DE2129675B2 - 7-Methoxycephalosporinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents
7-Methoxycephalosporinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende ArzneimittelInfo
- Publication number
- DE2129675B2 DE2129675B2 DE2129675A DE2129675A DE2129675B2 DE 2129675 B2 DE2129675 B2 DE 2129675B2 DE 2129675 A DE2129675 A DE 2129675A DE 2129675 A DE2129675 A DE 2129675A DE 2129675 B2 DE2129675 B2 DE 2129675B2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- methoxy
- acid
- carbamoyloxymethyl
- solution
- cephem
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/57—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with a further substituent in position 7, e.g. cephamycines
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
worin
R' die Phenylacetyl-, Phenylthioacetyl-, Thienylacetyl-, Furylacetyl-, «-Carboxyphenylacetyl-,
a-Aminophenylacetyl- oder Cyanoacetylgruppe bedeutet und
A eine Acetoxy-, 1-Methyl-1,23,4-tetrazolyl-5-thio-, Carbamoyloxy- oder Pyridiniumgruppe
ist;
und Salze dieser Verbindungen.
2. 3-Carbamoyloxymethyl-7-methoxy-7-(2-thinylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure und ihr
Natriumsalz.
3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) einen 7-Azidocephalosporanester der allgemeinen Formel
OCH3
10
20
^-CH2A
COOR8
worin A die in Anspruch 1 angegebene Be-
OCH3
deutung aufweist und R8 eine auf dem Cephalosporingebiet übliche Carboxylschutzgruppe
ist, in an sich bekannter Weise zu dem entsprechenden Amin reduziert und in einer Stufe
acyliert und das erhaltene Ester-Derivat spaltet, oder
b) einen Ester der allgemeinen Formel
OCH3
H2N-J /
CH2A
in an sich bekannter Weise mit einem entsprechenden Acylierungsmittel behandelt,
und den erhaltenen Ester spaltet
4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
OCH3
R' — NH-1 /
Il
-CH2OCNH2
COOR8
worin R' einen 2-Thienylacetyl- oder 2-Furylacetylrest darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine
Verbindung der allgemeinen Formel
HOOC — CH-(CH2J3-CNH
NH
C = O
OR
oder ein verestertes Derivat davon, worin R30 einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der polyhalogeniert sein kann, darstellt, mit einem 2-Thienyl- oder 2-Furylacetylhalogenid in Gegenwart
eines Tri-niedrig-alkylsilyl-Derivats von Succinamid,
Phthalimid, Cy^noacetamid, Trifluoracetamid, Benzamid, p-Nitrobenzamid, Trichloracetamid oder
einem Sulfonamid, in einem Lösungsmittel, das keinen aktiven Wasserstoff enthält, bei Temperaturen zwischen -20° und 100° C umsetzt, das Reaktionsgemisch durch Zugabe eines Alkohols oder in
wäßriger Lösung in Gegenwart einer kleinen Menge Säure oder Base hydrolysiert und den erhaltenen
monoacylierten Ester in an sich bekannter Weise in die freie Säure überführt.
5. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und 2 neben üblichen Hilfs- und
Trägerstoffen.
Bekanntlich führte die Anwendung von Antibiotika, wie Penicillin, Streptomycin, die Tetracycline und
Novobiocin, zur Bildung von resistenten Pathogenenstämmen. Ferner besitzen die bekannten Antibiotika
den Nachteil, daß sie lediglich gegen gewisse Arten von Mikroorganismen wirksam sind und nicht gegen einen
breiten Bereich von Pathogenen.
Es wurden nun Cephalosporine mit antibiotischer Wirksamkeit gefunden, die sich durch eine besondere
Beständigkeit gegenüber 0-Lactamase auszeichnen.
Den Gegenstand der Erfindung bilden daher die in den Patentansprüchen beschriebenen Verbindungen,
Herstellungsverfahren und Arzneimittel.
Innerhalb der Definition von, R' sind Beispiele für den
Thienylacetyl- und den Furylacetylrest, die 2-Thienylacetyl- und 3-Thienylacetylreste und die 2-Furylacetyl-
und 3-Furylacetylreste.
Gemäß der auf dem Fachgebiet verwendeten Nomenklatur der Cephalosporin-Verbindungen wird
die durch Hydrolyse von Cephalosporin C erhaltene Verbindung, die durch die folgende Strukturformel
wiedergegeben werden kann,
H2N
CH2OCOCH3
COOH
mit 7-Aminocephalosporansäure oder /-ACA bezeichnet
Der hier zur Beschreibung bestimmter Produkte verwendete Ausdruck »Decephalosporansäure« auf Grund
seiner Verwendung auf diesem Fachgebiet stellt den heterocyclischen Grundkern der Strukturformel
COOH
Die Cephalosporin-Verbindungen, mit denen sich die
Erfindung befaßt, werden auch in einfacher Weise als »Cepham«-Verbindungen bezeichnet, welche die kondensierte Ring-ß-lactamthiazin-Grundstruktur aufweisen
die als Cepham bekannt ist Die Cephalosporin-Verbindungen werden daher als »Cephem« bezeichnet, das
sich auf die Grundstruktur mit einer einzelnen olefinischen Bindung bezieht
Die erfindungsgemäßen Cephalosporine können durch verschiedene Verfahren hergestellt werden, die
wie folgt veranschaulicht werden können.
H2N
CH2A
COOR*
(Π)
COOR1
0Π)
COOR8
(IV)
0CH3
COOR8
(V)
H OCH3
R-''4rf\
COOR8
(Vl)
OCH3
R'-N-hf
■Sv
y-N J-ch,a
COOH
(I)
worin R' und A die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.
In dem vorangehenden Fließschema ist die Ausgangs
verbindung ein Derivat der 7-Aminocephalosporan
säure (H), die im folgenden auch mit 7-ACA bezeichnet wird, worin die Carboxygruppe bevorzugt blockiert ist,
beispielsweise durch Bildung eines geeigneten Esters. Somit können 7-ACA oder deren Analoge mit einem
unterschiedlichen Substituenten in der 3-Stellung nach bekannten Methoden verestert werden, um eine auf
dem Cephalosporingebiet übliche Carboxylschutzgruppe einzuführen, z. B. einen Pivaloyloxymethyl-,
Acetoxymethylrest, einen Halogenalkylrest, wie bei
spielsweise Trichloräthylrest, einen Aralkylrest, z. B.
Benzyl- oder Benzhydryl-, o-Nitrobenzyl-, 3,5-Dinitrobenzyl- oder p-Methoxybenzylrest, eine Silylgruppe,
z. B. Trimethylsilylgruppe, oder einen Stannylrest, z. B. Tributylzinnrest, Phenacylrest oder Trichloräthoxycar-
b5 bonylrest. Der Ester (H) wird in den entsprechenden
7-Diazocephalosporansäureester oder 3-CH2A-7-Diazocephalosporansäureester (IH) durch Umsetzung mit
Nitrit überführt. Der 7-Diazoester (III) wird durch Um-
Setzung mit einer Pseudohalogen-Verbindung oder
Pseudohalogen-Verbindungen oder einer Verbindung, die als ein Pseudohalogen wirkt unter Bildung von
Zwischenprodukt (IV), in dem X ein Halogenatom, wie Brom, Chlor oder Jod, oder eme andere verbleibende
Gruppe darstellt und Y ein stickstoffhaltiger Substituent oder -OCH3 ist, überführt Die Zwischenprodukt-Verbindung
(IV) wird dann in Verbindung (V) überführt, worin Z eine stickstoffhaltige Gruppe bedeutet die
leicht in eine Amino- oder Acylaminogruppe überführ- ι ο
bar ist Die Verbindung (V) wird dann in den gewünschten Cephalosporinsäureester (Vl) überführt der
unter Erhalt der entsprechenden Cephalosporinsäure oder eines Salzes davon umgesetzt werden kann. Auch
kann der Substituent in 3-Stellung des 43-Cephamkerns
in andere Substituenten der Formel -CH2A gemäß
bekannten Methoden und solchen, die hierin beschrieben sind, überführt werden. Die Verfahren zur
Durchführung der verschiedenen Stu.'en des vorstehenden
Fließschemas ergeben sich genauer aus den folgen- 2n
den ausführlichen Beschreibungen der Methoden, die zur Durchführung dieser Verfahren verwendet werden
können.
Das Ausgangsmaterial in dem vorangehenden Verfahren kann 7-ACA oder eine 3-CH2A 7-Aminode- 2>
cephalosporansäure sein, die zunächst zur Blockierung oder zum Schutz der Carboxygruppe ungesetzt wird.
Eine derartige Schutzgruppe ist eine Tri-niedrig-Alkylsilylgruppe.
Die Diazotierung des 7-Aminoesters erfolgt nach j<> bekannten Verfahren. Diese erfolgt in einfacher Weise
in wäßrigem oder wäßrigem-organischem Lösungsmedium, z. B. durch Umsetzung mit Natriumnitrit in
Gegenwart eines Säure oder durch Umsetzung mit einem organischen Nitrit. Organische Lösungsmittel, die j">
N3
H1CO
H1CO
sich zur Durchführung dieser Reaktion eignen, sind solche, die keinen aktiven Wasserstoff enthalten. Beispiele
für diese Lösungsmittel, die erwähnt werden können, sind Methylenchlorid, Äther, Benzol, Toluol und
Chloroform. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise bei Temperaturen zwischen etwa O und 500C; gewöhnlich
erfolgt sie am zweckmäßigsten bei Raumtemperatur. Die Isolierung der gewünschten Diazo-Verbindung erfolgt
in einfacher Weise nach bekannten Methoden.
Somit werden gemäß einer spezifischen Ausführungsform der Erfindung die neuen Cephalosporine durch
folgende Verfahren erhalten:
N2=,
COOR8
H2N
worin die Substituenten die oben angegebene Bedeutung besitzen.
(X)
In dem obigen Verfahren wird der 7-Diazocephalospornsäureester
(III) mit einem Halogenazid (Brom-, Chlor- oder Jodazid), vorzugsweise in Gegenwart eines
tertiären Aminazids unter Erzeugung des 7-Halogen-
7-azidocephalosporansäureester-Zwischenproduktes (VII) umgesetzt, das nach Reaktion mit einem geeigneten
nukleophilen Reagens in den gewünschten 7-Methoxy-7-azidocephalosporansäureester (VIII)
überführt wird. Dieses Zwischenprodukt wird reduziert und in einer Stufe acyliert, um den substituierten Cephalosporansäureester
(XI) zu bilden, der dann unter Entfernung der Blockierungsgruppe gespalten werden
kann, und man erhält die Cephalosporansäure oder ein Salz davon (I). Wie in dem Fließschema gezeigt, kann
der 7-Methoxy-7-azidocepha!osporap.säureester (VIII) auch zu dem 7-Methoxy-7-aminocephalosporansäureester
(IX) reduziert werden, der unter Bildung des 7-Methoxy-7-acylaminocephalosporansäureester (XI)
acyliert werden kann. Die Estergruppe der Verbindung (IX) kann auch gespalten werden, um die freie Säure (X)
zu erhalten, die unter Bildung des gewünschten Cephalosporins oder eines Salzes davon acyliert werden
kann. Die Stufe der Abspaltung der Blockierungsgruppe erfolgt in einfacher Weise nach bekannten Verfahren.
Beispielsweise wird eine Benzhydrylgruppe leicht durch Umsetzung mit Trifluoressigsäure in Gegenwart von
Anisol abgespalten. Auch kann, wie oben angegeben, der 3-Substituent an dem /d3-Cephamkern gemäß bekannten
Verfahren verändert werden, um die substituierten Cephalosporine der Formel I zu erhalten.
Die Stufe der Herstellung des Halogenazid-Zwischenproduktes
durch Umsetzung der Diazo-Verbindung mit einem Halogenazid wird unter den in der
DE-OS 21 43 331 vorgeschlagenen Bedingungen durchgeführt
Die nächste Stufe des Verfahrens, die den Ersatz des Halogen-Substituenten durch die Methoxygruppe umfaßt,
erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten nicht-reagierenden Lösungsmittels; es ist zweckmäßig,
die Verwendung von Lösungsmitteln, die aktiven Wasserstoff enthalten, zu vermeiden. Die Reaktion kann
mit Methanol als nukleophile Verdüngungsreagens durchgeführt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise
in Gegenwart eines Schwermetallkations, wie beispielsweise ein Silbersalz, durchgeführt.
In der nächsten Stufe des oben beschriebenen Verfahrens wird die 7-Azido-7-methoxy-Verbindung dann
N2=
CO2R8
in
R'NH
reduziert, und man erhält die entsprechende 7-Amino-7-methoxy-Verbindung.
Verschiedene Methoden zur Durchführung dieser Reduktion können angewendet werden, jedoch wird es im allgemeinen bevorzugt, die
Reduktion der Azido-Verbindung zu der Aminogruppe durch katalytische Hydrierung unter Anwendung eines
Edelmetallkatalysators, beispielsweise Platin, Palladium oder deren Oxiden durchzuführen. Diese Verfahren
werden nach bekannten Verfahren auf diesem Fachge-
K) biet durchgeführt. Die Reduktion kann auch in Gegenwart
eines geeigneten Acylierungsmittels erfolgen, um die gewünschte 7-Acylamido-7-methoxy-Verbindung
herzustellen. Die 7-Amino-Verbindung kann mit geeigneten Acylierungsmitteln unter Verwendung von an sich
bekannten Verfahren umgesetzt werden, um die gewünschten 7-Acylamino-Verbindungen zu erhalten.
Somit kann in dem oben beschriebenen Verfahren, wo der Substituent X eine Halogengruppe, beispielsweise
Chlor, Brom oder Jod, ist, die 7-Azido-7-haIogen-Verbindung zu der entsprechenden Amin-Verbindung reduziert
werden, und letztere Verbindung kann dann unter Erhalt des 7-Acylamino-7-halogen-Zwischenproduktes
acyliert werden. Wie oben angegeben, können die Reduktions- und Acylierungsstufen auch kombiniert
werden, um die 7-Acylamido-Verbindung ohne Abtrennung und Acylierung des 7-Acylamido-Zwischenproduktes
herzustellen.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform der vorstehenden Verfahrensweise führt man als R' den Λ-Azidophenylacetylrest
ein und das erhaltene Produkt wird zum entsprechenden 7/?-(Ä-Aminophenylacetamido)-substituierten
Derivat reduziert.
