CN111675734B - 培南类抗生素中间体4-乙酰氧基氮杂环丁酮的制备方法 - Google Patents
培南类抗生素中间体4-乙酰氧基氮杂环丁酮的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111675734B CN111675734B CN202010578212.3A CN202010578212A CN111675734B CN 111675734 B CN111675734 B CN 111675734B CN 202010578212 A CN202010578212 A CN 202010578212A CN 111675734 B CN111675734 B CN 111675734B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- preparation
- acetoxyazetidinone
- formula
- catalytic oxidation
- metal catalyst
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- OEYMQQDJCUHKQS-UHFFFAOYSA-N (4-oxoazetidin-2-yl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1CC(=O)N1 OEYMQQDJCUHKQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N penem Chemical compound S1C=CN2C(=O)C[C@H]21 HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N 0.000 title abstract description 11
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 title abstract description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 22
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 20
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 230000009471 action Effects 0.000 claims abstract description 4
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical group CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940011182 cobalt acetate Drugs 0.000 claims description 6
- QAHREYKOYSIQPH-UHFFFAOYSA-L cobalt(II) acetate Chemical compound [Co+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O QAHREYKOYSIQPH-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L cobalt dichloride Chemical group [Cl-].[Cl-].[Co+2] GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 4
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 4
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- SBTSVTLGWRLWOD-UHFFFAOYSA-L copper(ii) triflate Chemical compound [Cu+2].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F SBTSVTLGWRLWOD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 abstract description 4
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N imipenem Chemical compound C1C(SCC\N=C\N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N 0.000 description 5
- 229960002182 imipenem Drugs 0.000 description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N carbapenem Chemical compound C1C=CN2C(=O)C[C@H]21 YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical group O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940041011 carbapenems Drugs 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 229960002260 meropenem Drugs 0.000 description 3
- DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N meropenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](C(=O)N(C)C)C1 DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 3
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 3
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002961 penems Chemical class 0.000 description 2
