CN101031574A - 头孢菌素类抗生素的新二胺盐及其制备 - Google Patents

头孢菌素类抗生素的新二胺盐及其制备 Download PDF

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CN101031574A CNA2005800266146A CN200580026614A CN101031574A CN 101031574 A CN101031574 A CN 101031574A CN A2005800266146 A CNA2005800266146 A CN A2005800266146A CN 200580026614 A CN200580026614 A CN 200580026614A CN 101031574 A CN101031574 A CN 101031574A
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V·S·拉卡什梅帕伊
G·安德鲁
R·查恩德拉塞卡兰
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Abstract

本发明涉及用于制备通式(I)的头孢菌素类抗生素的改进方法。本发明还提供了通式(II)的化合物和制备这些新盐的方法，其中n＝0.5－2。本发明还提供了使用通式(II)的新盐制备通式(I)的化合物的方法。

Description

头孢菌素类抗生素的新二胺盐及其制备
发明领域
本发明涉及用于制备通式(I)的头孢菌素类抗生素的改进方法：
Figure A20058002661400061
其中R表示药物上可接受的碱金属氢盐或药物上可接受的酯类；
R1表示：
Figure A20058002661400062
R4表示氢或-CHO基团；R5表示氢、三苯甲基、CH3、CRaRbCOORc，其中Ra和Rb独立地表示氢或甲基且Rc表示氢或(C1-C6)烷基；Z表示氢、C1-6烷基和取代或未被取代的芳基；R2表示氢或甲氧基；R3表示氢、-CH3、-CH2OCOCH3、-CH＝CH2、-CH2-O-CO-NH2、-CH＝CH-CH3或如下通式表示的基团：
Figure A20058002661400063
本发明还提供了通式(II)化合物的新盐：
Figure A20058002661400072
其中n＝0.5-2
其中R1、R2和R3如上文所定义且M表示通式(III)的化合物：
Figure A20058002661400073
其中R6、R7可以相同或不同并且各自独立地表示含有1-8个碳原子的直链或支链烷基或与它们所连接的C原子一起形成3-至8-元饱和环，它可以进一步被取代或为取代的芳族环。
本发明还提供了使用通式(II)的新盐制备通式(I)的化合物的方法。
发明背景
美国专利US 6,350,869中披露了通过制备7-[2-氨基噻唑-4-基-2-(z)-羟基肟基乙酰氨基]-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸的N，N-二环己基胺盐纯化不纯的头孢地尼，且随后水解而得到纯的头孢地尼。该方法需要制备粗的头孢地尼，转化成N，N-二环己基胺盐且然后水解该盐而得到纯的头孢地尼，且由此总产率没有吸引力。
美国专利US 5,705,496中披露了制备头孢尼西的苄星青霉素G盐的方法，包括用有机溶剂和N，N′-二苄基乙二胺处理头孢尼西的水溶液或混悬液。
美国专利US 5,026,843中披露了制备头孢曲松二钠半七水合物的方法，包括使7-ACT与MAEM缩合。通过使用二苄基乙二胺沉淀形成的产物且随后用在丙酮中的乙基己酸钠处理。
为了除去杂质并且从含水介质中分离产物，所有这些现有技术的参考文献均使用不同类的胺盐与头孢烯-4-羧酸衍生物。但这些方法中没有一种得到了理想的产率和量。
在我们的继续研究中，为了研发用于制备头孢菌素类(cephlosporins)的新的和有效的方法，我们已经发现了通式(II)的新盐及其在制备通式(I)的头孢菌素类抗生素中的用途，其具有最低的杂质和高产率。
                         发明目的
本发明的主要目的在于提供通式(II)化合物的新盐，它们在制备通式(I)的头孢菌素类抗生素的整个过程中是稳定的。
本发明的另一个目的在于提供使用这些新盐制备通式(I)的头孢菌素类抗生素的方法。
本发明的另一个目的在于制备通式(I)的头孢菌素类抗生素，它们是具有高度的纯度、高产率和成本有效的，易于实现生产规模。
本发明的另一个目的在于提供制备通式(II)的新盐的方法。
                         发明概述
因此，本发明提供了通式(II)化合物的新盐：
Figure A20058002661400081
其中n＝0.5-2