Die 7-Halogen-substituierten Cephalosporin-Zwischenprodukte
für das erfindungsgemäße Verfahren
r, werden dadurch hergestellt, daß die 7-Halogen-7-azido-Zwischenprodukte
der obigen Formel VII der Reduktion unterworfen werden, um die entsprechende 7-Halogen-7-amino-Verbindung zu bilden, und dieses
Zwischenprodukt wird zur Herstellung der entspre-
4n chenden 7-Acylamido-7-halogencephalosporin-Verbindung
acyliert. Der erhaltene Ester wird dann gespalten und in sein entsprechendes Carboxylatsalz durch übliche
Mittel, z. B. durch Behandlung mit Trifluoressigsäure und einer wäßrigen Lösung einer Base überführt
Gemäß einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die 7-Methoxyverbindungen
durch den folgenden Reaktionsverlauf erhalten:
OCH
CO2H
XXV
worin R8 und A die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.
N;
CH2A
CO2R8
XXIV
Nach dem obigen Fließschema wird die Ausgangsverbindung, ein Ester einer 7-Diazo-Verbindung, wie
oben bei IH definiert, mit einem Hypohalogenit des Methanols umgesetzt oder mit Methanol in Gegenwart
eines positiven Halogens, wie beispielsweise ein N-Halogenamid, z. B. N-Bromacetamid, N-Brombernsteinsäureimid, N-Bromphthalsäureimid, umgesetzt die
reagieren, als ob sie das entsprechende Hypohalogenit wären. Die erhaltenen 7-Halogen-7-methoxyester
(XXIII) sind häufig ein Gemisch aus Epimeren bei 7, die durch Chromatographie leicht trennbar sind. Wenn
jedoch lediglich ein Epimeres erhalten wird, kann es in ein Gemisch aus Epimeren durch Behandlung mit einem
organischen Halogenid in einem polaren Lösungsmittel ins Gleichgewicht gebracht werden. Ein Lithiumsalz des
entsprechenden Halogenide in Dimethylformamid ist besonders zur Epimerisierung dieses Zwischenproduktes geeignet Das 7-Halogen-7-methoxy-Produkt
kann dann mit einem Azid, z. B. Lithiumazid, unter Bildung des entsprechenden 7-Methoxy-7-azidocephalosporanatesters (XXIV) umgesetzt werden. Diese
letztere Verbindung kann dann entweder mit Wasserstoff oder einem anorganischen Reduktionsmittel unter
Bildung des 7-Methoxy-7-aminoester-Zwischenproduktes (XXV) (R' = H) reduziert werden. Diese letztere
Verbindung kann unter Herstellung des substituierten Cephalosporinsäureesters acyliert werden. Die Reduktion des Azido-Zwischenproduktes kann auch in Gegenwart eines Acylierungsmittels erfolgen, wobei diese
Ester direkt gebildet werden. Diese Verbindungen können dann in das gewünschte Cephalosporin der
Formel XXV oder dessen Salzen nach den oben beschriebenen Verfahren überführt werden.
So lassen sich beispielsweise Benzhydryl-7«-azido-7j3-methoxy-(und 7/?-azido-7oc-methoxy)-cephalosporanat erzeugen, und die 70-Methoxy-Verbindung wird in
Benzhydryl-7j3-methoxy-7«-(2-thienylacetamido)-cephalosporanat überführt
Die oben beschriebenen verschiedenen Verfahren können zur Herstellung eines besonderen Epimeren bei
7 oder zu einem Gemisch von Epimeren bei 7 führen. Wenn ein Gemisch von Epimeren erhalten wird, können
diese leicht nach bekannten Methoden, wie beispielsweise Chromatographie, getrennt werden. In einigen
Fällen, wenn lediglich ein Epimeres erhalten wird, kann dies unter Erzeugung eines Gemisches von Epimeren
durch bekannte Verfahren ins Gleichgewicht gebracht werden.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann auch die Acylgruppe einer 7-Acylamidocephalosporin-Verbindung durch einen abweichenden
Ac>l-Substituenten ersetzt werden. Nach diesem Verfahren wird die 7-Acylamidocephalosporin-Verbindung
mit einem Acylierungsmittel umgesetzt wobei eine
7-DiacylamidocephaIosporin-Zwischenprodukt-Verbindung, die zwei verschiedene Acyl-Substituenten enthält erhalten wird, und die ursprüngliche Acylgruppe
wird dann abgespalten, um eine neue 7-Acylamidocephalosporin-Verbindung zu erhalten. Dieses Verfahren wird durch das folgende Fließschema erläutert:
OCH3
AcHN-I /S
OCH3
RHN
COOH
COOH
worin Ac eine Acylgruppe darstellt A' und Rp, die mit A
bzw, R' bezeichneten Substituenten darstellen, oder durch Entfernung irgendwelcher Schutz- oder Blockie
rungsgruppen darin überführbar sind
In dem in dem vorangehenden Fließschema beschriebenen Verfahren können die Reaktionen mit der
freien Säure ausgeführt werden, obgleich es sich im allgemeinen als bevorzugt erwies, die Carboxygruppe
durch Bildung eines geeigneten Esters zu blockieren oder zu schützen, der leicht nach Beendigung des Verfahrens entfernt werden kann.
Die erste Stufe des Verfahrens umfaßt die Umsetzung der Cephalosporin-Verbindung oder eines Derivates
davon, worin die Carboxylgruppe blockiert ist mit einem Acylierungsmittel, bevorzugt einem Acylhalogenid, in
Gegenwart einer Silylgruppe, um die 7-Diacylamido-Verbindung herzustellen. Dieses Produkt wird dann
umgesetzt um den ursprünglichen Acyl-Substituenten
au zu entfernen und die Cephalosporin-Verbindung nebst
dem neuen 7-Acylamido-Substituenten herzustellen.
Die erste Stufe der Herstellung des diacylierten Produktes erfolgt am besten durch inniges Kontaktieren
der Cephalosporin-Verbindung mit einem Acylierungs
mittel in einem geeigneten Lösungsmittelmedium in
Gegenwart eines tri-substituierien Silyl-Derivats eines
negativ-substituierten Amids. Die Temperatur, bei der die Reaktion durchgeführt wird, ist nicht besonders
kritisch, und Temperaturen von etwa —20° C bis etwa
so 100° C sind im allgemeinen zufriedenstellend, obgleich
bevorzugt wird, die Reaktion bei Temperaturen von etwa 25 bis 40° C auszuführen. Zahlreiche Lösungsmittel, die keinen aktiven Wasserstoff enthalten, wie
beispielsweise Chloroform, Acetonitril, Methylen
chlorid, Dioxan, Benzol, Halogenbenzol, Tetrachlor
kohlenstoff und Diäthyläther sind am günstigsten als Medien bei der Reaktion.
Verschiedene Trikohlenwasserstoffsilyl-Verbindungen, in denen der Kohlenwasserstoff-Substituent einen
niederen Alkylrest (1 bis 6 Kohlenstoffatome), einen Arylrest, wie beispielsweise einen Phenylrest oder eine
AralkylgTuppe, wie beispielsweise einen Benzylrest bedeutet können in diesem Verfahren verwendet werden.
Diese Verbindungen sind leicht durch Umsetzung äqui
molarer Mengen eines Trikohlenwasserstoffsilyl-halo-
genids mit einem negativ-substituierten Amid oder Imid
herzustellen. Jedoch wird im allgemeinen bevorzugt ein Tri-niedrig-alkylsilyl-Derivat zu verwenden und insbe-
sondere das Trimethylsilyl· Derivat, da dieses Produkt billig und leicht erhältlich ist. Negativ-substituierte
Amide und Imide, die erwähnt werden können, sind z. B. Succinamid, Phthalimid, Cyanoacetamid, Trifluoracetamid,
Benzamid, p-Nitrobenzamid, Trichloracetamid, ein Sulfonamid. Beispiele für Tri-niedrig-alkylsilyl-Derivate,
die insbesondere geeignet sind und erwähnt werden können, sind N-Trimethylsilyltrifluoracetamid,
N-Trimethylsilylphthalamid.
Im allgemeinen wird es bevorzugt, die vorstehenden Reaktionen mit einer Cephalosporin-Verbindung durchzuführen,
in der die Carboxygruppe blockiert oder geschützt ist, da maximale Ausbeuten des gewünschten
Produktes mit derartigen Derivaten erhalten werden. Zu diesem Zweck wird der Carboxy-Substituent durch
Bildung eines geeigneten Esters, z. B. eines Benzyl-, Benzhydryl-, p-Nitrophenyl-, Trimethylsilyl-, Trichloräthoxy-,
p-Methoxybenzyl-, Phthalimidomethyl- oder Succinimidomethylesters, blockiert, der nach bekannten
Verfahren leicht entfernt werden kann. Besonders bevorzugt sind die p-Methoxybenzyl- und die Benzhydryiester.
Ferner wird es im allgemeinen bevorzugt, irgendwelche in der Ausgangs-Cephalosporin-Verbindung
vorliegenden Aminogruppen zu blockieren oder zu schützen, da maximale Ausbeuten an dem gewünschten
Produkt mit derartigen Derivaten erhalten werden. Zu diesem Zweck werden die Gruppen vorzugsweise mit
aubstituenten, die leicht entfernt werden können, blockiert. Derartige Gruppen sind bekannt. Beispielsweise
wird die Aminogruppe am einfachsten durch eine Gruppe, wie beispielsweise Trichloräthöxycarbonyl-,
tert-Buioxycarbonyl-, Benzoylmethoxycarbonyl-, Trimethylsilyl-,
p-Methoxybenzyloxy- oder o-Nitrophenylthiogruppe,
blockiert.
Die Stufe der Abspaltung der ursprünglichen Acylgruppe
kann in verschiedener Weise erfolgen, nämlich durch Verlängerung der Reaktionszeit, durch Zugabe
eines Alkohols, wie beispielsweise ein niederes Alkanol oder ein niederes Alkylthiol oder durch Hydrolyse in
wäßriger Lösung, die eine kleine Menge Säure oder Base enthält Somit erfolgt in einigen Fällen die Abspaltung
durch Zugabe eines niederen Alkanols oder niederen Alkylthiols mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
eines Aralkanols, wie beispielsweise Benzylalkohol, oder des entsprechenden Thiols. Die Abspaltung liefert
die gewünschte monoacylierte Cephalosporin-Verbindung
oder kann auch zur Herstellung eines Gemisches von monoacyiierten Verbindungen führen. Im letzteren
Fall wird die gewünschte monoacylierte Cephalosporin-Verbindungen durch Abtrennverfahren, wie beispielsweise
Chromatographie, die auf diesem Gebiet bekannt sind, erfolgen.
Das Verfahren gemäß dieser Ausführungsform der Erfindung eignet sich besonders zum Ersatz der Aminoadipoylgruppe
der 7-(Aminodipoylamido)-Seitenkette der Cephalosporine, wie beispielsweise solche, die durch
Fermentation erhalten werden und deren Derivate mit anderen Substituenten in der 3-Stellung. Gemäß einer
spezifischen Ausführungsform dieses Verfahrens wird also eine Cephalosporin-Verbindung, wie beispielsweise
7-(D-5'-Amino-5'-carboxyvaleramido)-3-carbamoyloxymethyl-7-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure
oder Derivate davon mit einem Acylierungsmitte! in Gegenwart eines tri-substituierten Silylrestes unter Erhalt des 7-Di-"i
acylamido-Derivats mit zwei verschiedenen Acylgruppen
umgesetzt. Das diacylierte Produkt kann selektiv gespalten werden, um die Λ-Aminoadipoylgruppe zu
entfernen und die gewünschte, abweichende 7-Acylamidocephalosporin-Verbindung
zu erhalten. Obgleich
κι die Cephalosporin-Verbindung an sich nach dem erfindungsgemäßen
Verfahren umgeestert werden kann, wurde festgestellt, daß das Verfahren vereinfacht wird
und maximale Ausbeuten an der neuen 7-Acylamido-Verbindung unter optimalen Bedingungen erhalten
|-> werden, wenn die Amino- und Carboxy-Substituenten der Cephalosporin-Verbindung während der Durchführung
des Verfahrens blockiert oder geschützt sind. Die verschiedenen, obenerwähnten Blockierungs- oder
Schutzgruppen eigenen sich für diesen Zweck. Somit werden beim Ersatz der «-Aminoadipoyl-Seitenkette
der vorstehend erwähnten Cephalosporine durch eine andere Acylgruppe gemäß dieser bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung sowohl die Carboxygruppe in der 4-Stellung als auch die Carboxygruppe des Amino-
2r> adipoyl-Substituenten blockiert, und die Aminogruppe
wird gleichfalls geschützt. Das erhaltene, blockierte Derivat wird mit einem Acylierungsmittel, vorzugsweise
einem Säurehalogenid, wie beispielsweise das Chlorid, in Gegenwart des tri-substituierten Silyl-Deri-
K) vats des negativ-substituierten Amids oder Imids unter
Erzeugung des 7-Diacylamido-Derivats umgesetzt. Während dieser Acylierungsreaktion tritt eine gewisse
Abspaltung der Λ-Aminoadipoylgruppe ein, jedoch wird der Hauptteil des Produktes in Form des diacylier-
Γ) ten Derivates erhalten.
Die Abspaltung der Schutzgruppen an den Amino- und Carboxy-Funktionen erfolgt nach an sich bekannten
Verfahren. So wird beispielsweise die Trichloräthoxycarbonylgruppe durch Umsetzung mit Zink und
Essigsäure und die tert-Butoxycarbonyl- und Benzhydrylgruppen werden durch Umsetzung mit Trifluoressigsäure
entfernt Letztlich erhält man daher die erfindungsgemäßen Carbonsäuren oder deren Salze
durch Spaltung der Ester-Derivate. So kann z. B. ein Benzyl- oder Benzhydrylester, wie das Benzhydryl-
3-carbamoyloxymethyl-7-methoxy-7-(2-thienyIacetamido)-3-cephem-4-carboxylat
oder das Benzhydryl-
3-acetoxymethyl-7-methoxy-7-(2-thienylacetamido)-3-eephem-4-carboxylat
hydriert und mit Base unter Erhalt des entsprechenden Salzes behandelt werden. Der
Ester kann auch mit einer Trihalogenalkansäure, wie Trifluoressigsäure, unter Erhalt der entsprechenden
Säure behandelt werden.
