CN101050219A - 头孢替坦二钠的制备方法 - Google Patents

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初秀梅
刘辉
崔万胜
傅自勤
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本发明提供了一种制备头孢替坦二钠的方法。该方法反应路线较短，起始原料7－BAMCA易得，各步反应条件温和，中间产物无需分离纯化即可直接用于下步反应，操作简便，适于规模型的工业化生产。

Description

头孢替坦二钠的制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域。具体涉及β内酰胺类抗生素头孢替坦二钠的制备方法。
背景技术
感染性疾病是临床上最常见的一类疾病，涉及临床几乎所有专科，也是引起患者死亡的最常见的原因之一。据世界卫生组织1997年报告，患感染性疾病死亡的人数高达各类原因死亡人数总和的33.3％。在中国，危害人民健康的主要疾病仍是由各种致病菌引起的感染性疾患，并且也是引起致残和死亡的主要原因。
抗感染药是人类与感染性疾病作斗争的有力武器，其数量最大、种类最多、发展最快，并且这方面药物的市场需求历来十分旺盛。据统计，抗感染类药物的销售额占世界药品销售额的15％左右，仅次于心血管类药物。在中国，抗感染药占整个药品销售14％左右的市场份额，在所有药品类型中名列第一。
中国头孢类抗生素兴起于二十世纪80年代初，二十世纪90年代中期发展迅猛，到了二十一世纪初仍然保持旺盛发展趋势，头孢类抗生素产品一直在中国药品市场独占鳌头，2001年位列全国药品销售额前10位的药品中有一半是头孢类产品，2002年前10位的药品也有3个是头孢类产品。
头孢替坦二钠商品名为Cefotan，是由日本山之内制药开发的第二代头孢类抗生素，于1984年3月在日本上市。结构式如下：
Figure A20061002552300041
式I头孢替坦二钠
本品为头霉素衍生物，与青霉素结合蛋白具有很强的结合性，从而阻断细菌细胞壁的合成发挥短時间強的杀菌力。对各种细菌产生的内酰胺酶极为稳定，对β内酰胺酶产生苗也有强大抗菌作用。对革兰氏阴性菌和厌氧菌有良好抗菌作用。特别是对大肠菌，沙雷菌属，变形杆菌属，摩根菌属，普罗威登斯菌属，假单胞菌属，流感菌的抗菌作用比头孢美唑和头孢西丁强。
国外对各科涉及118单位成人1834例，小儿323例，总计2157例的一般临床试验(含静注、点滴静注和肌肉注射)。其中1965例的统计分析结果，头孢替坦二钠有效率为77.1％。败血症、感染性心内膜炎有效率62.7％，创伤、热伤和手术创等的表在性二次感染有效率88.1％，扁桃炎、咽喉头炎和扁桃周围炎有效率96.7％，胆道感染症(胆管炎，胆囊炎)有效率84.1％，妇产科感染(子宫内感染症，骨盘内感染症，子宫付属器炎，前庭大腺炎等)有效率90.2％。
日本批准上市和上市使用后，调查的19179例中发生副作用632例(3.30％)，含临床检查值异常患者。主要有发疹、发痒感等皮肤附属器官损害，肝机能异常，AST(GOT)上升，ALT(GPT)上升等肝脏和胆管系损害。
目前，关于头孢替坦二钠的制备方法如下：
以7-ACA为起始原料，首先与溴乙酰溴发生酰胺化反应，再在3位接上1-甲基-5-巯基四氮唑；产物再与4-羧基-3-羟基-5-巯基异噻唑三钠反应(CHMT)，反应生成物经异构化、水解、成盐反应最终形成目标化合物。该方法路线较长，生产成本较高，不利于大规模工业化生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，设计一种成本低，操作简便的制备方法。
本发明提供了一种改进的制备头孢替坦二钠的方法。该方法以7β-氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-5-四唑基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(7-BAMCA)为起始原料，与溴乙酰溴在低温条件下进行酰胺化反应得到7β-溴乙酰胺-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-5-四唑基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(中间体III)，该步产物不经分离直接进行下步反应得到产物7β-溴乙酰胺-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-5-四唑基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸(中间体IV)，最后与4-羧基-3-羟基-5-巯基异噻唑三钠(CHMT)反应得到头孢替坦酸(中间体V)，酸转钠盐后经无菌过滤、冷冻干燥、粉碎处理得头孢替坦二钠无菌粉。
Figure A20061002552300061
该法反应路线较短，起始原料7-BAMCA易得，各步反应条件温和，中间产物无需分离纯化即可直接用于下步反应，操作简便，适于规模型的工业化生产。
具体实施方式
1制备7-β-溴乙酰胺-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-5-四唑基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(III)
Figure A20061002552300062
7-BAMCA                              III
    乙酸乙酯     140L
    7-MAC     3.36kg     7mol
    N，N-二甲基苯胺     840g     7mol
    溴乙酰溴     1.4kg     7mol
    0.1N盐酸     35L
    无水硫酸镁     适量
在反应釜中加入70L乙酸乙酯、7β-氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-5-四唑基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(3.3kg，7mol)，搅拌使溶解，冰水冷却至0℃，加入(840g，7mol)N，N-二甲基苯胺，于冰浴冷却下滴加(1.4kg，7mol)溴乙酰溴，在此温度下继续搅拌10min，反应液加入35L冰水和70L乙酸乙酯。有机层用12L 0.1N盐酸溶液洗涤3次，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，得油状物(III)3.93kg(81.23％)直接用于下步反应。
2制备7β-溴乙酰胺-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-5-四唑基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸(IV)
    油状物(III)     3.86kg     6.4mol
    二氯甲烷     30L
    苯甲醚     6.95kg     64mol
    三氟乙酸     3.67kg     32mol
    异丙醚     32L
在反应釜中加入30L二氯甲烷、III(3.68kg，6.4mol)，冰水冷却至0℃，缓慢加入(6.95kg，64mol)苯甲醚和(3.67kg，32mol)三氟乙酸，在此温度下继续搅拌15分钟，将反应液倒入32L异丙醚中，有大量固体生成，过滤，滤饼用少量异丙醚洗涤，35℃减压干燥，得类白色固体(IV)2.35kg(y＝84％)。
3制备头孢替坦酸(V)
Figure A20061002552300081
    化合物IV     350g     0.81
    水     4200ml
    4羧基-3-羟基-5-巯基异噻唑三钠(CHMT)     210g     0.86
    碳酸氢钠     290g
    8％盐酸溶液     2000ml
    2-丁酮     2200ml
    6mol/L盐酸溶液     适量
    活性炭     10g
在反应釜中，加入水3200ml、600ml 2-丁酮和4-羧基-3-羟基-5-巯基异噻唑三钠(CHMT)210g，搅拌至溶解，冷至5～10℃，小心分批加入中间体IV，控制内温不大于10℃。加毕，小心分数次加入碳酸氢钠155g，使溶液pH为8。加毕，在室温下继续搅拌5小时，HPLC监测反应。反应完毕后，过滤，滤液缓慢滴加至8％冰的盐酸溶液中，搅拌30分钟，过滤，滤饼用少量冰水洗涤至pH6左右，减压干燥，得头孢替坦酸粗品400g。
在反应釜中加入1000ml水、1600ml2-丁醇和头孢替坦酸粗品400g，搅拌均匀，使之悬浮其中，室温下分批加NaHCO3135g，加毕，继续搅拌2小时，固体全部溶解。加活性炭，继续搅拌0.5小时。过滤，滤液于0～5℃搅拌下滴加6mol/L HCl调节pH值至1.0，有白色固体析出，继续搅拌0.5小时。抽滤，滤饼用少量冰水洗涤，P2O5真空干燥，得白色固体得精品(V)350g(y＝75％)。
4制备头孢替坦二钠(I)
Figure A20061002552300091
    纯水     5376ml
    碳酸氢钠     612g     3.66mol
    头孢替坦酸     2100g     1.83mol
    活性炭     21g
反应釜中加入5376ml纯水，冷至10℃以下，小心加入2100g头孢替坦酸，控制内温在10℃以下，小心分批加入612g碳酸氢钠，控制pH不大于6.5，搅拌至溶解，加入活性炭搅拌30分钟，过滤，滤液经0.22μ滤膜过滤至无菌室，冷冻干燥，粉碎后得I1992g。
5结构确证
(一)高分辨质谱
1、仪器型号：Q-Tof micro质谱仪
2、测试条件：ESI Tolerance＝5.0ppm DBE min＝-10.0，max＝50.0
3、测试结果：所得精确质量数619.9739
4、解析：ESI法测得谱中准分子离子峰m/z619[M]+，该化合物的理论分子量为619.59，实测值为619.9739(ppm＝2.2，DBE＝12.5)
5、结论：ESI高分辨质谱测得的精确质量数619.9739与该化合物分子式和分子量一致。
(二)紫外光谱
1、仪器型号：HP-8452A紫外可见分光光度计
2、仪器校正：钬玻璃
3、测试条件：       H2O      0.1mol/L HCl    0.1mol/L NaOH
   样品浓度(ug/ml)    14.17    15.74           15.74
4、测试结果：
                      表1、紫外光谱数据列表
    溶剂 λmax(nm)     ε(×104)     E   归属
    H2O 194     2.87     463.9   双键共轭
    0.1mol/L HCl 206     2.54     409.9   双键共轭
    0.1mol/L NaOH 220     2.18     351.9   双键共轭
5、解析：样品紫外光谱的主要吸收为π→π*跃迁，归属为的双键共轭体系。
(三)红外光谱
1、仪器型号：Nicolet FTIR-670红外光谱仪
2、仪器校正：聚苯乙烯薄膜
3、测试条件：KBr压片法
4、测试结果：
                表2、红外光谱数据列表
Figure A20061002552300101
5、解析
a、3400，1632cm-1为酰胺的胺基伸缩振动和羰基伸缩振动。
b、2941cm-1为甲基和亚甲基的伸缩振动。
c、1763cm-1为β-内酰胺的羰基伸缩振动。
d、1525，1356cm-1为羧酸盐的非对称和对称伸缩振动。
e、样品的红外光谱证明了酰胺、β-内酰胺、羧酸盐等基团的存在
(四)核磁共振谱
1、仪器型号：Varian INOVA-400核磁共振仪
2、测试条件：溶剂D2O 1H、13C、HMQC、HMBC谱
3、测试结果：
Figure A20061002552300102
                表3、核磁共振1H谱数据列表
    序号     δH     质子数     多重性(J/Hz)
    2     3.50 3.84     2     AB
    15     3.67     3     s
    19     4.14     3     s
    17     4.19 4.42     2     AB
    10     5.19     1     s
    6     5.27     1     s
4、解析
a、结构中有二个甲基，氮甲基和甲氧基，单峰。
b、结构中有二个亚甲基，均表现为不等价。巯杂-氮杂双环2位亚甲基为典型的AB型，17位亚甲基亦显示为AB型。
c、结构中有两个次甲基，10位质子和β-内酰胺6位质子均显示单峰。
d、核磁共振氢谱给出了甲基、亚甲基和次甲基的信息，以重水为溶剂，活泼氢未观测到。
               表4、核磁共振13C、HMBC谱数据列表
    序号     δC     碳原子数   HMBC(位)
    2     21.99     1
    19     29.26     1
    17     31.38     1
    10     36.35     1
    15     48.67     1
    6     58.38     1
    7     90.19     1   615
    12     106.52     1
    3     114.93     1   217
    4     126.42     1   217
    18     148.74     1   17
    8     155.17     1   6
    11     166.68     1   10
    13 14 16     162.20 165.85 166.93     3
    9     168.41     1   10
5、解析
a、结构中有二个甲基，HMQC谱显示与它们的质子相关。
b、结构中有二个亚甲基，HMQC谱显示与它们的质子相关，一个碳均对应两个点。
c、结构中有二个次甲基，HMQC谱显示与它们的质子相关。
d、结构中有十一个季碳。HMBC谱显示：9，11位碳与10位质子相关，9位碳与10位质子的偶合强些；8位碳与6位质子相关；18位碳与17位质子相关；3，4位碳与2，17位质子相关，4位碳邻氮，化学位移稍低场；7位碳与6，15位质子相关。12，13，14，16位碳未见相关点。
e、碳谱说明甲基、亚甲基、次甲基、双键和羰基等的存在，二维谱均有合理对应点。
(五)质谱
仪器型号：Tofmicro质谱仪
2、测试条件：ESI源
3、测试结果解析：
该化合物分子式C17H15N7Na2O8S4的分子量为619(M)。ESI谱显示m/z619[M]+的离子峰与该化合物分子量相符。其它离子峰的归属：基峰m/z497[M-C4H3O3NS+Na]+为四元硫杂环断裂；m/z641[M+Na-H]+；m/z1261[2M+Na]+。离子峰归属符合ESI规律。
(六)热分析
1、仪器型号：PE DSC-7差示扫描量热仪
2、测试条件：
3、测试结果解析：
DSC谱显示从180℃开始有一放热峰，Onset值为188.72℃。
(七)综合解析
1、样品质谱高分辨的精确质量数与该化学结构相符。
2、结构中
Figure A20061002552300121
的特征表现：IR谱中显示酰胺、羧酸盐的吸收峰。1HNMR谱显示硫杂环上的一个次甲基；13CNMR谱低场区域显示酰胺羰基、羧酸钠羰基、双键季碳和高场区域的次甲基碳。这些信息支持该片段的存在。
3、结构中
Figure A20061002552300122
的特征表现：IR谱显示β-内酰胺、羧酸盐的吸收峰。1HNMR谱显示甲氧基和氮甲基质子、β-内酰胺的6位质子、巯杂-氮杂双环2位亚甲基典型的AB型、环外亚甲基的AB型裂分。13CNMR谱显示了与前述质子相应的碳；β-内酰胺环上邻氧的季碳和羰基碳；巯杂-氮杂双环上3，4位季碳，羧酸钠羰基碳；五元氮杂环上的季碳。这些信息支持该片段的存在。
4、核磁共振谱的质子数和碳原子数与该化合物相符。
5、质谱的[M]+、[2M+Na]+离子峰，均与该化合物的分子量相符。
6、综上所述，样品的化学结构可以确证为头孢替坦二钠。

Claims (2)

1、一种头孢替坦二钠的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤：
(1)以7β-氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-5-四唑基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯为起始原料，与溴乙酰溴在-5℃-5℃进行酰胺化反应得到7β-溴乙酰胺-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-5-四唑基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯III，III直接与苯甲醚和三氟乙酸在0℃进行反应，制得7β-溴乙酰胺-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-5-四唑基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯IV；
(2)步骤(1)的产物IV与4-羟基-3-羟基-5-巯基异噻唑三钠在5℃-10℃进行反应制得头孢替坦酸粗品；
(3)头孢替坦酸粗品用2-丁醇重结晶制得头孢替坦酸精品V；
(4)头孢替坦酸精品V与碳酸氢钠反应制得式I化合物。
反应式：
2、根据权利要求1所述的一种头孢替坦二钠的制备方法，其特征在于其中所述步骤(1)的反应是将7β-氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-5-四唑基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯溶于乙配乙酯中，于0℃加入N，N-二甲基苯胺，-5～5℃滴加溴；继续搅拌10分钟，向反应液加入冰水和乙酸乙酯，分离有机层，干燥过滤后得产物7β-溴乙酰胺-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-5-四唑基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯III，不用分离直接向其加入二氯甲烷后，0℃缓慢加入苯甲醚和三氟乙酸，搅拌15分钟后，反应液倒入异丙醚，生成固体，过滤得固体产生7β-溴乙酰胺-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-5-四唑基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸IV。
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