其中R1、R2、R3如上述所定义；且M表示通式(III)的化合物：
Figure A20058002661400082
其中R6、R7可以相同或不同并且各自独立地表示含有1-8个碳原子的直链或支链烷基或与它们所连接的C原子一起形成3-至8-元饱和环，它可以进一步被取代或为取代的芳族环。
本发明的另一个实施方案在于提供制备通式(I)的化合物的方法，
包括：
i)使通式(IV)的化合物或其盐或其三甲代甲硅烷基酯类与通式(V)的化合物缩合，从而产生通式(VI)的化合物，其中Y为形成反应形式的通式(V)化合物的基础的基团，包括卤素；或与连接Y的-C＝O基团一起形成活性酯的基团；和在有碱和溶剂存在下与连接Y的-C＝O基团一起形成混合的酸酐基团；
ii)用通式(III)的化合物处理通式(VI)的化合物而产生通式(II)的化合物；和
iii)用酸或钠交换试剂处理通式(II)的化合物而产生通式(I)的化合物。
该方法如方案-I中所示：
Figure A20058002661400091
方案-I
                         发明详述
在本发明的一个实施方案中，步骤(i)中使用的碱选自氢氧化钠、乙酸钠、氢氧化钾、氢氧化铵、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、三乙胺、三甲胺、N-甲基哌啶、二乙胺、三丁胺、吡啶、N-烷基苯胺类、N，N-而异丙基乙胺、N-甲基吗啉等或其混合物。
在本发明的另一个实施方案中，步骤(i)中的反应在-50℃-+80℃的温度下进行。
在本发明的另一个实施方案中，步骤(i)中使用的溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、THF、环己醇、乙腈、DMAc、DMF、N-甲基吡咯烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、丙酮、甲苯、四氢呋喃、二甲苯、水或其混合物。
在本发明的另一个实施方案中，Y为形成反应形式的通式(V)化合物的基础的基团，包括氯、溴、氟和碘；或与连接Y的-C＝O一起形成活性酯，硫酯的基团；和在有碱和溶剂存在下与连接Y的-C＝O一起形成混合的酸酐的基团。那些活性酯类的说明性实例包括苯并噻唑、苯并唑、苯并三唑或苯并咪唑。
在本发明的另一个实施方案中，M选自N，N’-二异丁基乙二胺、N，N’-二环己基乙二胺或N，N’-二-(对-茴香基)乙二胺、N，N’-二环戊基乙二胺和N，N’-(对-甲苯基)乙二胺。
在本发明的另一个实施方案中，步骤(ii)中使用的溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、THF、DMAc、DMF、水或其混合物。
在本发明的另一个实施方案中，步骤(iii)中使用的酸选自HCl、硫酸、甲酸、乙酸、高氯酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、萘磺酸、甲磺酸、三氟乙酸、UBK530树脂、阳离子交换树脂或其混合物。
在本发明的另一个实施方案中，其中钠交换试剂选自乙酸钠、柠檬酸钠、乳酸钠、乙基乙酰乙酸钠和2-乙基己酸钠，并且用于溶解所述试剂的溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、乙腈、乙酸乙酯、丙酮、水或其混合物。
在本发明的另-个实施方案中，按照本发明制备的新盐用于分离纯的和具有良好产率的头孢菌素类抗生素，诸如头孢尼西、头孢地尼、头孢西丁、头孢托仑、头孢克肟、头孢吡肟。
在本发明的另一个实施方案中，通过使用现有技术中可利用的方案制备通式(IV)的原料。
通过下列实施例解释本发明，但这些实施例不应用来限定本发明的范围。
实施例1
步骤-(i)
7-D-扁桃酰氨基(mandelamido)-3-(((1-磺基甲基-1H-四唑-5-基)硫)甲基)-3-头孢烯-4-羧酸的N，N’-二异丁基乙二胺盐
使用30％w/w氢氧化钠(在8ml水中1.5g)和碳酸氢钠(1g)将7-氨基-3-(1-磺基甲基- 1H-四唑-5-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸(5g)溶于水(19ml)，在0-5℃下加入 O-甲酰基扁桃酰氯(2.45g)并且在1-2小时期限内维持在5-10℃下。在反应完成后，用浓HCl(2.6g)酸化该反应混合物并且将该反应体系维持在28-30℃下约2-3小时，加入碳酸氢钠(～3.5g)以便设定pH 5±1并且将反应物质溶液加入到N，N’-二异丁基乙二胺二乙酸盐(8.2g)在水(40mL)和异丙醇(40mL)中的溶液中，且在25-30℃下充分搅拌约2-3小时。将该反应混合物冷却至5-10℃，过滤，用冷却水(0-5℃)洗涤，随后用异丙醇(0-5℃)洗涤并且在～40℃下干燥物质而得到7-D-扁桃酰氨基-3-(((1-磺基甲基-1H-四唑-5-基)硫)甲基)-3-头孢烯-4-羧酸的N，N’-二异丁基乙二胺盐(5.5g)。
步骤(ii)
7-D-扁桃酰氨基-3-(((1-磺基甲基-1H-四唑-5-基)硫)甲基)-3-头孢烯-4-羧酸，钠盐
将7-D-扁桃酰氨基-3-(((1-磺基甲基-1H-四唑-5-基)硫)甲基)-3-头孢烯-4-羧酸的N，N’-二异丁基乙二胺盐(2.0g)加入到异丙醇(20mL)和丙酮(4mL)的混合物中，随后加入UBK-530树脂(5g)，并且将该反应混合物在25-30℃下搅拌2-4小时。过滤该反应混合物并且使用丙酮(10mL)洗涤树脂。在25-30℃下向澄清的滤液中加入2-乙基己酸的溶液(在5ml丙酮中1.0g)，搅拌1小时，过滤，用丙酮洗涤并且在真空中干燥该物质而得到7-D-扁桃酰氨基-3-(((1-磺基甲基- 1H-四唑-5-基)硫)甲基)-3-头孢烯-4-羧酸，钠盐(1.4g)。
实施例2：
步骤-(i)
7-D-扁桃酰氨基-3-(((1-磺基甲基-1H-四唑-5-基)硫)甲基)-3-头孢烯-4-羧酸的N，N’-二环己基乙二胺盐
使用30％w/w氢氧化钠(在8ml水中1.5g)和碳酸氢钠(1g)将7-氨基-3-(磺基甲基- 1H-四唑-5-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸(5g)溶于水(19ml)，在0-5℃下加入 O-甲酰基扁桃酰氯(2.45g)并且在1-2小时期限内维持在5-10℃下。在反应完成后，用浓HCl(2.6g)酸化该反应混合物并且将该反应体系维持在28-30℃下约2-3小时。在反应完成后，加入碳酸氢钠(～3.5g)以便设定pH 5±1并且将反应物质溶液加入到N，N’-二环己基乙二胺二乙酸盐(9.26g)在水(40mL)和异丙醇(40mL)中的溶液中，且在25-30℃下充分搅拌约2-3小时。将该反应混合物冷却至5-10℃，过滤，用冷却水(0-5℃)和异丙醇(0-5℃)洗涤并且在～40℃下干燥物质而得到7-D-扁桃酰氨基-3-(1-磺基甲基-1H-四唑-5-基)硫)甲基)-3-头孢烯-4-羧酸的N，N’-二环己基乙二胺盐(6.5g)。
步骤-(ii)
7-D-扁桃酰氨基-3-(((1-磺基甲基-1H-四唑-5-基)硫)甲基)-3-头孢烯-4-羧酸，钠盐
将7-D-扁桃酰氨基-3-(((1-磺基甲基-1H-四唑-5-基)硫)甲基)-3-头孢烯-4-羧酸(2.0g)的N，N’-二环己基乙二胺盐加入到异丙醇(20mL)和丙酮(4mL)的混合物中，随后加入UBK-530树脂(5g)，并且将该反应混合物在25-30℃下搅拌2-4小时，过滤反应物质并且使用丙酮(10mL)洗涤树脂。在25-30℃下向滤液中加入2-乙基己酸的溶液(在5ml丙酮中0.97g)并且搅拌约1小时，过滤，用丙酮洗涤并且在真空中干燥该物质而得到7-D-扁桃酰氨基-3-(((1-磺基甲基- 1H-四唑-5-基)硫)甲基)-3-头孢烯-4-羧酸，钠盐(1.4g)。
实施例3：
步骤(i)
7-D-扁桃酰氨基-3-(((1-磺基甲基-1H-四唑-5-基)硫)甲基)-3-头孢烯-4-羧酸的N，N’-二-(对-茴香基)乙二胺盐
使用30％w/w氢氧化钠(在8ml水中1.5g)和碳酸氢钠(1g)将7-氨基-3-(1-磺基甲基- 1H-四唑-5-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸(5g)溶于水(19ml)，在0-5℃下加入O-甲酰基扁桃酰氯(2.45g)并且在1-2小时期限内维持在5-10℃下。在反应完成后，用浓HCl(2.6g)酸化该反应混合物并且将该反应体系维持在28-30℃下约2-3小时。在反应完成后，加入碳酸氢钠(～3.5g)以便设定pH 5±1。将该溶液加入到N，N’-二-(对-茴香基)乙二胺二乙酸盐(11.7g)在水(40mL)和异丙醇(40mL)中的溶液中并且在25-30℃下充分搅拌。在搅拌2-3小时后，将该反应混合物冷却至5-10℃，过滤，用冷却水(0-5℃)和异丙醇(0-5℃)洗涤并且在～40℃下的真空中干燥所述物质而得到7-D-扁桃酰氨基-3-(((1-磺基甲基-1H-四唑-5-基)硫)甲基)-3-头孢烯-4-羧酸的N，N’-二-(对-茴香基)乙二胺盐(6.4g)。
步骤-(ii)
7-D-扁桃酰氨基-3-(((1-磺基甲基-1H-四唑-5-基)硫)甲基)-3-头孢烯-4-羧酸，钠盐
将7-D-扁桃酰氨基-3-(((1-磺基甲基-1H-四唑-5-基)硫)甲基)-3-头孢烯-4-羧酸的N，N’-二-(对-茴香基)乙二胺盐(2.0g)加入到异丙醇(20mL)和丙酮(4mL)的混合物中，随后加入UBK-530树脂(5g)，并且将该反应混合物在25-30℃下搅拌2-4小时。过滤该反应混合物，用丙酮(10mL)洗涤。在25-30℃下向滤液中加入2-乙基己酸的溶液(在5ml丙酮中0.86g)，搅拌1小时，过滤，用丙酮洗涤并且在真空中干燥该物质而得到7-D-扁桃酰氨基-3-(((1-磺基甲基- 1H-四唑-5-基)硫)甲基)-3-头孢烯-4-羧酸，钠盐(1.5g)。
实施例：4
步骤-i
7β-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z-三苯甲基氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸N，N’-二环己基乙-1，2-二铵的制备
将7-氨基-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸(10gm)溶于四氢呋喃(60ml)和水(5ml)的混合物，在20±2℃下和30-45分钟内滴加三乙胺(9.0gm)。将2-巯基苯并噻唑基(Z)-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(三苯甲基氧基亚氨基)乙酸盐(26gm)加入到澄清溶液中并且将所得混合物在32±2℃下搅拌4-6小时。在反应完成后，将该反应混合物冷却至20±2℃，加入乙酸乙酯(200ml)和水(250ml)并且搅拌10分钟。用1∶1HCl(20.0ml)在30分钟内将该反应混合物的pH调节至3.50-4.00。分离各层；用20％氯化钠溶液(在100ml水中20g NaCl)洗涤乙酸乙酯层并且分离。在32±2℃下和20分钟内将乙酸乙酯层滴加到N，N’-二环己基乙-1，2-二胺在乙腈(300ml)和甲醇(50ml)混合物中的溶液中并且搅拌25分钟。过滤所得淤浆，用乙腈(100ml)洗涤并且在30-35℃下和真空中干燥而得到7β-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z-三苯甲基氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸N，N’-二环己基乙-1，2-二铵(30.1gm，HPLC纯度93.74％)
步骤-ii
由7β-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z-三苯甲基氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸N，N’-二环己基乙-1，2-二铵制备7β-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z-羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸N，N’-二环己基乙-1，2-二铵
将7β-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z-三苯甲基氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸N，N’-二环己基乙-1，2-二铵(50gm)和2.5gm活性炭的混合物加入到乙腈(150ml)和水(21ml)的混合物中并且加热至50℃。将该反应混合物在20分钟内加热至60-62℃，加入盐酸(34ml，1∶1v/v)并且维持在该温度下35分钟。在第36分钟时，向该反应混合物中加入具有-15℃温度的300ml冷却的1；1丙酮和异丙醇混合物，以便使温度降至30-35℃。过滤碳并且用丙酮(100ml)洗涤碳床。在30分钟内向滤液中滴加N，N’-二环己基乙-1，2-二胺的甲醇溶液(在25ml甲醇中10gm)以便将溶液的pH调节至在35℃下为6.5-6.75并且搅拌30分钟。将所得淤浆在33-35℃下搅拌15-20分钟，冷却至25℃并且搅拌30分钟。过滤由此获得的产物，用100ml丙酮洗涤并且在35℃下和真空中干燥3-4小时而得到40.0gm的7β-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z-羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸N，N’-二环己基乙-1，2-二铵(HPLC纯度＜98％)。
步骤-iii
由7β-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z-羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸N，N’-二环己基乙-1，2-二铵制备7-[[(2-氨基噻唑-4-基)-(z)(羟基亚氨基)]乙酰基]氨基-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸
在32-36℃下将7β-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z-羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸N，N’-二环己基乙-1，2-二铵(20gm)加入到丙酮80ml在水600ml中的溶液中，在pH 1.25-1.75下和5-10分钟内用盐酸(25ml)溶解并且用氨(15ml 15％)将pH调节至5.4-5.6。在30-34℃下用碳和EDTA将该水溶液处理30分钟。过滤碳，用水(80ml)洗涤并且用冷却至25-27℃的20％硫酸将pH调节至2.5-2.6。在搅拌30分钟后，过滤产物，用50ml冷-水，随后用丙酮(25ml)洗涤，并且在28-32℃下的空气中干燥3-5小时而得到7.95gm的7-[[(2-氨基噻唑-4-基)-(z)(羟基亚氨基)]乙酰基]氨基-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸[HPLC质量＞99.0％]。
实施例：5
7β-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z-三苯甲基氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸钾制备7β-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z-羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸N，N’-二环己基乙-1，2-二铵
将50gm 7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-(z)-2-(三苯甲基氧基亚氨基)]乙酰基]氨基-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸钾和碳(2.5gm)的混合物加入到丙酮55ml和水21ml的混合物中并且加热至50℃.将该反应混合物在20分钟内加热至60-62℃，加入盐酸(34ml，1∶1v/v)并且维持在65-67℃下35分钟。在第36分钟时，向该反应混合物中加入具有-15℃温度的400ml 1；1丙酮和异丙醇混合物，以便使温度降至30-35℃。过滤碳并且用丙酮(100ml)洗涤碳床。在30分钟内向滤液中滴加N，N’-二环己基乙-1，2-二胺的甲醇溶液(在25ml甲醇中10gm)以便将溶液的pH调节至在35℃下为6.5-6.70并且搅拌30分钟。将所得淤浆在33-35℃下搅拌15-20分钟，冷却至25℃并且搅拌30分钟。过滤由此获得的产物，用100ml丙酮洗涤并且在35℃下和真空中干燥3-4小时而得到36.0gm的7β-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z-羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸N，N’-二环己基乙-1，2-二铵(HPLC纯度＜98％)。
实施例：6
由7β-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z-三苯甲基氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸二环己基铵制备7β-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z-羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸N，N’-二环己基乙-1，2-二铵
将7β-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z-三苯甲基氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸二环己基铵(50gm)和2.5gm活性炭的混合物加入到乙腈(150ml)和水(21ml)的混合物中并且加热至50℃.将该反应混合物在20分钟内加热至60-62℃，加入盐酸(34ml，1∶1v/v)并且维持在65-67℃下35分钟。在第36分钟时，向该反应混合物中加入具有-15℃温度的冷却的300ml 1；1丙酮和异丙醇混合物，以便使温度降至30-35℃。过滤碳并且用丙酮(100ml)洗涤碳床。在30分钟内向滤液中滴加N，N’-二环己基乙-1，2-二胺的甲醇溶液(在25ml甲醇中10gm)以便将溶液的pH调节至在35℃下为6.5-6.70并且搅拌30分钟。将所得淤浆在33-35℃下搅拌15-20分钟，冷却至25℃并且搅拌30分钟。过滤由此获得的产物，用100ml丙酮洗涤并且在35℃下和真空中干燥3-4小时而得到42.0gm的7β-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z-羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸N，N’-二环己基乙-1，2-二铵。
实施例7
7-D-扁桃酰氨基-3-(((1-磺基甲基-1H-四唑-5-基)硫)甲基)-3-头孢烯-4-羧酸的N，N’-二异戊基乙二胺盐
在0-5℃下和2.0小时内使用碳酸氢钠(4g)将7-氨基-3-(1-磺基甲基- 1H-四唑-5-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸(25g)溶于水(110ml)，在0-5℃下加入 O-甲酰基扁桃酰氯(12.5g)并且在0.5-1.0小时内维持在5-10℃。在反应完成后，用浓HCl(15-16mL)酸化该反应混合物并且将该反应体系维持在28-30℃下约2-3小时。向反应物质中加入二氯甲烷和四氢呋喃的混合物并且分离各层。在28-30℃下和0.5-1.0小时期限内使用15％氨溶液将水层的pH调节至4.0。将该反应物质溶液加入到有四氢呋喃存在下的N，N’-二异戊基乙二胺二乙酸盐(20.2g)在水(88mL)中的溶液中并且在25-30℃下充分搅拌约2-3小时。将该反应混合物冷却至5-10℃，过滤，用冷却水(0-5℃)洗涤并且在40℃下将该物质干燥至得到7-D-扁桃酰氨基-3-(((1-磺基甲基-1H-四唑-5-基)硫)甲基)-3-头孢烯-4-羧酸的N，N’-二异戊基乙二胺盐(38g)。
实施例8
7-D-扁桃酰氨基-3-(((1-磺基甲基-1H-四唑-5-基)硫)甲基)-3-头孢烯-4-羧酸的N，N’-(对-甲苯基)乙二胺盐
在0-5℃下和2.0小时内使用碳酸氢钠(4g)将7-氨基-3-(1-磺基甲基- 1H-四唑-5-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸(25g)溶于水(110ml)，在0-5℃下加入 O-甲酰基扁桃酰氯(12.5g)并且在0.5-1.0小时内维持在5-10℃。在反应完成后，用浓HCl(15-16mL)酸化该反应混合物并且将该反应体系维持在28-30℃下约2-3小时。向反应物质中加入二氯甲烷和四氢呋喃的混合物并且分离各层。在28-30℃下和0.5-1.0小时期限内使用15％氨溶液将水层的pH调节至4.0。将该反应物质溶液加入到有四氢呋喃存在下的N，N’-(对-甲苯基)乙二胺二乙酸盐(23g)在水(92mL)中的溶液中并且在25-30℃下充分搅拌约2-3小时。将该反应混合物冷却至5-10℃，过滤，用冷却水(0-5℃)洗涤并且在～40℃下将该物质干燥至得到7-D-扁桃酰氨基-3-(((1-磺基甲基-1H-四唑-5-基)硫)甲基)-3-头孢烯-4-羧酸的N，N’-(对-甲苯基)乙二胺盐(38g)。
实施例9
7β-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z-羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸(头孢地尼)的制备
步骤-i 7β-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z-羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸的N，N’-二环己基乙二胺盐(头孢地尼-DDA)的制备
在20±2℃下和30-45分钟内向冷却的7-氨基-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸(50gm)在四氢呋喃(250ml)和水(31.5ml)的混合物中的混悬液中滴加三乙胺(45gm)。向澄清溶液中加入2-巯基苯并噻唑基(Z)-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(三苯甲基氧基亚氨基)乙酸盐(130gm)并且将所得混合物在32±2℃下搅拌4-6小时。通过HPLC监测反应。在反应完成后，在28-30℃下和真空中完全除去THF。向浓缩的物质中加入丙酮(300mL)并且在30℃下搅拌，按1∶1加入盐酸(200mL)并且使温度升至63-64℃。在该温度下，将该体系回流约35分钟且然后将1.8升冷丙酮倾入所述的反应物质以使温度降至30℃，加入EDTA(0.5g)并且在30-35℃下搅拌10分钟，在30-35℃下使用三乙胺(100mL)将该溶液的pH调节至2.5。向该反应混合物中缓慢加入N，N’-二环己基乙二胺(DDA)40.0g在异丙醇(100mL)中的热溶液以便将该溶液的pH调节至5.5并且在30-35℃下搅拌1.0小时。过滤沉淀的物质，用丙酮洗涤并且在～40°下和真空中干燥至得到7β-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z-羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸的N，N’-二环己基乙二胺盐。
步骤-ii
由头孢地尼-DDA制备头孢地尼
在35-38℃下和丙酮(200mL)和水(3.0Lt)的混合物中搅拌头孢地尼-DDA(100g)，使用1∶1 HCl在5-10分钟内将该溶液的pH调节至1.5，然后在35-38℃下使用氨水溶液(70mL)将该溶液的pH重新调节至6.0。向所得溶液中加入碳(10g)，搅拌20-25分钟并且过滤。使用1∶1盐酸(50mL)将澄清滤液的pH调节至2.5以便沉淀头孢地尼。在30-35℃下将沉淀搅拌3.0小时，过滤并且用水(500mL)洗涤湿滤饼。在真空中干燥湿物质而得到46.0g头孢地尼。
 权利要求书
(按照条约第19条的修改)
1.通式(II)的化合物：
                其中n＝0.5-2
其中R1表示：
Figure A20058002661400202
R4表示氢或-CHO基团，R2表示氢或甲氧基，
R3表示氢、-CH2OCOCH3、-CH＝CH2、-CH2-O-CO-NH2、-CH＝CH-CH3或选自如下的基团：
Figure A20058002661400203
Z表示氢、C1-6烷基、取代或未被取代的芳基；其中R5表示氢、三苯甲基、CH3、CRaRbCOORc，其中Ra和Rb独立地表示氢或甲基且Rc表示氢或(C1-C6)烷基；M表示二烷基或选自N，N’-二异丁基乙二胺、N，N’-二环己基乙二胺或N，N’-二环戊基乙二胺的二环烷基乙二胺基。
2.如权利要求1中所述的化合物，其中该化合物为：
Figure A20058002661400211
                         其中n＝0.5-2
其中M表示N，N’-二异丁基乙二胺、N，N’-二环己基乙二胺或N，N’-二环戊基乙二胺。
3.如权利要求1中所述的化合物，其中该化合物为：
Figure A20058002661400212
                         其中n＝0.5-2
其中M如权利要求(2)中所定义。
4.如权利要求1中所述的化合物，其中该化合物为：
Figure A20058002661400213
                         其中n＝0.5-2
其中M如权利要求(2)中所定义。
5.制备通式(II)化合物的方法，包括下列步骤：
i)使通式(VI)的化合物
Figure A20058002661400221
与通式(VII)的化合物缩合，从而产生通式(VIII)的化合物，其中Y为：形成反应形式的通式(VII)化合物的基础的基团，包括卤素；或与连接Y的-C＝O基团一起形成活性酯的基团；和在有碱和溶剂存在下与连接Y的-C＝O基团一起形成混合酸酐的基团，且
Figure A20058002661400222
ii)用通式(M)的化合物处理通式(VIII)的化合物而产生通式(II)的化合物。
6.权利要求5所述的方法，其中M选自N，N’-二异丁基乙二胺、N，N’-二环己基乙二胺或N，N’-二环戊基乙二胺。
7.权利要求5所述的方法，其中步骤(i)中使用的碱选自氢氧化钠、乙酸钠、氢氧化钾、氢氧化铵、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、三乙胺、二乙胺、三丁胺、吡啶、N-甲基苯胺类、N-甲基吗啉及其混合物。
8.权利要求5所述的方法，其中步骤(i)中使用的溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、THF、环己醇、乙腈、DMAc、DMF、N-甲基吡咯烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、丙酮、甲苯、四氢呋喃、二甲苯、水或其混合物。
9.权利要求5所述的方法，进一步包括将通式(II)的化合物转化成通式(I)的化合物，通过下列步骤进行：将通式(II)的化合物溶于有机溶剂的混合物，随后用酸或钠交换试剂处理澄清溶液而产生通式(I)的化合物
Figure A20058002661400231
10.权利要求9所述的方法，其中所述的钠交换试剂选自乙酸钠、柠檬酸钠、乳酸钠、乙基乙酰乙酸钠和2-乙基己酸钠并且用于溶解钠交换试剂的溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、乙腈、乙酸乙酯、丙酮、水或其混合物。
11.权利要求9所述的方法，其中所述的酸选自HCl、硫酸、甲酸、乙酸、高氯酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、萘磺酸、甲磺酸、三氟乙酸、选自UBK530、UBK 535、UBK 550、UBK 555、PK 220、PK 228、PK216树脂的阳离子交换树脂或其混合物。

Claims (11)

1.通式(II)的化合物：
                   其中n＝0.5-2
(p1改变并且包括后缀)其中R1表示：
Figure A2005800266140002C2
R4表示氢或-CHO基团，R2表示氢或甲氧基，
R3表示氢、-CH3、-CH2OCOCH3、-CH＝CH2、-CH2-O-CO-NH2、-CH＝CH-CH3、
Figure A2005800266140002C3
Z表示氢、C1-6烷基、取代或未被取代的芳基。
其中R5表示氢、三苯甲基、CH3、CRaRbCOORc，其中Ra和Rb独立地表示氢或甲基且Rc表示氢或(C1-C6)烷基。
M表示如下通式：
Figure A2005800266140003C1
其中R1、R2和R3如上述所定义。
其中R6、R7可以相同或不同并且各自独立地表示含有1-8个碳原子的直链或支链烷基或与它们所连接的C原子一起形成5-至8-元饱和环，它可以进一步被取代或为取代的芳族环。
2.如权利要求1中所述的化合物，其中该化合物为：
Figure A2005800266140003C2
                       其中n＝0.5-2
其中M表示N，N’-二异丁基乙二胺、N，N’-二环己基乙二胺、N，N’-二-(对-茴香基)乙二胺、N，N’-二环戊基乙二胺或N，N’-(对-甲苯基)乙二胺。
3.如权利要求1中所述的化合物，其中该化合物为：
                       其中n＝0.5-2
其中M如权利要求(2)中所定义。
4.如权利要求1中所述的化合物，其中该化合物为：
Figure A2005800266140004C1
            其中n＝0.5-2
其中M如权利要求(2)中所定义。
5.制备通式(II)化合物的方法，包括下列步骤：
i)使通式(VI)的化合物
Figure A2005800266140004C2
与通式(VII)的化合物缩合，从而产生通式(VIII)的化合物，其中Y为：形成反应形式的通式(VII)化合物的基础的基团，包括卤素；或与连接Y的-C＝O基团一起形成活性酯的基团；和在有碱和溶剂存在下与连接Y的-C＝O基团一起形成混合酸酐的基团，且
Figure A2005800266140004C3
ii)用通式(M)的化合物处理通式(VIII)的化合物而产生通式(II)的化合物。
6.权利要求5所述的方法，其中M选自N，N’-二异丁基乙二胺、N，N’-二环己基乙二胺或N，N’-二-(对-茴香基)乙二胺。
7.权利要求5所述的方法，其中步骤(i)中使用的碱选自氢氧化钠、乙酸钠、氢氧化钾、氢氧化铵、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、三乙胺、二乙胺、三丁胺、吡啶、N-甲基苯胺类、N-甲基吗啉及其混合物。
8.权利要求5所述的方法，其中步骤(i)中使用的溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、THF、环己醇、乙腈、DMAc、DMF、N-甲基吡咯烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、丙酮、甲苯、四氢呋喃、二甲苯、水或其混合物。
9.权利要求6的方法，进一步包括将通式(II)的化合物转化成通式(I)的化合物，通过下列步骤进行：将通式(II)的化合物溶于有机溶剂的混合物，随后用酸或钠交换试剂处理澄清溶液而产生通式(I)的化合物
Figure A2005800266140005C1
10.权利要求9所述的方法，其中所述的钠交换试剂选自乙酸钠、柠檬酸钠、乳酸钠、乙基乙酰乙酸钠和2-乙基己酸钠并且用于溶解钠交换试剂的溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、乙腈、乙酸乙酯、丙酮、水或其混合物。
11.权利要求9所述的方法，其中所述的酸选自HCl、硫酸、甲酸、乙酸、高氯酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、萘磺酸、甲磺酸、三氟乙酸、选自UBK 530、UBK 535、UBK 550、UBK 555、PK 220、PK 228、PK216树脂的阳离子交换树脂或其混合物。
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