Ein vollständigeres Verständnis der erfindungsgemä-Ben
Verfahren wird durch folgende erläuternde Ausführungsfprmen herbeigeführt Somit wird 7-(D-5'-Amino-s'-carboxyvaleramidoJ-S-carbamoyloxymethyl-7-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure
in die entsprechende 7-(2-Thienylacetamido)-Verbindung gemäß den
Verfahren des folgenden Reaktionsablaufs überführt:
NH2
O H
OCH,
H-C-(CHj)5C-N-I f
COOH
CH2OCONH2
COOH
CH2OCONH2
COOH
C-OCHjCCI3 NH 0 H
I Il I
H — C—(CH2)3C — N
C00CH®2 OCH,
X^-CH2OCONH2
COOCHO2
CHjOCONHj COOCH0J
O H
J-CH2OCONH2
COOH = Phenyl
Besonders bevorzugt wird nach der vorstehenden Arbeitsweise der Dibenzhydrylester der 7/?-(D-5'-Trihalogenäthoxycarbonylijnino-S'-carboxyvaleramido)-S-carbamoyloxymethyl-Z-methoxy-S-cephem^-carbonsäure mit 2-Thienylacetylhalogenid und N-Tri-niedrigalkylsilyl-trifluoracetamid unter Bildung eines Zwischenproduktes behandelt, das nach Abspaltung der
7/?-(D-5'-Trihalogenäthoxycarbonylamino-5'-carboxyvaleryl)-Gruppe den Benzhydrylester der 3-Carbamoyl-
oxymethyl-7-methoxy-7^2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure ergibt Bei Anwendung anderer
Acylierungsmittel sollten Amino- oder Carboxy-Substituenten der Acylierungsmittel blockiert oder geschützt werden.
Es können auch andere Acylierungsmittel, wie beispielsweise die Anhydride oder gemischte Anhydride
anstelle der Säurehalogenide verwendet werden. Diese Methode der Transacylierung oder Umacylierung ist
tatsächlich ein wertvoller Fortschritt auf diesem Gebiet, d?. sie ein Mittel zur Herstellung von Cephalosporinen
liefert, die verschiedene 7-Acylamido-Substituenten anstelle der Aminoadipoylamidogruppe enthalten und
dadurch die Notwendigkeit vermieden wird, zunächst bekannte Cephalosporine in die entsprechenden
7-Aminocephalosporansäure-Verbindungen zu überführen und dann dieses Produkt zu acylieren. Außer
der Verwendung von durch Fermentation erzeugten Cephalosporinen als Ausgangsmaterialien in diesem
Verfahren können Derivate derartiger Cephalosporine, die in 3-Stellung andere Substituenten der allgemeinen
Formel CH2A tragen, verwendet werden. Auch können
andere 3-substituierte Cephalosporine, beispielsweise aus den S-Acetoxymethyl^-acylamidocephalosporinen,
nach bekannten Methoden auf diesem Gebiet hergestellt werden, beispielsweise mit Pyridin, die 3-Pyridi-
niummethyl-7-methoxy-7-(2-furyIacetamido)-decephalosporansäure.
Ein Alternativweg zur Herstellung der 7-Methoxy-7-amino-Zwischenprodukte der obigen Formel IX umfaßt die Umsetzung einer 7-Amino-Verbindung der
obigen Formel Il mit einem aromatischen Aldehyd unter Bildung eines Imino-Adduktes, Behandlung dieses
Imino-Adduktes mit einem bestimmten Reagens, das zu einem 7-Methoxy-Schiffsche-Basen-Addukt führt
und anschließende Regenerierung des Amino-Anteils. Dieses Verfahren wird in der GB-PS 13 66 682 vorgeschlagen.
Das Ausgangsmaterial ist die 7-NH2-Verbindung der
obigen Formel II, die mit einem aromatischen Aldehyd, bevorzugt einem mit wenigstens einem o- oder p-elektronegativen Substituenten aus beispielsweise Nitro-,
Methylsulfonyl-, Cyano- und Carboxyl-Derivaten, umgesetzt wird. Das bevorzugte Reaktionsmittel ist
p-Nitrobenzaldehyd.
Das Ausgangsmaterial und der aromatische Aldehyd werden miteinander in etwa äquimolaren Mengen in
einem inerten Lösungsmittel vermischt. Geeignete Lösungsmittel sind Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Benzyl und Toluol. Der Aldehyd kann gegebenenfalls in einem molaren Überschuß
verwendet werden. Die Reaktion schreitet rasch bei Temperaturen im Bereich von Raumtemperatur bis
Rückflußtemperatur des Lösungsmittels fort. Da diese Kondensation eine Gleichgewichtsreaktion ist und da
Wasser eines der Reaktionsprodukte ist, wird Wasser von der aktiven Teilnahme in weiteren Reaktionen
durch irgendeine zahlreiche üblicher Methoden, zu
Boratester gehören, entfernt Die spezielle Methode
hängt von den exakten Parametern der Reaktion ab Die Reaktion wird durch Abdampfung des Lösungs
mittels beendet Das Imino-Derivat wird dann gewon
nen und in der nächsten Stufe verwendet
Letztere führt die Substitution am Kohlenstoffatom
benachbart zu dem Iminostickstoff herbei. Diese Reaktion erfolgt in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels
beispielsweise wie oben aufgeführt, und in weiterei
ι ο Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base
Es wird bevorzugt, organische Basen zu verwenden wie beispielsweise tertiäre Amine oder Pyridin. Eir
spezielles tertiäres Amin, das bevorzugt wird, ist Diisopropyläthylamin, obgleich jedes tertiäre niedere Alkyl
amin verwendet werden kann. Anorganische Basen wie beispielsweise NaH, NaOH, KOH, Carbonat oder
Bicarbonatsalze, können auch verwendet werden. Beispielsweise kann die Reaktion in »Weichglas« durchgeführt werden, das genug lösliche, anorganische Base
2(i zur Katalyse der Reaktion enthält
Mit der Imino-Verbindung werden zur Herstellung der Zwischenprodukte, worin der neue Substituent die
Methoxygmppe df'stellt, Methylperoxid und zur Herstellung der Zwischenprodukte, worin der neue Substi
tuent ein Halogen bedeutet tert-Butylhypohalogenit
oder Perhalogenmethylhypohalogenit zur Reaktion gebracht
Nach der Reaktion zwischen der Imino-Verbindung und dem Reaktionsmittel zur Bildung der 7-Methoxy-
Zwischenprodukte wird der Imino-Anteil zur Amino
gruppe regeneriert
Diese Regenerierung erfolgt durch Aminolyse oder Hydrazinolyse in Gegenwart einer katalytischen Menge
der Säure. Vorzugsweise wird Anilin-hydrochlorid ver
wendet, das sowohl als eine Quelle des Amins als auch
der Säure dient. Wenn Hydrazin oder Hydrazin-Derivate, wie beispielsweise Phenylhydrazin oder 2,4-Dinitrophenylhydrazin, verwendet werden, wird Säure
zugegeben. Andere Hydrazine oder Amine können ver
wendet werden. Bevorzugte Medien sind die niederen
Alkenole, z. B. Methanol oder Äthanol. Die gewöhnlichen Säuren oder Basen können verwendet werden.
Z.B. können Chlorwasserstoffsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Anilin verwendet werden. Die einzige Be-
grenzung besteht darin, daß keine unerwünschte Hydrolyse oder Ringzerstörung eintritt.
Die 7-Methoxy-7-aminocephalosporansäure und 7-Methoxy-7-aminodecephalosporansäureester der
vorstehenden Formel IX, die auf diese Weise herge
stellt werden, können dann in die gewünschten Ce-
phalosporin-Verbindungen gemäß den oben beschriebenen Verfahren überführt werden.
Die Stufe der Acylierung der 7-Amino-Zwischenprodukte der-vorstehenden Formel IX erfolgt durch
die Umsetzung der Amin-Verbindung mit der Acylsäure
in Gegenwart eines Aktivierungsmittels, wie beispielsweise Dicyclohexyldiimid, mit dem Säureanhydrid, mit
einem Acylhalogenid, wie beispielsweise dem Säurechlorid oder mit einem aktivierten Ester der Säure, wie
beispielsweise der p-Nitrophenylester. Bevorzugte Acylierungsmittel sind beispielsweise Thienylacetylhalogenid, Thienylessigsäureanhydrid oder Phenylessigsäureanhydrid. Beispielsweise wird zur Herstellung von
Benzhydryl-7-methoxy-7-{2-thienylacetamido)-cephalo
sporanat, das Benzhydryl^-amino^-methoxycephalosporanat mit 2-Thienylacetylchlorid behandelt Bei dem
Verfahren der reduktiven Acylierung der 7-Azido-Ver-
Αη H*»r rtHiaon Pnrmal VIII
-rl Ala -=,4..!,.;..„
030 144/31
Acylierung vorzugsweise in Gegenwart des Säureanhydrids durchgeführt
Die neuen Cephalosporine der Formel I sind wertvolle Antibiotika, die gegenüber verschiedenen grampositiven und gram-negativen Bakterien wirksam sind.
Obgleich im allgemeinen ihre biologischen Spektren ähnlich denen der bekannten Cephalosporine sind, besitzen die neuen Cephalosporine einige neue und unerwartete Eigenschaften. Somit sind sie im allgemeinen
gegenüber vielen Mikroorganismen wirksam, die gegenüber den bekannten Cephalosporin, wie beispielsweise Cefaloridin und Cefalothin resistent sind
und sind resistent gegenüber der 0-Lactamase, die durch Cephalosporin resistente klinische Isolate von
Pathogenen, wie beispielsweise E. coli und A. cloacae
erzeugt werden. Auch sind sie im allgemeinen gegenüber Stämmen von Proteus, wie beispielsweise mirabilis, stärker wirksam und sind wirksam gegen Stämme
von Proteus morgana, die gegenüber den unsubstituierten Cephalosporin«] resistent sind.
Die gemäß dem Verfahren der Erfindung erzeugten 7-MethoxycephaIosporine sind somit im allgemeinen
gegenüber zahlreichen gram-negativen Organismen wirksamer als die 7-(D-5'-Amino-5'-carboxycaleramido)-7-methoxycephalosporine und besitzen erhöhte
Wirksamkeit gegenüber gram-positiven Organismen. Beispielsweise sind diese 7-Methoxycephalosporine
wirksam gegen gram-positive Pathogene, wie beispielsweise Staphylococcus aureus bei minimalen Inhibierungskonzentrationen (MIC) von nur etwa 1,5 mcg/ml,
Streptococcus pyogenes bei MIC von etwa 0,7 mcg/ml und Diplococcus pneumonia bei MIC von etwa
0,7 mcg/ml und gegen gram-negative Organismen, wie
beispielsweise Aerobacter aerogenes bei MIC von etwa mcg/ml; Proteus vulgaris bei MIC von etwa
1,5 mcg/ml und Proteus morganii bei etwa 6 mcg/mL Somit sind die Wirksamkeiten spezifiischer Produkte
der vorangehenden Beispiele, die erwähnt werden können, folgende:
S-Carbamoyloxymethyl^-methoxy^-phenylacetamido-3-cephem-4-carbonsäure, S. pyogenes
MIC 1,56 mcg/ml und p. vulgaris MIC
1,56 mcg/ml;
3-Carbamoyloxymethyl-7-methoxy-7-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, S. pyogenes MIC 0,78 mcg/ml und P. morganii MIC
12,5 mcg/ml;
3-Carbamoyloxymethyl-7-methoxy-7-(2-furylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, S. aureus MIC
6,25 mcg/ml und P. vulgaris MIC 1,56 mcg/ml;
3-Acetoxymethyl-7-methoxy-7-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, S. pyogenes
MIC 1,56 mcg/ml und P. vulgaris MIC
0,78 mcg/ml und 3-Pyridiummethyl-7-methoxy-7-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure
Serratia MIC 25 mcg/ml und S. aureus MIC
156 mcg/ml.
Die folgenden Vergleichsversuche zeigen die überlegene 0-Lactamasebeständigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen:
Die Verbindungen der Erfindung werden auf ihre Beständigkeit durch Inaktivierung gegen j3-Lactamase
und auf ihre in vivo-Aktivität untersucht Zum Vergleich werden die bekannten Antibiotika Cefalothin und Cefaloridin herangezogen.
Verbindung R' | Substituent | OCH3 | 2 | A | Aerobacter |
in 7-Stellung | OCH3 | cloacae | |||
A 2-Tbienylacetyl | OCH3 | OCH3 | Carbamoyloxy | ||
B 2-Furylacetyl | OCH3 | H | Carbamoyloxy | 12 | |
C «-Carboxyphenylacetyl OCH3 | H | Acetoxy | 56 | ||
D Thienylacetyl | Verbindung | Pyridinium | 4 | ||
E Phenylacetyl | Carbamoyloxy | >95 | |||
F Phenylthioacetyl | Carbamoyloxy | 74 | |||
Cefalothin Thienylacetyl | Acetoxy | ||||
Cefaloridin Thienylacetyl | Pyridinium | ||||
1. Beständigkeit gegen j3-Lactamase | D | ||||
Die Beständigkeit gegen durch Escherichia coli und | E | Antimicrobial | |||
Aerobacter cloacae gebildete Ji-Lactamase wird gemäß | F | , S. 33 bis 37 | |||
dem in Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1974, | Cefaloridin | ||||
S. 38 bis 48, angegebenen Verfahren ermittelt. Die Kon- 55 | Cefalothin | ||||
zentration der zu untersuchenden Verbindungen be | |||||
trägt dabei jeweils 250 μg/ml. Die Ergebnisse sind in der | |||||
nachstehenden Tabelle zusammengestellt. | |||||
Verbindung prozentuale Inaktivierung durch | prozentuale Inaktivierung durch | ||||
ß-Lactamase aus | j9-Lactamase aus | ||||
Escherichia coli Aerobacter
cloacae |
Escherichia co'i | ||||
65
A 0 0 |
|||||
B 16 16 | |||||
C 0 0 | 8 | ||||
20 | |||||
4 | |||||
>95 | |||||
>95 | |||||
!. in vivo-Aktivität | |||||
Die in vivo-Aktivität wird gemäß | |||||
Agents and Chemotherapy, Januar 1974 | |||||
ermittelt. | |||||
ED5n fog x 2, s. α)
Staph E coli
Proteus morganii
A
B
C
D
E
F
Cefaloridin
Cefalothin
250
151
>2000
111
250
0,2
14,0
530
414
1 130
1000
>2000
133
1 210
151
414
1000
604
1000
5 300
>20 000
>20 000
Aus den vorstehenden Tabellen ergibt sich, daß die Verbindungen der Erfindung im Vergleich zu Cefaloridin und Cefalothin wesentlich resistenter gegen
j9-Lact"unase sind und insgesamt gesehen auch eine
bessere in vivo-Aktivität aufweisen.
