CN105481848A - 一种头孢替坦活性酯及高纯度头孢替坦酸的制备方法 - Google Patents

一种头孢替坦活性酯及高纯度头孢替坦酸的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种头孢替坦活性酯及高纯度头孢替坦酸的制备方法，其具体步骤方法的步骤如下：先制备头孢替坦活性酯，再参照常规方法在有机溶剂中，加入催化剂有机碱溶解7-MAC，将头孢替坦活性酯与7-MAC反应，在低温或常温下加入替坦活性酯，反应至7-MAC残留<1％以下，加入氯化铝苯甲醚溶液，水解2-3小时，加入纯化水，结束反应分出水层，调节PH至1-2，析出头孢替坦酸结晶以达到一步制备高纯度的头孢替坦酸，本发明打破原有的工艺路线，另辟蹊径，用全新的方法进行新的中间体制备，再与7-MAC缩合制备高纯度头孢替坦酸，使关键原料只在最后一步关键反应中出现，避免了从一开始就需要加入7-MAC导致质量不稳定的隐患，同时活性酯的制备又提高了与7-MAC酰胺化的反应活性，降低了不必要的副反应。

Description

一种头孢替坦活性酯及高纯度头孢替坦酸的制备方法
技术领域
本发明属于一种新的化合物及其在制药领域的应用，具体涉及一种头孢替坦活性酯及高纯度头孢替坦酸的制备方法。
背景技术
头孢替坦二钠为一重要的甲氧基广谱抗菌头孢菌素，对革兰阳性和阴性菌均有抗菌活性，对阴性细菌的活性强于第1代和第2代头孢霉素，对大肠杆菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷白杆菌、变形杆菌、沙雷菌属、肠杆菌属、枸橼杆菌等有强大的活性，作用比头孢美唑、头孢西丁强。对β-内酰胺酶高度稳定。对各种类杆菌、梭状芽孢杆菌的活性比其他头孢菌素强大，对产气荚膜杆菌、内毒杆菌有良好的活性，对革兰阳性菌如金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血性链球菌、肺炎球菌、草绿色葡萄球菌的抗菌性活性较强。
然而，由于其制备的工艺难度导致其生产质量的不稳定性，一直未形成有效地工业化生产。
传统的头孢替坦钠盐由头孢替坦酸成盐后再冻干结晶，而由于替坦酸质量不稳定性，使用前需重新精制方可成盐。
而头孢替坦酸的制备由7-MAC与溴乙酰溴(或氯乙酰氯)酰化后再水解，再与异噻唑三钠缩合异构成酸，每步反应都需单独进行，同时关键原料7-MAC从始至终参与反应，所产生的副反应越来越多，不利除去杂质，特别是结构类似的△2异构体，不利于成本和质量控制(如下)。
CN104086572需作了工艺改进，但只是优化，未从反应路线设计上优化，一样不能解决替坦酸质量不佳的本质问题，导致成盐达不到目前越来越高的生产质量要求。
发明内容
为解决上述问题，本发明提出了一种头孢替坦活性酯及高纯度头孢替坦酸的制备方法。
一种头孢替坦活性酯及高纯度头孢替坦酸的制备方法，其具体工艺方法的步骤如下：其工艺反应总体路线为异噻唑三钠与溴乙酰溴或氯乙酰氯衍生物反应成替坦活性酯后，再与7-MAC缩合。其具体制备过程如下：
(a)制备头孢替坦活性酯：
(1)将卤乙酸酯及其衍生物，含氯乙酸酯、溴乙酸酯，最好是氯乙酸乙酯，在非极性溶剂如乙酸乙酯、氯甲烷、乙腈、DMSO中加促进剂DM，与乙酸酯以用量为1：(1～0.95)，加入少量催化剂TPP(三苯磷)，催化剂用量为乙酸酯0.1-0.2倍，回流
(2)反应2-3小时，冷却，减压蒸馏除去溶剂，得到氯乙酰苯并噻唑硫酯。
(3)在极性溶剂如醇，及醇水混合液中，加入异噻唑三钠，加入碱性催化剂，溶解后加入(1)所得产品，投料比例为1:(1～1.05)，在回流状态下反应1-2小时，降温，随后进行酸化结晶，调节PH<3，使固体析出得到头孢替坦活性酯
(b)将头孢替坦活性酯与7-MAC反应，一步制备高纯度的头孢替坦酸；
(c)制备头孢替坦酸：
(1)将7-MAC加入到非质子溶剂如THF、DMF、DMSO、乙腈等溶剂(特别是THF)中，降温至0°以下；
