CN1958591A - 头孢菌素类中间体的制备方法及头孢唑肟丙匹酯的制备方法 - Google Patents

头孢菌素类中间体的制备方法及头孢唑肟丙匹酯的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及头孢菌素类中间体的制备方法，以及通过该中间体制备头孢唑肟丙匹酯的制备方法。该头孢菌素类中间体为7－[[(Z)－2－[[[(S)－2－保护氨基－1－氧代丙基]氨基]－4－噻唑基]－2－甲氧亚氨基乙酰]氨基]－3－头孢烯－4－羧酸或其酯。本发明通过式IV化合物为原料，在有机溶剂中与二苯并噻唑硫醚、亚磷酸类化合物，在适量催化剂作用下反应制备活性酯化合物式II活性酯化合物(中间体II)；然后在有机溶剂中，在适量碱性物质作用下，式III化合物7－ANCA或其酯与式II化合物，进行酰化反应制备化合物I(中间体I)；再以中间体I制备头孢唑肟丙匹酯的方法，所用试剂原料廉价易得，工艺条件温和，产率较高，无需特殊设备，适合工业化生产。

Description

头孢菌素类中间体的制备方法及头孢唑肟丙匹酯的制备方法
技术领域
本发明涉及头孢菌素类中间体的制备方法，以及通过该中间体制备(6R，7R)-7-[[(Z)-2-[[[(S)-2-氨基-1-氧代丙基]氨基]-4-噻唑基]-2-甲氧亚氨基乙酰]氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基)甲酯单盐酸盐，即头孢唑肟丙匹酯的制备方法。
背景技术
头孢唑肟丙匹酯是头孢唑肟的口服前体化合物，具有均衡的水溶性和脂溶性，它不仅具有很好的抗菌活性，而且具有很高的甜度，尤其适用于儿童服用。
目前合成头孢唑肟丙匹酯主要有两条途径，一条是以头孢唑肟酸或其钠盐为原料，经4-位酯化，7-位缩合，脱保护成盐酸盐制备头孢唑肟丙匹酯。本条路线收率较低，成本较高。具体反应式如下：
Figure A20061003753000081
另一条路线是美国专利US5389625报道的以7-氨基-3-无-3-头孢烯-4-羧酸(7-ANCA)为起始原料制备头孢唑肟丙匹酯的方法。以7-ANCA为原料，需先进行硅试剂保护氨基和羧基，如N-三甲基硅基乙酰胺。而且，应用了三氯氧磷，需低温操作，存在成本较高，反应条件苛刻等缺点。
简而言之，目前未能够找到一个好的制备其中间体化合物7-[[(Z)-2-[[[(S)-2-保护氨基-1-氧代丙基]氨基]-4-噻唑基]-2-甲氧亚氨基乙酰]氨基]-3-头孢烯-4-羧酸或其酯的方法或路径。
发明内容
针对以上背景技术的不足本发明的一目的是提供一种制备合成头孢唑肟丙匹酯的重要中间体化合物7-[[(Z)-2-[[[(S)-2-保护氨基-1-氧代丙基]氨基]-4-噻唑基]-2-甲氧亚氨基乙酰]氨基]-3-头孢烯-4-羧酸或其酯的方法。
本发明的一目的是提供通过上述中间体化合物制备头孢唑肟丙匹酯的方法。
本发明的目的是通过如下技术方案实现的：
一种式I化合物的制备方法，
7-[[(Z)-2-[[[(S)-2-保护氨基-1-氧代丙基]氨基]-4-噻唑基]-2-甲氧亚氨基乙酰]氨基]-3-头孢烯-4-羧酸或其酯，用下述通式I表示：
R1表示氢或特戊酰氧甲基
R2表示氨基的保护基，如邻苯二酰基、甲酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、苄氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基等。
其特征在于，该方法包括：
1)使式IV化合物
R2同前所述。
在有机溶剂中与二苯并噻唑硫醚、亚磷酸类化合物，在适量催化剂作用下反应制备活性酯化合物式II。
R2同前所述。
2)使式III化合物7-ANCA或其酯，
Figure A20061003753000102
R1同前所述
在有机溶剂中，在适量碱性物质作用下，与式II化合物，进行酰化反应制备化合物I。
Figure A20061003753000103
R1，R2同前所述。
上述化合物II的制备反应中，催化剂为三乙胺、吡啶、3-甲基吡啶、N-甲基吡咯、N-甲基四氢吡咯或N-甲基吗啉；优选为吡啶、N-甲基吗啉。
上述化合物II的制备反应中，反应原料摩尔比IV∶二硫代苯并噻唑硫醚∶磷类化合物∶催化剂为1∶1～3∶1～3∶0.1～2；反应温度为0～50℃；反应时间为3～24小时。
上述化合物I的制备反应中，反应原料摩尔比III∶II∶碱性物质为1∶1～5∶0～10。优选原料摩尔比III∶II∶碱性物质为1∶1～3∶0～5。
