CN108947928B - 含氮、氧、氧三取代六元环内脂化合物及制备方法和用途 - Google Patents

含氮、氧、氧三取代六元环内脂化合物及制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明属于酶催化杂环化合物合成技术领域，具体涉及含氮、氧、氧三取代六元环内脂化合物及制备方法和用途。本发明制备含氮、氧、氧三取代六元环内脂化合物的方法具体为：将化合物1与2‑羟基乙酸甲酯溶于有机溶剂中后，顺次加入脂肪酶、碳酸氢钠、乙酸苯酯、4Å分子筛，在加热条件下进行反应，得到反应液；将反应液进行过滤浓缩，得到产物粗品，经纯化，即得到氮、氧、氧三取代六元环内脂化合物。本发明的反应步骤简单，几乎无污染，无刻薄危险反应条件；使用的酶催化剂安全环保且易于回收，价格更加低廉且重复利用率高。本发明制备的含氮、氧、氧三取代六元环内脂化合物产率高，产品易提纯，适合于大规模工业化生产。

Description

含氮、氧、氧三取代六元环内脂化合物及制备方法和用途
技术领域
本发明属于酶催化杂环化合物合成技术领域，具体涉及含氮、氧、氧三取代六元环内脂化合物及制备方法和用途。
背景技术
杂环化合物是分子中含有杂环结构的有机化合物，构成环的原子除碳原子外，还至少含有一个杂原子。杂环化合物是数目最为庞大的一类有机化合物。最常见的杂原子是氮原子、硫原子、氧原子。杂环化合物的应用极为广泛，涉及人类日常生产及生活的方方面面，如染料、食物添加剂、炸药、农药及医药等等。尤其是在化学药研发领域，杂环类化合物占到了总数的一半以上，是名副其实的新药研发源泉。
杂环化合物的种类繁多，合成方法也是多种多样。随着杂环大小的增加及杂原子种类及数量的增加，其合成难度也呈指数倍的增长。以往报道过的杂环化合物合成普遍存在步骤长、收率低等缺点，反应过程中经常需要使用到强酸、强碱、高温高压等反应条件，不仅增加了生产安全隐患，而且对生态环境造成较大的伤害。杂环化合物合成工业中，多采用传统的重金属催化剂，对环境会有负面影响，重复利用度低，不利于大规模生产杂环化合物。更为重要的是，之前有相关文献报道过酶催化合成杂环化合物的研究，但其所用脂肪酶CALB价格昂贵，每克售价高达300元人民币，无形中增加杂环化合物的生产成本，不适合今后的大规模生产。
发明内容
本发明的目的在于克服现有杂环化合物合成技术中存在的缺陷，如：制备成本高、污染大、能耗大等问题，本发明提供了一种含氮、氧、氧三取代六元环内脂化合物。
所述化合物的结构式为：
Figure BDA0001717515560000011
R1为丙基、异丙基、丁基、异丁基、己基、苯基、对氟苯基或间位吡啶基；R2为甲基。
本发明还提供了一种氮、氧、氧三取代六元环内脂化合物的制备方法，具体地，本发明按以下技术方案进行：
将化合物1与2-羟基乙酸甲酯溶于有机溶剂中，得到混合液1；向混合液1中顺次加入脂肪酶、碳酸氢钠、乙酸苯酯、
Figure BDA0001717515560000012
分子筛，得到混合液2，在加热条件下进行反应，得到反应液；将反应液进行过滤浓缩，得到产物粗品，经纯化，即得到氮、氧、氧三取代六元环内脂化合物。
上述步骤中，化合物1的结构式为
Figure BDA0001717515560000021
R1为丙基、异丙基、丁基、异丁基、己基、苯基、对氟苯基或间位吡啶基；R2为甲基；
所述有机溶剂为甲基叔丁基醚；
上述步骤中，化合物1、2-羟基乙酸甲酯与碳酸氢钠的摩尔比为0.005-0.1:0.025-0.5:0.04-0.3；碳酸氢钠与苯酸乙酯摩尔比为0.04-0.3：0.06-0.3；
上述步骤中，化合物1与脂肪酶的质量比为2.7-15.4：0.09～1.0；
上述步骤中，所述脂肪酶为猪胰腺脂肪酶、卡门培尔青霉脂肪酶、洋葱伯克霍尔德菌脂肪酶、Novozyme 435或IM-100；
上述步骤中，反应温度为-18-40℃，反应时间为24-48h。
本发明还提供了含氮、氧、氧三取代六元环内脂化合物的用途，所述化合物用于抗菌。与现有技术相比较，本发明的有益效果体现如下：
(1)本发明提供的合成含氮、氧、氧三取代六元环内脂化合物的方法，所利用的原料廉价易得，反应步骤简单，产率高，几乎无污染，反应无需高温加热，无刻薄危险反应条件，产品易提纯，适合于国内大规模生产。
(2)本发明合成含氮、氧、氧三取代六元环内脂化合物所用催化剂为绿色无毒的生物酶催化剂，相较传统杂环化合物合成中常用的金属催化剂，安全环保且易于回收，价格更加低廉且重复利用率高。整个制备方法步骤短，产率高，达72％。反应中所用脂肪酶催化剂除Novozyme 435外均来自国内企业，不受国外技术限制且成本低廉，所用脂肪酶每克价格均不超过10元人民币，适合于国内大量生产。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的含氮、氧三取代六元环内脂化合物的核磁共振氢谱；
图2为本发明实施例2制备的含氮、氧三取代六元环内脂化合物的核磁共振氢谱。
具体实施方式
为了加深对本发明的理解，下面将结合实施例和附图对本发明作进一步详述，该实施例仅用于解释本发明，并不构成对本发明保护范围的限定。
本发明所采用的具体反应式如下：
Figure BDA0001717515560000031
化合物1的结构式为
Figure BDA0001717515560000032
R1为丙基、异丙基、丁基、异丁基、己基、苯基、对氟苯基或间位吡啶基；R2为甲基。
实施例1：
向装有15.4克化合物1(0.1mol，R1＝对氟苯基，R2＝甲基)、28毫升2-羟基乙酸甲酯(0.37mol)、0.8克IM-100、4.8克
Figure BDA0001717515560000034
分子筛、200毫升甲基叔丁基醚的圆底烧瓶中缓慢依次加入25克碳酸氢钠(0.3mol)、38毫升乙酸苯酯(0.3mol)。混合溶液在恒温震荡仪中40℃条件下反应24小时。反应溶液经硅藻土过滤后旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝15:1)得到15.2克无色油状液体，即为含氮、氧三取代六元环内脂化合物1，结构式为
Figure BDA0001717515560000033
产率72％。
图1为本发明实施例1制备的含氮、氧三取代六元环内脂化合物的核磁共振氢谱。由图1可以得出，实施例1制备的化合物的核磁共振氢谱具体为：1H NMR(CDCl3)δ＝3.80(1H,d,J＝16.0Hz),3.81(3H,s),3.91(1H,dd,J＝16.0,4.0Hz),6.00(1H,s),7.07(2H,t,8.0Hz),7.44-7.49(2H,dd,8.0,4.0Hz)，说明含氮、氧三取代六元环内脂化合物1被成功制备。
实施例1制备的含氮、氧三取代六元环内脂化合物1的产率为72％，说明反应过程中，化合物1(R1＝对氟苯基，R2＝甲基)能够与脂肪酶IM-100的酶结合位点进行较好的特异性结合，使得含氮、氧三取代六元环内脂化合物1的产率较高；另外，国产脂肪酶IM-100的成本低，每克价格不超过10元人民币，并且催化活性高，降低了生产含氮、氧三取代六元环内脂化合物的成本，提高了产物的产率。
实施例2：
向装有10.2克化合物1(0.1mol，R1＝丙基，R2＝甲基)、28毫升2-羟基乙酸甲酯(0.37mol)、1.0克Novozyme 435、6.0克
Figure BDA0001717515560000035
分子筛、200毫升甲基叔丁基醚的圆底烧瓶中缓慢依次加入25克碳酸氢钠(0.3mol)、38毫升乙酸苯酯(0.3mol)。混合溶液在恒温震荡仪中20℃条件下反应24小时。反应溶液经硅藻土过滤后旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱层析纯化((石油醚：乙酸乙酯＝15:1)得到11.1克无色油状液体，即为含氮、氧三取代六元环内脂化合物2，结构式为
Figure BDA0001717515560000041
产率70％。