(2)加入有机碱如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等(特别是三乙胺)中，用量为1:3-4，溶解后加入替坦活性酯，比例为1:(1.05～1.1)，反应1-3小时，降温至-5度以下，缓慢加入事先准备好的氯化铝苯甲醚，用量为1:(3～4)，低温反应2-3小时，加入乙酸乙酯和纯化水搅拌提取，除去水层，加入5％碳酸钠溶液，保持PH＝6-7，分出有几层；
(3)水层加炭脱色后用烯酸中和(10-15％HCl或5％硫酸)至PH＝1-2，析出头孢替坦酸结晶。
进一步地，所述步骤(a)的(1)所用碱性催化剂为氢氧化钠，碳酸钠，或者强碱。
进一步地，所述步骤(a)的(2)所用酸为稀释10-15％的盐酸或者5-10％的硫酸。
进一步地，所述步骤(a)的(1)的乙酸酯可为甲基酯，乙基酯，丙酯，异丙酯，丁酯，叔丁酯及可接受的工业用低级醇衍生物等，所述氯乙酸酯也可以用溴乙酰酯或氯乙酯替代。
进一步地，所述步骤(a)的酯化反应在二氯甲烷，氯仿等非极性溶剂中以TPP为催化剂进行，反应温度为30-40℃。
本发明与现有技术相比较，其具有以下有益效果：本发明的一种头孢替坦活性酯及高纯度头孢替坦酸的制备方法工艺调整反应路线，改变已有的头孢替坦酸一级一级添砖式制备路线，改为活性酯法，即先制备活性酯，再与7-MAC反应，这样，关键原料只在最后一步关键反应中出现，避免了从一开始就需要加入7-MAC导致质量不稳定的隐患，同时活性酯的制备又提高了与7-MAC酰胺化的反应活性，使主体路线减少，降低了不必要的副反应，反应活性、头孢替坦酸转化率、头孢替坦酸纯度都相应提高，制得的头孢替坦二钠含量与反应专一性也都相应提高，从而从成本上，从质量上可以很好地得到控制，为工业化生产提供了有竞争力的解决办法。
具体实施方式
一种头孢替坦活性酯及高纯度头孢替坦酸的制备方法，其具体工艺方法的步骤如下：
一种头孢替坦活性酯及高纯度头孢替坦酸的制备方法，其具体工艺方法的步骤如下：其工艺反应总体路线为异噻唑三钠与溴乙酰溴或氯乙酰氯衍生物反应成替坦活性酯后，再与7-MAC缩合。其具体制备过程如下：
(a)制备头孢替坦活性酯：
(1)将卤乙酸酯及其衍生物，含氯乙酸酯、溴乙酸酯，最好是氯乙酸乙酯，在非极性溶剂如乙酸乙酯、氯甲烷、乙腈、DMSO中加促进剂DM，与乙酸酯以用量为1：(1～0.95)，加入少量催化剂TPP(三苯磷)，催化剂用量为乙酸酯0.1-0.2倍，回流反应2-3小时，冷却，减压蒸馏除去溶剂，得到氯乙酰苯并噻唑硫酯；
(2)在极性溶剂如醇，及醇水混合液中，加入异噻唑三钠，加入碱性催化剂，溶解后加入(1)所得产品，投料比例为1:(1～1.05)，在回流状态下反应1-2小时，降温，随后进行酸化结晶，调节PH<3，使固体析出得到头孢替坦活性酯
(b)将头孢替坦活性酯与7-MAC反应，一步制备高纯度的头孢替坦酸；
(c)制备头孢替坦酸：
(1)将7-MAC加入到非质子溶剂如THF、DMF、DMSO、乙腈等溶剂(特别是THF)中，降温至0°以下；
(2)加入有机碱如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等(特别是三乙胺)中，用量为1:3-4，溶解后加入替坦活性酯，比例为1:(1.05～1.1)，反应1-3小时，降温至-5度以下，缓慢加入事先准备好的氯化铝苯甲醚，用量为1:(3～4)，低温反应2-3小时，加入乙酸乙酯和纯化水搅拌提取，除去水层，加入5％碳酸钠溶液，保持PH＝6-7，分出有几层；
(3)水层加炭脱色后用烯酸中和(10-15％HCl或5％硫酸)至PH＝1-2，析出头孢替坦酸结晶。
所述步骤(a)的(1)所用碱性催化剂为氢氧化钠，碳酸钠，或者强碱。
所述步骤(a)的(2)所用酸为稀释10-15％的盐酸或者5-10％的硫酸。
所述步骤(a)的(1)的乙酸酯可为甲基酯，乙基酯，丙酯，异丙酯，丁酯，叔丁酯及可接受的工业用低级醇衍生物等，所述氯乙酸酯也可以用溴乙酰酯或氯乙酯替代。
所述步骤(a)的酯化反应在二氯甲烷，氯仿等非极性溶剂中以TPP为催化剂进行，反应温度为30-40℃。
本发明的具体实施例，所述的实施例是为了进一步描述本发明，而不是为了限制本发明：