上述化合物I的制备反应中，所述亚磷酸类化合物为三苯基磷或亚磷酸三乙酯。
上述化合物I的制备反应中，碱性物质为无机或有机碱，无机碱包括碱金属和碱土金属氢氧化物中的一种；如氢氧化钠、氢氧化钾，碱金属或碱土金属碳酸盐，如碳酸钾、碳酸钠和碳酸钙，以及碱金属碳酸氢盐，如碳酸氢钠、碳酸氢钾等；有机碱一般为三乙胺、二乙胺、吡啶、叔丁胺等。优选为碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、吡啶等。
上述化合物I的制备反应中，反应温度为-10～50℃；优选为0～30℃。
上述化合物I的制备反应中，反应时间为1～24小时；优选为2～10小时。
上述化合物II和化合物I的制备反应中，有机溶剂为低级酮类、低级醇类、腈类、卤代烷类、低级脂肪酯、烃类、芳香族、醚类、酰胺类或它们的混合溶剂；如丙酮、异丙醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯、石油醚、己烷、庚烷、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、异丙醚、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺中的一种或它们的二元、三元混合溶剂。
一种利用上述方法获得的式I化合物制备头孢唑肟丙匹酯的方法，
当化合物I中的R1为氢时，此时以式I-a表示，
Figure A20061003753000111
该方法包括如下步骤：
1)、式I-a化合物与式V化合物
Figure A20061003753000112
在有机溶剂中，适宜碱性物质作用下制备式I-b化合物；
2)、式I-b化合物进行脱保护反应，酸化成盐酸盐制备式VI头孢唑肟丙匹酯。
Figure A20061003753000121
碱性物质可采用无机或有机碱，如碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、二环己胺中的一种。
酸化时采用盐酸水溶液或盐酸的有机溶液，如盐酸与乙酸乙酯、异丙醇、二氯甲烷、乙醚、异丙醚等形成的溶液。
一种利用上述方法获得的式I制备头孢唑肟丙匹酯的制备方法，
当化合物I中的R1为特戊酰氧甲基时，此时以式I-b表示，
该方法包括如下步骤：
式I-b化合物进行脱保护反应，酸化成盐酸盐制备式VI头孢唑肟丙匹酯。
Figure A20061003753000122
酸化时采用盐酸水溶液或盐酸的有机溶液，如盐酸与乙酸乙酯、异丙醇、二氯甲烷、乙醚、异丙醚等形成的溶液。
本发明通过式IV化合物为原料，在有机溶剂中与二苯并噻唑硫醚、亚磷酸类化合物，在适量催化剂作用下反应制备活性酯化合物式II活性酯化合物(中间体II)；然后在有机溶剂中，在适量碱性物质作用下，式III化合物7-ANCA或其酯与式II化合物，进行酰化反应制备化合物I(中间体I)；再以中间体I制备头孢唑肟丙匹酯的方法，所用试剂原料廉价易得，工艺条件温和，产率较高，无需特殊设备，适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合制备头孢唑肟丙匹酯的具体实施例(指定所有化合物中R2为叔丁氧羰基)对本发明作进一步的说明，但并不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
实施例1
第一步：式II，(Z)-2-[[[(S)-2-(叔丁氧羰基)氨基-1-氧代丙基]氨基]-4-噻唑基]-2-甲氧亚氨基乙酸苯并噻唑硫酯的制备
于250ml三口瓶中依次加入10g(Z)-2-[[[(S)-2-(叔丁氧羰基)氨基-1-氧代丙基]氨基]-4-噻唑基]-2-甲氧亚氨基乙酸(分子量372.4g/mol)，120ml乙腈，11.6g二苯并噻唑硫醚(分子量332.49g/mol)，3.5gN-甲基吗啉(分子量101.15g/mol)，搅拌下冷却到0℃，滴加5.8g亚磷酸三乙酯(分子量166.16g/mol)与30ml乙腈形成的溶液，滴加时间为30分钟，滴加完后，升至室温，搅拌12小时。将反应液过滤，滤饼干燥后得到淡黄色固体13.6g。
第二步：式I-a，7-[[(Z)-2-[[[(S)-2-(叔丁氧羰基)氨基-1-氧代丙基]氨基]-4-噻唑基]-2-甲氧亚氨基乙酰]氨基]-3-头孢烯-4-羧酸的制备