Die Produkte der Erfindung können allein oder in
Kombination als aktive Bestandteile in verschiedenen pharmazeutischen Präparaten verwendet' werden.
Diese Antibiotika und ihre entsprechenden Salze können in Form von Kapseln oder als Tabletten, Pulver
oder flüssige Lösungen oder als Suspensionen oder
Elixiere verwendet werden. Sie können oral, intravenös oder intramuskulär verabreicht werden. In pharmazeutischen Zubereitungen können sie neben einem Träger
auch andere Bestandteile enthalten, wie Stabilisatoren, Bindemittel, Antioxidantien, Konservierungsmittel,
Gleitmittel, Suspendiermittel, Viskositätsmittel oder Geschmacksmittel.
Die zu verabreichende Dosierung hängt weitgehend vom Zustand und Gewicht dss zu behandelnden
Patienten ab, wobei der parenterale Weg für allgemeine Infektionen und der orale Weg für Intestinalinfektionen bevorzugt wird. Im allgemeinen besteht eine
tägliche Dosis aus etwa 15 bis etwa 600 mg aktivem Bestandteil je kg Körpergewicht des Patienten bei einer
oder mehreren Anwendungen je Tag. Eine bevorzugte tägliche Dosis liegt im Bereich von etwa 80 bis 120 mg
aktivem Bestandteil je kg Körpergewicht. Die bevorzugte tägliche Dosis für die Verbindung Natrium-S-carbamoyloxymethyl^-methoxy-T-^-thienylacetamido)-decephalosporanat liegt im Bereich von etwa 80 bis
120 mg aktivem Bestandteil je kg Körpergewicht.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können in Einheitsdosierungsformen verabreicht werden. Die
festen oder flüssigen Zubereitungen umfassen im allgemeinen 15 mg bis 1500 mg und vorzugsweise 250 mg bis
1000 mg des aktiven Bestandteils. Bei parenteraler Verabreichung ist die Einheitsdosierung gewöhnlich die
reine Verbindung in einer etwas angesäuerten sterilen Wasserlösung oder in Form eines löslichen Pulvers, das
zur Lösung bestimmt ist
Die erfindungsgemäßen Cephalosporine können in Arzneimitteln in Form der freien Säure oder als Salze,
wie beispielsweise als Alkali-, Erdalkali- oder Ammoniumsalze, beispielsweise Natrium-, Kalium-, Calcium-,
Triäthylammonium- und Procainsalze verwendet werden.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.
Zu einer Aufschlämmung aus 6,8 g (0,025 Mol) 7-Amino-cephalosporansäure in 300 ml peroxidfreiem
Dioxan werden bei Raumtemperatur unter Rühren 43 g (0,022 Mol) p-Toluolsulfonsäure-monohydrat zugegeben. Die klare Lösung wird im Vakuum konzentriert
und zweimal mit Dioxan gespült
Der Rückstand wird in 300 ml Dioxan bei Raumtemperatur gelöst und eine Lösung aus 10 g (0,05 Moi)
Diphenyldiazomethan in 25 ml Dioxan wird tropfenweise in einem Zeitraum von 55 Minuten zugegeben.
Die weinfarbene Lösung wird weitere 30 Minuten
ίο gerührt dann werden 25 ml MEOH zugegeben, um
überschüssiges $2CN2 zu zerstören. Das Gemisch wird
im Vakuum konzentriert und der Rückstand zwischen 200 ecm CH2Cl2 und 200 ml Wasser, das 10 g K2HPO4
enthält (pH 8,5) verteilt Die organische Phase wird mit
Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im
Vakuum konzentriert wobei ein öl erhalten wird.
Das ö! wird mit 100 ml Äther 1 Stunde gerührt Der
Niederschlag wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und auf konstantes Gewicht von 4,7 g (43%) getrocknet; Fp
126 bis 128°C
Zu einen? gerührten Gemisch aus 1,6 g NaNO2,30 ml
Wasser und 40 ml CH2Cl2 werden bei 0°C 880 mg
(0,002 Mol) BenzhydryI-7-aminocephalosporanat zugegeben, anschließend eine Lösung aus 760 mg (0,004
McI) p-Toluolsulfonsäure in 5 ml Wasser über einem
Zeitraum von wenigen Minuten zugegeben. Das Gemisch wird bei 0°C 20 Minuten gerührt dann wird die
ω organische Phase abgenommen, mit Ix 10 ecm Eiswasser gewaschen, über Na2SO4 bei 00C getrocknet,
filtriert und im Vakuum bei Raumtemperatur konzentriert wobei 900 mg eines Glases aus Benzhydryl-7-diazocephaIosporanat erhalten werden.
J5 IR:
4,8 μ (starke N = N), 5,6 μ (/3-Lactam C=O) und
5,8 μ (Ester C-O).
Zu einer Lösung aus 900 mg Benzhydryl-7-diazocephalosporanat in 20 ml CH2CI2 und 10 ml CH3NO2 bei
0 bis 100C wird auf ejnmal die gesamte Triäthylammoniumazid-Lösung (At3NHNa) (im folgenden hergestellt) zugegeben, nachfolgend die BrN3-Lösung (im
folgenden hergestellt), und dann 50 ml Wasser zugegeben, worauf festes NaHCO3 bis zu pH 8 zugegeben
wird.
Die organische Schicht wird abgetrennt und mit 2 χ 20 ml Wasser extrahiert, über Na2SO4 getrocknet
und im Vakuum konzentriert, wobei 900 mg (83%) Benzhydryl-7-brom-7-azidocephalosporanat erhalten
werden.
Zu 8 ml CH2CI2 werden bei O0C 2,66 g (0,04 Mol)
NaN3 und anschließend 0,65 g (0,0042 Mol) Brom zugegeben. Zu diesem gerührten Gemisch werden bei 00C
tropfenweise 2 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden bei 0°C
fco gerührt
Die organische Schicht wird abdekantiert und die wäßrige Schicht mit 1x5 ml CH2Cl2 extrahiert. Die
vereinigte organische Phase wird bei -100C aufbewahrt.
Zu einer Aufschlämmung von 1,5 g NaN3 in 5 ml
Wasser und 10 ml CH2Cl2 bei -10° C werden tropfen-
10
weise bei -10° bis 00C 4 ml 50%iger H2SO4 zugegeben. Die organische Phase wird von der wäßrigen
Paste abgegossen und der wäßrige Extrakt mit 1x5 ecm CH2Cl2 extrahiert Die vereinigte organische
Phase wird über CaCl2 getrocknet Die dekantierte HNs-Lösung wird mit At3N auf pH 7 gebracht und das
so erhaltene Triäthylammoniumazid wird bei — 100C
aufbewahrt
Zu einer Lösung aus 400 mg (0,00072 Mol) Benzhydryl-7-brom-7-azidocephalosporanat in 30 ml Methanol werden 15G mg (0,0008 MoI) AgBF4 zugegeben. Das
Gemisch wird im Dunkeln 2'/2 Stunden gerührt
Das Gemisch wird im Vakuum konzentriert und der ι >
Rückstand in 50 ml CH2Cl2 aufgenommen und filtriert
Das Filtrat wird zweimal mit gesättigter NaHCO3-Lösung, zweimal mit Wasser extrahiert über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert
wobei 300 mg (83%) Kristalle erhalten werden; Fp 145 bis 148° C
1,0 g Benzhydryl-7-azido-7-methoxycephalosporanat
werden in 100 ml Dioxan gelöst, 1,0 g Platinoxid wird zugegeben und das Reaktionsgemisch unter Wasserstoff bei Atmosphärendruck während 1 Stunde gerührt.
Eine weitere Menge von 1,0 g Platinoxid wird zugegeben und das Reaktionsgemisch wieder unter
Wasserstoff gebracht und 3 Stunden gerührt, bis das jo Azid vollständig umgesetzt ist, was durch Infrarot-Analyse aliquoter Mengen ermittelt wird. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der
Rückstand in 50 ml Chloroform aufgenommen und durch Silicagel G in Chloroform in einem so gesinter- J5
tem Glastrichter von 60 ml filtriert. Das Material wird mit Chloroform eluiert, bis 200 ml Chloroform
gewonnen worden sind. Das Chloroform wird unter vermindertem Druck entfernt, wobei 0,632 g Benzhydryl-7-methoxy-7-aminocephalosporanat erhalten wer-
den. Die Ausgangsverbindung wird unter Verwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt,
wobei von dem Benzhydrylester der 7-Aminocephalosporansäure ausgegangen wird.
F. Benzhydryl-7-methoxy-7-(2-thienylacetamido)-cephalosporanat
0,632 g Benzhydryl^-methoxy^-aminocephalosporanat werden in 25 ml Methylenchlorid aufgenommen
und auf 0°C gekühlt 0,6 ml 2-Thienylacetylchlorid
werden tropfenweise während 30 Sekunden zugegeben und anschließend 0,6 ml Pyridin 60 Sekunden später.
Das Reaktionsgemisch wird bei 00C15 Minuten gerührt
und in zerkleinertes Eis gegossen. Das Gemisch wird bewegt und die organische Schicht abgetrennt, einmal
mit 20 ml Wasser, einmal mit 20 ml 5%igem Natriumbicarbonat und einmal wieder mit 20 ml Wasser gewaschen. Das Methylenchlorid wird getrocknet und zur
Trockne eingedampft wobei 1,417 g rohes Produkt erhalten werden. Dieses Material wird auf eine Kolonne t>o
mit 60 g Silicagel unter Benzol gebracht, und die Kolonne wird mit Benzol eluiert, wobei 100-ml-Fraktionen, gefolgt von 300 ml Methylenchlorid/Benzol
(Verhältnis 1 :1) in 3 Fraktionen und 500 ml Methylenchlorid in 5 Fraktionen genommen werden. Das Pro- b5
dukt wird aus der Kolonne entfernt, indem es mit 400 ml Chloroform in 4 Fraktionen eluiert wird, wobei 0,592 g
erhalten werden. Dieses Material wird in 25 ml
Methylenchlorid aufgenommen und bei Raumtemperatur mit 20 ml einer Lösung aus 0,120 g Natriumbicarbonat in Wasser während V2 Stunde gerührt Die
Schichten werden getrennt und die organische Schicht mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne
eingedampft wobei 0,420 g Benzhydryl-7-methoxy-7-(2-thienylacetamido)-cephalosporanat erhalten werden, die einen Einzelfleck auf einer Dünnschicht-Chromatographie-Platte ergeben.
G. Natrium-7-methoxy-7-(2-thienylacetamido)-cephalosporanat
0,420 g Benzhydryl-7-methoxy-7-(2-thienylacetamido)-cephalosporanat werden in 33 ml Anisol gelöst und
mit 10 ml Trifluoressigsäure bei Raumtemperatur während 10 Minuten behandelt Die Trifluoressigsäure
und Anisol werden unter vermindertem Druck unter Beibehaltung der Temperatur unterhalb von 40° C entfernt und der Rückstand wird in 25 ml Chloroform
aufgenommen und mit 2OmI Wasser, das 0,120 g
Natriumbicarbonat enthält behandelt Das Gemisch wird V2 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und die
organische Phase wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Die vereinigte wäßrige Phase wird zweimal
mit Methylenchlorid gewaschen und lyophilisiert und man erhält 0382 g Natrium-7-methoxy-7-(2-thienylacetamido)-cephalosporanat als ein bräunlicher Feststoff.
5,65 μ 08-Lactam),
5,91 μ (Amidcarbonyl).
NMR(DMSOD6):
2,65 tau (Singlett) und
3,06 tau (Duplett) (Tienylprotonen);
5,04 tau (Singlett, 6 H);
5,16 tau, gVCH2 —Ο —C —CH3/;
6,19 tau (singlett, ^5J-CH2)
6,65 tau (Singlett, OCH1);
6,77 tau (— S-CH2);
8,01 tau \CH3 —Cj.
7-Methoxy-7-(2-thienylacetamido)-3-desacetoxy-3-pyridinium-cephalosporansäure-thiocyanat
0,100 g Natrium-7-methoxy-7-(2-thienylacetamido)-cephalosporanat werden in ΙΟΟμΙ Wasser, die 50 μΐ
Pyridin, 5μ1 85%ige Phosphorsäure und 0,475 g Kaliumthiocyanat enthalten, gelöst. Das Reaktionsgemisch wird bei 6O0C 5 Stunden gerührt und auf Raumtemperatur gekühlt Das Reaktionsgemisch wird mit
Wasser auf ein Gesamtvolumen von 20 ml verdünnt und 5mal mit 5 ml Anteilen Chloroform extrahiert. Chloroform wid aus der wäßrigen Phase durch Abdampfen
unter Vakuum entfernt, und die wäßrige Phase wird dann auf 00C gekühlt und auf pH 2 angesäuert. Man
läßt das Gemisch bei 0°C 2 Stunden stehen, und der ausgefällte Feststoff wird abfiltriert und getrocknet und
man erhält 0,015 g 7-Methoxy-7-(2-thienylacetamido)-
S-desacetoxy-S-pyridiniumcephalosporansäure-thiocyanat als einen blaßgelben Feststoff.
IR: 4,83 μ (CNS); 5,62 μ (j3-Lactam).
Rf-Wert 0,61 (BAW 3 :1 :1, auf Papier).
IO
Natrium-7-methoxy-7-(2-furylacetamido)-cephalosporanat
!5
1,00 g Benzhydryl^-methoxy^-azidocephalosporanat wird in 100 ml Dioxan während 1 Stunde mit 1 g
PtO2, dann während 3 weiterer Stunden mit einem weiteren Gramm PtO2 hydriert. Das Lösungsmittel
wird im Vakuum bei einer Temperatur unterhalb von 30° C entfernt. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen und durch ein Bett von etwa 2,5 cm Silicagel
(Dünnschicht-Chromatographie-Qualität) filtriert,
reichlich mit Chloroform gewaschen, wobei das Gesamtvolumen etwa 500 ml beträgt. Nach Entfernung
des Chloroforms im Vakuum erhält man Benzhydryl-7-methoxy-7-aminocephalosporanat.