图2为本发明实施例2制备的含氮、氧三取代六元环内脂化合物的核磁共振氢谱。由图2可以得出，1H NMR(CDCl3)δ＝0.97(3H,t,J＝7.27Hz),1.36-1.45(1H,m),1.46-1.55(1H,m),1.65-1.74(1H,m),1.78-1.88(1H,m),3.30(1H,d,J＝13.3Hz),3.58(1H,d,J＝13.3Hz),4.21(1H,dd,J＝3.3,9.9Hz)，说明含氮、氧三取代六元环内脂化合物2被成功制备。
实施例2制备的含氮、氧三取代六元环内脂化合物2的产率为70％，说明反应过程中，化合物1(R1＝丙基，R2＝甲基)能够与脂肪酶Novozyme 435的酶结合位点进行特异性结合，使得含氮、氧三取代六元环内脂化合物2的产率高；但是与实施例1采用的国产脂肪酶IM-100相比，脂肪酶Novozyme 435的成本相对偏高。
实施例3：
向装有5.1克化合物1(50mmol，R1＝异丙基，R2＝甲基)、3.8毫升2-羟基乙酸甲酯(50mmol)、0.4克IM-100、3.0克
Figure BDA0001717515560000043
分子筛、150毫升甲基叔丁基醚的圆底烧瓶中缓慢依次加入12.5克碳酸氢钠(150mmol)、38毫升乙酸苯酯(150mmol)。混合溶液在恒温震荡仪中20℃条件下反应24小时。反应溶液经硅藻土过滤后旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝15:1)得到3.3克无色油状液体，即为含氮、氧三取代六元环内脂化合物3，结构式为
Figure BDA0001717515560000042
产率42％。
实施例3制备的含氮、氧三取代六元环内脂化合物3的产率为42％，说明反应过程中，化合物1(R1＝异丙基，R2＝甲基)能够与脂肪酶IM-100的酶结合位点进行特异性结合。与实例2相比，脂肪酶IM-100对R1为直链丙基的化合物1底物选择性更高。
实施例4：
向装有13.6克化合物1(0.1mol，R1＝苯基，R2＝甲基)、38毫升2-羟基乙酸甲酯(0.5mol)、0.8克IM-100、4.8克
Figure BDA0001717515560000044
分子筛、250毫升甲基叔丁基醚的圆底烧瓶中缓慢依次加入8.3克碳酸氢钠(0.1mol)、38毫升乙酸苯酯(0.3mol)。混合溶液在恒温震荡仪中40℃条件下反应24小时。反应溶液经硅藻土过滤后旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝15:1)得到9.7克无色油状液体，即为含氮、氧三取代六元环内脂化合物4，结构式为
Figure BDA0001717515560000051
产率50％。
本实施例4中化合物1底物与实施例1类似而产率相对较低，说明亲核试剂2-羟基乙酸甲酯过量时，会降低含氮、氧三取代六元环内脂化合物的产率。
实施例5：
向装有2.7克化合物1(20mmol，R1＝间位吡啶基，R2＝甲基)、3.0毫升2-羟基乙酸甲酯(40mmol)、90毫克猪胰腺脂肪酶、3克
Figure BDA0001717515560000054
分子筛、100毫升甲基叔丁基醚的圆底烧瓶中缓慢依次加入336毫克碳酸氢钠(4mmol)、7.6毫升乙酸苯酯(60mmol)。混合溶液在恒温震荡仪中40℃条件下反应36小时。反应溶液经硅藻土过滤后旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝15:1)得到776毫克无色油状液体，即为含氮、氧三取代六元环内脂化合物5，结构式为
Figure BDA0001717515560000052
产率20％。
实施例5制备的含氮、氧三取代六元环内脂化合物5的产率为20％，说明反应过程中，脂肪酶猪胰腺脂肪酶对R1为间位吡啶基的化合物1底物选择性较低，间位吡啶基的基团较大，使得R1为间位吡啶基的化合物1与脂肪酶IM-100的酶结合位点进行特异性结合比较困难。有文献报道过带间位吡啶基团的底物对酶有一定抑制作用，此实例中较低的产率进一步验证了此类假设。
实施例6：
向装有8.7克化合物1(50mmol，R1＝丁基，R2＝甲基)、19毫升2-羟基乙酸甲酯(250mmol)、260毫克洋葱伯克霍尔德菌脂肪酶、2克
Figure BDA0001717515560000055
分子筛、200毫升甲基叔丁基醚的圆底烧瓶中缓慢依次加入2.1克碳酸氢钠(25mmol)、19毫升乙酸苯酯(150mmol)。混合溶液在恒温震荡仪中20℃条件下反应24小时。反应溶液经硅藻土过滤后旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝15:1)得到5.2克无色油状液体，即为含氮、氧三取代六元环内脂化合物6，结构式为
Figure BDA0001717515560000053
产率60％。
实施例6制备的含氮、氧三取代六元环内脂化合物6的产率为60％，说明洋葱伯克霍尔德菌脂肪酶的选择催化活性相较IM-100稍低。
实施例7：
向装有8.7克化合物1(50mmol，R1＝异丁基，R2＝甲基)、14毫升2-羟基乙酸甲酯(0.19mol)、522毫克卡门培尔青霉脂肪酶、3克
Figure BDA0001717515560000065
分子筛、150毫升甲基叔丁基醚的圆底烧瓶中缓慢依次加入12.6克碳酸氢钠(150mmol)、19毫升乙酸苯酯(150mmol)。混合溶液在恒温震荡仪中-18℃条件下反应24小时。反应溶液经硅藻土过滤后旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝15:1)得到3.2克无色油状液体，即为含氮、氧三取代六元环内脂化合物7，结构式为
Figure BDA0001717515560000061
产率37％。
实施例7制备的含氮、氧三取代六元环内脂化合物7的产率为37％，说明卡门培尔青霉脂肪酶的选择催化活性相较IM-100明显降低。
实施例8：
向装有14.4克化合物1(0.1mol，R1＝己基，R2＝甲基)、28毫升2-羟基乙酸甲酯(0.37mol)、0.8克洋葱伯克霍尔德菌脂肪酶、4.8克
Figure BDA0001717515560000066
分子筛、200毫升甲基叔丁基醚的圆底烧瓶中缓慢依次加入25克碳酸氢钠(0.3mol)、38毫升乙酸苯酯(0.3mol)。混合溶液在恒温震荡仪中20℃条件下反应48小时。反应溶液经硅藻土过滤后旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝15:1)得到11.1克无色油状液体，即为含氮、氧三取代六元环内脂化合物8，结构式为
Figure BDA0001717515560000062
产率55％。
实施例8制备的含氮、氧三取代六元环内脂化合物8的产率为55％。与实施例6结果对照可明显得出以下结论：随着R1取代基团长度的增加，含氮、氧三取代六元环内脂化合物产率明显随之下降。
本发明中采用的有机溶剂为甲基叔丁基醚，本发明是在大量的有机溶剂中最终筛选的结果，选用其他的有机溶剂时，制备的含氮、氧三取代六元环内脂化合物产率较低，生成的副产物较多，不利于分离纯化；而使用甲基叔丁基醚，制备得到的含氮、氧三取代六元环内脂化合物时，生产的副产物极少，有利于后续进行分离纯化。
抗菌实验测试：
本发明采用96孔板法对实施例1-2制备的含氮、氧三取代六元环内脂化合物1(结构式为
Figure BDA0001717515560000063
)、含氮、氧三取代六元环内脂化合物2(结构式为
Figure BDA0001717515560000064
)进行最低抑制浓度试验，实验结果如表1：
表1 实施例1-2制备的含氮、氧三取代六元环内脂化合物对12种细菌的最低抑制浓度
Figure BDA0001717515560000071
由表1可以看出，两种含氮、氧三取代六元环内脂化合物对12种细菌呈现出了较低的最低抑制浓度；与克拉霉素相比，除了金黄色葡萄球菌5676、肺炎链球菌1210、肺炎链球菌2860、嗜血杆菌流感2412、嗜血杆菌流感5096之外，含氮、氧三取代六元环内脂化合物1、含氮、氧三取代六元环内脂化合物2对其他细菌的抑菌效果均优于克拉霉素。本发明制备的含氮、氧三取代六元环内脂化合物1、含氮、氧三取代六元环内脂化合物2对上述细菌均呈现出了良好的抑菌效果。
因此，本发明制备的含氮、氧、氧三取代六元环内脂化合物能够用于抗菌领域，包括金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、嗜血杆菌流感等。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种含氮、氧、氧三取代六元环内脂化合物，其特征在于，所述化合物的结构式为
Figure FDA0003511223940000011
所述R1为丙基、异丙基、丁基、异丁基、己基、苯基、对氟苯基或间位吡啶基；所述R2为甲基。
2.如权利要求1所述的含氮、氧、氧三取代六元环内脂化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将化合物1与2-羟基乙酸甲酯溶于有机溶剂中，得到混合液1；向混合液1中顺次加入脂肪酶、碳酸氢钠、乙酸苯酯、
Figure FDA0003511223940000012
分子筛，得到混合液2，在加热条件下进行反应，得到反应液；将反应液进行过滤浓缩，得到产物粗品，经纯化，即得到氮、氧、氧三取代六元环内脂化合物；
所述化合物1的结构式为
Figure FDA0003511223940000013
R1为丙基、异丙基、丁基、异丁基、己基、苯基、对氟苯基或间位吡啶基；R2为甲基；
所述脂肪酶为猪胰腺脂肪酶、卡门培尔青霉脂肪酶、洋葱伯克霍尔德菌脂肪酶、Novozyme 435或IM-100。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲基叔丁基醚。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述化合物1、2-羟基乙酸甲酯与碳酸氢钠的摩尔比为0.005-0.1∶0.025-0.5∶0.04-0.3。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述碳酸氢钠与苯酸乙酯摩尔比为0.04-0.3∶0.06-0.3。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述化合物1与脂肪酶的质量比为2.7-15.4∶0.09～1.0。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述反应温度为-18-40℃，所述反应时间为24-48h。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述反应温度为40℃，所述反应时间为24h。
9.如权利要求1所述的含氮、氧、氧三取代六元环内脂化合物在制备抗菌药物中的用途，所述菌的种类为金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、嗜血杆菌。
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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CA2205586A1 (en) * 1994-11-17 1996-05-30 Molecular Geriatrics Corporation Certain substituted 1-aryl-3-piperazin-1'-yl propanones
CN106518861A (zh) * 2016-11-01 2017-03-22 郑州大学 含苯并杂环取代的n‑酰基高丝氨酸内酯类化合物、其制备方法及应用

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Title
Zur Acylierung von N-Isopropyl- und N-Cyclohexylhydroxylamin mit Benzilsaure und 1,l"-Carbonyldiimidazol;Geffken, Detlef;《Archiv der Pharmazie》;19801231;第313卷(第4期);全文 *

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