于250ml三口瓶中依次加入3.5g 7-氨基-3-无-3-头孢烯-4-羧酸(7-ANCA)(分子量200.22g/mol)，200ml二氯甲烷，3.6ml三乙胺(分子量101.19g/mol，密度0.726g/ml)，搅拌30分钟后，加入第一步得到的13.6g(Z)-2-[[[(S)-2-(叔丁氧羰基)氨基-1-氧代丙基]氨基]-4-噻唑基]-2-甲氧亚氨基乙酸苯并噻唑硫酯(II)(分子量521.63g/mol)，室温下搅拌3小时。反应液用150ml×3水萃取，合并水相，过滤，水相在冰浴下用1N盐酸溶液调pH至2～3，过滤，滤饼干燥后得到类白色固体8.6g，即标题化合物(I-a)。
1HNMR(DMSOd-6，δppm)：1.26(d，J＝6.8Hz，3H)，1.38(s，9H)，3.50～3.66(m，2H)，3.89(s，3H)，4.19～4.21(m，1H)，5.11(d，J＝4.8Hz，1H)，5.85(d×d，J＝4.8Hz，8.4Hz，1H)，6.47(d×d，J＝2.4Hz，6.4Hz，1H)，6.81(br，1H)，7.19(d，J＝6.8Hz，1H)，7.36(s，1H)，9.70(d，J＝8.4Hz，1H)，12.54(br，1H)。
第三步，式I-b，7-[[(Z)-2-[[[(S)-2-(叔丁氧羰基)氨基-1-氧代丙基]氨基]-4-噻唑基]-2-甲氧亚氨基乙酰]氨基]-3-头孢烯-4-羧酸(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基)甲酯的制备
于150ml三口瓶中依次加入第二步得到的8.6g 7-[[(Z)-2-[[[(S)-2-(叔丁氧羰基)氨基-1-氧代丙基]氨基]-4-噻唑基]-2-甲氧亚氨基乙酰]氨基]-3-头孢烯-4-羧酸(I-a)(分子量554.60g/mol)，50ml N，N-二甲基甲酰胺，4.6ml二环己胺(分子量181.32g/mol，密度0.91g/ml)，搅拌下降温到-5℃。在30分钟内滴加6.8g特戊酸碘甲酯(分子量242.05g/mol)，保持-5℃搅拌1.5小时。向反应瓶中加入100ml乙酸乙酯，过滤，滤液用50ml 5％碳酸氢钠水溶液洗涤，再用50ml×2饱和氯化钠水溶液洗涤。乙酸乙酯溶液用无水硫酸钠干燥除水后，蒸馏浓缩至30ml，倒入异丙醚中，过滤，滤饼干燥后得到淡黄色固体9.1g，即标题化合物(I-b)。
1HNMR(CDCl3，δppm)：1.22～1.24(m，12H)，1.44(s，9H)，3.43～3.68(m，2H)，4.03(s，3H)，4.53～4.56(m，1H)，5.10(d，J＝4.8Hz，1H)，5.88(d，J＝6.4Hz，1H)，5.94(d，J＝6.4Hz，1H)，6.01(d×d，J＝4.8Hz，8.4Hz，1H)，6.66(d×d，J＝2.4Hz，6.4Hz，1H)，7.26(br，1H)，7.28(s，1H)，8.07(d，J＝8.4Hz，1H)，11.03(br，1H)。
第四步：式VI，(6R，7R)-7-[[(Z)-2-[[[(S)-2-氨基-1-氧代丙基]氨基]-4-噻唑基]-2-甲氧亚氨基乙酰]氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基)甲酯单盐酸盐，即头孢唑肟丙匹酯的制备
于100ml三口瓶中加入50ml甲酸，冷却到8℃，加入上一步得到的9.1g 7-[[(Z)-2-[[[(S)-2-(叔丁氧羰基)氨基-1-氧代丙基]氨基]-4-噻唑基]-2-甲氧亚氨基乙酰]氨基]-3-头孢烯-4-羧酸(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基)甲酯(I-b)(分子量668.74g/mol)，搅拌10分钟后，加入10ml 4N盐酸/异丙醇溶液，保持0～5℃搅拌1小时。将反应液倒入250ml乙醚中，过滤。滤饼用适量甲醇溶解后，倒入异丙醚中，过滤，滤饼干燥后得到头孢唑肟丙匹酯7.5g。
上述过程可以简化成如下反应式：
Figure A20061003753000141
实施例2
第一步：式II，(Z)-2-[[[(S)-2-(叔丁氧羰基)氨基-1-氧代丙基]氨基]-4-噻唑基]-2-甲氧亚氨基乙酸苯并噻唑硫酯的制备
于250ml三口瓶中依次加入10g(Z)-2-[[[(S)-2-(叔丁氧羰基)氨基-1-氧代丙基]氨基]-4-噻唑基]-2-甲氧亚氨基乙酸(分子量372.4g/mol)，120ml乙腈，9.4g二苯并噻唑硫醚(分子量332.49g/mol)，2.9gN-甲基吗啉(分子量101.5g/mol)，搅拌下冷却到0℃，滴加4.7g亚磷酸三乙酯(分子量166.16g/mol)与30ml乙腈形成的溶液，滴加时间为30分钟，滴加完后，升至室温，搅拌10小时。将反应液过滤，滤饼干燥后得到淡黄色固体12.0g。
第二步：式I-a，7-[[(Z)-2-[[[(S)-2-(叔丁氧羰基)氨基-1-氧代丙基]氨基]-4-噻唑基]-2-甲氧亚氨基乙酰]氨基]-3-头孢烯-4-羧酸的制备
于250ml三口瓶中依次加入3.8g 7-氨基-3-无-3-头孢烯-4-羧酸(7-ANCA)(分子量200.22g/mol)，200ml二氯甲烷，3.2ml三乙胺，搅拌30分钟后，加入第一步得到的12.0g(Z)-2-[[[(S)-2-(叔丁氧羰基)氨基-1-氧代丙基]氨基]-4-噻唑基]-2-甲氧亚氨基乙酸苯并噻唑硫酯(II)(分子量521.63g/mol)，室温下搅拌3小时。反应液用150ml×3水萃取，合并水相，过滤，水相在冰浴下用1N盐酸溶液调pH至2～3，过滤，滤饼干燥后得到类白色固体8.0g，即标题化合物(I-a)。第三步，式I-b，7-[[(Z)-2-[[[(S)-2-(叔丁氧羰基)氨基-1-氧代丙基]氨基]-4-噻唑基]-2-甲氧亚氨基乙酰]氨基]-3-头孢烯-4-羧酸(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基)甲酯的制备
于150ml三口瓶中依次加入第二步得到的8.0g 7-[[(Z)-2-[[[(S)-2-(叔丁氧羰基)氨基-1-氧代丙基]氨基]-4-噻唑基]-2-甲氧亚氨基乙酰]氨基]-3-头孢烯-4-羧酸(I-a)(分子量554.60g/mol)，50ml N，N-二甲基甲酰胺，3.0g无水碳酸钾(分子量138.21g/mol)，搅拌下降温到-5℃。在30分钟内滴加6.3g特戊酸碘甲酯(分子量242.05g/mol)，保持-5℃搅拌1.5小时。向反应瓶中加入100ml乙酸乙酯，过滤，滤液用50ml 5％碳酸氢钠水溶液洗涤，再用50ml×2饱和氯化钠水溶液洗涤。乙酸乙酯溶液用无水硫酸钠干燥除水后，蒸馏浓缩至30ml，倒入异丙醚中，过滤，滤饼干燥后得到淡黄色固体8.1g，即标题化合物(I-b)。
第四步：式VI，(6R，7R)-7-[[(Z)-2-[[[(S)-2-氨基-1-氧代丙基]氨基]-4-噻唑基]-2-甲氧亚氨基乙酰]氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基)甲酯单盐酸盐，即头孢唑肟丙匹酯的制备
于100ml三口瓶中加入50ml甲酸，冷却到10℃，加入上一步得到的8.1g 7-[[(Z)-2-[[[(S)-2-(叔丁氧羰基)氨基-1-氧代丙基]氨基]-4-噻唑基]-2-甲氧亚氨基乙酰]氨基]-3-头孢烯-4-羧酸(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基)甲酯(I-b)(分子量668.74g/mol)，搅拌10分钟后，加入10ml 4N盐酸/异丙醇溶液，保持10℃以下搅拌1小时。将反应液倒入250ml乙醚中，过滤。滤饼用适量甲醇溶解后，倒入异丙醚中，过滤，滤饼干燥后得到头孢唑肟丙匹酯6.0g。
实施例3
第一步：式II，(Z)-2-[[[(S)-2-(叔丁氧羰基)氨基-1-氧代丙基]氨基]-4-噻唑基]-2-甲氧亚氨基乙酸苯并噻唑硫酯的制备
于250ml三口瓶中依次加入16g (Z)-2-[[[(S)-2-(叔丁氧羰基)氨基-1-氧代丙基]氨基]-4-噻唑基]-2-甲氧亚氨基乙酸(分子量372.4g/mol)，120ml乙腈，14.6g二苯并噻唑硫醚(分子量332.49g/mol)，0.4gN-甲基吗啉(分子量101.15g/mol)，搅拌下冷却到0℃，滴加7.3g亚磷酸三乙酯(分子量166.16g/mol)与30ml乙腈形成的溶液，滴加时间为30分钟，滴加完后，升至室温，搅拌10小时。将反应液过滤，滤饼干燥后得到淡黄色固体11.3g。
第二步：式I-a，7-[[(Z)-2-[[[(S)-2-(叔丁氧羰基)氨基-1-氧代丙基]氨基]-4-噻唑基]-2-甲氧亚氨基乙酰]氨基]-3-头孢烯-4-羧酸的制备
于250ml三口瓶中依次加入2.7g 7-氨基-3-无-3-头孢烯-4-羧酸(7-ANCA)(分子量200.22g/mol)，150ml二氯甲烷，3.0ml三乙胺，搅拌30分钟后，加入第一步得到的11.3g (Z)-2-[[[(S)-2-(叔丁氧羰基)氨基-1-氧代丙基]氨基]-4-噻唑基]-2-甲氧亚氨基乙酸苯并噻唑硫酯(II)(分子量521.63g/mol)，30℃下搅拌2小时。反应液用150ml×3水萃取，合并水相，过滤，水相在-10℃下用1N盐酸溶液调pH至2～3，过滤，滤饼干燥后得到类白色固体6.5g，即标题化合物(I-a)。第三步，式I-b，7-[[(Z)-2-[[[(S)-2-(叔丁氧羰基)氨基-1-氧代丙基]氨基]-4-噻唑基1-2-甲氧亚氨基乙酰]氨基]-3-头孢烯-4-羧酸(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基)甲酯的制备
于150ml三口瓶中依次加入第二步得到的6.5g 7-[[(Z)-2-[[[(S)-2-(叔丁氧羰基)氨基-1-氧代丙基]氨基]-4-噻唑基]-2-甲氧亚氨基乙酰]氨基]-3-头孢烯-4-羧酸(I-a)(分子量554.60g/mol)，50ml N，N-二甲基甲酰胺，3.5ml二环己胺(分子量181.32g/mol，密度0.91g/ml)，搅拌下降温到-10℃。在30分钟内滴加4.3g特戊酸碘甲酯(分子量242.05g/mol)，保持-5℃搅拌1.5小时。向反应瓶中加入100ml乙酸乙酯，过滤，滤液用50ml 5％碳酸氢钠水溶液洗涤，再用50ml×2饱和氯化钠水溶液洗涤。乙酸乙酯溶液用无水硫酸钠干燥除水后，蒸馏浓缩至30ml，倒入异丙醚中，过滤，滤饼干燥后得到淡黄色固体6.7g，即标题化合物(I-b)。
第四步：式VI，(6R，7R)-7-[[(Z)-2-[[[(S)-2-氨基-1-氧代丙基]氨基]-4-噻唑基]-2-甲氧亚氨基乙酰]氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基)甲酯单盐酸盐，即头孢唑肟丙匹酯的制备
于100ml三口瓶中加入50ml甲酸，冷却到8℃，加入上一步得到的6.7g 7-[[(Z)-2-[[[(S)-2-(叔丁氧羰基)氨基-1-氧代丙基]氨基]-4-噻唑基]-2-甲氧亚氨基乙酰]氨基]-3-头孢烯-4-羧酸(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基)甲酯(I-b)(分子量668.74g/mol)。搅拌10分钟后，加入10ml 4N盐酸/异丙醇溶液，保持0～5℃搅拌1小时。将反应液倒入250ml乙醚中，过滤。滤饼用适量甲醇溶解后，倒入异丙醚中，过滤，滤饼干燥后得到头孢唑肟丙匹酯5.3g。
实施例4
第一步：式II，(Z)-2-[[[(S)-2-(叔丁氧羰基)氨基-1-氧代丙基]氨基]-4-噻唑基]-2-甲氧亚氨基乙酸苯并噻唑硫酯的制备
于250ml三口瓶中依次加入10g(Z)-2-[[[(S)-2-(叔丁氧羰基)氨基-1-氧代丙基]氨基]-4-噻唑基]-2-甲氧亚氨基乙酸(分子量372.4g/mol)，150ml乙腈，26.9g二苯并噻唑硫醚(分子量332.49g/mol)，16.96g N-甲基吗啉(分子量101.15g/mol)，搅拌下冷却到0℃，滴加13.4g亚磷酸三乙酯(分子量166.16g/mol)与30ml乙腈形成的溶液，滴加时间为30分钟，滴加完后，升至50℃，搅拌20小时。将反应液过滤，滤饼干燥后得到淡黄色固体151g。
第二步：式I-a，7-[[(Z)-2-[[[(S)-2-(叔丁氧羰基)氨基-1-氧代丙基]氨基]-4-噻唑基]-2-甲氧亚氨基乙酰]氨基]-3-头孢烯-4-羧酸的制备
于250ml三口瓶中依次加入1.2g 7-氨基-3-无-3-头孢烯-4-羧酸(7-ANCA)(分子量200.22g/mol)，150ml二氯甲烷，8.1ml三乙胺(分子量101.19g/mol，密度0.726g/ml)，搅拌30分钟后，加入第一步得到的15.1g(Z)-2-[[[(S)-2-(叔丁氧羰基)氨基-1-氧代丙基]氨基]-4-噻唑基]-2-甲氧亚氨基乙酸苯并噻唑硫酯(II)(分子量521.63g/mol)，50℃下搅拌1小时。反应液用150ml×3水萃取，合并水相，过滤，水相在冰浴下用1N盐酸溶液调pH至2～3，过滤，滤饼干燥后得到类白色固体2.8g，即标题化合物(I-a)。
第三步，式I-b，7-[[(Z)-2-[[[(S)-2-(叔丁氧羰基)氨基-1-氧代丙基]氨基]-4-噻唑基]-2-甲氧亚氨基乙酰]氨基]-3-头孢烯-4-羧酸(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基)甲酯的制备