1)氯乙酸乙酯125g(1.02mol)加入到500ml三氯甲烷中，搅拌加入DM332g(2mol)加入TPP27g(0.1mol)，加热溶解，回流2小时，冷却到10°减压回收溶剂，至干，加入95％乙醇，室温搅拌30分钟，过滤，除去不溶物，少量乙醇洗涤，合并母液减压蒸馏，至干，干燥得类黄色粉末状固体。重量235.5g，回收率96.76％，纯度97.5％(乙醇母液也可直接进入下步反应)。
2)140g(1.025mol)氯乙酸异丙酯加入到750ml二氯甲烷中，搅拌加入DM332g(2mol)加入TPP27g(0.1mol)，加热溶解，回流2小时，冷却到10°减压回收溶剂，至干，加入95％乙醇，室温搅拌30分钟，过滤，除去不溶物，少量乙醇洗涤，合并母液减压蒸馏，至干，干燥得类黄色粉末状固体。重量232.8g，收率95.6，纯度97.2％(乙醇母液也可直接进入下步反应)。
3)170g(1.024mol)溴乙酸异丙酯加入到500ml乙酸乙酯中，搅拌加入DM332g(2mol)加入TPP27g(0.1mol)，加热溶解，回流2小时，冷却到10°减压回收溶剂，至干，加入95％乙醇，室温搅拌30分钟，过滤，除去不溶物，少量乙醇洗涤，合并母液减压蒸馏，至干，干燥得类黄色粉末状固体。重量232.8g，收率95.6，纯度97.2％(乙醇母液也可直接进入下步反应)。
4)1000ml纯化水和500ml乙醇中加入40g氢氧化钠，搅拌溶解，加入169g3-羟基-4-羧酸-5-巯基异氮唑三钠(0.8622mol)搅拌溶解，加入上步所得化合物200g(0.8213mol)，加热溶清后计时回流2小时，降至10°以下，缓慢滴加10％盐酸，至PH<3，析出固体，过滤，95％乙醇洗涤，得类黄色粉末状固体，重量252.3g，收率79.98％，纯度99.5％。
5)1000ml纯化水中加入65g碳酸钠，搅拌溶解加入500ml乙醇，加入169g3-羟基-4-羧酸-5-巯基异氮唑三钠(0.8622mol)搅拌溶解，加入上步所得化合物200g(0.8213mol)，加热溶清后计时回流2小时，降至10°以下，缓慢滴加10％盐酸，至PH<3，析出固体，过滤，95％乙醇洗涤，得类黄色粉末状固体，重量248.6g，收率78.82％，纯度98.5％。
6)7-MAC20g(0.03831mol)加入到200mlTHF中，降温至-5℃，缓慢加入三乙胺14g(0.1386mol)控制温度不超过0℃，溶清后加入头孢替坦活性酯16g(0.042mol)，反应3小时后降温至-20--25℃。在另一无水反应器中加入6.6g(0.1517mol)AlCl366g苯甲醚，搅拌溶解后缓慢滴加到上述反应液中，控制温度不超过-10℃，加毕保温反应3小时，加入乙酯500ml，缓慢加入纯化水200ml，控制温度不超过0℃，，搅拌10分钟，分层，除去水层，有机层加入200ml纯化水，滴加5％的碳酸钠到PH＝6-7，分出有机层。水层加入1g活性炭脱色30分钟，过滤后，滴加10％稀盐酸至PH＝1-2，析出晶体，过滤，少量水洗，真空干燥，得白色粉末状固体17.25g，收率85％，溶液色<3y，纯度99.56％。最大达杂0.17％。
7)7-MAC20g(0.03831mol)加入到200ml乙腈中，降温至-5℃，缓慢加入二异丙乙胺117.9g(0.1386mol)控制温度不超过0℃，溶清后加入头孢替坦活性酯16g(0.042mol)，反应3小时后降温至-20--25℃。在另一无水反应器中加入6.6g(0.1517mol)AlCl366g苯甲醚，搅拌溶解后缓慢滴加到上述反应液中，控制温度不超过-10℃，加毕保温反应3小时，加入乙酯500ml，缓慢加入纯化水200ml，控制温度不超过0℃，，搅拌10分钟，分层，除去水层，有机层加入200ml纯化水，滴加5％的碳酸钠到PH＝6-7，分出有机层。水层加入1g活性炭脱色30分钟，过滤后，滴加10％稀盐酸至PH＝1-2，析出晶体，过滤，少量水洗，真空干燥，得白色粉末状固体16.95g，收率83.53％，溶液色<3y，纯度99.61％。最大达杂0.18％。