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGGAKXAHAYOLDJ-FHZUQPTBSA-N 6alpha-[(R)-1-hydroxyethyl]-2-[(R)-tetrahydrofuran-2-yl]pen-2-em-3-carboxylic acid Chemical compound S([C@@H]1[C@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C=1[C@H]1CCCO1 HGGAKXAHAYOLDJ-FHZUQPTBSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- JUZNIMUFDBIJCM-ANEDZVCMSA-N Invanz Chemical compound O=C([C@H]1NC[C@H](C1)SC=1[C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 JUZNIMUFDBIJCM-ANEDZVCMSA-N 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021380 Manganese Chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L Manganese chloride Chemical compound Cl[Mn]Cl GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- TYMABNNERDVXID-DLYFRVTGSA-N Panipenem Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C=1S[C@H]1CCN(C(C)=N)C1 TYMABNNERDVXID-DLYFRVTGSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229960003169 biapenem Drugs 0.000 description 1
- MRMBZHPJVKCOMA-YJFSRANCSA-N biapenem Chemical compound C1N2C=NC=[N+]2CC1SC([C@@H]1C)=C(C([O-])=O)N2[C@H]1[C@@H]([C@H](O)C)C2=O MRMBZHPJVKCOMA-YJFSRANCSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical group [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940076286 cupric acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229960000895 doripenem Drugs 0.000 description 1
- AVAACINZEOAHHE-VFZPANTDSA-N doripenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](CNS(N)(=O)=O)C1 AVAACINZEOAHHE-VFZPANTDSA-N 0.000 description 1
- 229960002770 ertapenem Drugs 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 229960000379 faropenem Drugs 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N isosorbide mononitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical group 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000002867 manganese chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011565 manganese chloride Substances 0.000 description 1
- 229940099607 manganese chloride Drugs 0.000 description 1
- HEYNLDRKZOOEDN-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Mn+2].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F HEYNLDRKZOOEDN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001254 oxidized starch Substances 0.000 description 1
- 235000013808 oxidized starch Nutrition 0.000 description 1
- 229950011346 panipenem Drugs 0.000 description 1
- 239000012450 pharmaceutical intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000000197 pyrolysis Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- SNUDIPVBUUXCDG-QHSBEEBCSA-N tebipenem pivoxil Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)=O)[C@H](O)C)SC(C1)CN1C1=NCCS1 SNUDIPVBUUXCDG-QHSBEEBCSA-N 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
- C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
- C07F7/1892—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions not provided for in C07F7/1876 - C07F7/1888
