verbindung 6 - [N - (2,2,2 - Trichloräthylcarbonyl)-D-H-amino
- α - phenylacetamido] - penicillansäurenatriumsalz übereinstimmt.
18 g (33 mMol) des erhaltenen Produkts werden in 300 ml Wasser gelöst und mit 1-n wäßriger Salzsäure
auf pH 5,4 angesäuert. Die Lösung wird portionsweise mit 7,1 g (33 mMol) Natriummetaperjodat
versetzt und 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird mit
Äthylacetat beschichtet, abgekühlt und auf pH 2,5 angesäuert. Die organische Schicht wird abgetrennt,
mit kaltem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Man erhält 16 g eines rohen Rückstands, der in 64 ml N.N-Dimethylacetamid gelöst wird. Die Lösung
wird mit 640 ml wasserfreiem Äther verdünnt, filtriert und langsam mit 40 ml Petroläther versetzt. Auf
diese Weise erhält man 11.6 g des gereinigten Produkts,
das bei 153 bis 155°C schmilzt. Auf Grund seiner
Analyse erweist es sich als 6-[N-(2.2,2-Trichloräthylcarbonyl)-D-a-amino-a-phenylacetamido]-penicillan-•umresulfoxyd,
das mit 1 Mol N.N-Dimethylacetamid solvatisiert ist.
7 g (11,2 mMol) des so erhaltenen Sulfoxids werden
in 85 ml trockenem Tetrahydrofuran, das 1.77 g (22.3 mMol) Pyridin enthält gelöst. Die Lösung
wird in einem Eis-Alkohol-Bad gekühlt und unter Rühren mit einer Lösung von 3,6 g (16.7 mMol)
2.2,2-Trichloräthylformiat in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran
versetzt. Die Mischung wird dann 2 Stunden in der Kälte und anschließend 3 Stunden bei
Zimmertemperatur gerührt und schließlich 15 Minuten in mäßigem Rückflußsieden gehalten. Das
Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird mit kaltem Äthylacetat aufgenommen,
und die erhaltene Lösung wird nacheinander mit Wasser. 5%iger wäßriger Natnumbicarbonatlösune
und Wasser gewaschen. Die gewaschene Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum
zur Trockne eingedampft. Man erhält 5.2 g eines amorphen Rückstands, der aus 7 ml Äthanol umkristallisiert
wird Dadurch gewinnt man 4.5 g des ge reinigten Produkts, das bei 180 bis 182'C schmilzt
Weiteres Umkristallisieren aus wäßrigem A than ο liefert eine Probe des gebildeten 6-p*{2,Z2-Triehlor
äthylcarbonyl) - D - α - amino - α - phenylacetamido]
penidriansäuresulfoxid-Z2,2-trichloräüiylesters von
Schmelzpunkt 185 bis 186°C.
3,2 g (4.5 mMol) des erhaltenen Sulfoxidesters wer
den in 125 ml Xylol gelöst und mit 0^5 g p-Toluol
sulfonsäure versetzt. Die Mischung wird I Stundi zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmine
6c wird bei vermindertem Druck verdampft. Der Rock
stand wird in SO mi 95%iger Essigsäure aufgenommen und in Eis gekühlt. Nach Zugabe von 10 g (153 mMol
Zinkstaub wird die Mischung 3 Stunden in de Kälte gerührt und dann filtriert. Das Zink wird mi
Essigsäure gewaschen. Filtrat und Waschflüssigkehei
werden vereinigt und im Vakuum zur Trockne ein
geengt. Der Rüdestand wird in 100 ml Wasser aui genommen, abgekühlt, mit Trifluoressiesäüre at
409543/3
pH 1 angesäuert und mit Methylisobutylketon extrahiert. Der Extrakt wird mit Magnesiumsulfat getrocknet
und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit wasserfreiem Äther verrieben
und liefert das trifluoressigsaure Salz der 7 - (D - α - Amino - α - phenyl - acetamido) - 3 - methyl-J3-cephem-4-carbonsäure
als rosafarbenes amorphes Pulver. Ein mit Butanol, Essigsäure und Wasser (3:1:1) entwickeltes und gegen eine mit Bacillus
subtilis besamte Agarplatte bioautographiertes Papierchromatogramm des Produkts zeigt einen einzigen
biologisch aktiven Flecken der im Rf-Wert
genau mit dem einer authentischen Probe des nach einer anderen Methode hergestellten Produkts übereinstimmt.
Das kernmagnetische Resonazspektrum is zeigt die charakteristische C3-Methylgruppe als ein
Singulett bei r 7,90.
Eine gesättigte wäßrige Lösung von 1 Mol Natrium-7-amino-cephalosporanat
wird im Verhältnis 1:1 mit Wasser verdünnt, mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Dinatriumorthophosphat und
Triäthylamin (1:1 Mol) alkalisch gemacht und bei Zimmertemperatur und 70atü in Gegenwart von
5% Palladium auf Bariumsulfat in der gleichen Gewichtsmenge wie das Ausgangsmaterial hydriert.
Nach Aufhören der Wasserstoffaufnahme wird die Mischung mit Schwefelsäure angesäuert und vom
Katalysator abfiltriert, wobei ein Gemisch aus Aktivkohle, Talkum und Diatomeenerde als Filterhilfe
verwendet wird. Das Filtrat wird mit wäßrigem Ammoniak versetzt, wodurch die 7-Amino-3-methyl-3
- cephem - 4 - carbonsäure ausfällt, die abfiltriert und mit wäßrigem Aceton gewaschen wird. Das so
erhaltene Produkt und eine äquimolare Menge Triäthylamin werden in Acetonitril gelöst.
Eine Suspension von Natrium-methyl-(D-a-carboxybenzylamino)
- crotonat in Acetonitril wird bei Zimmertemperatur nacheinander mit äquimolaren
Mengen Dimethylbenzylamin, Methylchlorformiat und der wie oben beschrieben hergestellten Lösung
der 7 - Amino - 3 - methyl - 3 - cephem - 4 - carbonsäure umgesetzt. Nach dem Ende der Umsetzung wird
das Reaktionsgemisch mit Triäthylamin und Natriumchlorid versetzt, wodurch sich Schichten ausbilden.
Die obere Schicht wird abgetrennt und mit Ameisensäure angesäuert, wodurch die 7-(D-a-Amino-α
- phenylacetamido) - 3 - methyl - 3 -cephem - 4 - carbonsäure ausfällt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit
Acetonitril gewaschen und aus einem Gemisch aus Wasser, Formamid, Methanol und Acetonitril umkristallisiert.
Nach dem Waschen mit Acetonitril und Trocknen wird das umkristaflisieite Material in ausgezeichneter
Aasbeute erhalten. SS
Beispiele 5 bis 7
Die im folgenden aufgeführten weiteren Verbindungen werden gleichfalls durch Hydrogenolyse des
3-Acetoxymethylanalogons unter den im Beispiel 1 veranschaulichten Bedingungen erhalten. Alle diese
Verbindungen haben sich als wirksame Antibiotica gegen penicillinresistente Stämme von Staphylococcus
aureus erwiesen:
65
7-(dl-a-Ammo-m-chlorphenylacetamido)-3-methyl-J3-cephem-4-carbonsäure.
UV /„„
261 (ε 6660).
261 (ε 6660).
7-(dl-a-Amino-m-methoxyphenylacetamido)-3-methyM3-cephem-4-carbonsäure.
UV }.,mx
263 (f 8050).
7-(D-a-Amino-m-hydroxyphenylacetamido)-3-methyl-/l3-cephem-4-carbonsäure.
UV ).max
264 (f 7100).
Für die vorstehend genannten Verbindungen wurden durch Titration pKa-Werte und Molekulargewichte
bestimmt. Diese Werte sowie die sich auf Grund der Formel ergebenden Molekulargewichte sind in
der gleichen Reihenfolge wie oben in der folgenden Tabelle zusammengestellt.
Titration
pKa-Werte | Molekular gewicht (durch Titration) |
Molekulargewicht (Formel) |
5,3; 6,8 5,4; 7,4 5,3; 7,3; 12,7 |
468 440 438 |
399 ( + 1H2O) 413 (+2H2O) 399 ( + 2H2O) |
Die Unterschiede zwischen den gefundenen und berechneten Molekulargewichten beruhen auf einer
starken Solvatation der Verbindungen.
Die Mindestdosen (in mg/kg) der erfindungsgemäßen Verbindungen und von Cephaloglycin, mit
denen bei oraler Verabreichung an Mäuse ein Schutz gegen S. pyrogenes C 203 bei 50% der Tiere erzielt
wird, werden in der folgenden Tabelle mitgeteilt:
Verbindung der Formel I | QH5 | ED50 |
R | 3-ClC6Ht | mg/kg, oral |
3-CH3OC6H4 | 1,7 | |
3-HOC6H4 | 3,9 | |
Cephaloglycin | 1,7 | |
<1,2 | ||
4,5 |
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vom Gastrointestinaltrakt ausgezeichnet resorbiert, weshalb
damit nach oraler Gabe sehr hohe Blutspiegelwerte erreicht werden. Dies zeigt folgender Vergleich
/wischen der Verbindung der allgemeinen Formel I
für die R einen Phenylrest bedeutet (A), und Cephaloglycin (B):
Antibioticumkonzentration im Blut nach oraler
Verabreichung von 20 mg/kg Maus
Verabreichung von 20 mg/kg Maus
Verbin
15
18,0
2,0
2,0
30
Hg/ml
nach Minuten
14,4
3,75
3,75
64
1,9
1,9
90
2,7
1,25
1,25
120
1,0
11
12
Im folgenden sollen noch die akuten Toxizitäten der vorstehend mit A und B verzeichneten Verbindungen
mitgeteilt werden:
A
B
B
LD0 mg/kg
Oral (Ratte)
>5000 >5000
(männl.
Maus)
—
±160
±160
(weibl. Maus)
6200 ±160
LD50 i. p.
(männl.
Maus)
400 —
541 ±62
(weibl. Maus)
1600 675 ±60
Diese Werte zeigen, daß die erfindungsgemäße Verbindung A genauso ungiftig ist wie die Verbinduni
B, Cephaloglycin.
Claims (1)
- Patentansprüche: 1. Verbindungen der allgemeinen Formel/ \ R—CH-CO —NH- CH-CH CH,II"gegebenenfalls das erhaltene Produkt mit einer Base oder einem basischen Salz oder mit einer Säure in ein Salz überführt
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