8)7-MAC20g(0.03831mol)加入到200ml二氯甲烷中，降温至-5℃，缓慢加入三乙胺14g(0.1386mol)控制温度不超过0℃，溶清后加入头孢替坦活性酯16g(0.042mol)，反应3小时后降温至-20--25℃。在另一无水反应器中加入6.6g(0.1517mol)AlCl366g苯甲醚，搅拌溶解后缓慢滴加到上述反应液中，控制温度不超过-10℃，加毕保温反应3小时，缓慢加入纯化水200ml，控制温度不超过0℃，搅拌10分钟，分层，除去水层，有机层加入200ml纯化水，滴加5％的碳酸钠到PH＝6-7，分出有机层。水层加入1g活性炭脱色30分钟，过滤后，滴加10％稀盐酸至PH＝1-2，析出晶体，过滤，少量水洗，真空干燥，得白色粉末状固体16.68g，收率82.20％，溶液色<3y，纯度99.06％。最大达杂0.25％
本发明与现有技术相比较，其具有以下有益效果：本发明的一种头孢替坦活性酯及高纯度头孢替坦酸的制备方法工艺调整反应路线，改变已有的头孢替坦酸一级一级添砖式制备路线，改为活性酯法，即先制备活性酯，再与7-MAC反应，这样，关键原料只在最后一步关键反应中出现，避免了从一开始就需要加入7-MAC导致质量不稳定的隐患，同时活性酯的制备又提高了与7-MAC酰胺化的反应活性，使主体路线减少，降低了不必要的副反应，反应活性、头孢替坦酸转化率、头孢替坦酸纯度都相应提高，制得的头孢替坦二钠含量与反应专一性也都相应提高，从而从成本上，从质量上可以很好地得到控制，为工业化生产提供了有竞争力的解决办法(如下)。
上面所述的实施例仅仅是对本发明的优选实施方式进行描述，并非对本发明的构思和范围进行限定。在不脱离本发明设计构思的前提下，本领域普通人员对本发明的技术方案做出的各种变型和改进，均应落入到本发明的保护范围，本发明请求保护的技术内容，已经全部记载在权利要求书中。

Claims (5)

1.一种头孢替坦活性酯及高纯度头孢替坦酸的制备方法，其工艺反应总体路线为异噻唑三钠与溴乙酰溴或氯乙酰氯衍生物反应成替坦活性酯后，再与7-MAC缩合。其具体制备过程如下：
(a)制备头孢替坦活性酯：
(1)将卤乙酸酯及其衍生物，含氯乙酸酯、溴乙酸酯，最好是氯乙酸乙酯，在非极性溶剂如乙酸乙酯、氯甲烷、乙腈、DMSO中加促进剂DM，与乙酸酯以用量为1：(1～0.95)，加入少量催化剂TPP(三苯磷)，催化剂用量为乙酸酯0.1-0.2倍，回流反应2-3小时，冷却，减压蒸馏除去溶剂，得到氯乙酰苯并噻唑硫酯。
(2)在极性溶剂如醇，及醇水混合液中，加入异噻唑三钠，加入碱性催化剂，溶解后加入(1)所得产品，投料比例为1:(1～1.05)，在回流状态下反应1-2小时，降温，随后进行酸化结晶，调节PH<3，使固体析出得到全新的头孢替坦活性酯
(b)将头孢替坦活性酯与7-MAC反应，一步制备高纯度的头孢替坦酸；
(c)制备头孢替坦酸：
(1)将7-MAC加入到非质子溶剂如THF、DMF、DMSO、乙腈等溶剂(特别是THF)中，降温至0°以下。
(2)加入有机碱如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等(特别是三乙胺)中，用量为1:3-4，溶解后加入替坦活性酯，比例为1:(1.05～1.1)，反应1-3小时，降温至-5度以下，缓慢加入事先准备好的氯化铝苯甲醚，用量为1:(3～4)，低温反应2-3小时，加入乙酸乙酯和纯化水搅拌提取，除去水层，加入5％碳酸钠溶液，保持PH＝6-7，分出有几层；
(3)水层加炭脱色后用烯酸中和(10-15％HCl或5％硫酸)至PH＝1-2，析出头孢替坦酸结晶。
2.根据权利要求1所述的一种头孢替坦活性酯及高纯度头孢替坦酸的制备方法，其特征在于：所述步骤(a)的(1)所用碱性催化剂为氢氧化钠，碳酸钠，或者强碱。
3.根据权利要求1所述的一种头孢替坦活性酯及高纯度头孢替坦酸的制备方法，其特征在于：所述步骤(a)的(2)所用酸为稀释10-15％的盐酸或者5-10％的硫酸。
4.根据权利要求1所述的一种头孢替坦活性酯及高纯度头孢替坦酸的制备方法，其特征在于：所述步骤(a)的(1)的乙酸酯可为甲基酯，乙基酯，丙酯，异丙酯，丁酯，叔丁酯及可接受的工业用低级醇衍生物等，所述氯乙酸酯也可以用溴乙酰酯或氯乙酯替代。
5.根据权利要求1所述的一种头孢替坦活性酯及高纯度头孢替坦酸的制备方法，其特征在于：所述步骤(a)的酯化反应在二氯甲烷，氯仿等非极性溶剂中以TPP为催化剂进行，反应温度为30-40℃。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106478670A (zh) * 2016-08-30 2017-03-08 济川药业集团有限公司 一种头孢替坦酸的新结晶及其制备方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006103686A1 (en) * 2005-03-29 2006-10-05 Hetero Drugs Limited An improved process for the preparation of cefixime
CN1958591A (zh) * 2006-09-06 2007-05-09 珠海联邦制药股份有限公司 头孢菌素类中间体的制备方法及头孢唑肟丙匹酯的制备方法
CN101050219A (zh) * 2006-04-07 2007-10-10 上海医药科技发展有限公司 头孢替坦二钠的制备方法
WO2007122628A1 (en) * 2006-04-21 2007-11-01 Lupin Limited Improved process for preparation of highly pure cefotetan disodium
CN103044354A (zh) * 2012-12-04 2013-04-17 山东鑫泉医药有限公司 以臭氧为氧化剂制备医药级dm的生产方法
CN104086572A (zh) * 2013-04-01 2014-10-08 北京澳林森科技有限公司 一锅法制备头孢替坦酸的新工艺

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006103686A1 (en) * 2005-03-29 2006-10-05 Hetero Drugs Limited An improved process for the preparation of cefixime
CN101050219A (zh) * 2006-04-07 2007-10-10 上海医药科技发展有限公司 头孢替坦二钠的制备方法
WO2007122628A1 (en) * 2006-04-21 2007-11-01 Lupin Limited Improved process for preparation of highly pure cefotetan disodium
CN1958591A (zh) * 2006-09-06 2007-05-09 珠海联邦制药股份有限公司 头孢菌素类中间体的制备方法及头孢唑肟丙匹酯的制备方法
CN103044354A (zh) * 2012-12-04 2013-04-17 山东鑫泉医药有限公司 以臭氧为氧化剂制备医药级dm的生产方法
CN104086572A (zh) * 2013-04-01 2014-10-08 北京澳林森科技有限公司 一锅法制备头孢替坦酸的新工艺

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MASAHARU FUJIMOTO ET AL.: ""Process Development and Pilot-Scale Synthesis of Cefotetan"", 《ORGANIC PROCESS RESEARCH & DEVELOPMENT》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106478670A (zh) * 2016-08-30 2017-03-08 济川药业集团有限公司 一种头孢替坦酸的新结晶及其制备方法

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