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Catalysts (AREA)
Abstract
本发明公开了一种培南类抗生素中间体4‑乙酰氧基氮杂环丁酮(4‑AA)的制备方法，所述制备方法是催化氧化方法，具体为：在金属催化剂和氧化剂的作用下于有机溶剂中制备4‑乙酰氧基氮杂环丁酮(4‑AA)。本发明所述培南类抗生素中间体4‑乙酰氧基氮杂环丁酮(4‑AA)的制备方法具有经济高效、对环境污染小、收率高的特点。
Description
技术领域
本发明涉及药物中间体合成技术领域，具体涉及一种培南类抗生素中间体4-乙酰氧基氮杂环丁酮的制备方法。
背景技术
培南类药物(carbapenems，又称碳青霉烯类抗生素)问世于20世纪80年代，属于第三代β-内酰胺类抗生素，是迄今开发的抗菌药物中抗菌谱最广、抗菌作用最强的抗生素之一，具有广谱、强效、细菌耐药发生率低等特点。其在临床治疗严重感染中具有难以替代的作用，成为开发抗感染药物的研究热点。全球已上市的培南类药物共有8个，按上市年份排列依次为：亚胺培南、帕尼培南、美罗培南、法罗培南、厄他培南、比阿培南、多尼培南和替比培南(K.AYALEW，S.NAMIAR，Y.YASINSKAYA，et al.Carbepenems inpediatrics.Ther.Drug.Monit.，2003，25，593-599)。
最近几年，作为全球培南类药物市场的第二大品种，亚胺培南全球市场销售额稳定在6亿美元左右的规模。亚胺培南是由默沙东公司于1979年研制开发，是第一个碳青霉烯类抗生素。美罗培南是由日木住友制药公司与英国ICI制药公司共同开发，属第二代碳青霉烯类广谱抗生素，也是第一个可单独使用的培南类抗生素。美罗培南广谱抗菌作用和亚胺培南类似，但由于部分功效优于亚胺培南，虽在亚胺培南之后上市，目前已成为培南类药物的领跑品种(G.BONFIGLIO，NICOLETTIG.Recent developments in carbapenems.ExertOpin.Inverstig.Drugs.，2002，11，529-544)。
培南类药物分子的母核是手性稠环化合物，如何方便地得到手性稠环母核是制备培南类药物分子的关键所在。从化学结构上可知，手性稠环母核是由四元氮杂环丁酮结构和一个五元环稠合环和而成的。4-乙酰氧基氮杂环丁酮(4-AA)是合成这种手性稠环骨架化合物的关键起始原料，其成本的高低直接影响最终产品的价格。目前，中国国内生产碳青霉烯类药物的厂家十分少见，根本原因在于4-AA分子中含有3个手性中心，合成难度大(T.NISHIMURA，J.TGARASHI，A.SASAKI，et a1.Structural comparisonofMethylcarbapenem，carbapenem and penem.Bioorg.&Med.Chem.，1998，6，367-372)。
现有技术中，4-AA的合成方法有多种，例如日本高砂公司开发的不对称合成方法，其由非手性原料经过六步化学反应最终制得4-AA，反应总收率为50％，该路线因为使用了具有高选择性的手性催化剂，所以反应收率比较高，并且立体选择性好，较好地实现了工业化生产(JAP.PATENT APPL.JP，03246274，1991-11-01)；另外印度的Arch公司的合成路线也采用了与高砂公司类似的不对称合成路线，不同之处在于其采用酶还原的方法代替了手性催化(MIJUNG.Process for stereoselective preparation of trans-azetidinones.WO，98/07691.1996-08-24)。在4-AA的合成中，氧化乙酰化一步常常会使用到Hg、Pb、Ru、Os等过渡金属，这些金属不仅价格昂贵，而且在后处理过程中产生了大量污染环境的废水废渣，因此，寻找一种廉价，环境友好的金属催化剂成为工业界研究的热点。
发明内容
为了解决现有技术中存在的问题，本发明提供了一种培南类抗生素中间体4-乙酰氧基氮杂环丁酮(4-AA)的制备方法，其采用廉价金属进行催化氧化，收率高、成本低。
本发明所提供4-乙酰氧基氮杂环丁酮的制备方法，包括式(I)所示化合物在金属催化剂和氧化剂的作用下于有机溶剂中发生催化氧化反应生成式(II)所示化合物，
所述金属催化剂为钴催化剂、铁催化剂、铜催化剂、锰催化剂或其组合，所述氧化剂为过氧乙酸或者乙醛/氧气组合。
在一实施方案中，所述金属催化剂为氯化钴、醋酸钴、氯化铁、氯化铜、三氟甲磺酸铜、醋酸铜、三氟甲磺酸锰、氯化锰或其组合。
在一实施方案中，所述金属催化剂为氯化钴或醋酸钴。
在一实施方案中，式(I)所示化合物与所述金属催化剂的摩尔比为1∶0.01～1∶0.5。
在一实施方案中，式(I)所示化合物与所述金属催化剂的摩尔比为1∶0.01～1∶0.1。
在一实施方案中，式(I)所示化合物与所述金属催化剂的摩尔比为1∶0.01、1∶0.02、1∶0.03、1∶0.04、1∶0.05、1∶0.06、1∶0.07、1∶0.08、1∶0.09或者1∶0.1。
在一实施方案中，所述过氧乙酸的浓度不小于30％。
所述过氧乙酸由乙酸酐与双氧水于反应前预先制备得到，其浓度通过淀粉碘化钾试纸测定。
在一实施方案中，所述乙醛/氧气组合中，所述乙醛的加入量为底物摩尔数的2～10倍。
事实上，乙醛/氧气是以原位生成过氧乙酸的方式在金属作用下对底物进行催化氧化。
在一实施方案中，所述催化氧化反应的温度为0℃～40℃。
在一实施方案中，所述有机溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲苯、乙腈、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或其组合。
在一实施方案中，按照每克式(I)所示化合物需要8mL～30mL的量加入有机溶剂。
在一实施方案中，按照每克式(I)所示化合物需要10mL～14mL的量加入有机溶剂。
在一实施方案中，所述催化氧化反应中还需要加入乙酸和乙酸钠。
其中，乙酸用于提供酸性环境，调节pH约为4，乙酸钠提供缓冲环境避免内酰胺环开环。
在一实施方案中，所述催化氧化反应完成后，采用淬灭溶液淬灭反应，所述淬灭溶液为硫代硫酸钠溶液、硫代硫酸氢钠溶液、亚硫酸氢钠溶液、氯化铵溶液、碳酸氢钠溶液或纯水。
在一实施方案中，按照每克式(I)所示化合物需要5mL～50mL的量使用淬灭溶液。
在一实施方案中，按照每克式(I)所示化合物需要10mL～30mL的量使用淬灭溶液。
有益效果：
本发明所提供4-乙酰氧基氮杂环丁酮的制备方法采用廉价金属不对称催化氧化有机小分子反应，具有反应条件温和、收率高、产物的对映选择性良好等优点，此外，反应体系中催化剂用量少，催化效率高。