40 ml Methylenchlorid werden zugegeben und dann werden bei 0°C zunächst 0,7 ml 2-Furylacetylchlorid
und dann 1 ml Pyridin zugegeben. Nach 25minütigem jo
Rühren bei 0°C wird Wasser zugefügt und das Rühren einige Minuten fortgesetzt. Die Schichten werden getrennt und der organische Anteil aufeinanderfolgend
mit l%iger, wäßriger H3PO4, Wasser und gesättigtem, wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen. Nach dem
Trocknen der Methylenchlorid-Lösung mit MgSO4, Filtrieren und Abdampfen des Lösungsmittels, wird
Benzhydryl-7-methoxy-7-(2-furylacetamido)-cephalosporanat erhalten. Es wird durch Chromatographie auf
60 g neutralem Silicagel gereinigt und mit Chloroform-Äthylacetat (Verhältnis 4:1) eluiert Der Rf-Wert
beträgt auf der Kolonne 0,69 bis 0,45, und auf TLC in dem gleichen System 0,69 bis 0,57 als Einzelfleck.
0,57 g dieser Verbindung werden bei 0°C während 5 Minuten mit 0,8 ml Anisol und 4,0 ml Trifluoressigsäure behandelt Die TFA und Anisol werden unterhalb
von 30° C im Vakuum entfernt und 2 ml weiteres Anisol werden zugegeben und wie vorstehend angegeben abgedampft Der Rückstand wird in einigen ml Wasser,
die 0,1 g NaHCO3 enthalten, aufgenommen und zu einem Pulver lyophilisiert, das reichlich mit Äther
gewaschen wird und getrocknet wird, wobei 0,45 g Natrium-7-methoxy-7-(2-furylacetamido)-cephalosporanat erhalten werden. Das IR-Spektrum (CHCl3-Losung) besitzt Banden bei ca.
3,1 μ (breit, N-H), 5,67 μ (0-Lactam), 5,75 μ (Ester),
532 μ (Amid) und 5,18 μ (COONa).
Das NMR-Spektnim in D2O besitzt Banden bei
732 tau (3 H, -COCH3), 6,60, 6,66 tau (2 H,
S-CH2-), 6,47 tau (3 H, -OCH3), 6,20 tau (2 H, eo
Furyl-CHi-), 538 tau (HDO), 5,13 tau (2 H,
-CH2OAc), 438 tau (1 H, C6-H), 3,63 tau (2 H,
Furyl JJ-H), 2^3 tau (1 H, Furyl Ä-H).
Das UV-Spektrum in pH-7-Puffer weist folgende Werte auf:
λ max. 263 nm, E% = 141.
Der Rf-Wert auf TLC (Silicagel, Aceton-AcOH Verhältnis 9:1) beträgt 0,68.
B e i s ρ i e 1 4
A. BenzhydryI-7-(D-«-azido-2-phenylacetamido)-7-methoxycephalosporanat
Zu einer Lösung aus 1 g Benzhydryl-7-amino-7-meth
oxycephalosporanat in 25 ml Methylenchlorid werder bei 0°C 1,1g D-a-Azidophenylacetylchlorid in 15 m
Methylenchlorid und anschließend 1 ml Pyridin zügegeben. Nach 15minütigem Rühren bei 0°C wird da«
Gemisch mit 2x5ml kaltem Wasser, 3x5 ml l°/oiger wäßriger Phosphorsäure, 3 χ 5 ml gesättigter, wäßrigei
Natriumbicarbonat-Lösung und 2 χ 5 ml Wasser extrahiert. Die Methylenchlorid-Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem
Druck eingeengt, wobei 1,1 g Benzhydryl-7-(D-at-azido-2-phenylacetamido)-7-methoxycephalosporanat in
Form eines Öls erhalten werden. Dieses Produkt wird auf 60 g neutralen Silicagel Chromatographien, und das
Produkt wird mit Chloroform eluiert. Nach Abdampfung des Lösungsmittels erhält man 600 mg
Benzhydryl-7-(D-«-azido-2-phenylacetamido)-7-methoxycephalosporanat, dessen Rf-Wert auf der Kolonne
0,069 bis 0,047 und auf TLC (Silicagel, CHCl3) 0,25 als
Einzelfleck beträgt.
B. 7-(D-«-Azido-2-phenylacetamido)-7-methoxycephalosporansäure
Das oben bei A erhaltene Produkt (600 mg) wird 5 Minuten bei O0C mit 1 ml Anisol und 5 ml Trifluoressigsäure behandelt Das erhaltene Reaktionsgemisch
wird bei 30° C bei 0,1 mm Druck eingedampft und dann zweimal mit Anisol behandelt und wieder eingedampft
Der so erhaltene Rückstand wird in 25 ml Methylenchlorid gelöst und mit 4 χ 3 ml gesättigtem, wäßrigem
Natriumbicarbonat extrahiert Die wäßrige Lösung wird einmal mit 5 ml Methylenchlorid gewaschen, mit
5%iger Phosphorsäure auf pH 1,8 eingestellt und mit 3 χ 10 ml Äthylacetat extrahiert Die Äthylacetat-Lösung wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 370 mg 7-(D-«-Azido-2-phenylacetamido)-7-methoxycephalosporansäure erhalten werden.
Q 7-(D-«-Amino-2-phenyIacetamido)-7-methoxycephalosporansäure
Zu einer Lösung aus 620 mg 7-(D-«-Azido-2-phenylacetamido)-7-methoxycephalosporansaure in 6,2 ml
Essigsäure und 9 ml Wasser werden 3,1 g pulverförmiges Zink zugegeben, und die Lösung wird 6 Minuten bei
0°C gerührt Das Zink wird abfiltriert und mit 60 ml kaltem Wasser gewaschen. Die vereinigten Filtrate
werden bei 00C mit Schwefelwasserstoff gesättigt und durch Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wird mit
3 χ 50 ml Äthylacetat gewaschen und die wäßrige Lösung unter vermindertem Druck erwärmt, um gelöstes Athylacetat zu entfernen und schließlich lyophilisiert wobei 480 mg 7-(D-«-Amino-2-phenylacetamido)-7-methoxycephalosporansäure als ein weißes Pulver
erhalten werden. Dieses Produkt enthält 1 Äquivalent Essigsäure und 2 Äquivalente Wasser und 2%
Ammoniak als Acetat oder antibiotisches Salz. Die Aminosäure-Analyse zeigt 1,58 Mikromol/mg Phenylglycin (84% der Theorie). Thermische gravimetrische
Analyse ergibt 17,8°/o Gewichtsverlust bis 11O0C (99%
der Theorie). Titration: Wendepunkte bei pH 5,7 und 8,7, pH '/2 = 7,0, Äquivalentgewicht 476 (Theorie für
Acetat-dihydrat = 515). Die Elektrophorese bei pH 7 zeigt einen Einzelfleck als ein Monoanion.
Analyse für C9H21N3O7 · 2 H2O · AcOH+2% NH3:
Ber.: C 46,2, H 5,7, N 8,8, S 5,6%;
gef.: C 47,41, H 4,99, N 9,48, S 6,36%.
Ber.: C 46,2, H 5,7, N 8,8, S 5,6%;
gef.: C 47,41, H 4,99, N 9,48, S 6,36%.
Destillation aus Alkali und Titration des Destillats ergibt 2% NH3. UV (pH 7 gepuffert): Amax. = 263,
E%116 (ε=6170). Das NMR-Spektrum (100 MHz, D2O) besitzt Banden bei 7,65 tau (AcOH, ca. 1 Äquivalent),
7,61 tau (Singlett, -COCH3), 6,17 tau (Singlett, —OCH3), 6,02, 6,13, 6,45, 6,62 lau (AB qL, j = Hz,
S-CH2-). 2,13 tau (Singlett-Phenyl); monodeuteriertes
Wasser (im folgenden mit HOD bezeichnet) verdunkelt bei 5 tau die anderen Protonen. IR-Spektrum
(Nujol): 2,8 bis 4,5 μ (NH3 +), 5,65 μ (^-Lactam), 5,85 μ
(Ester), 6,2 bis 6,3 μ (COO -).
A. Benzhydryl-7-(2-carboxy-2-phenylacetamido)-7-methoxycephalosporanat
Zu einer Lösung aus 0,5 g Benzhydryl-7-amino-7-methoxycephalosporanat
in 15 ml Methylenchlorid wird das Monobenzhydrylphenylmalonylchlorid (wie im folgenden beschrieben hergestellt) und anschließend
0,5 ml Pyridin zugesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird 30 Minuten gerührt und dann werden 12 ml
Wasser zugegeben. Das wäßrige Gemisch wird 5 Minuten gerührt und die Schichten werden getrennt Der
Methylenchlorid-Anteil wird mit 2,5n-HCl, Wasser, zweimal mit wäßrigem Natriumbicarbonat und gesättigtem
Natriumchlorid gewaschen. Die Lösungsmittelschicht wird dann über Magnesiumsulfat getrocknet,
filtriert und unterhalb von 25° C unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 0,695 g Benzhydryl-7-(2-carboxy-2-phenylacetamido)-7-methoxycephalosporanat
erhalten werden. Dieses wird auf 50 g neutralem Silicagel Chromatographien und mit Chloroform
eluiert, wobei 400 mg Produkt als gelbbraunes Glas erhalten werden.
Das oben verwendete Monobenzhydrylphenylmalonylchlorid wird wie folgt hergestellt: Zu einer Lösung aus
19,25 g Phenylmalonsäure in 165 ml Äthylacetat wird eine Lösung aus 25 g Diphenyldiazomethan in 100 ml
Äthylacetat über einen Zeitraum von 15 Minuten bei 15
bis 2O0C zugegeben. Die Lösung wird weitere 10 Minuten gerührt und 500 ml Wasser werden zugegeben
und ausreichende Mengen 50%iges Natriumhydroxid werden bei 15° C zugegeben, um das Reaktionsgemisch
alkalisch zu machen. Die Lösungsmittelschicht des Gemisches wird abgetrennt und zweimal mit wäßriger
Natriumbicarbonatlösung extrahiert Die vereinigten, wäßrigen Lösungen werden zweimal mit Äthylacetat
gewaschen, gekühlt, mit Chlorwasserstoffsäure angeräuchert
und dreimal mit Äthylacetat extrahiert Die Äthylacetat-Extraktionen werden zweimal mit Wasser,
einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und dann Ober Magnesiumsulfat getrocknet
Das Lösungsmittel wird dann bei einer Temperatur unterhalb von 25° C unter vermindertem Druck zu
einem öl eingedampft, das aus 200 ml Äther im Petroläther (Verhältnis 1:3) kristallisiert wird, und man
erhält 20,9 g Monobenzhydrylphenylmalonat, Fp 119,5
bis 122° C. Zu einer Aufschlämmung von 0,7 g dieses
Monoesters in 2,5 ml Wasser werden 2,10 ml 0,962 η Natriumhydroxid zugegeben. Die Lösung wird 3 Minuten
gerührt, filtriert und gefriergestrocknet, um das Natriumsalz des Monoesters zu erhalten. Zu diesem
Natriumsalz werden 5 ml Benzol zugegeben und die Aufschlämmung wird bei 0°C mit 1,5 ml Oxalylchlorid
behandelt. Nach 10 Minuten bei 0°C und 5 Minuten bei
25° C wird das Gemisch bei einer Temperatur unterhalb von 25° C unter vermindertem Druck eingedampft, und
der Rückstand wird zweimal aus Tetrachlorkohlenstoff konzentriert. Unter einer trockenen Atmosphäre wird
das Produkt in 5 ml Tetrachlorkohlenstoff filtriert und konzentriert, wobei das Monobenzhydrylphenylmalonylchlorid
erhalten wird.
B. Dinatrium-7-(2-carboxy-2-phenylacetamido)-7-methoxycephalosporanat
400 mg Benzhydryl-7-(2-carboxy-2-phenylacetamido)-7-methoxycephalosporanat
werden bei 0°C während 2 Minuten mit 1,2 ml Anisol und 6 ml Trifluoressigsäure behandelt Das erhaltene Reaktionsprodukt
wird dann gefroren, bei niedriger Temperatur und hohem Vakuum abgestreift, mit Anisol verdünnt und
wieder bei 25° C abgestreift. Der die freie Säure enthaltende Rückstand wird in 20 ml 1 molarer Natriumbicarbonat-Lösung
aufgenommen, viermal mit kleinen Mengen Methylenchlorid gewaschen, mit HCl angesäuert
mit NaCl gesättigt und mit 4 χ 10 ml Äthylacetat extrahiert Die Lösungsmittel-Extraktionen werden
zweimal mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem
Druck eingedampft wobei 218 mg 7-(2-Carboxy-2-phenylacetamido)-7-methoxycephalosporansäure
als ein gelber Sirup erhalten werden. Dieser wird in 5 ml Wasser, das 79 mg Natriumbicarbonat
enthält, gelöst und gefriergetrocknet Der gefriergetrocknete Rückstand wird in 5 ml Wasser gelöst,
filtriert und wieder lyophilisiert wobei 182 mg Dinatrium-7-(2-carboxy-2-phenylacetamido)-7-methoxyce-
phalosporanat erhalten werden. Das so erhaltene Produkt wird mit 550 mg des aus einem zweiten Versuch
erhaltenen gleichen Produktes vereinigt und in 10 ml Wasser gelöst Die erhaltene Lösung wird nitriert und
lyophilisiert wobei 647 mg Produkt erhalten werden. UV (pH 7); λ max. 265 nm, ε = 6300, NMR (D2O):
7,90 tau (3 H, Singlett Acetyl), 6,70, 6,54 tau (2 H, 2 AB Quartette, diastereomeres S-CH3-X 6,50, 6,38 tau
(3 H, Dublett, diastereomere OCH3-Gruppen), 5,22 tau
(2 H, breites, -CH2O-), 4,85 tau (IH, Singlett,
C6 Proton), 2^55 tau (5 H, Singlett, aromatisch). Der
große HOD-Peak überdeckt die Malonylprotonen Adsorption. Bei der Elektrophore bei pH 7, wobei sich
das Produkt als Dianion bewegt, wird ein Einzelfleck
so erhalten. Der pH-Wert einer 10%igen, wäßrigen
Lösung ist 8,8.