于150ml三口瓶中依次加入第二步得到的2.8g 7-[[(Z)-2-[[[(S)-2-(叔丁氧羰基)氨基-1-氧代丙基]氨基]-4-噻唑基]-2-甲氧亚氨基乙酰]氨基]-3-头孢烯-4-羧酸(I-a)(分子量554.60g/mol)，30ml N，N-二甲基甲酰胺，1.2ml二环己胺(分子量181.32g/mol，密度0.91g/ml)，搅拌下降温到-5℃。在30分钟内滴加1.5g特戊酸碘甲酯(分子量242.05g/mol)，保持-5℃搅拌1.5小时。向反应瓶中加入70ml乙酸乙酯，过滤，滤液用30ml 5％碳酸氢钠水溶液洗涤，再用30ml×2饱和氯化钠水溶液洗涤。乙酸乙酯溶液用无水硫酸钠干燥除水后，蒸馏浓缩至20ml，倒入异丙醚中，过滤，滤饼干燥后得到淡黄色固体2.6g，即标题化合物(I-b)。
第四步：式VI，(6R，7R)-7-[[(Z)-2-[[[(S)-2-氨基-1-氧代丙基]氨基]-4-噻唑基]-2-甲氧亚氨基乙酰]氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基)甲酯单盐酸盐，即头孢唑肟丙匹酯的制备
于100ml三口瓶中加入25ml甲酸，冷却到8℃，加入上一步得到的2.6g 7-[[(Z)-2-[[[(S)-2-(叔丁氧羰基)氨基-1-氧代丙基]氨基]-4-噻唑基]-2-甲氧亚氨基乙酰]氨基]-3-头孢烯-4-羧酸(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基)甲酯(I-b)(分子量668.74g/mol)，搅拌10分钟后，加入10ml 4N盐酸/异丙醇溶液，保持0～5℃搅拌1小时。将反应液倒入150ml乙醚甲，过滤。滤饼用适量甲醇溶解后，倒入异丙醚中，过滤，滤饼干燥后得到头孢唑肟丙匹酯2.1g。
实施例5
第一步：式II，(Z)-2-[[[(S)-2-(叔丁氧羰基)氨基-1-氧代丙基]氨基]-4-噻唑基]-2-甲氧亚氨基乙酸苯并噻唑硫酯的制备
于250ml三口瓶中依次加入9.2g(Z)-2-[[[(S)-2-(叔丁氧羰基)氨基-1-氧代丙基]氨基]-4-噻唑基]-2-甲氧亚氨基乙酸(分子量372.4g/mol)，120ml乙腈，10.7g二苯并噻唑硫醚(分子量332.49g/mol)，3.2g N-甲基吗啉(分子量101.15g/mol)，搅拌下冷却到0℃，滴加5.3g亚磷酸三乙酯(分子量166.16g/mol)与30ml乙腈形成的溶液，滴加时间为30分钟，滴加完后，升至室温，搅拌12小时。将反应液过滤，滤饼干燥后得到淡黄色固体12.5g。
第二步，式I-b，7-[[(Z)-2-[[[(S)-2-(叔丁氧羰基)氨基-1-氧代丙基]氨基]-4-噻唑基]-2-甲氧亚氨基乙酰]氨基]-3-头孢烯-4-羧酸(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基)甲酯的制备
于250ml三口瓶中加入5g 7-氨基-3-头孢烯-4-羧酸(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基)甲酯(分子量314.36g/mol)，120ml乙酸乙酯，第一步得到的12.5g(Z)-2-[[[(S)-2-(叔丁氧羰基)氨基-1-氧代丙基]氨基]-4-噻唑基]-2-甲氧亚氨基乙酸苯并噻唑硫酯(II)(分子量521.63g/mol)，室温搅拌6小时。反应液蒸馏浓缩至60ml，倒入异丙醚中，过滤，滤饼用乙酸乙酯/异丙醚结晶得到淡黄色固体7.4g，即化合物(I-b)。
第三步：式VI，(6R，7R)-7-[[(Z)-2-[[[(S)-2-氨基-1-氧代丙基]氨基]-4-噻唑基]-2-甲氧亚氨基乙酰]氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基)甲酯单盐酸盐，即头孢唑肟丙匹酯的制备
于100ml三口瓶中加入50ml甲酸，冷却到8℃，加入上一步得到的7.4g 7-[[(Z)-2-[[[(S)-2-(叔丁氧羰基)氨基-1-氧代丙基]氨基]-4-噻唑基]-2-甲氧亚氨基乙酰]氨基]-3-头孢烯-4-羧酸(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基)甲酯(I-b)(分子量668.74g/mol)，搅拌10分钟后，加入10ml 4N盐酸/乙酸乙酯溶液，保持0～5℃搅拌1小时。将反应液倒入250ml乙醚中，过滤。滤并用适量甲醇溶解后，倒入异丙醚中，过滤，滤饼干燥后得到头孢唑肟丙匹酯5.8g。
实施例6
第一步：式II，(Z)-2-[[[(S)-2-(叔丁氧羰基)氨基-1-氧代丙基]氨基]-4-噻唑基]-2-甲氧亚氨基乙酸苯并噻唑硫酯的制备
于250ml三口瓶中依次加入10g(Z)-2-[[[(S)-2-(叔丁氧羰基)氨基-1-氧代丙基]氨基]-4-噻唑基]-2-甲氧亚氨基乙酸(分子量372.4g/mol)，120ml乙腈，13.4g二苯并噻唑硫醚(分子量332.49g/mol)，4.1g N-甲基吗啉(分子量101.15g/mol)，搅拌下冷却到0℃，滴加67g亚磷酸三乙酯(分子量166.16g/mol)与30ml乙腈形成的溶液，滴加时间为30分钟，滴加完后，升至室温，搅拌16小时。将反应液过滤，滤饼干燥后得到淡黄色固体14.4g。
第二步，式I-b，7-[[(Z)-2-[[[(S)-2-(叔丁氧羰基)氨基-1-氧代丙基]氨基]-4-噻唑基]-2-甲氧亚氨基乙酰]氨基]-3-头孢烯-4-羧酸(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基)甲酯的制备
于250ml三口瓶中加入4.3g 7-氨基-3-头孢烯-4-羧酸(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基)甲酯(分子量314.36g/mol)，120ml乙酸乙酯，第一步得到的l4.4g(Z)-2-[[[(S)-2-(叔丁氧羰基)氨基-1-氧代丙基]氨基]-4-噻唑基]-2-甲氧亚氨基乙酸苯并噻唑硫酯(II)(分子量521.63g/mol)，室温搅拌8小时。反应液蒸馏浓缩至60ml，倒入异丙醚中，过滤，滤饼用乙酸乙酯/异丙醚结晶得到淡黄色固体7.7g，即化合物(I-b)。
第三步：式VI，(6R，7R)-7-[[(Z)-2-[[[(S)-2-氨基-1-氧代丙基]氨基]-4-噻唑基]-2-甲氧亚氨基乙酰]氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基)甲酯单盐酸盐，即头孢唑肟丙匹酯的制备
于100ml三口瓶中加入50ml甲酸，冷却到10℃，加入上一步得到的7.7g 7-[[(Z)-2-[[[(S)-2-(叔丁氧羰基)氨基-1-氧代丙基]氨基]-4-噻唑基]-2-甲氧亚氨基乙酰]氨基]-3-头孢烯-4-羧酸(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基)甲酯(I-b)(分子量668.74g/mol)，搅拌10分钟后，加入10ml 4N盐酸/乙酸乙酯溶液，保持10℃以下搅拌1小时。将反应液倒入250ml乙醚中，过滤。滤饼用适量甲醇溶解后，倒入异丙醚中，过滤，滤饼干燥后得到头孢唑肟丙匹酯5.6g。

Claims (15)

1、一种式I化合物的制备方法，
Figure A2006100375300002C1
R1表示氢或特戊酰氧甲基
R2表示氨基的保护基，如邻苯二酰基、甲酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、苄氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基等。
其特征在于，该方法包括：
1)使式IV化合物
Figure A2006100375300002C2
R2同前所述。
在有机溶剂中与二苯并噻唑硫醚、亚磷酸类化合物，在适量催化剂作用下反应制备活性酯化合物式II。
Figure A2006100375300002C3
R2同前所述。
2)使式III化合物7-ANCA或其酯，
Figure A2006100375300003C1
R1同前所述
在有机溶剂中，在适量碱性物质作用下，与式II化合物，进行酰化反应制备化合物I。
2、根据权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，步骤1)中，催化剂为三乙胺、吡啶、3-甲基吡啶、N-甲基吡咯、N-甲基四氢吡咯或N-甲基吗啉；优选为吡啶、N-甲基吗啉的一种。
3、根据权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，步骤1)中，反应原料摩尔比式IV∶二硫代苯并噻唑硫醚∶磷类化合物∶催化剂为1∶1～3∶1～3∶0.1～2。
4、根据权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，步骤1)中，反应温度为0～50℃。
5、根据权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，步骤1)中，反应时间为3～24小时。
6、根据权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述亚磷酸类化合物为三苯基磷或亚磷酸三乙酯。
7、根据权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，步骤2)中，反应原料摩尔比III∶II∶碱性物质为1∶1～5∶0～10。
8、根据权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，步骤2)中，上述化合物I的制备反应中，碱性物质为无机或有机碱，无机碱包括碱金属、碱土金属氢氧化物、碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐中的一种；有机碱为三乙胺、二乙胺、吡啶、叔丁胺中的一种。
9、根据权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，步骤2)中，反应温度为-10～50℃。
10、根据权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，步骤2)中，反应时间为1～24小时。
11、一种制备式VI化合物头孢唑肟丙匹酯的方法，
其特征在于，
1)使式IV化合物
R2表示氨基的保护基，如邻苯二酰基、甲酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、苄氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基等。
在有机溶剂中与二苯并噻唑硫醚、亚磷酸类化台物，在适量催化剂作用下反应制备活性酯化合物式II；
Figure A2006100375300004C3
R2同前所述；
2)使式III化合物7-ANCA，即R1为氢(H)。
Figure A2006100375300004C4
在有机溶剂中，在适量碱性物质作用下，与式II化合物，进行酰化反应制备化合物I-a。
3)、使式I-a化合物与式V化合物
Figure A2006100375300005C2
在有机溶剂中，适宜碱性物质作用下制备式I-b化合物；
4)、将式I-b化合物进行脱保护反应，酸化成盐酸盐制备式VI化合物头孢唑肟丙匹酯。
12、根据权利要求11所述制备头孢唑肟丙匹酯的方法，其特征在于，所述碱性物质采用无机或有机碱，所述无机或有机碱为碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、二环己胺中的一种。
13、一种制备式VI化合物头孢唑肟丙匹酯的方法，
其特征在于，
1)使式IV化合物
Figure A2006100375300006C2
R2表示氨基的保护基，如邻苯二酰基、甲酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、苄氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基等。
在有机溶剂中与二苯并噻唑硫醚、亚磷酸类化台物，在适量催化剂作用下反应制备活性酯化合物式II；
R2同前所述；
2)使式III化合物7-ANCA的酯，即R1为特戊酰氧甲基。
在有机溶剂中与式II化合物进行酰化反应制备化合物I-b。
Figure A2006100375300007C1
3)、将式I-b化合物进行脱保护反应，酸化成盐酸盐制备式VI化合物头孢唑肟丙匹酯。
14、根据权利要求11或13所述制备头孢唑肟丙匹酯的方法，其特征在于，将式I-b化合物进行脱保护反应，酸化成盐酸盐时采用盐酸水溶液或盐酸的有机溶液。
15、根据权利要求11或13所述制备头孢唑肟丙匹酯的方法，其特征在于，所述盐酸的有机溶液为盐酸与乙酸乙酯、异丙醇、二氯甲烷、乙醚、异丙醚中的一种或几种形成的溶液。
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