本发明所述催化氧化反应采用的氧化剂可以预先制备或者原位生成，避免了氧化剂长期保存造成的爆炸风险和高温分解。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例来做进一步说明，但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。实施例中所用的试剂均为常规市售试剂，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。
实施例1
步骤1.1过氧乙酸的制备
将双氧水(2g，30％)滴加到乙酸酐(2.2g)中，-20℃搅拌15min，缓慢滴加浓硫酸，搅拌1h，得到呈无色粘稠液体，为过氧乙酸。所述过氧乙酸经氧化淀粉检测，浓度约为30％。
步骤1.2 4-乙酰氧基氮杂环丁酮的制备
将制备好的过氧乙酸溶液(1.5g，20mmol，浓度约30％)在0℃下逐滴加入到含有氮杂环丁酮(2.3g，10mmol)、氯化钴(51mg，0.4mmol)、乙酸(0.5g，8.7mmol)和乙酸钠(0.4g，4mmol)的乙酸乙酯(20mL)溶液中，冰浴搅拌0.5小时。升温至40℃搅拌3小时。用TLC监测反应进程，反应完毕后，将反应液倒入10％的硫代硫酸钠溶液(30mL)中。用正己烷(10mL x 3)萃取三次，收集有机相。所述有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥、浓缩得到粗品，所述粗品采用乙醇(10mL)重结晶得到产品为白色晶体(收率：91％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：0.067(s，6H)；0.86(s，9H)；1.25(d，3H，J＝6.4Hz)；2.10(s，3H)；3.18(d，1H，J＝3.6Hz)；4.22(m，1H)；5.83(s，1H)；6.52(s，1H)。
实施例2
步骤2.1不同浓度过氧乙酸的制备
在磁力搅拌下，向100mL三口烧瓶中加入乙酸酐(25mL)，水浴加热，在40℃下滴加质量分数为70％的过氧化氢(12mL)，之后加入浓硫酸(1mL)。在滴加过氧化氢的过程中，温度上升很快，注意冷却，维持反应温度40℃，搅拌4h。室温静置12h，得过氧乙酸溶液，质量分数40％。加入乙酸稀释可得到不同浓度的过氧乙酸。
步骤2.2 4-乙酰氧基氮杂环丁酮的制备
使用不同浓度的过氧乙酸按照实施例1中步骤2.1所描述的方法进行产品制备，所得收率如表1所示。
表1：不同浓度过氧乙酸对应的收率
| 过氧乙酸浓度(％) | 收率(％) |
| 40 | 92 |
| 30 | 91 |
| 20 | 84 |
| 10 | 80 |
由表1可以看出，当过氧乙酸溶液的浓度较小时，产品收率较低，而当过氧乙酸浓度不小于30％时，产品收率基本可以稳定在90％以上，考虑到30％的过氧乙酸溶液可在低温(例如-20℃)下保持数周没有明显浓度降低，因此本反应优先选用30％的过氧乙酸溶液。
实施例3
使用不同金属催化剂(0.4mmol)按照实施例1中步骤2.1所描述的方法进行产品制备，所得收率如表2所示。
表2：不同金属催化剂对应的收率
由表2可以看出，采用醋酸钴进行反应的收率最好，可优先考虑使用。
实施例4
将氯化铁(81mg，0.5mmol)、无水醋酸钠(0.2g，2.5mmol)、氮杂环丁酮(2.29g，10mmol)和乙酸乙酯(25mL)加入到带支管的圆底烧瓶中，将空气置换为氧气。保持反应温度为40℃，加入乙醛(11ml，20mmol)。反应完全后，将反应液倒入10％的硫代硫酸钠溶液(30mL)中。用二氯甲烷(10mL x 3)萃取三次，收集有机相。所述有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥，浓缩得到粗品，所述粗品经乙醇(20mL)重结晶得到产品为白色针状晶体(收率：70％)。
实施例5
使用不同金属催化剂(0.5mmol)按照实施例4所描述的方法进行产品制备，所得收率如表3所示。
表3：不同金属催化剂对应的收率
| 催化剂 | 氧化剂 | 收率(％) |
| 氯化钴 | <![CDATA[CH<sub>3</sub>CHO，O<sub>2</sub>]]> | 82 |
| 醋酸钴 | <![CDATA[CH<sub>3</sub>CHO，O<sub>2</sub>]]> | 87 |
| 氯化铁 | <![CDATA[CH<sub>3</sub>CHO，O<sub>2</sub>]]> | 70 |
由表3可以看出，采用醋酸钴进行反应的收率最好，可优先考虑使用。
本说明书中未作详细描述的内容，属于本专业技术人员公知的现有技术。
Claims (6)
1.4-乙酰氧基氮杂环丁酮的制备方法，其特征在于：包括式(I)所示化合物在金属催化剂和氧化剂的作用下于有机溶剂中发生催化氧化反应生成式(II)所示化合物，
所述金属催化剂为氯化钴、醋酸钴、氯化铜、三氟甲磺酸铜、醋酸铜或其组合，式(I)所示化合物与所述金属催化剂的摩尔比为1:0.01～1:0.5；
所述氧化剂为过氧乙酸或者乙醛/氧气组合；
所述氧化剂预先制备或者原位生成；
所述催化氧化反应中还需要加入乙酸和乙酸钠，其中，乙酸用于提供酸性环境，调节pH为4。
2.根据权利要求1所述的4-乙酰氧基氮杂环丁酮的制备方法，其特征在于：所述过氧乙酸的浓度不小于30％。
3.根据权利要求1所述的4-乙酰氧基氮杂环丁酮的制备方法，其特征在于：所述乙醛/氧气组合中，所述乙醛的加入量为底物摩尔数的2～10倍。
4.根据权利要求1所述的4-乙酰氧基氮杂环丁酮的制备方法，其特征在于：所述催化氧化反应的温度为0℃～40℃。
5.根据权利要求1所述的4-乙酰氧基氮杂环丁酮的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙腈、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或其组合。
6.根据权利要求5所述的4-乙酰氧基氮杂环丁酮的制备方法，其特征在于：按照每克式(I)所示化合物需要8mL～30mL的量加入有机溶剂。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010578212.3A CN111675734B (zh) | 2020-06-22 | 2020-06-22 | 培南类抗生素中间体4-乙酰氧基氮杂环丁酮的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010578212.3A CN111675734B (zh) | 2020-06-22 | 2020-06-22 | 培南类抗生素中间体4-乙酰氧基氮杂环丁酮的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN111675734A CN111675734A (zh) | 2020-09-18 |