Analyse für
Ben: C 38,59, H 3,09, N 4,21, S 4,81%,
Asche (als Na) 15,19;
gef.: C38.99, H3,10, N4,17,
gef.: C38.99, H3,10, N4,17,
Asche (als Na) 153.
3-Carbamoyloxymethyl-7-methoxy-7)3-phenylacetamido-S-cephenvt-carbonsaure
Stufe A
7/?-(D-5'-trichloräthoxycarbonylamino-
S'-carboxyvaleramidoJ-S-carbamoyloxymethyl-
7-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure
20,5 g des Mononatriumsalzes der 7j3-(D-5-Amino-S-carboxyvaleramidoJ-S-carbamoyloxymethyl^-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure
werden in dem Gemisch aus 80 ml Aceton und 240 ml wäßrigem, 10%igem Dikaüurnhydrogenphosphat gelöst. Zu dieser Lösung
werden tropfenweise 25 g (118 mMol) Trichioräthoxycarbonylchlorid
in 80 ml Aceton zugegeben. Während der Zugabe wird der pH-Wert der Lösung auf 9,1 gehalten,
indem nach und nach 2,5 n-Natriumhydroxid-Lösung zugegeben werden. Nach 30 Minuten wird das
Gemisch mit Äthylacetat extrahiert, die Äthylacetatschicht verworfen und die wäßrige Schicht mit konzentrierter
Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,5 angesäuert. Das ausgefällte Produkt wird in Äthylacetat extrahiert.
Nach Trocknen über Natriumsulfat und Entfernen d-;s Lösungsmittels im Vakuum wird das gewünschte
Produkt als ein öl erhalten.
Stufe B
Di-benzhydrylester der 7ß-(D-5'-trichloräthoxy-
carbonylamino-S'-carboxyvaleramidoJ-S-carbamoyloxymethyl-7-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure
Zu der Lösung der obigen 70-(D-5-Trichloräthoxycarbonylamino-S'-carboxyvaleramidoJ-S-carbamoyloxymethyl-7-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure
in
500 ml Äthylacetat werden 17 g Diphenyldiazomethan in 200 ml Äther zugegeben. Nach Rühren des Gemisches
übernacht wird es aufeinanderfolgend mit Natriumbicarbonat und Natriumchlorid-Lösung extrahiert
Das Lösungsmittel wird aus der getrockneten Lösung abgedampft, und man erhält ein rohes Produkt,
das durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt wird. Ein Gemisch aus Chloroform und Äthylacetat (Verhältnis
2:1) wird zur Eluierung verwendet Das Material zeigte einen Einzelfleck bei der TLC-Chromatographie.
Stufe C
Di-benzhydrylester der 7/?-[(D-5'-Trichloräthoxy-
carbonylamino-S'-carboxyvalerylJ-phenylacetyl-
amino}3-carbamoyloxymethyl-7-methoxy-
3-cephem~4-carbonsäure
Ein Gemisch aus 1,1 g (1,18 mMol) des Di-benzhydrylesters
der 70-(D-5'-Trichloräthoxycarbonylami-
no-S'-carboxyvaleramidoJ-S-carbamoyloxymethyl-7-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure,
5 ml Acetonitril und 3 ml bis-Trimethylsilyltrifluoracetamid läßt man bei
Raumtemperatur 6 Stunden stehen. Nach Ablauf dieser Zeit werden die flüchtigen Produkte im Hochvakuum
entfernt, und der Rückstand wird in 3 ml Methylenchlorid
gelöst Zu dieser Lösung werden 0,23 ml (1,79 Mol) Phenylacetylchlorid zugegeben, und man läßt das
Gemisch 65 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Danach wird die Lösung eingedampft und der Rückstand
in 5 ml Tetrahydrofuran und 0,7 ml 2$ n-Chlorwasserstoffsäure
gelöst Nach 20minütiger Reaktionszeit wird das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand
wird zwischen Methylenchlorid und Natriumbicarbonat-Lösung verteilt. Die organische Schicht wird
mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das auf diese Weise
erhaltene rohe Produkt wird durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Chloroform-Äthylacetat
(Verhältnis 95 :5) als Eluiermittel gereinigt. Die erhaltene, gewünschte Verbindung erscheint bei der
Dünnschicht-Chromatographie homogen.
Stufe D
Benzhydrylester der 3-Carbamoyloxymethyl-7-methoxy-7ß-phenylacetamido-3-cephem-
4-carbonsäure
Die Lösung des Di-benzhydrylesters der 70-[(D-5'-Trichloräthoxycarbonylamino-S'-carboxyvalerylJ-phenylacetylamino]-3-carbamoyloxymethyl-7-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure
(104 mg) in 90%iger Essigsäure-Wasser (ImI) wird mit 100 mg Zinkstaub 5
Stunden gerührt. Danach wird die Lösung filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt Der Rückstand
wird zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt und die Methylenchloridschicht mit Natriumbicarbonat-
und Natriumchlorid-Lösungen extrahiert. Nach Trocknung und Eindampfen wird ein rohes Produkt erhalten,
das durch Dünnschicht-Chromatographie unter Verwendung von Silicagel-Platten bzw. -Bögen und einem
Gemisch aus Chloroform und Äthylacetat (Verhältnis 3:2) gereinigt wird. Das Produkt wird durch sein IR-
und NMR-Spektrum charakterisiert
Stufe E
S-Carbamoyloxymethyl^-methoxy-70-phenylacetamido-3-cephem-4-carbonsäure
17 mg Benzhydrylester der 3-Carbamoyloxymethyl-7-methoxy-7)J-phenylacetamido-3-cephem-4-carbonsäure
werden in 0,2 ml Anisol gelöst und mit 0,5 ml Trifluoressigsäure 5 Minuten behandelt Danach wird das
Gemisch rasch im Hochvakuum konzentriert und mit Äthylacetat verdünnt Das Produkt aus der Äthylacetat-Lösung
durch Extraktion mit einem Natriumphosphatpuffer (pH 7,5) entfernt Die Pufferlösung wird mit
Verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,5 angesäuert und die gewünschte Verbindung wird durch
Extraktion mit Äthylacetat entfernt Nach Trocknen und Eindampfen der Lösung wird das Produkt erhalten.
Eine analytische Probe wird durch Umkristallisation aus
so Äthylacetat erhalten; Fp 159 bis 161°C
UV: (pH 7 Puffer) λ max. 2670 μπι, ε 8650.
IR: (CH3CN) 1780, 1735 und 1700.
NMR: (Lösungsmittel -CD3CN-I-D2O), ό=3,42
(0-CH3, s), 3,35 (2-H2, -partiell sichtbar), 5,01
(6-H, s), 4,83 (10-H2, d), 3,01 (13-H2, s).
Elementaranalyse für CiSHiSOyN3S:
Ber.: C 51,29, H 4,54;
gef.: C 51,47, H 4,73.
gef.: C 51,47, H 4,73.
2 mg der obigen Säure werden in einem Tropen Methanol gelöst und mit einer Lösung aus 2 mg
Dibenzyläthylendiamindiacetat in Äthylacetat behandelt Das Dibenzyläthylendiaminsalz der gewünschten
Verbindung fällt nach dem Stehen als nadeiförmige Kristalle aus; Fp 140 bis 143°C
UV: (CH3OH) λ max. 263 μπι, ε 8600.
S-Carbamoyloxymethyl^-methoxy^ji-phenylacetamido-3-cephem-4-carbonsäure
Stufe A
carbonylamino-S'-carboxyvalerylJ-phenylacetyl
amino]-3-carbamoyloxymethyl-7-methoxy-
3-cephem-4-carbonsäure
Eine Lösung von 9,3 g (10 mMol) des Di-benzhydrylesters der 7/?-(D-5-Trichloräthoxycarbonylamino-5-carboxyvaleramido)-3-carbamoyloxymethyl-7-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure, 7,8 g (40 mMol) N-Trimethyisilyiphthaiimid und 5,3 ml (40 mMoi) Phenylacetylchlorid in 50 ml Acetonitril wird 20 Stunden auf 400C
erhitzt. Nach diesem Zeitraum wird das Gemisch auf Raumtemperatur gekühlt und filtriert. Das Filtrat wird
zur Trockene eingedampft und mit Hexan angerieben. Der unlösliche Rückstand, der den Di-benzhydrylester
der 7/J-[(D-5'-Trichloräthoxycarbonylamino-5'-carb-
oxyvaleryl)-phenylacetylamino]-3-carbamoyloxymethyl-7-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure enthält, wird
ohne Reinigung in der nächsten Stufe verwendet.
Stufe B
7-methoxy-7^-phenylacetamido-3-cephem-
4-carbonsäure
Das rohe Produkt aus Stufe A wird in einem Gemisch aus 50 ml Äthylacetat 45 ml Essigsäure und 5 ml
Wasser gelöst. Zu dieser Lösung werden 20 g Zinkpulver zugegeben, und das Gemisch wird 4 Stunden bei
Raumtemperatur bewegt Danach wird überschüssiges Zink abfiltriert und das Filtrat zwischen Äthylacetat
und Wasser verteilt Die organische Schicht wird mit Natriumbicarbonat-Lösung und Wasser gewaschen,
getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Das so erhaltene rohe Produkt wird durch Chromatographie
auf 1 kg Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform, Hexan und Methanol (Verhältnis
47:47:6) zur Eluierung gereinigt Das erhaltene
Produkt besitzt die in Beispiel 6, Stufe E, beschriebenen physikalischen Eigenschaften.
Stufe C
S-Carbamoyloxymethyl^-methoxy-7j?-phenylacetamido-3-cephem-4-carbonsäure
Die gewünschte Verbindung wird durch das in Beispiel 6, Stufe F, beschriebene Verfahren hergestellt und
weist die gleichen physikalischen Eigenschaften wie das Produkt gemäß Beispiel 6 auf.
3-Carbamoyloxymethyl-7-methoxy-7j?-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure
Stufe A
carbonylamino-S'-carboxyvaleryl)-
2-thienylacetylamino]-3-carbamoyloxymethyl-
7-methoxy-3-cephem-4-carbons8ure
Ein Gemisch aus 6,0 g (63 mMol) des Dibenzhydrylesters der Z/^D-S'-Trichloräthoxycarbonylamino-5'-carboxyvaleramido)-3-carbamoyloxymethyl-7-meth-
oxy-3-cephem-4-carbonsäure, 4,7 g (40 mMol) N-Trimethylsilyltrifluoracetamid, 3,42 ml (25 mMol) 2-Thienylacetylchlorid und 50 ml Chloroform wird 16
Stunden auf 47°C erwärmt. Nach Entfernung des -, Lösungsmittels durch Abdampfen wird das rohe Reaktionseemisch mit Hexan extrahiert und weiter durch
Chromatographie auf 1 kg Silicagel unter Verwendung von 10% Äthylacetat in Chloroform als Eluiermittel
gereinigt.
Stufe B
7-methoxy-7]3-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure
4,2 g (3,8 mMol) des Di-benzhydrylesters der 7/?-[(D-5'-Trichloräthoxycarbonylamino-5'-carboxyvaleryl)-2-thienylacetylamino]-3-carbamoyloxymethyl-7-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure werden in 30 ml
Äthylacetat gelöst und zu 30 ml 90%iger, wäßriger Essigsäure und 12 g Zinkstaub zugegeben. Das Gemisch
wird 5·/2 Stunden bei Raumtemperatur kräftig gerührt.
Nachdem das Zink abfiltriert worden ist, wird überschüssige Essigsäure durch Waschen der Äthylacetat-
Lösung mit Wasser entfernt. Die gewünschte Verbindung wird in der gleichen Weise wie in Beispiel 6,
Stufe E, beschrieben isoliert. Sie wird durch TLC (7% CH3OH in CHCl3: n-Hexan (Verhältnis 1 :1) als ein
jo Einzelfleckmaterial charakterisiert.
Stufe C
S-Carbamoyloxymethyl^-methoxyj5 7j9-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure
Eine kalte Lösung aus 1,36 g des Benzhydrylesters
der 3-Carbamoyloxymethyl-7-methoxy-7j3-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure in 10,88 ml Anisol
wird mit 5,44 ml Trifluoressigsäure bei O0C '/2 Stunde
gerührt. Die flüchtigen Anteile werden im Hochvakuum entfernt, und das Produkt wird aus Äthylacetyt umkristallisiert; Fp 165 bis 167° C.
(pH 7 Puffer).
λ max. 263 μπι ε 8840; 236 μπι ε 14 000;
t«]D (C= 1, CH3OH)= +199°.
NMR: (Lösungsmittel -CD3CN-I-D2O) <5 = 3,48
(-OCH3, s), ~3,4 (2-H2, partiell sichtbar), 5,05
(6-H, s), 4,91 (10-H2, d), 3,86 (13-H2, s).
Elementaranalyse für Ci 6Hi
Ber.: C 44,96, H 4,01, N 9,83;
gef.: C 44,86, H 3,99, N 9,21, S 15,00.
Stufe D
Natrium-S-carbamoyloxymethyl^-methoxy-7j3-(2-thienylacetamido}-3-cephem-4-carboxylat
Eine Suspension aus 1 g 3-Carbamoyloxymethyl-T-methoxy-^-^-ftienylacetarnidJ-S-cephem^-carbonsäure in 100 ml destilliertem Wasser wird bei Raumtemperatur gerührt, während langsam 0,2 g Natriumbicarbonat zugegeben werden. Nachdem Lösung erreicht ist
und der pH-Wert praktisch neutral ist (pH 6 bis 7) wird der Ansatz in einen Lyophilisierkolben filtriert Das Filtrat wird lyophilisiert
Es wird 1 g amorphes Natrium-3-carbamoyloxymethyl-7-rnethbxy-7/}-(2-thienylacetamid)-3-caphem-
4-carboxylat erhalten, wis einer 99%igen Ausbeute
entspricht
236 nm.
IR(KBr): 1760 (Lactam), [a]D= 183,1° (C=I, pH 7
Puffer).
3-Carbamoyloxymethyl-7/?-(2-furylacetamido)-7-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure
Stufe A
äthoxycarbonylamino-S'-carboxyvaleryl)-
2-furylacetylamino]-3-carbamoyloxymethyl-
7-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure
Ein Gemisch aus 93 g des Di-benzhydrylesters der
7/?-(D-5'-Trichloräthoxycarbonylamino-5'-carboxy-
valeramido)-3-carbamoyloxymethyl-7-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure, 7,0 ml bis-(Trimethylsilyl)-trifluoracetamid, 4,7 ml 2-FuryIacetylchlorid und 50 ml
Dichlormethan wird 16 Stunden auf 47°C erwärmt. Die Lösung wird durch Verdampfen entfernt, das rohe
Reaktionsgemisch wird mit Hexan extrahiert, und der Rückstand wird ohne Reinigung in der nächsten Stufe
verwendet.
Stufe B
4-carbonsäure
Der Di-benzhydrylester aus Stufe A wird mit Zinkstaub und Essigsäure nach den in Beispiel 8, Stufe B,
beschriebenen Verfahren umgesetzt. Nach Kristallisation aus Chloroform-Hexan besitzt das reine Produkt
folgende physikalische Eigenschaften:
Fp: 168° bis 1710C.
IR: (CHCl3) 1800, 1720, 1700.
3,39 (2-H2, partiell sichtbar), 5,0 (6-H, s), 4,75
(10-H2, d), 3,64 (13-H2, s).
7/J-(D,L-a-Aminophenylacetylamido)-3-carbamoyloxymethyl-7-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure
Stufe A
7jJ-(D-5-tert-Butoxycarbonylamino-5-carboxy
valeramido)-3-carbamoyloxymethyl-7-methoxy-
3-cephem-4-carbonsäure
ίο 50,0 g /^-(D-S-Amino-S-carboxyvaleramido^-carbamoyloxymethyl-7-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure
werden in einem Gemisch aus 1500 ml wäßrigen, 5%igem Dikaliumhydrogenphosphat und 1000 ml Aceton gelöst und mit 2,5 n-Natriumhydroxid-Lösung auf
is pH 94 eingestellt Zu dieser gerührten Lösung werden
50 ml tert-Butoxycarbonylazid zugegeben, und der pH-Wert wird über einen Zeitraum von 20 Stunden bei
9,5 gehalten. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Äthylacetat extrahiert die Äthylacetatschicht verwor
fen und die wäßrige Schicht auf 00C gekühlt, mit
1200 ml Äthylacetat gerührt und auf pH 2,5 mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die Äthylacetatschicht wird bgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert und der so erhaltene Feststoff kann ohne weitere Reinigung verwendet werden.
Stufe B
carbonylamino-S-carboxyvaleramidoJ-S-carbamoyl
oxymethyl-7-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure
j? Zu einer Lösung aus 15,0 g 7/?-(D-5-Butoxycarbonylamino-S-carboxyvaleramidoJ-S-carbamoyloxymethyl-7-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure in 500 ml Äthylacetat werden 5,5 g Diphenyldiazomethan in 70 ml
Äther zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf 40"C
unter Rühren erwärmt und wird nach 30 Minuten mit zusätzlichen 5,5 g Diphenyldiazomethan in 70 ml Äther
behandelt. Nach 3 Stunden wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und durch ein Gemisch aus 500 ml
Methanol und 20 ml Wasser ersetzt. Die Methanol-
Wasser-Lösung wird viermal mit Hexan extrahiert und
dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst, über Natriumsulfat getrocknet und
im Vakuum eingedampft, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wird, die ohne Reinigung in der nächsten
so Stufe weiter verwendet wird.
Stufe C
S-Carbamoyloxymethyl^-methoxy-7ß-(2-furylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure
Die 3-Carbamoyk>xymethyl-7-methoxy-7/?-(2-furylaceJamidoJ-S-cephem^-carbonsäure wird aus dem Pro-
~SUKt der Stufe B nach dem in Beispiel 8, Stufe C, beschriebenen Verfahren hergestellt. Das Produkt besitzt
nach Umkristallisation aus Äthylacetat einen Schmelzpunkt von 156 bis 161° C.
NMR: (Lösungsmittel -CD3CN-^D2O) (5 = 3,44
(-OCH3, s), -3,38 (2-H2, teilweise sichtbar),
5,02 (6-H, s), 4,82 (!0-H2, d), 3,66 (!3-H2, s).
Stufe C
Di-benzhydrylester der 70-[(D-5'-tert.-Butoxycarbonylamino-S'-carboxyvaierylJ-D.L-fc-azido-
phenylacetylamino]-3-carbamoyloxymethyl-T-methoxy-S-cephem^-carbonsäure
Ein Gemisch aus 10,8 g des Di-benzhydrylesters der 7/J-(D-5'-tert.-Butoxycarbonylamino-5'-carboxyvaleramido)-3-carbamoyloxymethyl-7-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure, 100 m! Chloroform, 16,2 g bis-(Trimethylsilyl)-trifluoracetamid und D,L-«-Azidophenylacetylchlorid wird 16 Stunden bei 450C erwärmt. Das Gemisch wird mit 300 ml Chloroform verdünnt, mit
2°/oigem, wäßrigem Bicarbonat und gesättigtem, wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat
CT£trocknet und zu sinsm ö! ein*Tedsmnft, dss durch
030 144/38
Ausfällung des Produktes aus einer Chloroform-Lösung mit Hexan gereinigt wird Der hellgelbe Feststoff wird
in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet
Stufe D
7j3-(D,L-«-Azidophenylacetylamido)-3-carbamoyloxymethyl-7-methox3f-3-cephem-4~carbonsäure
Eine Lösung aus 13,0 g des Di-benzhydrylesters der
70-[(D-5'-tert-Butoxycarbonylamino-5'-carboxyvalerylJ-D.L-Ä-azidophenylacetylaminoj-S-carbamoyloxymethyl-7-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure in 13 ml
Anisol wird in 65 ml kalte (O0C) Trifluoressigsäure gegossen. Nach 5 Minuten wird die Lösung in 1800 ml gerührten, kalten (00C) Äther gegossen. Der ausgefällte
Feststoff wird gesammelt und zwischen 10%igem, wäßrigem, saurem Dinatriumphosphat und Äthylacetat verteilt Die Äthyiacetatschicht wird verworfen, und die
wäßrige Schicht wird mit frischem Äthylacetat beschichtet, und das gerührte Gemisch wird in der Kälte
mit 60%iger, wäßriger Phosphorsäure auf pH 2 gebracht Die Äthylacetatschicht wird gewonnen, mit gesättigtem, wäßrigem Natriumchlorid gewaschen und
dann über Natriumsulfat getrocknet Flüchtige Stoffe werden im Vakuum entfernt, und man erhält die gewünschte Verbindung.
Stufe F
7/?-(D,L-iX-Aminophenylacetylamido)-3-carbamoyloxymethyl-7-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure
Eine Aufschlämmung aus 1,0 g 70-(D,L-Ä-Azidophenylacetylamido)-3-carbamoyloxymethyl-7-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure in 10 ml Essigsäure und 90 ml
Wasser bei O0C wird mit 5,0 g Zinkstaub 10 Minuten
gerührt und filtriert Das Filtrat wird mit Schwefelwasserstoff besprüht filtriert und das Filtrat gefriergetrocknet, wobei ein weißer Feststoff erhalten wird, der mit
Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet wird, wobei die gewünschte Verbindung als ein weißes Pulver
erhalten wird.
NMR: (Lösungsmittel -D2O-I-HCO3-) 0 = 3,78
(-OCH3, s), 3,84 (-OCH3, s), 3,90 (2-H2, partiell sichtbar).
of-Carbamoyloxymethyl-7-methoxy-7/J-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure
Man gibt zu einer Aufschlämmung von 200 mg 70-(D-5'-t-Butoxycarbonylamino-5'-carboxyvaleramido)-3-carbamoyloxymethyl-7-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure in 2 ml äthanolfreiem Chloroform
432 mg N-Trimethylsiliyltrifluoracetamid und 0,56 mg
Triäthylamin. Zu diesem Gemisch gibt man 182 μί Thienylacetylchlorid. Man erhitzt die Lösung in einem ölbad
9,5 Stunden auf 45° C. Dann schreckt man das Gemisch durch Zugabe von η-Hexan ab. Man zentrifugiert die
Lösung und gießt das Hexan von dem gummiartigen, festen Stoff ab. Diese Maßnahme wiederholt man und
verwirft die Hexanfraktionen. Der gummiartige feste Stoff wird 30 Minuten in 10 ml Ameisensäure gelöst.
Man entfernt die Ameisensäure im Vakuum. Dann verteilt man den festen Stoff zwischen 3 ml Essigsäureäthylester und 3 ml Wasser, wobei der pH-Wert auf 2,5
eingestellt ist. Man konzentriert die Essigsäureäthylesterschicht zur Trockne. Sowohl die Dünnschichtchromatographie-Analyse als auch die Flüssig-Chromatographie zeigen die Gegenwart von 3-Carbamoyloxymethyl-7-methoxy-7ß-(2-thienylacetamido)-3-cephem-
4-carbonsäure. Man reinigt das Rohprodukt durch präparative Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Platten aus Siliciumdioxidgel und einem Lösungsmittel, welches aus 50 Teilen Benzol, 10 Teilen
Methanol und 6 Teilen Essigsäure besteht, wobei man
ίο 20 g der Verbindung der Oberschrift erhält
3-Carbamoyloxymethyl-7-methoxy-7/?-(2-thienylacetamido)-3-cepheni-4-carbonsäure
Man gibt zu einer Aufschlämmung von 200 mg 7j?-(D-5-Amino-5-carboxyvaleramido]|-3-carbamoyloxymethyl-z-metnoxy-S-cephem^-carbonsäure in 2 ml
äthanolfreiem Chloroform, 430 mg N-Trimethylsilylbenzolsulfonamid und 0,6 mg Triäthylamin. Zu diesem
Gemisch fügt man 182 μΐ Thienylacetylchlorid. Man erhitzt das erhaltene Reaktionsgemisch in einem ölbad
10 Stunden bei 45° C und schreckt es durch Eingabe in
η-Hexan ab. Man zentrifugiert die Lösung und trennt
das Hexan von dem gummiartigen Feststoff ab und verwirft das Hexan. Man wiederholt diese Maßnahme
zweimal und verwirft die Hexan-Fraktionen. Den gummiartigen, festen Stoff verteilt man zwischen 3 ml
Essigsäureäthylester und 3 ml Wasser, wobei der pH-Wert auf 2,5 eingestellt ist Die Konzentrierung der
Essigsäureäthylester-Schicht zur Trockne ergibt rohe 3-Carbamoyloxymethyl-7-methoxy-7^-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, welche man durch
Dünnschichtchromatographie-Analyse und Flüssig-Chromatographie charakterisiert Man reinigt das Rohprodukt durch präparative Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Platten aus Siliciumdioxidgel und einem Lösungsmittelsystem aus 50 Teilen Ben-
zol, 10 Teilen Methanol und 6 Teilen Essigsäure, wobei man 25 mg der in der Oberschrift angegebenen Verbindung erhält.
Formulierungsbeispiele für Arzneimittel Einheitsdosierungsform
Eine Einheitsdosierungsform erhält man durch Vermischen von 120 mg S-Carbamoyloxymethyl^-meth-
oxy-7-(D-tx-aminophenylacetamido)-decephalosporansäure-natriumsalz mit 20 mg Lactose und 5 mg Magnesiumstearat und Einbringung des 145 mg Gemischs in
eine Gelatinekapse1. In ähnlicher Weise können unter Verwendung von mehr aktivem Bestandteil und weni
ger Lactose andere Dosierungsformen in Gelatinekap
seln eingebracht werden, und sollte es notwendig sein, mehr als 145 mg Bestandteile miteinander zu vermischen, so können auch größere Kapseln sowie gepreßte Tabletten und Pillen hergestellt werden.
125 mg 7-Methoxy-7-(D-«-aminophenylacetamido)-cephalosporansäure enthaltende Tablette
7-Methoxy-7-(D-«-aminophenylacet- 125 mg
amido)-cephalosporansäure
Lactose 190 mg
Der aktive Bestandteil wird mit dem Dicalciumphosphat, der Lactose und etwa der Hälfte der Maisstärke
vermischt Das Gemisch wird dann mit einer 15%igen Maisstärkepaste (6 mg) granuliert und grobgesiebt. Es
wird bei 45° C getrocknet und wieder durch ein Sieb mit 1,19-mm-Sieböffhungen gesiebt. Der Rest der Maisstärke und des Magnesiumstearats werden zugegeben,
und das Gemisch wird zu Tabletten von etwa 13 mm Durchmesser mit einem jeweiligen Gewicht von 800 mg
gepreßt
500 mg 3-Carbamoyloxymethyl-7-methoxy-7-(2-thienylacetamido)-decephalosporanat enthaltende parenterale
Lösung
Ampulle:
7-methoxy-7-(2-ihienylacetamido)-
decepha'iosporanat
100 mg Natrium-S-carbamoyloxymethyl^-methoxy-?-
(2-thienylacetamido)-decephalosporanat enthaltende ophthalmische Lösung
Natriu:ii-3-carbamoyloxy-7-meth- 100 mg
oxy-7-(2-thienylacetamido)-decephalosporanat
Hydroxypropylmethylcellulose 5 mg
Steriles Wasser zu 1 ml
10
100 mg Natrium-S-carbamoyloxymethyl^-methoxy-?-
(2-thienylacetamido)-decephalosporanat enthaltende otische Lösung
oxy-7-(2-thienylacetamido)-de
cephalosporanat
Steriles Wasser
zu
100 mg
0,1mg ImI
Ampulle:
Verdünnungsmittel: Steriles Wasser 2 cm3
zur Injektion
Unter Einsatz einer äquivalenten Menge 7-Methoxy-7-(«-carboxyphenylacetamido)-cephalosporansäure
anstelle der 500 mg in den vorangehenden Beispiel aufgeführten Natriumsalzes des 3-Carbamoyloxymethyl-7-(2-thienylacetamido)-decephalosporanats
wird gleichfalls eine zur parenteralen Verabreichung geeignete Zubereitung erhalten. "
100 mg Natrium-S-carbamoyloxymethyl^-methoxy-?-
(2-thienylacetamido)-decephalosporanat enthaltende topische Salbe
Natrium-S-carbamoyloxy^-meth- 100 mg
oxy-7-(2-thienylacetamido)-decephalosporanat
Polyäthylengiykol 4000 U.S.P. 400 mg
Polyäthylenglykol 4000 U.S.P. 1,0 g
Claims (1)
1. 7-Methoxy-cephalosporindsrivate der allgemeinen Formel
OCH3
R'—NH-I /Sn,
COOH
ti
-N J-CH2A
Applications Claiming Priority (12)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB2915870 | 1970-06-16 | ||
GB320473A GB1348985A (en) | 1970-06-16 | 1970-06-16 | Esters of cephalosporin compounds |
GB3341570 | 1970-07-09 | ||
GB4655670 | 1970-09-30 | ||
GB5873170 | 1970-12-10 | ||
GB329671 | 1971-01-27 | ||
GB329871 | 1971-01-27 | ||
GB329771 | 1971-01-27 | ||
GB417971 | 1971-02-08 | ||
GB448071 | 1971-02-11 | ||
GB447971 | 1971-02-11 | ||
GB558871 | 1971-02-26 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2129675A1 DE2129675A1 (de) | 1971-12-23 |
DE2129675B2 true DE2129675B2 (de) | 1980-10-30 |
DE2129675C3 DE2129675C3 (de) | 1981-07-09 |
Family
ID=57538775
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE2129675A Expired DE2129675C3 (de) | 1970-06-16 | 1971-06-15 | 7-Methoxycephalosporinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4297488A (de) |
JP (3) | JPS5946956B2 (de) |
AR (1) | AR197864A1 (de) |
AT (1) | AT321457B (de) |
CA (1) | CA965089A (de) |
CH (1) | CH581660A5 (de) |
CS (3) | CS194176B2 (de) |
DE (1) | DE2129675C3 (de) |
DK (2) | DK157320C (de) |
EG (1) | EG10530A (de) |
FI (2) | FI56686C (de) |
GB (2) | GB1348985A (de) |
HK (1) | HK20878A (de) |
IE (1) | IE35656B1 (de) |
IL (1) | IL36989A (de) |
NO (2) | NO145883C (de) |
PH (1) | PH11550A (de) |
YU (1) | YU35602B (de) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2451931A1 (de) * | 1973-11-05 | 1975-05-07 | Lilly Co Eli | 7beta-acylamido-7alpha-methoxycephalosporine und verfahren zu ihrer herstellung |
Families Citing this family (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AR206201A1 (es) * | 1972-06-29 | 1976-07-07 | Ciba Geigy Ag | Procedimiento para la obtencion de compuestos de acido 7beta-amino-3-cefem-3-01-4-carboxilico0-substituidos |
SE428022B (sv) * | 1972-06-29 | 1983-05-30 | Ciba Geigy Ag | 7beta-amino-cefam-3-on-4-karboxylsyraforeningar till anvendning for framstellning av cefalosporinderivat |
AR206204A1 (es) * | 1972-10-16 | 1976-07-07 | Lilly Co Eli | Procedimiento para la preparacion de 7-acilamido-7-alcoxicefalosporinas |
GB1449420A (en) * | 1973-11-26 | 1976-09-15 | Sankyo Co | 7alpha-methoxycephalosporing derivatives |
AT344888B (de) * | 1973-12-21 | 1978-08-10 | Glaxo Lab Ltd | Verfahren zur herstellung von neuen cephalosporin-antibiotika |
DK151027C (da) * | 1974-08-09 | 1988-03-07 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7alfa-methoxy-7beta-(2-aminothiazol-4-ylacetamido)cephalosporiner eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf |
CH632508A5 (de) * | 1975-11-21 | 1982-10-15 | Merck & Co Inc | Verfahren zur herstellung von neuen estern des n-acylierten thienamycins. |
CH632509A5 (en) * | 1975-11-21 | 1982-10-15 | Merck & Co Inc | Process for preparing N-acyl derivatives and phosphorus-containing N-acyl derivatives of the antibiotic thienamycin |
IL50911A (en) * | 1975-11-21 | 1981-01-30 | Merck & Co Inc | Substituted n-methylene derivatives of thienamycin |
US4368198A (en) * | 1976-03-03 | 1983-01-11 | Sumitomo Chemical Company Limited | Cephalosporins |
JPS5321191A (en) * | 1976-08-10 | 1978-02-27 | Shionogi & Co Ltd | 7-arylmalonamidocephem derivatives |
US4101661A (en) | 1977-06-03 | 1978-07-18 | Warner-Lambert | Novel antibacterial amide compounds and process means for producing the same |
JPS6052713B2 (ja) * | 1978-04-11 | 1985-11-20 | 三共株式会社 | 7−メトキシセフアロスポリン化合物、その製法及びその化合物を主成分とする抗菌剤 |
JPS5583791A (en) * | 1978-12-18 | 1980-06-24 | Meiji Seika Kaisha Ltd | 7-methoxycephalosporin derivative and its preparation |
GB2161803B (en) * | 1981-07-25 | 1986-07-23 | Beecham Group Plc | Intermediates for b-lactam antibiotics |
US4623645A (en) | 1983-04-18 | 1986-11-18 | Merck & Co., Inc. | Substituted cephalosporin sulfoxides as anti-inflammatory and antidegenerative agents |
US5132301A (en) * | 1983-05-02 | 1992-07-21 | Merck & Co., Inc. | Substituted cephalosporin sulfones as anti-inflammatory and anti-degenerative agents |
EP0168177A3 (de) * | 1984-06-28 | 1987-04-01 | Pfizer Limited | Antibiotische Cephalosporinen |
GB8531202D0 (en) * | 1985-12-18 | 1986-01-29 | Pfizer Ltd | Cephalosporin antibiotics |
JPS6466192A (en) * | 1987-09-07 | 1989-03-13 | Meiji Seika Kaisha | Beta-lactams and their preparation |
JPH04118219U (ja) * | 1991-03-27 | 1992-10-22 | 石川島播磨重工業株式会社 | 横押しベンダ−の自動送り装置 |
US6159706A (en) * | 1997-12-23 | 2000-12-12 | Newbiotics, Inc. | Application of enzyme prodrugs as anti-infective agents |
WO2004083217A1 (en) * | 2003-03-20 | 2004-09-30 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd | An improved process for the preparation of cefoxitin |
US7662955B2 (en) * | 2003-03-20 | 2010-02-16 | Orchid Chemicals And Pharmaceuticals Ltd. | Process for the preparation of cefoxitin |
CN101031574A (zh) * | 2004-07-05 | 2007-09-05 | 幽兰化学医药有限公司 | 头孢菌素类抗生素的新二胺盐及其制备 |
ITMI20071951A1 (it) * | 2007-10-09 | 2008-01-08 | Acs Dobfar Spa | Processo per la produzione di 7-metossi-3-desacetilcefalotina |
CN101429538B (zh) * | 2008-12-12 | 2011-05-25 | 河北九派制药有限公司 | 7-α-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩苄星盐的制备方法 |
CN102391290B (zh) * | 2011-05-31 | 2013-01-02 | 深圳信立泰药业股份有限公司 | 头孢西丁酸无水结晶物、其制备方法及由其制备头孢西丁钠的方法 |
CN104230956B (zh) * | 2012-04-24 | 2016-07-06 | 齐鲁安替(临邑)制药有限公司 | 一种头孢西丁的制备方法 |
CN102633819A (zh) * | 2012-04-24 | 2012-08-15 | 齐鲁安替(临邑)制药有限公司 | 一种头孢西丁的制备方法 |
CN105385746A (zh) * | 2015-11-02 | 2016-03-09 | 四川清山绿水实业发展有限公司 | 一种头孢西丁酸的合成方法 |
CN111217836A (zh) * | 2020-03-20 | 2020-06-02 | 侯二美 | 一种头孢西丁的制备方法 |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1960643A1 (de) * | 1968-12-12 | 1970-07-02 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung neuer Derivate der 7-Aminocephalosporansaeure |
BE754693A (fr) | 1969-08-12 | 1971-02-11 | Lilly Co Eli | Nouvel antibiotique et procede pour le preparer |
US4173702A (en) * | 1969-08-12 | 1979-11-06 | Eli Lilly And Company | 7-(5-Amino-5-carboxyvaler-amido)-3-(carbamoyloxymethyl)-7-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid |
US3914157A (en) * | 1970-03-13 | 1975-10-21 | Merck & Co Inc | Preparation of antibiotics by fermentation |
US3719563A (en) * | 1970-08-03 | 1973-03-06 | Lilly Co Eli | Process for producing 7-(5-amino-5-carboxyvaleramido)-7-methoxycephalosporamic acid |
US3687947A (en) * | 1970-10-29 | 1972-08-29 | Lilly Co Eli | Method for recovery of cephaloridine |
US3985742A (en) * | 1971-12-01 | 1976-10-12 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing 3-hydroxymethyl cephalosporins |
US3801464A (en) * | 1972-02-09 | 1974-04-02 | Lilly Co Eli | Antibiotic a16886 and process for production thereof |
USB526096I5 (de) | 1972-06-07 | 1976-02-03 | ||
US3920639A (en) * | 1973-04-23 | 1975-11-18 | Squibb & Sons Inc | Cyanomethylthioacetyl-7-methoxycephalosporins |
US3962232A (en) * | 1973-11-05 | 1976-06-08 | Eli Lilly And Company | 7-methoxycephalosporins |
GB1449420A (en) * | 1973-11-26 | 1976-09-15 | Sankyo Co | 7alpha-methoxycephalosporing derivatives |
US4017487A (en) * | 1973-12-01 | 1977-04-12 | Merck & Co., Inc. | 7β-(D-5-amino-5-carboxyvaleramido)-7-methoxy-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid antibiotics |
US4036696A (en) * | 1975-01-14 | 1977-07-19 | Merck & Co., Inc. | Preparation of antibiotics by fermentation |
US4005081A (en) * | 1975-09-11 | 1977-01-25 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 3-Heterothiomethyl-7α-methoxy-7β-tetrazolylmethylthioacetamido-3-cephem derivatives |
US4165429A (en) * | 1976-06-28 | 1979-08-21 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | 7α-METHOXY-CEPHALOSPORANIC ACID DERIVATIVES |
-
1970
- 1970-06-16 GB GB320473A patent/GB1348985A/en not_active Expired
- 1970-06-16 GB GB29158/70*2A patent/GB1348984A/en not_active Expired
-
1971
- 1971-06-02 US US05/149,364 patent/US4297488A/en not_active Expired - Lifetime
- 1971-06-07 IL IL7136989A patent/IL36989A/en unknown
- 1971-06-08 CA CA115,151A patent/CA965089A/en not_active Expired
- 1971-06-08 CS CS757078A patent/CS194176B2/cs unknown
- 1971-06-08 CS CS757079A patent/CS194177B2/cs unknown
- 1971-06-08 YU YU1480/71A patent/YU35602B/xx unknown
- 1971-06-08 CS CS714191A patent/CS194155B2/cs unknown
- 1971-06-09 PH PH12528A patent/PH11550A/en unknown
- 1971-06-14 AR AR236155A patent/AR197864A1/es active
- 1971-06-14 AT AT511771A patent/AT321457B/de not_active IP Right Cessation
- 1971-06-15 FI FI1675/71A patent/FI56686C/fi active
- 1971-06-15 DE DE2129675A patent/DE2129675C3/de not_active Expired
- 1971-06-15 NO NO2243/71A patent/NO145883C/no unknown
- 1971-06-15 IE IE772/71A patent/IE35656B1/xx unknown
- 1971-06-15 CH CH875371A patent/CH581660A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-06-15 DK DK291871A patent/DK157320C/da not_active IP Right Cessation
- 1971-06-15 EG EG257/71A patent/EG10530A/xx active
-
1972
- 1972-09-01 NO NO3120/72A patent/NO145884C/no unknown
-
1977
- 1977-08-12 FI FI772428A patent/FI57954C/fi not_active IP Right Cessation
-
1978
- 1978-04-20 HK HK208/78A patent/HK20878A/xx unknown
- 1978-10-06 DK DK444478A patent/DK158672C/da not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-09-12 JP JP55126197A patent/JPS5946956B2/ja not_active Expired
- 1980-09-12 JP JP55126196A patent/JPS5946955B2/ja not_active Expired
- 1980-09-12 JP JP55126195A patent/JPS5946954B2/ja not_active Expired
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2451931A1 (de) * | 1973-11-05 | 1975-05-07 | Lilly Co Eli | 7beta-acylamido-7alpha-methoxycephalosporine und verfahren zu ihrer herstellung |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2129675C3 (de) | 7-Methoxycephalosporinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
DE2837264C2 (de) | ||
DE3311300C2 (de) | ||
DE2151567C2 (de) | 7-Amino-ceph-3-em-4-carbonsäure-Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
CH617202A5 (de) | ||
DE2331078C2 (de) | 3-Substituierte 7&beta;-Amino-cepham-4-carbonsäureverbindungen | |
CH669197A5 (de) | Cephalosporinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel. | |
DE2359353A1 (de) | Cephalosporinaether | |
DE2127287A1 (de) | 8 Oxo 5 thia 1 azabicyclo eckige Klammer auf 4,2,0 eckige Klammer zu oct 2 en Verbindungen | |
DE2607064C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 3-Acyloxymethyl-cephem-Verbindungen | |
CH645116A5 (de) | Cephem-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende antibakterielle pharmazeutische mittel. | |
DE3610581A1 (de) | Alkenamidocephalosporinester | |
DE2056983B2 (de) | S-Heterocyclylthiomethyl-Cephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
DE2400067A1 (de) | Verfahren zur herstellung von methylenverbindungen | |
DE2225694A1 (de) | Cephalosporinverbindungen und Ver fahren zu deren Herstellung | |
DE2451931C2 (de) | 7&beta;-Acylamido-7&alpha;-methoxycephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltendes antibiotisches Mittel | |
CH640539A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen cephemcarbonsaeurederivaten. | |
DE2637176A1 (de) | Carbonylmethylderivate | |
DE2333256A1 (de) | Halogenpenam- und halogencephamderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
DE2239947A1 (de) | Cephalosporinverbindungen und verfahren zu deren herstellung | |
DE2715038A1 (de) | Neue antibakterielle verbindungen | |
DE3035259A1 (de) | Cephalosporinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
EP0553792B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Ceftriaxon-dinatriumsalzhemiheptahydrat | |
DE2203653A1 (de) | Cephalosporincarbamate und Verfahren zu deren Herstellung | |
DE2339045A1 (de) | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
8320 | Willingness to grant licences declared (paragraph 23) |