| CN111675734B true CN111675734B (zh) | 2023-05-05 |
Family
ID=72436865
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202010578212.3A Active CN111675734B (zh) | 2020-06-22 | 2020-06-22 | 培南类抗生素中间体4-乙酰氧基氮杂环丁酮的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN111675734B (zh) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102005054621A1 (de) * | 2005-11-16 | 2007-05-24 | Archimica Gmbh | Verfahren zur Herstellung von substituierten 4-Acyloxyazetidinonen |
| CN105624125A (zh) * | 2014-11-26 | 2016-06-01 | 南京博优康远生物医药科技有限公司 | 醛酮还原酶及其在合成(2s,3r)-2-苯甲酰氨甲基-3-羟基丁酸酯中的应用 |
-
2020
- 2020-06-22 CN CN202010578212.3A patent/CN111675734B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102005054621A1 (de) * | 2005-11-16 | 2007-05-24 | Archimica Gmbh | Verfahren zur Herstellung von substituierten 4-Acyloxyazetidinonen |
| CN105624125A (zh) * | 2014-11-26 | 2016-06-01 | 南京博优康远生物医药科技有限公司 | 醛酮还原酶及其在合成(2s,3r)-2-苯甲酰氨甲基-3-羟基丁酸酯中的应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN111675734A (zh) | 2020-09-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Fanning et al. | Stereoselective β-hydroxy-α-amino acid synthesis via an ether-directed, palladium-catalysed aza-Claisen rearrangement | |
| US20230219990A1 (en) | Method for synthesizing c-nucleoside compound | |
| CN102850325A (zh) | 一种达比加群酯关键中间体的制备方法 | |
| CN115894329A (zh) | 一种轴手性含2-硫氰基-3-芳基的吲哚衍生物合成方法 | |
| JP5646706B2 (ja) | Ｃ−グリコシド誘導体の製造方法 | |
| CN111675734B (zh) | 培南类抗生素中间体4-乙酰氧基氮杂环丁酮的制备方法 | |
| CN107311890B (zh) | 一种合成羧酸氰甲基酯的方法 | |
| CN113549062A (zh) | 一种金鸡纳碱衍生的大位阻手性季铵盐相转移催化剂及其合成方法 | |
| CN102336656B (zh) | 一种苯甲酰甲酸的高选择性合成方法 | |
| CN107513047A (zh) | 微波辅助法合成头孢他啶侧链酸活性酯的绿色工艺 | |
| CN114524815A (zh) | 一种8-烷氧基嘌呤衍生物及其制备方法与应用 | |
| ARAI et al. | Stereoselective reduction of chiral 3-(p-tolylsulfinyl)-2-thienyl ketones. A facile entry to optically active thienylcarbinols | |
| CN111646958A (zh) | 一种卡非佐米的制备方法 | |
| CN101891665B (zh) | (3s,4s)-4-乙酰基-3-((r)-1-羟基乙基)-2-氮杂环丁酮及其制备方法 | |
| CN115028570B (zh) | （1r，2s，5s）-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3，1，0]己基-2-羧酸酯的制备方法 | |
| CN111635372B (zh) | 一种恶唑酮衍生物及其合成方法 | |
| CN114436836B (zh) | 一种制备(r)-3-(2-甲氧基-5-甲基)苯基-3-苯基丙酸甲酯类化合物的方法 | |
| CN108929226B (zh) | 一种制备苯甲酰甲酸酯衍生物的方法 | |
| CN108947928B (zh) | 含氮、氧、氧三取代六元环内脂化合物及制备方法和用途 | |
| CN118666669A (zh) | 一种西他沙星中间体(1s,2s)-2-氟环丙羧酸的高效不对称合成方法 | |
| JP4023255B2 (ja) | ジカルボン酸の製造方法とそれに用いる触媒の製造方法 | |
| CN117003678A (zh) | 一种光诱导催化合成1-苯基硒代-n-苄基-2-萘胺化合物的方法 | |
| CN114805394A (zh) | 一种头孢克肟的合成方法 | |
| CN102976995A (zh) | 吡咯赖氨酸的手性合成方法 | |
| US8822696B2 (en) | Ligand for asymmetric synthesis catalyst, and process for production of alpha-alkenyl cyclic compound using the same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |